Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммуногенетические аспекты лекарственной непереносимости

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

НЛУЧЯО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИП ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, МИКРОБИОЛОГИИ И ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Р г в од

На правах рукописи

О . УДК 612.017.1:615.065:575

- } АН Г ¡.-.

ТУШЛКОВА ЛЛЬФПЯ АХМАДТЕЕВНА

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ

14.00.36 - АЛЛЕРГОЛОГИЯ II ИММУНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата биологических наук

Алматы, 1995

Работа выполнена в Алм,минском г осударственном медицинском институте им С.Д.Асфсидкирова

Научные руководители:

-заслуженный деятель науки Республики Казахстан, доктор медицинских наук, профессор Е.С.Белоэеров

-доктор медицинских наук А.А.Шортанбаев

Ведущее учреждение:

-Научный центр региональных проблем пиганця ПАН РК

. Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук П.Н.Дерябин

-кандидат биологических наук Н.Н.Беляев

Защита диссертации состоится - о? Ь - Оли&МА^ 1995 г. в _14___часо!

заседании специализированного Совета Д.09.08.02 при Научно-нсследовагельском ституте эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней Министерства ч, воохранения Республики Казахстан по адресу: 4X0002, г. Алматы, ул.Макатаева, 34.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовагельсн института эпидемиологии, микробиологии и инфекционных болезней Миннстер< здравоохранения Республики Казахстан.

Ацгореферат, разослан " ¡/ЦЛлТУ^и. 1995 Г-

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук / /Ь // Ж.А.Сатыбалдиева

Актуальность проблемы. Последние годы характеризуются широким внедрением в клиническую практику большого количества новых лекарственных препаратов (М.Д.Машковский, 1992). В тоже время, их интенсивное использование, в ряде случаев, приводит к самым разнообразным нежелательным побочным реакциям в организме больною. Данные литературы свидетельствуют о параллельном увеличении частоты осложнений лекарственной терапии и количества диагностических и терапевтических манипуляций (T.Ponge, 1989).

Увеличению числа лиц, непереносящих лекарства, способствует неуклонный рост аллергических болезней, среди которых лекарственной аллергии принадлежит \чпо из первых мест (Л.Д. Адо, 1978.; Б.Т. Ве.чичковский, 1991; В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, А.В. Артома-сова, 1991).

В формировании аллергического "фона", кроме наследственных, производственных и других факторов существенное значение имеют заболевания инфекционного, паразитарного или другого характера, которые сами не являются аллергическими, но способны, в силу особенностей патогенеза, вызывать развитие аллергии или усиливать ее проявления (Е.С.Белозеров, 1989; Н.М.Грачева, 1978). При вирусном гепатите В особенности иммуиопатогенеза, интенсивность лекарственной нагрузки способствуют росту медикаментозных осложнений, оказывающих влияние на течение н исходы гепатита (В.В.Гавура, 1988). Клиническая практика диктует необходимость изучения патофизиологических и иммунологических механизмов развития этих осложнений для более адекватной их терапии и профилактики.

Ответные реакции организма на медикаментозные воздействия во многом определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа. Актуальность исследований, изучающих генетические механизмы в системе "организм - лекарство", весьма велика, поскольку на их основе достижимы индивидуализация фармакотерапии, повышение ее эффективности и предотвращение побочных эффектов (Е.Т.Лильин, 1984).

Исследования антигенов главного комплекса гистосовмести-мости человека позволяют установить HLA-генегическпе маркеры предрасположенности и устойчивости к тем или иным заболеваниям (В.И.Шабалии, Л.Д.Серова, 1984). Данные литературы по исследованию иммуногенетичсских маркеров лекарственной непереносимости немногочисленны, при этом недостаточно внимания уделялось изуче-

нию популяционных особенностей выявленных ассоциаций (Т.С. Мон-таг, 1986; J.C.Roujeau, 1987).

Установление ассоциативных связей антигенов IILA с различными патологическими процессами предполагает в дальнейшем определение конкретных механизмов реализации наследственной предрасположенности, контролируемой генами главного комплекса гисто-совместимости (Серова Л.Д., Шабалин В.И., 1988). В связи с полученными в настоящее время сведениями о центральной роли данного генного комплекса в контроле функций иммунной системы (L.J.Green-berg, P.W.Bradley, 1981), определенный интерес представляет выявление особенностей HLA-опосредованного генетического контроля функциональной активности иммунокомпетентных клеток индивида как наиболее вероятного механизма, определяющего предрасположенность к целому ряду заболеваний.

В связи с этим целью исследования явилось установление особенностей иммуиогенетического профиля лиц с лекарственной непереносимостью в казахской популяции и определение роли HLA-дегермини-рованных дефектов иммунного ответа в механизмах реализации установленных ассоциаций.

Для достижения поставленной цели бьши определены следующие задачи:

- оценить состояние иммунной системы у лиц с лекарственной непереносимостью по заболеваемости иммунопатологическими процессами;

-выявить антигены предрасположенности и резистентности к развитию лекарственной непереносимости у лиц в казахской популяции;

-выявить иммуногенеткческие маркеры развития лекарственной непереносимости при вирусном гепатите В;

-установить ассоциативные связи антигенов гистосовместимости с силой иммунного ответа при иммунизации стафилококковым анатоксином здоровых доноров.

Научная новизна. По данным анкетирования установлена широкая распространенность лекарственной непереносимости, которая составила 85,9 случаев на 1000 анкетируемых. Показана прямая зависимость всгрсчаемости инфекционного синдрома вторичной иммунной недостагочносги и лекарственной непереносимости.

Выявлены особенности распределения антигенов гистосовмес-тнмости у лиц с лекарственной непереносимосгью в казахской попу-

ляцпп. Антигенами предрасположенности к развитию непереносимости лекарств являются НЬА-В40, гаплотнпы НЬА-А2В40, АЗВ40, а маркерами резистентности - антигены НЬА-АН, А28, В15. Показано, что наличие в фенотипе лиц антигена С\уЗ, га плоти па АЗВ17 повышает риск развития непереносимости антибиотиков, присутствие антигена В7, гаплотппа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной непереносимости. Выявлено, что особенностью фенопша больных ВГВ с непереносимостью лекарств являегся повышенное присутствие антигенов НИА- В16, В21, гаплоти-иа А9В16.

