Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Особенности распределения аллелей 72 кодона гена р53 у больных псориазом

На пщзмх рукописи Ринатович

ОСОБЕННОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЕЙ 72 КОДОНА ГЕНА р53 У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

14.00.11- кожные и венерические болезни 14,00.14— онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор САМЦОВ Алексей Викторович

доктор медицинских наук профессор ИМЯНИТОВ Евгений Наумович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор ДАНИЛОВ Сергей Иванович

доктор медицинских наук профессор УРМАНЧЕЕВА Ад ель Федоровна

Ведущая организация - ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

Защита состоится 18 апреля 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Автореферат разослан марта 2005 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук профессор ЛЯШЕНКО Юрий Иванович

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Псориаз - хроническое заболевание с преимущественным поражением кожи, которое характеризуется гиперпролиферацией эпидермиса, нарушением кератинизации и наличием воспалительного инфильтрата в дерме (Самцов А.В., Барбинов В.В., 2002; Barker J.N., 1991). Псориаз значительно снижает качество жизни больных, что в первую очередь связано с отсутствием эффективной терапии заболевания (Кубанова А.А., 2004; Weiss S.C. et al, 2002). Важную роль в патогенезе псориаза играет генетическая предрасположенность (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1995; Henseler Т., 1997). Изучение генетических детерминант псориаза позволит прояснить причины разнообразия тяжести данного дерматоза и уточнить вызывающие его биохимические механизмы, что приведет к разработке принципиально новых и эффективных подходов к профилактике и лечению страдающих им больных (Мошкалов А.В., Имянитов Е.Н., 2002; Азарова В.Н. и соавт,, 2003). Исследования последних лет свидетельствуют, что центральная роль в патогенезе заболевания принадлежит первичной активации системы Т-лимфоцитов (Владимиров В.В. и соавт., 2004; Bos J.D., De Rie M.A., 1999; Chamian F., Krueger J.G., 2004). Источник и характер антигенного воздействия, запускающего механизмы Т-клеточной активации неясны. Т-лимфоциты, проникая в эпидермис, посредством цитокинов взаимодействуют с кератиноцитами, стимулируя покоящиеся стволовые клетки к пролиферации (Вавилов A.M. и соавт., 2000; Gottlieb A.B. et al, 2002).

Тканевой гомеостаз является равновесием между процессами деления клеток и их гибели. Увеличение количества клеток того или иного вида при различных заболеваниях может быть связано как с усилением пролиферации, так и с нарушением программируемой клеточной гибели (Цыган В.Н. с соавт., 1996; Thompson СВ., 1995). Апоптоз - это основной путь элиминации иммунокомпетентных клеток, исполнивших свою биологическую роль или

ставших аутореактивными (Russell J. П.. 1995; Grakoui A., et al. 1999) Ряд авторов считает, что нарушения алоптоза являются ключевым звеном в патогенезе псориаза (Laporte M. Et al, 2000; Takahashi H. et al. 2002: Kocak M. et al. 2003). При этом нарушеиие peгуляции клеточной гибели может иметь место не только в кератиноцитах, но и в иммунокомпетентных клетках воспалительного инфильтрата. В свете этой гипотезы, удлинение жизни и увеличение численности активированного клона Т-лимфоцитов в области псориатических высыпаний будет приводить к повышенной продукции цитокиов и факторов роста, поддерживающих воспаление и вызывающих гиперпролиферацию кератиноцитов (Nickoloff B.J.. 1999; Mehlis S.L., Gordon К.В..2003).

