Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Медицинские и организационные факторы,влияющие на эффективность применения фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования непрямых антикоагулянтов,в условиях многопрофильного стацион

На пуА с руу^тси А

Кукес Илья Владимирович

/

Медицинские и организационные факторы, влияющие на эффективность применения фармакогенетнческого тестирования для персонализации дозирования непрямых антикоагулянтов, в условиях многопрофильного стационара

14.03.06- Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/¿т

005061783

Москва, 2013

005061783

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Сычев Дмитрий Алексеевич

Официальные оппоненты:

Хохлов Александр Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, заведующего кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия Минздрава России.

Чиченков Олег Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России».

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России.

Защита диссертации состоитс»<{_\ » //¿¿^СЦ/ 2013 г., н / <Г, ([¿Стасов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ГИЦМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) , .

Автореферат разосланное/» _ и/гЦ 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

В настоящее время в России сохраняется рост смертности от сердечнососудистых заболеваний. Среди причин смертности доля числа сердечнососудистых заболеваний у трудоспособного населения составляет 32% среди мужчин и 27.9% среди женщин. При этом причиной развития большинства сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти, лежит атеротромбоз или тромбоэмболия [Шальнова С.А., 2012]. Лекарственное средство (JIC) варфарин снижает риск развития ишемических инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболических осложнений на 62%.

Однако, несмотря на контроль международного нормализованного отношения (MHO) [Kirkwood, 1983], на фоне применения варфарина, проблема безопасности проводимого лечения, обусловленная риском кровотечений, достигающих частоты 25-30% случаев в год, остается актуальной на сегодняшний день. Данная проблема особенно актуальна для многопрофильного стационара, так как в России подбор режима дозирования данного JTC осуществляется пациентам чаще всего именно на стационарном уровне оказания медицинской помощи [Затейщиков Д.А., 2010].

Фармакогенетический подход к персонализации дозирования варфарина стал применяться в последнем десятилетии, и он основан на определении полиморфизмов генов, продукты которых участвуют в фармакокинетике (CYP2C9) и фармакодинамике (VKORC1, GGCX, MDR1, CYP4F2) варфарина [Gage, 2008]. Данные полиморфизмы были ассоциированы с индивидуальными особенностями фармакокинетики пациентов, а также с особенностями режима дозирования варфарина. Кроме того, была выявлена связь данных особенностей с развитием кровотечений и неустойчивым гипокоагулянтным эффектом, что продемонстрировано, в том числе, и в российских исследованиях [Сироткина О.В., 2004, Сычев Д.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., 2006, Лифшиц Г.И., 2009,

Гиляров М.Ю., 2010]. Проспективные исследования показывают, что применение фармакогенетического тестирования (ФГТ) для персонализации дозирования варфарина может сократить длительность подбора эффективной дозы данного ЛС для пациента, может снижать частоту кровотечений у пациентов, а также уменьшать частоту проявления чрезмерной гипокоагуляции, в том числе, и в российской популяции пациентов [Апс1егзопе1а1., 2005; Ескшап уе а1., 2009, Антонов И.М. 2010, группа исследователей ВАРФАГЕН, 2012].

Однако внедрение в клиническую практику новых технологий, в частности ФГТ часто сопряжено с рядом организационных проблем [Герасимова К.В., 2010], поэтому выявление и оценка медицинских и организационных факторов, влияющих на эффективность данного подхода, позволит разработать алгоритм его оптимального использования в условиях многопрофильного стационара. Цель исследования:

Оценить клинико-фармакологические и организационные особенности применения фармакогенетического тестирования для персонализации режима дозирования непрямого антикоагулянта варфарина, в условиях многопрофильного стационара. Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты и структуры нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при применении непрямых антикоагулянтов в России, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, и содержащихся в электронной базе Минздрава 2008-2010 гг.

2. Сопоставить особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина (включая сроки подбора дозы и длительность госпитализации) с использованием фармакогенетического и традиционного алгоритмов его дозирования у пациентов с высоким риском тромботических осложнений в условиях многопрофильного стационара.