На основании анашг . распределения нммуногенетических маркеров у лиц с лекарственной непереносимостью и доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином, найден антиген НЬА-В40, который положительно ассоциируется одновременно с развитием лекарственной непереносимости и низким иммунным ответом при иммунизации.

Практическая ценность работы.

Проведенные исследования выявили особенности распределения иммуногенетнческих маркеров у лиц с лекарственной непереносимостью, что имеет важное значение при изучении проблемы "НЬА и болезни", формировании групп риска и прогнозировании развития данного вида патологии.

Получены акты внедрения метода и результатов оценки состояния здоровья населения по карте диагностики иммунологической недостаточности из Главного управления организации медицинской помощи МЗ РК, метода и результатов отбора доноров гипериммунной ан-тисафилококковой плазмы по иммуногенетическим маркерам системы гистосовместимостн из отделения типирования тканей Республиканской станции переливания крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Имеется прямая зависимость встречаемости инфекционного' синдрома иммунной недостаточности н лекарственной непереносимости. При этом факторами риска развития лекарственной непереносимости является наличие в семьях хронических инфекционных заболеваний с неблагоприятными исходами', злокачественных новообразований, аллергопатологии.

2.Развитие лекарственной непереносимости ассоциируется с,антигенами и ганлотипами главного'комплекса гпстосовмесшмостн.

Антигенами HLA, положительно ассоциированными с лекарственной непереносимостью являются HLA-B40, Cwl и гаплотипами А2В40, АЗВ40. Маркерами резистентности к развитию лекарственной непереносимости являются антигены HLA-A28, В15.

3.Риск развития лекарственной непереносимости возрастает у лиц, перенесших вирусный гепатит В. При этом, вирусный гепатит В имеет положительную ассоциативную связь с антигенами HLA-B7, В40, а лекарственная непереносимость у этих лиц - с антигенами HLA-В40, В16, В21.

4.Антиген HLA-B40 имеет положительную ассоциативную связь с низким иммунным ответом, лекарственной непереносимостью н вирусным гепатитом В. .HLA-B15 ассоциирован с адекватным иммунным отвегом и является протективным маркером лекарственной непереносимости и вирусного гепатита В.

Апробация работы. Основные материалы и положения диссертации доложены на I Съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); на конференции городского, общества инфекционистов г. Алматы (1992); Проблемной комиссии "Иммунология и аллергология" Алма-тинского государственного медицинского института (Алматы, 1994).

Настоящее исследование проведено на базе Алматинской городской клинической инфекционной больницы, Республиканской станции переливания крови. Лабораторная часть выполнена в лаборатории курса иммунологии кафедры инфекционных болезней Алматинского государственного медицинского института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Личный вклад автора. Все разделы представленной работы выполнены лично автором. В подборе и диагностике больных оказывала помощь ассистент кафедры инфекционных болезней с курсом иммунологии и аллергологии алматинского государственного медицинского института, кандидат медицинских наук Мухатаева A.M.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 189 источников.

Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 42 таблицы и 14 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая диагностика иммунной недостаточности

С целыо оценки состояния иммунитета в случайной выборке среди 8695 человек изучалась частота иммунопатологических состояний. В целях стандартизации использовали скрининг-анкету: "Карту диагностики иммунологической недостаточности при иммуно-эпидеми-олошческих исследованиях взрослого населения", разработанную в Институте иммунологии МЗ России и предназначенную для выявления различных форм иммунопатологии среди взрослого населения. В раздел "клинические признаки иммунологической недостаточности " включены те бактериальные и вирусные инфекции и их сочетания, которые наиболее часто встречаются при первичных нммунодефицитных-состояниях или являются их "клиническими масками", клинические признаки неинфекционного генсза: аутоиммунные и аллергические заболевания, иммупопролиферативные состояния и признаки синдрома приобретенного иммунодефицита.

Карта заполнялась совместно с участковым врачом на основании ранее установленных диагнозов в районном амбулаторно-поликлини-ческом учреждении.

Результаты анкетирования обрабатывались на ЭВМ центральной опытно-методической экспедиции НПО Казрудгеология Министерства геологии Республики Казахстан.

Сведения об исследованных.группах людей

В соответствии с поставленными задачами исследования НЬА фенотип устанавливался у лиц казахской национальности в следующих группах: а) лица с лекарственной непереносимостью- 90 человек; б) больные вирусным гепатитом В с лекарственной непереносимостью и без - 91 человек; в) доноры, иммунизированные стафилококковым анатоксином - 191 человек.

В качестве нормального распределения использованы показатели частоты встречаемости антигенов и гаплотипов НЬА локусов А, В, С у 277, локуса 1Ж у 144 здоровых жителей города Алматы казахской национальности.

Среди лекарственных препаратов, по отношению к которым отмечалась непереносимость были антибиотики, среди которых с наибольшей частотой встречались препараты пенициллинового ряда , лс-вомицетин, аминогликозиды, эритромицин, а также нестеройдные противовоспалительные средства и витамины группы В.

Наиболее частыми клиническими проявлениями лекарственной непереносимости в обследованных группах были поражения кожных покров, отек и бронхоспазм, диспепсические явления, лекарственные лихорадки. В 70% случаев сенсибилизация к антибиотикам пенициллинового ряда была установлена по результатам кожных проб. Анализ этиологических факторов и клинических проявлений лекарственной непереносимости дал лам право объединить всех лиц в одну группу и рассматривать их как лиц с лекарственной аллергией.

Диагноз ВГВ устанавливался на основе клшшко-эпидемиологи-ческиХ и лабораторных данных, подтвержденных определением в крови поверхностного антигена вируса гепатита В (НВ5-Ац) в реакции прямой гемаглютннации (РПГА).

Методы иммунологического обследования

НЬА феистип устанавливали в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте с использованием НЬА-антисыво-роток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови МЗ России, малого государственного предприятия "Гисанс" (г.Санкт-Петербург), Института клинической и экспериментальной иммунологии МЗ России (г.Москва). В анализе учитывали 8 антигенов НЬА-А локуса: 1, 2, 3, 9, 10, 11, 19, 28; 16 антигенов ЫЬА-В локуса: 5, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21,22, 27, 35,40, 41; 4 антигена НЬА-С локуса: 1, 2, 3, 4; 6 антигенов НЬА-ОЛ локуса: 1,2, 3,4, 5, 7.