Апоптоз. или программируемая клеточная гибель, это форма клеточной смерти, являющаяся результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешние сигналы. Одним из наиболее известных генов, инициирующих программируемую клеточную гибель, является р53. Активируясь в ответ на самые разные неблагоприятные воздействия (повреждения ДНК, ультрафиолетовая радиация, гипоксия и др.), р53 индуцирует мощный апоптогенный сигнал, приводящий клетку к гибели (Shimamura A., Fisher D.E., 1996). Ультрафиолетовая фототерапия (фотохимиотерапия, селективная фототерапия, монохромный эксимерный лазер) занимает одно из лидирующих мест во всем мире в лечении псориаза (Мордовцев В.Н., Рассказова Н.И., 1996; Владимиров В.В. с соавт., 2004; Ettler Т.. 2002). В настоящее время считается, что биологическое действие электромагнитных волн этой длины заключается в индукции апоптоза Т-лимфоцитов и снижении пролиферации керагиноцитов псориатических папул и бляшек (Krueger J.G. et al, 1995; Coven T.R. et al, 1999;). Исследования на клеточных линиях и животных моделях показали, что основной цитотоксический эффект УФО реализ>ется посредством стимуляции программируемой клеточной гибели через белок р53 (Qin J.Z. et а!. 2002: Sant3maria А.В. et al, 2002). Ген р53 характеризуется биаллельным

лолиморфизмом Arg/Pro. единственным находящимся в кодирующей области и претендующим на возможную функциональную значимость. На клеточных линиях установлено, что белок р53. содержащий Arg72. интенсивнее индуцирует апоптоз. чем вариант Pro72 (Dumont P. et al. 2003: Bonafe M. et al, 2004).

Взаимосвязь между полиморфизмом генов, участвующих в апоптозе, и особенностями патогенеза псориаза к настоящему моменту не изучена. Идентификация полиморфных генов апоптоза, ассоциированных с псориазом, является актуальной научной задачей, которая позволит уточнить патогенез заболевания на молекулярном уровне и может оказаться полезной для разработки новых, эффективных и индивидуальных лечебных мероприятий.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы - изучить распределение аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у больных псориазом.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить встречаемость аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у больных псориазом и здоровых доноров. Выявить полиморфные варианты, ассоциированные с риском развития псориаза в целом и различными клиническими формами заболевания в частности.

2. Проанализировать распределение аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у больных псориазом с различной степенью тяжести болезни.

3. Установить, наблюдается ли ассоциация между полиморфизмом кодона 72 гена р53 и характером течения псориаза.

4. Оценить распределение аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у пациентов с различной чувствительностью к лечебному действию УФО.

z

5. Установить, коррелирует ли р53 генотип больных псориазом с сезонностью заболевания.

Научная новизна полученных результатов. В ходе выполнения диссертационного исследования получены следующие новые данные:

1. Не обнаружено различий в распределении аллелей колона 72 гена р53 при сравнении групп больных псориазом и здоровых доноров. Это свидетельствует, что данный полиморфизм не оказывает влияния на предрасположенность к развитию псориаза и позволяет исключить его из списка генов-кандидатов.

2. Аллель Pro у больных псориазом, имеющих псориатический артрит, встречается чаше (56%), чем в группе пациентов, не имеющих данной патологии (26%), что свидетельствует об ассоциации вышеупомянутого варианта с риском развития псориатического артрита у лиц, страдающих псориазом.

3. Распределение аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у пациентов с различной степенью тяжести болезни показал увеличение частоты аллеля Pro при тяжелом течении (47%), по сравнению с группой больных, имеющих легкую степень тяжести заболевания (20%).

4. При сравнении больных с интермиттирующим течением псориаза встречаемость аллеля Pro была ниже (17%), чем у пациентов с часторецидивирующим (непрерывным) течением (44%).

5. Встречаемость пролинового аллеля при летней форме псориаза -(66%) наблюдалась значительно чаще, чем при зимней форме (8%). Частота генотипа Pro/Pro у больных с летней формой псориаза была достоверно выше (31%), чем у больных с зимней формой заболевания (1%).

6. Среди пациентов, имеющих выраженный терапевтический эффект от УФО, отмечалась пониженная частота аллеля Pro (11%) по сравнению с больными, у которых положительного действия

ультрафиолетовой радиации не наблюдалось (54%). У пациентов. резистентных к УФО гомозиготное состояние по Рго72 гена р53 встречалось чаше (24%). чем у пациентов с выраженной чувствительностью к ультрафиолет)' (0%).