3. Оценить организационно-экономические и социально-психологические проблемы внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, с применением методик качественного и количественного социологического исследования у лечащих врачей многопрофильного стационара. Научная новизна.

Впервые в России, проведен анализ частота и структура HJTP при применении непрямых антикоагулянтов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений на основе соответствующих данных из базы Минздрава России.

Впервые в условиях многопрофильного стационара, показано, что применение фармакогенетического тестирование для персонализации дозирования варфарина имеет преимущества (сокращение длительности госпитализации), по сравнению с традиционным подходом, только при адекватном подборе дозы варфарина под контролем MHO (при достижении терапевтического диапазона MHO).

Впервые в условиях многопрофильного стационара выявлены ключевые организационные и социально-психологические факторы, негативно влияющие на эффективность применения ФГТ для персонализации дозирования непрямого антикоагулянта варфарина. К ним, можно отнести: низкий уровень рутинизации данной технологии, отсутствие механизмов обеспечивающих выполнение услуги по проведению ФГТ -логистика и стандартизация этапов выполнения услуги, проблемы восприятия инноваций (переоценка возможностей технологии, заблуждения у лечащих врачей о роли ФГТ в лечебно-диагностическом процессе). Практическая значимость работы.

В условиях многопрофильно стационара, ФГТ для персонализации дозирования варфарина, оказывает влияние на снижение длительности госпитализации, только при условии адекватного подбора дозы данного JTC

под контролем MHO, с достижением его показателей 2,0-3,0 («целевые» значения терапевтического диапазона).

Выявленные социально-психологические проблемы при внедрении фармакогенетического тестирования, явились ключевыми факторами, повлиявшими на разработку алгоритма эффективного использования данной технологии для персонализации дозирования варфарина в условиях многопрофильно стационара. Апробация работы.

Апробация работы проходила на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения», 16 мая 2012 года, Санкт-Петербург; на VIII научно-практической конференции «БИОМЕДИЦИНА И БИОМОДЕЛИРОВАНИЕ» - ФГБУ "Научный центр биомедицинских технологий" РАМН - 23 мая 2012 года, Московская обл., Красногорский р-н, пос. Светлые горы; на X международной конференции «Государственное управление в XXI веке: повестка дня российской власти» - Центр сравнительной социальной политики и управления социальной сферой Ф-т государственного управления МГУ им. М. В. Ломоносова - 29 мая 2012 г.; на IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых, с международным участием, г. Волгоград, 30 октября 2012 г., на «Второй научно-практической конференции молодых ученых» ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России - 13 марта 2013 года, Москва; На межсекционном заседании Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России - 13 марта 2013 года, Москва - 23 марта 2013 года, Москва. Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в работе на всех этапах исследования: лечебном, диагностическом, исследовательском, а также работе с пациентами и обработке статистических результатов исследования. Автором составлены индивидуальные учетные карты пациентов; разработан топик-гаид для глубинного интервью фокусированного типа для

практикующих врачей; осуществлен сбор данных из историй болезни пациентов; сбор и транспортировка крови для выделения ДНК, и последующего проведения ФГТ.

В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена аналитическая работа по обобщению полученных данных, статистическая обработка полученных результатов, а также разработка алгоритма повышения эффективности применения данной технологии, в условиях многопрофильного стационара. Вклад автора является определяющим и заключается в постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научных публикациях и формирование практических рекомендаций. Публикации.

По материалам работы опубликовано 7 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. HJIP которые развились при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированные методом спонтанных сообщений, чаще всего представлены «большими» кровотечениями (желудочно-кишечные кровотечения), при применении варфарина, как наиболее часто использующегося препарата из этой группы JIC в России.

2. Фармакогенетическое тестирование для персонализации применения варфарина, может снизить длительность госпитализации пациента в стационаре, при условии адекватного подбора его дозы под коагулогическим контролем (MHO), в условиях многопрофильного стационара.