Анализ данных проводился на персональном компьютере 1ВМ-РСАТ с использованием комплекса генетико-статистических методов, включающих расчет: частоты антигена, частоты гена, частот гаплоти-пов и величин неравновесного сцепления генов локусов А и В, относительного риска, этиологической и превентивной фракций.

Достоверность различий оценивали по критерию х2. Во избежание ошибочного заключения о наличии ассоциаций, величину достоверности учитывали с поправкой на количество тинируемых антигенов.

Антигены HLA обозначены d работе согласно номенклатуре 1987

года.

Для определения титра антител и титрования сывороток при иммунизации использован метод нейтрализации гемолитических свойств стафилококкового токсина на эритроцитах кролика по Н.В.Выгодчи-кову.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценка состоянии иммунитета у лиц с лекарственной непереносимостью по данным анкетирования

Нами с прогностической целью изучена взаимосвязь между наличием клинических проявлений иммунной недостаточности и риском развития лекарственной непереносимости с использованием "Карты диагностики иммунологической недостаточности".

Как показал анализ фактором риска развития лекарственной непереносимости явился высокий уровень заболеваемости. Из 8695 обследованных 5631 лиц (62,3%) отметили клинические признаки нездоровья, проявившиеся в повышенной частоте рецидивирующих хронических инфекций, аллергических заболеваний, хронической патологии, что позволило в качестве основной причины нездоровья выделить состояние сформировавшейся вторичной иммунной недостаточности.

По данным анкетирования 162 человека (1,9%) отметили атонический дерматит, нейродермит, экзему, 250 человек (2,9%) - астматический бронхит, атоническую б[ жхиальную астму, поллиноз, 1002 анкетируемых (11,5%) - наличие аллергических реакций на основании ранее установленных диагнозов (рис.1).

Наиболее часто в группе лиц с аллергическими реакциями (рис.2) встречались аллергические реакции на лекарственные препараты (74,6%), пищевые продукты (23,0%), химические вещества (7,8%),

Таким образом, по данным анкетирования 747 человек ответили положительно на вопрос о наличии у них лекарственной аллергии, что составило 8,6% от общего количества анкетируемых. То, что данный результат получен только по данным анкетного исследования ría основании ранее установленных диагнозов и не был подтвержден лабораторными тестами, более корректным было определение данной группы как группы лиц с лекарственной непереносимостью, которая была .достаточно высокой и составила 85,9 случаев на 1000 человек.

По данным анкетирования инфекционный синдром иммунной недостаточности диагностировался в качестве ведущего в 35,9 % случаев, при этом лекарственная непереносимость у лиц с клиническими проявлениями инфекционного синдрома встречалась в 19,3%.

10%

20' /О

2%

11,5%

3%

Рис.1. Структура аллергопатологии по данным анкетирования: 1 1 - атонический дерматит, нейродермит, экзема; 1 1 1 • ' - астматический бронхит, атопическую бронхиальная астма,

поллиноз; |......- аллергические реакции.

80% 40%

74,6%

23,0%

7,8%

I I

Рис.2. Структура аллергических реакций: лекарственные препараты; ' ■ I - пищевые продукты; I | - химические вещества.

В группе обследованных с лекарственной непереносимостью 512 анкетируемых (68,5%) отметили клинические проявления инфекционного синдрома, тогда как в общей популяции обследуемых инфекционный

синдром формировался только в 35,9% случаев, а в группе обследуемых без лекарственной непереносимости клинические проявления инфекционного синдрома иммунной недостаточности обнаруживались в 32.2: о случаев (рис.3).

70%

35%

Рис.3. Частота формирования инфекционного синдрома иммунной не-. достаточности в группах:

- лиц с лекарственной непереносимостью; I I - в общей популяции анкетируемых; I | - лиц без лекарственной патологии.

~ 68.5%

35,9%

п

32,2%

Частоту рецидивирующих хронических инфекций, характерных для данного синдрома иммунной недостаточности у лиц с лекарственной непереносимостью и в общей популяции анкетируемых иллюстрирует

Рис.4. Частота рецидивирующих хронических инфекции: бронхиты(1), флегмонозные ангины (II), ОРВИ (III), урогенитальные инфекции (IV) в группах:

| I - лиц с непереносимостью лекарств; 1--—- в общей популяции анкетируемых.

Хронические бронхиты, рецидивирующие, в сочетании с единичными пневмониями и инфекциями ЛОР-органов встречались в 17,9% случаев у лиц с лекарственной непереносимостью и в общей популяции - в 9,5% случаев. При этом 35,2% лиц с лекарственной непереносимостью указали на флегмонозные ангины в сочетании с хроническими тонзиллитами, перитонзилярные абсцессы полости рта, тогда как в общей популяции анкетируемых такие лица составили 21,9%. ОРВИ были найдены у 37,6% лиц с лекарственной непереносимостью и у 22,6% в общей популяции анкетируемых. Обращает внимание тот факт, что в группе лиц с лекарственной непереносимостью по сравнению с общей популяцией обследуемых в два раза чаще отмечались урогенитальные инфекции, хронические пиелонефриты с частыми обострениями (11,4% и 5,2% соотв.).

У лиц с непереносимостью лекарств в 3,5 раза чаще, чем в общей популяции анкетируемых встречались атопический дерматит, нейродермит, экзема (6,6% и 1,9% соотв.), в 3,7 раза - астматический бронхит, атоническая бронхиальная астма (рис.5).

%

15

10 6,6%

5

10,6%

1,9%

Р !-

Р

15,6%

2,9%

Р

т

5,8%

I II III

Рис.5. Частота встречаемости аллергопатологии :1- атопический дерматит, нейродермит, экзема; II- астматический бронхит, атопическая бронхиальная астма; Ш-аутоиммунных заболеваний у : - лиц с лекарственной непереносимостью;

Э - в общей популяции анкетируемых.