Практическое значение. При выборе терапии псориаза у больных, имеющих торпидное течение заболевания и наследственную отягошенность по онкологическим заболеваниям, целесообразно предварительно проводить генотипирование Arg/Pro полиморфизма гена р53, направляя пациентов в региональные консультативно-диагностические центры. Результаты генотипирования позволят персонализировать применение излучения ультрафиолетового спектра в лечении больных псориазом: больным с Arg/Arg генотипом кодона 72 гена р53 рекомендуется применение ультрафиолетовой фототерапии; пациентам, гетерозиготным по Arg/Pro полиморфизму гена р53, при назначении УФО необходимо тщательно взвешивать ожидаемое терапевтическое действие и вероятность развития отдаленных побочных эффектов (в первую очередь, злокачественных новообразований кожи); у лиц гомозиготных по аллелю Pro гена р53 применение УФ-лучей широкого спектра (280-315 нм) не окажет терапевтического действия.

Генотип Arg/Pro полиморфизма гена р53 больных псориазом в комплексной оценке с другими критериями (наследственная отягошенность, характер и клинические формы болезни у страдающих родственников, возраст начала заболевания и др.) можно учитывать при прогнозировании течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Arg/Pro полиморфизм гена р53 не оказывает влияния на формирование риска развития псориаза, что позволяет исключить его из списка генов-кандидатов.

2. Наличие аллеля Pro колона 72 гена р53 у больного псориазом повышает \ него риск развития псориатического артрита.

3. Arg'Pro полиморфизм гена р53 оказывает модифицирующее действие на псориаз. Присутствие у пациента пролинового аллеля гена р53:

• способствует значительному повышению резистентности псориаза к лечебному действию ультрафиолетового света;

• предрасполагает к постояннорецидивирующему (непрерывному) течению заболевания без периодов ремиссии в летнее время;

• предрасполагает к более тяжелому характеру болезни.

4. Гомозиготное состояние по пролиновому варианту кодона 72 гена р53, детерминирует обострение псориаза в весенне-летний период и определяет развитие летней формы заболевания.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на Юбилейной научной конференции молодых ученых СевероЗападного региона, посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук, (Санкт-Петербург, 2004); Итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординатсров I факультета Военно-медишшской академии им. СМ. Кирова, (Санкт-Петербург, 2004); Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов», (Н. Новгород, 2004); Конференции, посвященной 135-летию кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова, (Санкт-Петербург,2004); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора Е.И. Смирнова и 75-летию кафедры ОТМС Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Актуальные проблемы организации медицинского обеспечения войск в XXI веке». (Санкт-Петербург. 2004); 12th Euroconference

on Apoptosis (Chania. Greece. 2004). Результаты исследования опубликованы в журналах: «Журнал дерматовенерологии и косметологии» (2004г.), «Медицинский академический журнал-» (2004г.), «Journal of Dermatological Science» (2005г.), «Вестник дерматологии и венерологии» (2005г.).

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. Из них 3 статьи в центральной печати, включая 1 статью в иностранной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 103

страницах и включает введение, обзор литературы, 3 главы собственных наблюдений с обсуждением полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками, содержит 10 таблиц, 3 приложения. Библиографический указатель включает 228 источников, из которых 54 опубликовано в отечественных и 174 в зарубежных изданиях.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Группа больных псориазом была отобрана из числа пациентов клиники кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии. Критерием включения являлось наличие заболевания в течение 12 месяцев и более, подтвержденное медицинской документацией. Продолжительность болезни составила от 1 до 47 (в среднем 13,9±1.04) лет. В качестве источника ДНК использовались лейкоциты периферической крови 173 больных псориазом: мужчин — 138 (80%), женщин - 35 (20%). Возраст пациентов составлял от 15 до 73 (в среднем -41,9± 1,08) лет. У 142 (82%) больных заболевание началось до 40 лет (I тип псориаза), у 31 (18%) - в 40 лет или позже (II тип псориаза).