3. Интеграция фармакогенетического тестирования в многопрофильный стационар требует информационной поддержки врача, оценки и оптимизации нагрузки на лечащего врача и врача - клинического

фармаколога, а также оптимизации механизмов выполнения данной технологии на всех этапах. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав - обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждения, а также заключения и выводов. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками и схемами. Библиографический указатель включает 105 источников. ОСНОВНЫЕ СОДЕРЖАНИЯ РАБОТЫ 1. Дизайн исследования

Этап 1: Эпидемиологический анализ частоты и структуры HJIP при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений в базе Минздрава РФ, за период: 1 октября 2008 г. - 1 октября 2010 г.

Этап 2: В период с 2011 по 2012 гг. был проведен анализ 32 историй болезней пациентов с высоким риском тромботических осложнений (в т.ч. с наличием фибрилляции предсердий), которым назначался варфарин с использованием фармакогенетического алгоритма дозирования (группа «ФГ+»), В качестве «исторического» контроля были отобраны 65 историй болезней пациентов с высоким риском тромботических осложнений (в т.ч. с наличием фибрилляции предсердий), которым назначался варфарин с использованием традиционного алгоритма дозирования,

регламентированного инструкцией по медицинскому применению данного JIC (группа «ФГ-»).

При анализе историй болезней оценивались следующие критерии:

• Среднее количество измерений MHO.

• Койко-день, на который впервые выполнялось исследование MHO.

• Койко-день, на который MHO становилось в диапазоне 2,0-3,0.

• Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было в диапазоне 2.0-3.0 и 1,5-4,0.

• Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было <2,0 и <1,5.

• Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было >3,0 и >4,0.

• Среднее количество «шагав» титрования дозы варфарина.

• Средняя первая назначенная доза варфарина.

• Средняя подобранная доза варфарина.

• На какой койко-день, впервые назначался варфарин.

Этап 3: Оценивались организационные, социальные и психологические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику, с применением количественного социологического исследования; и качественного социологического исследования (глубинное интервью фокусированного типа врачей отделений общего терапевтического профиля).

2. Клиническая характеристика пациентов.

Работа проводилась в течение 2009-2012 гг., в Центре клинической фармакологии ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России, расположенного на базе Городской клинической больнице №23 им. «Медсантруд» г. Москвы. Проведение данного исследования было разрешено локальным этическим комитетом Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.

Наличие риска развития ишемического инсульта по шкале CHADS2, что определяет наличие показания к применению непрямых антикоагулянтов, определяли на основании данных из историй болезни пациентов с фибрилляцией предсердий. Критерии включения в исследование:

- Пациенты мужского и женского пола в возрасте 30-90 лет.

- Пациенты с флеботромбозами.

- Пациенты с фибрилляцией предсердий, с высоким риском тромботических осложнений (1 и более балл по шкале СНАОВ2).

Критерии не включения в исследование:

— Противопоказания к назначению варфарина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению (http://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.а5рх?5=варфарин').

В исследовании применялся препарат Варфарин Никомед (ИУСОМЕБ

О АЫМ АЮС Ар 8, Дания).

Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов.

«ФГ-», п=65 «ФГ+», п=32 Р

Возраст 66,09±1,368 63,56±1,891 НД

Пол: М/Ж 34/31 16/16 НД

ИБС 64 (98,5%) 32(100%) НД

Фибрилляция предсердий 47 (72,3%) 24 (75%) НД

Сумма баллов по шкале СНА052 2,25±0,81 1,90±0,53 НД

Ишемический инсульт в анамнезе 14 (45%) 5 (15,6%) НД

Примечание: НД - не достоверно

3. Методы исследования

• Информация о НЛР при применении непрямых антикоагулянтов анализировалась на основании спонтанных сообщений в базе НЛР Минздрава России: Ииря:// www.roszdravnadzor.ru.

• Для определения носительства полиморфизмов генов СУР2С9 и VK.OR.Cl, генотипы по которым требовались для персонализации дозирования варфарина, использовался метод полимеразной цепной реакции полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ), после предварительного выделения ДНК из лейкоцитов периферической крови.

• Персонализация дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования осуществлялась с помощью on-line калькулятора www.warfarindosing.org [Gage, 2008].