Аутоиммунный синдром иммунной недостаточности формировался в 15,6% случаев у лиц с лекарственной непереносимостью и в 5,8% в общей популяции анкетируемых (рис.5).

Данные о преобладании в семьях лиц с лекарственной непереносимостью по сравнению с обшей популяцией анкетируемых хронических инфекционных ■заболеваний, часто рецидивирующих с неблагоприятным исходом (4,8% и 2,7% соответственно), случаев смерти детей ог I енералитопаннмх инфекций (3,5% и 2,3% соотв.), во всех поколениях повышенной частоты злокачественных' новообразований (4,4% и 2,2% соопк) предполагают наличие наследственной предрасположенное! и к развитию иммунной недостаточности и лекарственной непереносимое! и (рис.6).

30% 20% 10%

16,2%

29.6°/

9,3%

1 И III IV

Pnc.fi. Частота злокачественных новообразований^), аутоиммунных заболеваний (II), ¡tuicpiопатологнн (III), часто болеющих детей (IV) в

семьях:

С

- лиц с лекарственной непереносимостью;

- в общей популяции анкетируемых.

По данным анкетирован!!.: лица с непереносимостью лекарственных препаратов чаще перенесли бактериальные и вирусные инфекции по сравнению с анкетируемыми в общей популяции (рис.7): в 2 раза чаше вирусный гепатит, инфекции желудочно-кишечного тракта, паразитарные инвазии, острый менингит (1,1% н 0,5% соотв.), в три раза чаще сепсис, перитонит (J,!'^ н 0,4% соотв.), туберкулез (1.5% и 0,4% соотв.).

Проанализировав анкетные данные 109 человек, перенесших вирусный гепатит, было установлено, что признаки клинического нездоровья отметили 85 анкетируемых (78%), п обшей популяции обследованных этот показатель составил 64,8%. У перенесших вирусный гепатит чаще, чем в общей популяции анкетируемых формировались все без исключения синдромы иммунной недостаточности, особенно существенным явилось различие в частоте формирования ннфекционно-ал-

лергического (18,3% случаев у перенесших вирусный гепатит и 12,2% -в общей популяции анкетируемых) и инфекционно-аутоиммупного (5,5% и 3,7% соотв.) синдромов иммунной недостаточности. Более глубокие нарушения иммунной реактивности у перенесших вирусный гепатит, специфический характер этих нарушений объясняют уиеличе-

15%

10% -

5%

15%

5%

2%

2% гч

1%

1

II

III

Рис.7. Частота перенесенных бактериальных и вирусных инфекций : вирусный гепатит (I), инфекции желудочно-кишечного тракта (II), паразитарные инвазии (111) у лиц : ' i - с лекарственной непереносимостью;

ЕШЕЭ - в общей популяции анкетируемых.

ние числа лиц с лекарственной непереносимостью среди данного контингента обследуемых.

Антигены н гаплотипы HLA в казахской популяции

Основой дня изучения связи HLA-антигенов с определенной патологией и выявления HLA-марксров предрасположенности, свойственных конкретным популяциям, являются данные о характере распределения HLA-антигенов и генов, HLA-гаплотипов и показателей неравновесного сцепления у здоровых лиц данной популяции.

Поэтому нами проведены исследования основных показателей HLA-генетического профиля популяции казахов, г. Алматы. HLA-ан-тигены локусов А, В и С типировали у 277 здоровых лиц казахской национальности, у 116 из них установлены антигены HLA-DR локуса.

В обследованной популяции с различной частотой встречались все 'нитруемые антигены HLA первого и второго классов, за исключением антигена HLA-Cwl, который не был обнаружен ни у одного человека.

Fi локусе Л с наибольшей частотой встречались антигены А2, Л9, Л1, ЛЮ и All. Значительно реже в обследуемой популяции встречались ашнгсны П1.А-.Л28 и А!9. Среди антигенов локуса В часто выявлялись ашшенм Н1.Л-В5, В35. В7 и BI7. Примерно на одном уровне находились час юты антигенов В8, BI6, В13, BI5, В!8, В27, В40. Одинаково редко встречались 'нтигены HLA-BI2, В14, В21, В22, В41. В локусе С с наибольшей частотой встречался антиген Cw4. Значительно реже встречались антигены Cw3 и Cvv2.

Среди а/пигенов второго класса час го выявлялись HLA-DR5, DR2, I3R3 и DR7. Значительно реже определялся HLA-DR!. Самым редко определяющимся явился антиген DR4.

В иопулчционпом контроле с наибольшей частотой встречались га плотины А2В7, А9В35, А2В5, A2BI3, АЗВ5, А2В17, А2В15, А1В5. Самые высокие величины неравновесного сцепления (гаметной ассоциации) определялись для гаплоишов А9В35, АЗВ5, A2BI7.

Определенные особенности HLA-гснетического профиля казах-скоп популяции позволили ожидать характерное для данной этнической группы своеобразие ассоциаций HLA-антнгенов с патологическими процессами.

Распределение антигенов и гаплотипоп системы HLA у лиц с лекарственной непереносимостью

Механизмы возникновения лекарственной непереносимости во многом еще остаются недостаточно раскрытыми. В последние годы особый интерес исследователей привлекает вопрос о неоднородной индивидуальной чувствительности организма к. медикаментозному воздействию, основу которой составляет генетический полиморфизм человека, и, в частности, полиморфизм иммунологических н иммуноге-нетичсских функций системы HLA.

Первоочередной задачей настоящего исследования являлось определение ассоциаций антигенов и гаплотипов HLA с лекарственной непереносимостью п казахской популяции.

В группе лиц с лекарственной непереносимостью определялись все идентифицируемые серологическим методом антигены Л, В, С, DR локусов. С наибольшей частотой определялись антигены HLA - А2, АО, AI, В40, В5 и В7, Cvv3 и Cw4, DR2, DR5, DR7. Редко встречались в исследуемой группе антигены HLA-A28, В15 и В16, В22, B4I, DR4.

Сравнительный анализ результатов распределения показал, что у лиц с лекарственной непереносимостью по сравнению с группой здоровых допоров преобладали в фенотипах аитшены 1ILA-B7, В21, В40, Cwl, C\v3, DR2. Реже в фенотипе лиц с лекарственной непереносимостью наблюдались антигены HL.A-AII, А28, В14, В15, В22.