Бляшечную форму псориаза имели 153 (88%) больных, экссудативный псориаз - 14 (8%), эрнтродермию - 6 (3%). Псориатический артрит (ПсА) наблюдался у 18 (10%) пациентов. Тяжесть болезни оценивалась по индексу

площади и тяжести псориатических поражений PASI (Psoriasis Area and Severty Index) [Fredriksson Т., Peterson K.., 1978] (легкая степень - < 12 баллов, средняя - > 12 - 20 < баллов, тяжелая - > 20 баллов). Тяжелое течение заболевания отмечалось у 48 (28%) пациентов, средней степени тяжести - у 63 (36%) пациентов и легкое - у 62 (36%) пациентов. «Семейный» анамнез заболевания имели 45 (26%) больных. Сезонность псориаза оценивалась по данным медицинской документации и путем сбора анамнеза. Обострение заболевания преимущественно в осенне-зимний период (зимняя форма) отмечалось у 80 (46%) пациентов, в весенне-летний период (летняя форма) -> 29 (17%) больных, без четкой связи со временем года (смешанная форма) -у 64 (37%) пациентов. Интермиттирующий характер течения псориаза (1-2 рецидива в год, с отсутствием высыпаний в периоды ремиссии или наличием только «дежурных» бляшек) имели 95 (55%) пациента, часторецидивирующий (непрерывный) - 78 - (45%). Для оценки эффективности применения УФО в виде монотерапии псориаза использовался опросник оценки симптомов псориаза PSA (Psoriasis Symptom Assessment) [Chren M.M. et al, 1997], который заполнялся больными до и после периода инсоляции. В качестве источника УФО пациенты использовали солнечные лучи на широте Ленинградской области в период с 15 мая по 15 сентября (время инсоляции - 09.00-11.00 или 15.00-17.00 час.) или/и облучатели ультрафиолетовые, спектра, близкого к солнечному, типа «УФО-В Электроника» (длина излучаемых волн 230-400 нм). Перед началом фототерапии все больные находились в стационарном периоде заболевания. Курс лечения составил 4 недели с частотой сеансов 3-5 раз в неделю.

В качестве контроля изучали образцы крови 299 доноров, не имеющих псориаза в анамнезе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распределение аллелей Arg/Рго полиморфизма 72 колона гена р53 у больных псориазом (0.29:0.71) и здоровых доноров (0.25:0.75) в целом не показал существенных отличий (табл. 1).

Таблица I.

Распределение генотипов и аллелей Arg/Pro полиморфизма кодона 72 гена р53 у больных псориазом и группы здоровых доноров.

Группы p53 генотипы (%) р53 аллели (%)

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Больные 87(50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245 (71) 101 (29) 346 (100)

Контроль 165(55) 117 (39) 17(6) 299 (100) 447 (75) 151 (25) 598 (100)

Частота аллеля Pro у больных псориазом с началом заболевания до 40 лет (I тип) - 78/284 (27%) была ниже, чем у пациентов с началом болезни > 40 лет (II тип) - 23/62 (37%), хотя это преобладание не было статистически достоверным (р=0.342) (табл. 2).

При сравнении больных с «семейным» анамнезом - 20/90 (22%) с пациентами, не имеющих такового - 81/256 (32%), у первых определялась тенденция к уменьшению частоты аллеля Pro (p=0.253) (табл. 2).

Распределение генотипов и аллелей Ащ/Рго полиморфизма кодона 72 гена р53 у больных псориазом в зависимости от возраста начала заболевания, пола и наличия «семейного» анамнеза.

р53 генотипы (%) р53 аллели f%)

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Начало болезни:

< 40 лет 74 (52) 58(41) 10(7) 142 (100) 206 (73) 78(27) 284 (100)

> 40 лет 13(42) 13(42) 5(16) 31 (100) 39 (63) 23 (37) 62 (100)

Пол:

Мужской 68(49) 58 (42) 12(9) 138 (100) 194 (70) 82 (30) 276 (100)

Женский 19(54) 13(37) 3(9) 35 (100) 51 (73) 19(27) 70 (100)

«Семейный» анамнез:

Есть 27 (60) 16(36) 2(4) 45 (100) 70 (78) 20(22) 90 (100)

Нет 60 (47) 55 (43) 13(10) 128 (100) 175 (68) 81(32) 256 (100)

Всего: 87 (50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245 (71) 101 (29) 346 (100)

Картина полиморфизма 72 кодона гена р53 при различных клинических формах заболевания (табл. 3) выявила увеличение встречаемости аллеля Pro при псориатическом артрите - 20/36 (56%) по сравнению с группой больных псориазом без поражения суставов - 81/310 (26%)(р<0.05).