• Для проведения качественного социологического исследования глубинного интервью фокусированного типа, был составлен топик-гаид. Глубинное интервью фокусированного типа длилось около 40 минут с каждым респондентом. Интервью записывалось на цифровое аудио устройство. Затем, для обработки информации, запись глубинного интервью была преобразована из цифрового вида в текстовый вид.

• Построение форм и таблиц, обработка статистических данных, а также построение последовательности технологических процессов, отвечающих за функционирование фармакогенетической лаборатории, были сделаны с использованием приложений для персонального компьютера (ПК): Microsoft Excel 2010 - Создание базы данных исследуемых пациентов; Статистическая обработка базы данных; Graph Päd In Stat 3.0+ -Статистическая обработка проводилась с помощью параметрических (при нормальном распределении) и непараметрических методов (при не нормальном распределении), при этом нормальность распределения данных проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Обработка данных анкетирования проводилась с помощью Nvivo 10 -программы для обработки качественных данных, для социологических исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Эпидемиологический анализ частоты и структуры НЛР при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений в базе Минздрава России.

При проведении анализа, содержащихся в базе Росздравнадзора по состоянию на 1 октября 2010, спонтанных сообщений на НЛР при применении варфарина, аценокумарола, фениндиона было выявлено: 82 сообщения о НЛР при применении данных ЛС. При этом, всего в базе по

11

состоянию на 1 мая 2010 года содержится 13497 спонтанных сообщений о HJIP. Таким образом, доля HJIP при применении непрямых антикоагулянтов в общей структуре НЛР составляет 0,61%.

При анализе сообщений о развитии НЛР при применении непрямых антикоагулянтов, выявлено, что преобладают неосложненные НЛР, то есть носовые кровотечения, подкожные гематомы и т.п. -в 40 случаях (48,7%), в то время как, осложненные НЛР, т.е. кровотечения в желудочно-кишечном тракте, легочные кровотечений и т.п., встречались реже - в 34 случаях (41,5%).Также учитывались данные о неэффективном применении данной группы ЛС - в 5 случаях (6%) и в 3 случаях (3,8%) развитие НЛР приводило к летальному исходу.

Проведение анализа частоты встречаемости НЛР при применении каждого из непрямых антикоагулянтов, показывает, что НЛР в 81 случае (98,8%) развивались при применении варфарина (по-видимому, из-за более частого его применения), в 1 случае (1,2%) при применении фениндиона, а при применении аценокумарола таких данных не было.

Далее проводился анализ причинно-следственной связи «НЛР-лекарство» с помощью шкалы Наранжо. В результате, в 14 случаях (17%) связь расценивалась как определенная, в 25 случаях связь была интерпретирована как вероятная (30,5%), в 18 случаях (22%) - как возможная, а без характеристики типа связи в 25 случаях (30,5%). 2. Сопоставление фармакогенетического и традиционного подходов к применению варфарина в условиях многопрофильного стационара. На данном этапе исследования, мы оценивали особенности применения варфарина при его дозировании с учетом результатов проводимого ФГТ и традиционным методом. 2.1 Среднее количество измерений MHO.

Среднее количество измерений MHO, в исследуемых группах «ФГ-» и «ФГ+»: 4,0±0,2 vs 2,1 ±0,4, соответственно (р<0.0001). Следует отметить, что в группе «ФГ+», 10 пациентам исследование MHO не проводилось ни разу, в

то время как в группе «ФГ-» исследование MHO выполнялось всем пациентам: 31% vs 0% (р<0,0001). По-видимому, это объясняется тем, что варфарин назначался в последние дни госпитализации, и проведение оптимизации режима дозирования варфарина было рекомендовано на амбулаторном уровне, на основании результатов ФГТ, которые прилагались вместе с выписным эпикризом пациента. Кроме того, можно предположить, что ФГТ, как инструмент персонализации режима дозирования варфарина, был переоценен врачами, и у них могло сложиться мнение, что использование ФГТ, подразумевает необходимость меньше уделять внимания мониторингу показателей MHO в период проводимой терапии варфарином. Также, по нашему мнению, если рассматривать данный результат с позиции организации функционирования данной технологии — то основной проблемой, является восприятие инновационных технологий лечащими врачами, в уже ранее знакомые и отлаженные рабочие процессы.