В качестве антигенов, имеющих достоверную положительную ассоциацию с развитием лекарственной непереносимости, следовало отметить HLA-B40, Cwl, Cw3. Антигенами, имеющими достоверную отрицательную ассоциацию, являлись.MLA-AI, А28, В15.

• Наиболее часто в данной группе лиц встречались цшлопшы HLA-A2B40, А9В7, А2В7, А.9В40, А2В5, АЗВ40. Среди гагшотинов, частота,которых достоверно отличалась ог их частоты среди- здоровых лиц, были ттаплотипы HLA-A2B40, АЗВ40, А9В40.

Продолжением исследований распределения' антигенов LILA явилось изучение их частоты распределения у лиц с различными внда.-ми лекарственной непереносимости. Изучали распределение антигенов HLA в группах лиц с кожными проявлениями лекарственной непереносимости, с непереносимостью антибиотиков, с непереносимостью одновременно нескольких, лекарственных препаратов.

В группе лиц с кожными проявлениями лекарственной непереносимости практически; не определялись антигены HLA-BI4, 22, В41. Часто встречались антигены HLA-A2; AI, А9, А10, В5, В7, В17, В35, В40, Cw3, Cw4, DR2, DR3;, DR5, DR7. Сравнительный анализ результатов исследования показал* что у лиц с кожными проявлениями лекарственной непереносимости по-сравнению со здоровыми донорами достоверно преобладали в фенотипах антигены HLA-B40, Cwl, Cw3, DR2. Реже в фенотипе лиц.данной группы по сравнению со здоровыми наблюдались антигены HLA-AII;, В14, В15, В22.

В группе лиц, непереносящих антибиотики практически не определялись антигены HLä^B22'hi В'14. С наиСольшеи частотой определялись антигены HLA-A2; А9, В40; В7, В5, В1.7,' В35, CwS, Cw4, DR2. DR5. Редко встречались антигены. H:LA-A28, Bl:5,' В16, B4I, Cwl, Cw2;. DR4. Анализ распределения! антигенов- НИ А в< данной', группе по сран-

пению со здоровыми лицами показал, что у лиц, пепереносящих антибиотики достоверно чаще определялись антигены I-ILA-B40, Cwl, C\v3, реже MLA-B15. У лиц, пепереносящих антибиотики наиболее часто встречались гаплотнпы HLA-A2B7, А9В7, AI0B5, А2В40, А2В5, АЗВ17, АЗВ40. У лиц данной группы по сравнению со здоровыми достоверно чаще определялись гаплотнпы HLA-A3B40, АЗВ17, А2В40.

В группе лиц с непереносимосгыо одновременно нескольких лекарственных препаратов с наибольшей частотой встречаемости определялись ангигенм HLA-A2, А9, AI, A3, А10, В5, В7, В27, В35, В40, C\v2, Cw4. Сравнительный анализ результатов распределения показал, что у лиц с непереносимостью одновременно нескольких препаратов по сравнению со здоровыми донорами преобладали в фенотипах антигены HLA-B7, Cwl. В данной группе с наибольшей частотой определялись гаплотнпы HLA-A2B7, А9В7, А2В5, А2В27, А9В40,. А10В7. Достоверно чаще среди лиц с поливалентной лекарственной непереносимосгыо но сравнению со здоровыми донорами встречался гаплотип А9В7.

Так, антигенами HLA, положительно ассоциированными с ле-' карственпой непереносимостью стали HLA-B40, Cwl, C\v3, гаплотнпы А2В40, А9В40, АЗВ40. Антигенами резистентности к развитию лекарственной непереносимости- HLA-A1I, А28, BI5. Наличие в фенотипе

43'.

В7 В40 Cwl Cw3

Рис.8. Н LA-ассоциации при различных видах лекарственной, непереносимости:

-1 - здоровые лица;

- лица с токсикодермиямщ

1---1 - лина с непереносимоетью-антибиотиков;

г^пггз - лица с поливалентной!лекарственной'непереносимостью!

лиц гаплотипа АЗВ17 повышало риск развития непереносимости антибиотиков. Особенностью фенотипа лиц с поливалентной непереносимостью лекарств явилось присутствие антигена I1LA-B7, гаплотипа А9В7(рис.8).

Некоторые реакции на лекарственные средства проявляются как осложнения основного патологического процесса и не возникают при других клинических обстоятельствах. Очевидно, что эти особенности также могут быть детерминированы генетически. Данные о взаимосвязи подобных состоянии с антигенами гнстосовмеетпмостп позволят прогнозировать риск развития непереносимости лекарств при конкретных заболеваниях. Особенно это важно в случаях тех патологических состояний, где проблема медикаментозных осложнении стоит особенно остро, в частности, при вирусном гепатите В.

Роль антигенов HLA в развитии непереносимости лекарств у больных вирусным гепатитом В

Изучение ассоциативных связей антигенов гнстосов мест и мости с лекарственной непереносимостью при вирусном гепатите В (ВГВ) выполнимо при наличии сведений об иммуногснетпческич маркерах основного патологического процесса, т.е.НЬЛ-маркеров ВГВ.

У больных ВГВ с различной частотой встречались все тнпируе-мые антигены HLA первого и второго классов, за исключением акт-гена HLA-DR4, который не был обнаружен ни у одног о обследуемого. С наибольшей частотой встречаемости определялись антигены HLA-А2, А9, All, В7, B5.B40.Cw2.Cw4, DR2, DR5. Редко обнаруживались антигены HLA- А28, В18, В22, В27.

Сравнительный анализ результатов исследования показал, что у больных ВГВ по сравнению со здоровыми донорами преобладали в фенотипах антигены HLA- А9, В7, B4Ü, Cwi, Cw2, DR2. Реже в фенотипах больных ВГВ по сравнению со здоровыми наблюдались антигены HLA- А28, В18, В22, В27, DRI. В качестве антигенов, имеющих достоверную положительную ассоциацию с ВГВ, следовало отметить антигены HLA-A9, В7, В40, Cwl, Cw2, DR2. Антигенами, имеющими достоверную отрицательную ассоциацию, являлись HLA- А28, В18, В27. Наиболее часто в данной группе лиц встречались гаплотипы А2В7, А9В7, А2В40, при этом у больных ВГВ в фенотипе достоверно чаще,

чем в группе здоровых доноров определялись гаплотипы AIВ7, А2В7, А9В7 и A2D40.