Распределение генотипов и аллелей А^/Рго полиморфизма р53 \ больных псориазом в зависимости от клинической формы заболевания, наличия псориатического артрита.

Категории р53 генотипы (%) р53 аллели (%)

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Клиническая форма:

Бляшечная 78(51) 61(40) 14(9) 153 (100) 217(71) 89(29) 306 (100)

Экссудативная 8(57) 6(43) 0(0) 14(100) 22 (79) 6(21) 28(100)

Эритродермия 1(I7) 4(67) 1(17) 6(100) 6(50) 6(50) 12(100)

Псориатический артрит:

Есть 2(11) 12(67) 4(22) 18(100) 16(44) 20(56) 36(100)

Нет 85 (55) 59 (38) 11(7) 155 (100) 229 (74) 81(26) 310 (100)

Всего: 87(50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245(71) 101(29) 346 (100)

Распределение аллелей Aig/Pro полиморфизма гена р53 у пациентов с различной степенью тяжести болезни (табл. 4) показал увеличение частоты аллеля Pro при тяжелом течении псориаза - 45/96 (47%), по сравнению с группой больных, имеющих легкую степень тяжести заболевания - 25/124 (20%)(р<0.01).

Распределение генотипов н аллелей Ащ/Рго полиморфизма р53 у больных псориазом в зависимости от тяжести заболевания.

Категории р53 генотипы (%) р53 аллели (%)

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Тяжесть заболевания:

Тяжелая степень 11(23) 29(60) 8(17) 48(100) 51 (53) 45 (47) 96(100)

Средней тяжести 37(59) 21(33) 5(8) 63(100) 95(75) 31 (25) 126 (100)

Легкая степень 39(63) 21 (34) 2(3) 62 (100) 99(80) 25(20) 124 (100)

Всего: 87(50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245(71) 101(29) 346 (100)

Анализ распределения аллелей Arg/Pro полиморфизма гена р53 у больных псориазом с различной чувствительностью к лечебному воздействию УФО, показал (табл. 5), что среди пациентов, имеющих выраженный терапевтический эффект от ультрафиолетовой радиации, отмечалась пониженная частота аллеля Pro - 18/170 (11%) по сравнению с больными, у которых положительного действия УФО не наблюдалось - 37/68 (54%) (р<0.01). Более того, среди пациентов, резистентных к УФО гомозиготное состояние по Рго72 гена р53 встречалось в 8/34 случаях (24%), в то время, как у пациентов с выраженной чувствительностью к ультрафиолет}' генотип Pro/Pro не был обнаружен - 0/85 (0%) (р<0.01).

Распределение генотипов и аллелей Arg Pro полиморфизма р53 у больных псориазом в зависимости от эффективности УФ-терапии

Категории р53 генотипы (%) р53 аллели (%)

Arg'Arg Arg Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Эффект-ть УФ-терапии

Значительная 67(79) 18(21) 0(0) 85 (100) 152 (89) 18(11) 170 (100)

Умеренная 15(28) 32(59) 7(13) 54 (100) 62(57) 46(43) 108 (100)

Отсутствие 5(15) 21(62) 8(24) 34 (100) 31(46) 37(54) 68 (100)

Всего: 87(50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245 (71) 101 (29) 346 (100)

Встречаемость пролинового аллеля при летней форме псориаза - 38/58 (66%) наблюдалась значительно чаще (табл. 6), чем при зимней форме -12/160 (8%) (р<0.01). Частота генотипа Pro/Pro у больных с летней формой псориаза была достоверно выше 9/29 (31%), чем у больных с зимней формой заболевания 1/80 (1%) (р<0 01).

Таблица 6.

Распределение генотипов и аллелей Arg/Pro полиморфизма р53 у больных

псориазом в зависимости от сезонности заболевания.