Наши данные полученные в условиях реальной клинической практики отличаются от результатов крупного проспективного исследования «CoumaGen-П», в котором рассматривались 4 группы пациентов - (1 и 2) 2 группы с ФГТ, (3) 1 группа с комбинированным подходом к оптимизации режима дозирования варфарина, и (4) 4 группа - с традиционным способом дозирования. При этом во всех группах среднее количество измерений MHO было без значительных отличий: (1) 7.54 vs (2) 7.87 - (р=0.38) и (3) 7.70 vs (4) 7.47 - (р=0.35).

2.2. Койко-день, на который MHO становилось в диапазоне 2,0-3,0 с момента назначения варфарина.

Диапазон MHO 2,0-3,0, является показателем эффективности и безопасности проводимой терапии варфарином [Hirsh et al., 1998]. При применении ФГТ отмечается лишь тенденция к более быстрому достижению терапевтического диапазона MHO: 8,2±1,0 vs 6,5±1,8 дней (р=0,36).

2.3. Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было в диапазоне 2,0-3,0,1,5-4,0 и выше 2.

Использование диапазона MHO 1,5-4,0, поможет выявить пациентов, у которых фармакотерапия варфарином проводилась не эффективно, то есть пациентов с MHO <1,5, а также пациентов, у которых MHO было >4,0, что является фактором повышения риска развития кровотечений. В нашем исследовании, мы провели оценку MHO, у пациентов, которые были выписаны из стационара, как в диапазон MHO 2,0-3,0, так и в диапазоне MHO 1,5-4,0. В результате, не выявлено различий в количестве пациентов, выписанных в диапазоне MHO 2,0-3,0 в группах «ФГ-» и «ФГ+»: 32% vs 25%, (р=0,4911), и в диапазоне MHO 1,5-4,0: 61,5% vs 78,2% (р=0,7550).

Кроме того, доли пациентов в группах «ФГ-» и «ФГ+», у которых MHO при выписке был выше 2,0 составляли: 81,5% vs 31,25% (р<0,0001). Полученный результат можно объяснить тем, что, возможно, в группе «ФГ+» врачи недотитровывали дозу варфарина, необходимую для достижения пациентом терапевтического значения MHO (2 и более), скорее всего по тем же, упомянутым ранее причинам. Косвенным подтверждение этого предположения является тот факт, что среднее значение подобранной дозы варфарина в группе «ФГ-» было статистически значимо выше, по сравнению со средним значением подобранной дозы варфарина в группе «ФГ+»: 3,9±0,2 vs 2,6±0,4 (р=0,0012).

2.4. Количество пациентов, у которых MHO, при выписке, было больше 3,0 и 4,0.

Известно, что увеличение показателя MHO у пациентов выше 3,0, и, особенно 4,0, ассоциировано с ростом риска развития кровотечений. Количество пациентов с MHO выше 3,0, было больше в группе «ФГ-» по сравнению с «ФГ»-: 49% vs 6.25% (р<0.001), а с MHO выше 4,0, в группе «ФГ+», таких пациентов не было вовсе: 10,8% vs 0% (р=0,1311).

В результате, на основании полученных данных, можно предположить, что использование ФГТ, для оптимизации режима дозирования варфарина положительным образом влияет на эффективность и безопасность проводимой пациенту терапии варфарином в стационаре.

2.5. Среднее количество шагов титрования дозы варфарина.

Использование ФГТ для оптимизации режима дозирования варфарина требует, в среднем, 1,3±0,2 шагов титрования дозы, в то время как в группе «ФГ-» было выполнено, в среднем, 3,0±0,2 шагов титрования дозы варфарина (р<0,0001). На основании представленных данных, можно предположить о низкой эффективности проводимой пациенту терапией варфарином.

2.6. Длительность госпитализации с момента назначения варфарина.