Для определения ассоциативных связей антигенов HLA с лекарственной непереносимостью у больных ВГВ типирование по антигенам гистосовместимости проводилось в группе больных ВГВ с лекарственной непереносимостью.

В группе больных ВГВ с лекарственной непереносимостью практически не выявлялись антигены HLA- А28, В41, DR4. С наибольшей частотой обнаружены антигены HLA- А2, А9, В7, В5, В16, В40, Cw2, Cw4, DR2, DR5, DR7. Редко в данной группе больных определялись антигены HLA-B14, BI5, В22, В35.

В группе больных ВГВ без лекарственной непереносимости практически не выявлялись антигены HLA- А28, В21, В22, DR4. С наибольшей частотой в данной группе больных были представлены антигены HLA- А2, А9, All, В7, В5, В40, C\v2, DR2, DR5, DR7. Редко определялись антигены И LA- В14, В18, B41,C\vI, DRI.

Сравнительный анализ результатов определения показал, что у больных ВГВ с лекарственной непереносимостью по сравнению со здо-' ровыми лицами в фенотипе преобладали антигены А2, А9, В7, В40, Cwl, C\v2, DR5. Реже в фенотипе больных ВГВ с непереносимостью лекарств по сравнению со здоровыми донорами встречались антигены HLA- А10, А28, BI8, В27, В35, DR3. Статистически достоверной оказалась положительная ассоциативная связь лекарственной непереносимости при ВГВ с антигенами HLA- В40, Cwl.

Анализ распределения антигенов HLA в группах больных ВГВ с лекарственной непереносимостью и без показал повышение встречаемости антигенов HLA- B2I, В40, Cwl в группе больных ВГВ с лекарственной непереносимостью.

Сравнительный анализ распределения антигенов HLA в группе больных ВГВ с лекарственной непереносимостью и общей группе лиц с лекарственной непереносимостью показал, что особенностью иммуно-генетического профиля больных ВГВ с лекарственной непереносимостью явилось повышение частоты встречаемости антигена HLA-BI6, который можно считать маркером развития непереносимости лекарств именно при ВГВ.

У больных ВГВ без лекарственной непереносимости с большой частотой встречались гаплотипы А2В40, А2В7, А9В7, А9В40. У боль-

пых .ВГВ с лекарственной непереносимостью >с наибольшей часюгой встречались гаплотипы А2В7, А'9В5, Ä9BI6, А2В40.

У(боль,ньга.1ВГ!В.с лекарственной ¡непереносимостью по сравнению ■со здоротжга»! донорами достоверно чаще определялись пшлотнпы А2В7, А2В40, Ä3B40.

Анализ встречаемости гаплот.ипов HLA у больных ВПВ с лекарственной непереносимостью по'сравнению с общей ^группой лице лекарственной непереносимостью ¡показал, что «гммуногенсчнчсеким маркером лекарственной непереносимости при ВГ'В является танло-тнп А9В16.

Таким образом, среди антигенов гистосовмсстимост п, ассоциируемых с лекарственной непереносимостью при ¡вирусном гепатите В, представилось возможным выделить две группы антигенов. Первая группа, включающая HLA-B40, Cwl, ассоциировалась с общими механизмами развития лекарственной непереносимости. Вторая группа, включающая BIG, B2I, ассоциировалась с механизмами развития лекарственной непереносимости, возможно связанными с особенностями нммунопатогенеза вирусного гепатита В (рис.9).

40% 30% 20% 10%

42

37

- 9

i:

9 8

п

22

12

В16

В21

В40

Cwl

Рис.9. Роль отдельных специфичностей НЬА-В,С локусов при некоторых видах лекарственной непереносимости: - здоровые лица;

С

- лица с лекарственной непереносимостью;

т-,'л а - больные вирусным гепатитом В с лекарственной непереносимостью;

ESSSEH - больные вирусным гепатитом В без непереносимости лекарств.

7

2

3

Полученные в последние годы сведения позволяют полагать, что в основе выявленных ассоциации НЬА с различными патологическими процессами лежат особенности НЬА- опосредованного генетического контроля функциональной активности иммунокомпенентных клеток индивида как наиболее вероятного механизма,, определяющего предрасположенность к ряду заболевании.

Антигены НЬА и интенсивность иммунного ответа при иммунизации стафилококкопым ана токсином

Основной фактический материал в пользу участия антигенов НЬА в регуляции иммунного ответа накоплен при изучении уровня иммунного ответа в зависимости от НЬА - фенотипа при иммунизации различными антигенами. '

Иммунный ответ на антигены стафилококка у человека представляет собой ряд сбалансированных этапов взаимодействия антигенов микроорганизма с иммунной системой хозяина, результатом чего является накопление в кровяном русле специфических антител ^в-клас-' са. При этом уровень специфических антител 1дС-класса, появлякь щихся при вторичном иммунном ответе, характеризует эффективность иммунной защиты в целом и может считаться ее интегральным показателем. Наиболее адекватной моделью вторичного иммунного ответа у человека является процесс накопления антител при иммунизации здоровых доноров гипериммунной плазмы.

Исходя из этого нами проанализированы особенности распределения антигенов гистосовместимосги п группах доноров с низким (<5 МЕ/мл) и высоким (>6 МЕ/мл) титром антител при иммунизации стафилококковым анатоксином.

При иммунизации адсорбированным стафилококковым анатоксином доноров казахской национальности у 56,5% иммунизированных отмечен низкий титр антител. Исследования распределения антигенов НЬА в группе низкоотвечающих доноров показали, что в их фенотипе часто определяются антигены НЬА - А2, А9, А10, АЗ, В7, В5, В35, В40. Реже встречались антигены НЬА-В18, В21, В41. Антиген НЬА-В22 вообще не обнаружен в данной обследуемой группе. Наиболее часто в данной группе лиц встречались гаплотипы НЬА-А2В7, А9В5, А2В8, А2В5, А10В7.