Категории р53 генотипы (%) р53 аллели (%)

Arg/Arg Aig/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Сезонность:

Летняя форма 0(0) 20(69) 9(31) 29 (100) 20(34) 38(66) 58 (100)

Смешанная форма 18(28) 41(64) 5(8) 64 (100) 77 (60) 51(40) 128 (100)

Зимняя форма 69 (86) 10(13) 1(1) 80 (100) 148 (92) 12(8) 160 (100)

Всего: 87(50) 71(41) 15(9} 173 (100) 245 (71) 101 (29) 346 (100)

При сравнении больных с интермиттирующим течением псориаза встречаемость аллеля Pro (табл. 7) была ниже - 33/190 (17%), чем у пациентов с часторецидивируюшим (непрерывным) течением - 68/156 (44%) <р<0.01).

Таблица 7.

Распределение генотипов и аллелей Arg/Pro полиморфизма р53 у больных псориазом в зависимости от характера течения заболевания.

Категории р53 генотипы (%) р53 аллели(%)

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro Всего: Arg Pro Всего:

Характер течения:

Интермитти-руюший 65(68) 27 (28) 3(3) 95(100) 157(83) 33(17) 190 (100)

Непрерывный 22 (28) 44 (56) 12(15) 78(100) 88(56) 68 (44) 156 (100)

Всего: 87 (50) 71(41) 15(9) 173 (100) 245(71) 101 (29) 346 (100)

ВЫВОДЫ

1. Полиморфизм кодона 72 гена р53 не оказывает влияния на предрасположенность к развитию псориаза, что позволяет исключить его из списка генов-кандидатов. Наличие аллеля Pro гена р53 у больных псориазом повышает риск развития псориатического артрита.

2. Arg/Pro полиморфизм гена р53 оказывает модифицирующее действие на псориаз. Присутствие у пациента аллеля Pro гена р53 предрасполагает к более тяжелому течению болезни.

3. Имеется корреляция между носительством пролинового варианта гена р53 и часторецидивирующим течением псориаза.

4. Наличие у больного псориазом аллеля Pro гена р53 способствует значительном) повышению резистентности заболевания к терапевтическому действию ультрафиолетового света.

5. Присутствие пролинового варианта гена р53 у лиц, страдающих псориазом коррелирует с летней формой болезни. В особенной степени эта закономерность выражена у лиц, гомозиготных по пролиновому аллелю.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе терапии псориаза у больных, имеющих торпидное течение заболевания и наследственную отягощенность по онкологическим заболеваниям, целесообразно предварительно проводить генотипирование Arg/Pro полиморфизма гена р53, направляя пациентов в региональные консультативно-диагностические центры.

2. Результаты генотипирования позволят персонализировать применение излучения ультрафиолетового спектра в лечении больных псориазом:

• больным с Arg/Arg генотипом кодона 72 гена р53 рекомендуется применение ультрафиолетовой фототерапии (в диапазоне 296 -313 нм) самостоятельно или в комбинации с медикаментозным лечением при каждом рецидиве заболевания;

• пациентам, гетерозиготным по Arg/Pro полиморфизму гена р53, при назначении УФО следует тщательно взвешивать ожидаемое терапевтическое действие и вероятность развития отдаленных побочных эффектов (в первую очередь, злокачественных новообразований кожи). Для этого необходимо учитывать такие факторы, как предшествующий опыт ультрафиолетового облучения, наследственную отягощенность по онкологическим заболеваниям, тип пигментации кожи и др.

• \ лиц гомозиготных по аллелю Pro колона 72 гена р53 применение УФ-лучей широкого спектра (280-315 нм) не окажет терапевтического действия. У этой категории больных эритемогенное действие ультрафиолетового облучения будет преобладать над лечебным эффектом, и данное назначение может привести к обострению заболевания.

3. Генотип Arg/Pro полиморфизма гена р53 больных псориазом в комплексной оценке с другими критериями (наследственная отягощен ность, характер и клинические формы болезни у страдающих родственников, возраст начала заболевания и др.) можно учитывать при прогнозировании течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хайрутдинов В.Р. Особенности распределения аллелей 72 кодона гена р53 у больных псориазом в зависимости от эффективности лечения УФО. / В.Р. Хайрутдинов, Е.Н. Имянитов, А.В. Самцов и др. // Тезисы научных работ Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов». - Н. Новгород, 2004. -С.51.