Высокий титр антител (Т>6 ME/мл) был отмечен лишь у 43,5% иммунизированных доноров. В данной исследуемой группе определялись все идентифицируемые серологически антигены HLA-A и В локу-сов. С наибольшей частотой встречаемости определялись антнгены HLA-AI, А2, А9, А10, В5, В7, В15, В27, В35. Редко обнаруживались антигены НLA- А19, В16, В17, BIB, В21, В40, В41. Анализ распределения антигенов у низко- и высокоотвечающих доноров показал, что у высокоотвечающих на иммунизацию доноров по сравнению с низкоотве-чающимн преобладали антигены HLA-Al, В5, В15, В22, В27. В свою очередь у низкоотвечакнцих доноров в фенотипе преобладали антигены HLA- A3, В17, В40. В качестве антигенов, имеющих достоверную положительную ассоциативную связь с сильным иммунным ответом, следует отметить HLA- AI, В15, В22, В27. И только антиген В40 достоверно чаще обнаруживался в фенотипе низкоотвечающих доноров.

Y высокоотвечающих доноров наиболее часто в фенотипе определялись пшлотипы А2В7, А10В5, AIB15, А1В5, А1В27, А2В5.

Сравнение частоты встречаемости гаплотипов HLA у высокоотвечающих доноров относительно группы низкоотвечающих, показало преобладание в фенотипах высокоотвечающих доноров гаплоишов HLA - Л1В5, А1В27, А2В22. Иммуногенетическим маркером, ассоциированным с низким иммунным ответом при иммунизации стафилококковым анатоксином являлся гаплотип 10В40.

Таким образом, иммунизация здоровых доноров казахской национальности адсорбированным стафилококковым анатоксином показала неодинаковые возможности индивидов в реализации гуморального иммунного ответа. Столь большое представительство протсктивных антигенов и гаплотипов HLA к развитию низкого антительного ответа говорит о достаточно стабильных и одновременно вариабельных механизмах резистентности, сформировавшихся у человека в процессе филогенеза.

Иммуиогспетнчсскис параллели, связывающие низкую способность к иммунному ответу при иммунизации и возможность возникновения лекарственной непереносимости

Анализ распределения антигенов HLA в группах лиц с лекарственной непереносимостью, больных вирусным гепатитом В, иммунизированных доноров позволил провести некоторые иммуногенетиче-

ские параллели, позволяющие предположить некоторые механизмы реализации установленных ассоциативных связей антигенов I1LA с лекарственной непереносимостью.

Интерес представляли антигены HLA-B40 и В15. С антигеном IILA-B40 была установлена положительная ассоциативная связь лекарственной непреноснмости. Антиген HLA-B15 определен как маркер резистентности к развитию лекарственной непереносимости. При этом с антигеном HLA-B40 ассоциировался низкий иммунный ответ, а с HLA-B15- высокий иммунный ответ при иммунизации стафилококковым анатоксином здоровых доноров.

Сравнительный анализ распределения антигенов HLA у лиц с лекарственной непереносимостью и доноров с высоким титром антител показал существенное повышение HLA-B40 у лиц с лекарственной непереносимостью по сравнению с донорами, высокоотвечающими на стафилококковый анатоксин. В то же время в группе лиц с непереносимостью лекарств достоверно снижена частота антигена HLA-B15 по сравнению с высокоотвечающими донорами.

Учитывая, что уровень специфических антител IgG-класса, появ-' ляющихся при вторичном иммунном ответе, может характеризовать эффективность иммунной защиты в целом и считаться ее интегральным показателем, можно предположить, что в основе механизмов реализации ассоциативных связей HLA-B40 с лекарственной непереносимостью лежит HLA-B40 ассоциированная неспособность развить адекватный иммунный ответ, связанный с нарушением иммунорегулятор-ных механизмов (рис.10). Тогда как, протективный эффект HLA-B15 вполне объясним с позиции участия данного иммуногенетического

40% 30% 20% 10%

12,6

36,7

i

14,8

2,4

42,3

21,5

В40

20% 15% 10% 5%

19,3

12,3

9,2

6,5

3.3

3,8 рт

В15

Рис.10. Особенности распределения антигенов HLA-B40 и В15 у: 1 < - здоровых лиц; I I - высокоотвечающих доноров;

I..........| - иизкоотвечающих доноров;

essssa . лиц с лекарственной непереносимостью; гттт - больных вирусным гепатитом В с лекарственной непереносимостью;

С

- больных вирусным гепатитом В без лекарственной патологии.

маркера в индукции адекватного иммунного ответа (рис.10). Ассоциацией НЬЛ-В40 с развитием низкого иммунного ответа, характеризующего нарушение иммунорегуляторных механизмов, можно объяснить особый риск развития лекарственной непереносимости у больных ВГВ, поскольку на фоне активного воспалительного процесса в печени, сопровождающегося снижением нейтрализующей способности и накоплением активных метаболитоз, нарушение механизмов иммуноре-гуляции может привести к реакциям гиперчувствителыюстп, которые наиболее часто обуславливают развитие лекарственной непереносимости при вирусном гепатите В.

ВЫВОДЫ

1. Иммунная недостаточность, выражающаяся инфекционным синдромом, является фактором риска развития лекарственной непереносимости. Так лекарственная непереносимость встречалась в 8,6 % случаев в общей популяции анкетируемых, в том числе, у лиц с инфекционным синдромом иммунной недостаточности в 19,3% случаев.

2. Антигенами HLA, положительно ассоциированными с лекарственной непереносимостью являются HLA-B40, Cwl, а гаплотипами -А2В40, АЗВ40. Маркерами резистентности к развитию лекарственной непереносимости являются антигены HLA-Al J, А28. В15.

3. Наличие а фенотипе лиц антигена HLA-Cw3, гаплотипа А2В17 • увеличивает риск развития непереносимости антибиотиков, а наличие антигена HLA-B7, гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной непереносимости.

4. Иммуногенетическимн маркерами вирусного гепатита В в казахской популяции являются антигены HLA-B7, В40, Cwl, Cw2, DR2, га-плогипы А1В7, А2В7, А2В40, А9В7. Антигенами резистентности являются HLA-A28, В18, В27.