2. Хайрутдинов В.Р. К вопросу о резистентности псориаза к УФ-терапии. / В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов, Е.И. Имянитов и др. // Журн. дерматовенерол. и косметол. - 2004, № 2. - С. 7-10.

3. Хайрутдинов В.Р. Генотилирование 72 кодона гена р53 у военнослужащих, больных псориазом, с целью прогнозирования течения болезни и определения тактики лечения. / В.Р. Хайрутдинов, ЕМ. Имянитов. А.В. Мошкалов и др. // Материалы Всероссийской юбилейной на\чно-практической конференции «Актуальные

проблемы организации медицинского обеспечения войск в XXI веке». -Санкт-Петербург. 2004. - С. 166-167.

4. Хайрутдинов В.Р. Особенности распределения аллелей 72 кодона

гена р53 у больных пссриазом. В.Р. Хайрутдинов, Е.Н. Сусципын, К.Г. Буслов и др. // Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-западного региона. Медицинский академический журнал. - 2004. - Т. 4. № 3., Прил. 5. - С. 72-73.

5. Имянитов Е.Н. Влияние Arg/Pro полиморфизма кодона 72 гена р53 на лечебный эффект УФО у больных псориазом. / Е.Н. Имянитов, В.Р. Хайрутдинов, А.В. Мошкалов и др. // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - Санкт-Петербург, 2004. - С. 56-57.

6. Имянитов Е.Н. Распределение аллелей гена р53 у больных псориазом. / Е.Н. Имянитов, В.Р. Хайрутдинов, А.В. Того и др. // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - Санкт-Петербург, 2004. - С. 57-58.

7. Хайрутдинов В.Р. Особенности гуморального и клеточного звеньев иммунитета у больных псориазом при лечении циклоспорином. / В.Р. Хайрутдинов, Ю.Р. Полозов, В.Ю. Никитин и др. // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - Санкт-Петербург, 2004. - 154 с.

8. Imyanitov E.I. Apoptosis-deficient Pro allele of p53 gene is associated with the resistance of psoriasis to the UV-based therapy. / E.N. Imyanitov, V.R. Khairutdinov, A.V. Moshkalov et al. // 12'" Euroconference on Apoptosis. - Chania, Greece, 2004. - P. 74.

9. Хайрутдинов В.Р. Ассоциация между ARG/PRO полиморфизмом гена р53 и эффективностью лечения УФО у больных псориазом. / В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов, Е.Н. Имянитов и др. // Вестник-дерматологии и венерологии. - 2005. №2. - С. 21-24.

10. Hairutdincn Y.R. Apoptosis-dcficicnt Fro allele oi p53 gene is associated with ihe resistance of psoriasis to the UV-based therapy. V.R. Hairutdino\, A.V. Moshkalo\, A.V. Samtso\ et al. / Journal of Dermatological Science. - 2005. - Vol. 37. N. 3. - P. 185-187.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю сердечную признательность научным руководителям диссертационной работы проф. Имянитову Евгению Наумовичу и проф. Самцову Алексею Викторовичу за постоянное внимание и ценные рекомендации. Приношу глубокую благодарность сотрудникам Лаборатории молекулярной диагностики НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, своим друзьям и коллегам к.м.н. Мошкалову А.В., к.б.н. Того А.В., к.м.н. Суспицыну Е.Н., к.б.н. Кулигиной Е.Ш.. к.б.н. Белогубовой Е.В., к.м.н. Белоусовой И.Э., Бусловц К.Г., Иевлевой А.Г.. Соколенко А.П., Чекмаревой Е.В., Улыбиной Ю.М., Рогозину Е.В., Чаплыгину А.В., Кошевому Е.Г. за их активную помощь в ходе выполнения работы. Искреннюю признательность и благодарность выражаю моей жене, дочери и родителям за их терпение и постоянную моральную поддержку в течение работы над диссертацией.

Подписано в печать '< 03 С! Формат 60x84 '/,

Объем /7ч п.л._Тираж /рс экз._Заказ № ИМ

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, Ь

11 f.: АР 2C35

(

rl783