5. Особенностью фенотипа больных вирусным гепатитом В с непереносимостью лекарств Является повышение частоты встречаемости антигенов HLA-B16, В21, В40, Cwl, гаплотипа А9В16.

6. Низкий титр антител при иммунизации стафилококковым анатоксином положительно ассоциирован с антигеном HLA В40 и гапло-типом А10В40, причем HLA-B40 имеет положительную ассоциацию с ' низким иммунным ответом, лекарственной непереносимостью и вирусным гепатитом В.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении профилактической вакцинации необходимо учитывать, что слабый иммунный ответ ассоциирован с HLA-B40. Это требует определения напряженности иммунитета у иммунизированных доноров, особенно у HLA-B40 - позитивных доноров, в целях контроля эффективности проведенных профилактических мероприятий.

2. Комплекс мероприятий, направленных на профилактику развития лекарственной непереносимости, может включать оценку состояния иммунной системы по "Карте диагностики иммунологической недостаточности".

3. При лечении вирусного гепатита В у лиц, в фенотипе которых присутствует HLA-B40, необходимо учитывать возможность развития лекарственной непереносимости, особенно, на лекарственные препараты пенициллинового ряда.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1.Е.С.Белозеров, А.К.Дуйсенова. А.А.Тушакова, А.А.Шортанбаев. Клинические варианты иммунологической недостаточности у перенесших вирусный гепатит // 1-сьезд иммунологов России:Тез.докл,-Новосибирск, 1992.-С.41.

2.Е.С.Белозеров, А.А.Тушакова. Факторы риска при возникновении медикаментозных осложнений фармакотерапии вирусного гепатита В // Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии: Тез.докл.-Алма-Ата, 1992.-Разд.2.-Клиническая иммуноло-гия.-С.51.

3.А.А.Тушакова, А.А.Шортанбаев. Ассоциативные связи антигенов системы НЬА с вирусным гепатитом в казахской популяции // Международный симпозиум по аллергологии и клинической иммунологии: Тез.докл.-Алма-Ата, 1992.-Разд.2.-Клиническая иммунология.-С.308.

4.Е.С.Белозеров, А.А.Тушакова, А.А.Шортанбаев, А.С.Милованова. Особенности распределения антигенов НЬА у больных вирусным гепатитом В//Инфекционные болезни.-Алматы, 1993.- С.9-12.

5.А.А.Тушакова, А.А.Шортанбаев. Иммуногенетические аспекты побочного действия лекарств при терапии вирусного гепатита В // Инфекционные болезни.-Алматы, 1993.- С.63-65.

6. А.А.Тушакова, А.А.Шортанбаев, А.К.Дуйсенова. Антигены НЬА у лиц с лекарственной непереносимостью в казахской популяции // Здравоохранение Казахстана.- 1994.-№7.-С.42-43.

7.А.А.Тушакова. Прогнозирование развития лекарственной непереносимости по антигенам гистосовместимости // Деп. в КазгосИНТИ 09.12.94.-.№ 5616-Ка94.-Алматы, 1994.-8с.

МАЗМУНЫ

Тушакова Альфия Ахмадтей кызы Дэр1 котермеушшктщ иммуногенетикалык, мэселелер! Диссертация биология гылымыныц кандидаты гылыми атагын алу ушж усынылган.

Мамандыгы 14.00.36 - аллергология жопе иммунология

Анкеталык, зертгеулердщ нотижесшде дор! котермеушийктщ кен таралуы,оныц 1000 адамньщ 85,9 жагдайында кездесетпп корсет ¡ЛД1.

Соныц Й1индс,инфскциялык, синдром аркылы байкдлатын иммунжеткпеушшк дор1 котермеушшктщ дамуыныц непзп се-6e6i болып шыкты.

Дор1 котермеушшк дамуына бешмдшк жоне бекемд1к бе-ретш аитигендер аныктапды. Дор1 котермеушЫкпен тыгыз байла-ныскдн HLA антигендердщ iuiiime Н1А-В40,С\у1,га1Шотиптсрде -А2В40,АЗВ40 екеш аныктадцы. Дopi котермеушшк дамуына бе-кемдж белплер болатын HLA-A28, В15 аитигендер! екеш байкдл-ды.

Дор1 кетермеушшкпен байланысты вирус гепатит! В ау-руымен наукастангандардын фенотип ерекшелт: HLA-B16, В21, B40,Cwl,гaплoтип А9В16. Опы ce6e6i осы антигендердщ кездесу жпшп артуымен башгаиысты екен.

Алыиган деректердщ аркдсында,НЬА-В40 антигснппц дэр1 котермеушинк пен иммупитеттегенде антиденелер молшершГ TOMCii/ieyiiie эсер eTyi оныц иммунреттепш к,ызметпге кдтысып; дор1 котермеушшк кезйще патологиялык; процесстерд1 журпзуь мен баиланыеты болуында деп туспалданды.

SUMMARY TUSHAKOVA ALFIYA AKHMADTEYEVNA Immunogenetic aspects of drug adverse reactions The Dissertation is submitted for defence the scientific degree candidate of biological science on a speciality 14.00.36 - Allergology and Immunology

Immunogenetic markers of drug adverse reactions arisen in kazakh population, also mechanism of realisation determined associative connections were studied.

By results of biographical research wide spread of drug adverse reactions was shown, which has made up 85,9 cases on 1000. person. Thus immune deficiency, expressing by infectious syndrome, was the risk factor of drug adverse reactions.

Antigens of predisposition and resistance to drug adverse reactions are revealed. So antigens HLA, associated positively with drug adverse reactions

were HLA-B40, Cwl, and liaplotypes - A2B40, A3B40. Markers of resistance to drug adverse reactions were antigens HLA-A28, B15. Phenotype peculiarity of Hepatitis B patients with drug adverse reactions was increase of antigens HLA-B16, B21, B40, Cwl, haplotype A9BI6 frequency.

On the basis of received data on association HLA-1340 with drug adverse reactions and also with low titre of antibodies at immunisation it is possible to assume, that one of probable mechanism of participation HLA-B40 in realisation of pathological process at drug adverse reactions is function of this antigen in regulatory process of immune system activity.