Ввиду того, что главной целью терапии варфарином у пациента является достижение им показателей MHO в терапевтическом диапазоне (2 и выше), проведение анализа длительности госпитализации является в данном случае информативным, при изучении данного вопроса у пациентов, которые были выписаны с показателем MHO 2 и более. В результате проведенного анализа, длительность госпитализации у пациентов, у которых применялось ФГТ (группа «ФГ+») была меньше по сравнению с пациентами, которым не проводилось ФГТ (группа «ФГ-»): 11,0±4,4 vs 19,6±8,0 койко-дней, (р=0,0015).

3. Оценка организационных, социально-психологических проблем внедрения ФГТ в лечебно-диагностический процесс многопрофильного стационара, с применением методик качественного и количественного социологического исследования.

3.1.Результаты качественного и количественного социального исследования.

В результате на данном этапе исследования, мы классифицировали полученную информацию от лечащих врачей на три типа: общая (нейтральная) оценка, положительная оценка, отрицательная оценка. Такая классификация поможет укрепить положительные качества применения ФГТ, и выделить недостатки при использовании данной технологии, с целью ее дальнейшего совершенствования.

Таблица 2. Классификация полученных данных от врачей, по трем типам.

Параметры Детализация

Общие данные

Встречаемость в стационаре варфарина и фениндиона. Нет

Отсутствие синкумара. Нет

Применение непрямых антикоагулянтов распространено в многопрофильном стационаре 3-5 пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, у врача в месяц.

ФГТ не применяется, когда пациент поступил с адекватной ранее подобранной дозой варфарина. Нет

Положительные данные

Надежность метода, по мнению врачей Снижение сроков подбора дозы варфарина

Высокая точность прогнозирования величины поддерживающей дозы варфарина

Отрицательные данные

ФГТ не применяется при необходимости Не удается связаться с персоналом лаборатории

Низкая информированность врачей об алгоритмах и методах, используемых в данной технологии

Неудовлетворительное взаимодействие врача и персонала лаборатории Низкая информированность врачей об алгоритмах и методах, используемых в данной технологии

Отсутствие стандартизации сроков и порядке выполнения данной технологии

Потребность в индивидуальном согласовании каждого пациента

Проблемы с транспортировкой биоматериала в лабораторию

Отсутствие среднего медицинского персонала в цепочке взаимодействия врач -> персонал лаборатории

Отсутствие систем автоматизированного рабочего места (АРМ) врача, и электронных историй болезней.

Другие проблемы связанные с применением ФГТ в многопрофильном стационаре Слабое положительное позиционирование у врача ФГТ (возможно, на фоне организационных проблем)

Невозможность задействовать штатного клинического фармаколога, ввиду большого объема возложенных на него рабочих процессов (например, по оптимизации антибактериальной терапии).

Отсутствие требуемого уровня информированности врачей в области в фармакогенетики.

Отсутствие требуемого уровня информированности врачей по фармакогенетическим технологиям персонализации применения ЛС.

3.2. Организационные аспекты совершенствования процессов выполнения фармакогенетического тестирования в многопрофильном стационаре.

Исходя из полученных данных, при проведении глубинного интервью, выделена проблема большой затраты времени лечащим врачом, на участие в процессах выполнения технологии ФГТ. Далее, мы провели дополнительное количественное исследование данной проблемы.

Время, которое затрачивал лечащий врач, на разных этапах выполнения ФГТ у пациентов, оценивалось с помощью цифрового секундомера от момента начала до момента окончания каждого из этапов проводимого ФГТ,

Список этапов проводимого ФГТ, а также результаты данного анализа приведены в таблице 3.

Таблица 3. Среднее затрачиваемое время лечащими врачами на назначение фармакогенетического тестирования (в секундах).

№ врача Заполнение направления Контакт с процедурной Получение пробирки с Контакт с персоналом Транспортиров ка пробирки Контакт с клиническим фармакологом Всего

1 74,5 с 119,6 с 302,3 с 44,3 с 284,6 с 114,2 с 941с

2 79,7 с 103,5 с 305,9 с 58,5 с 277,8 с 120,2 с 945,6 с

3 76,3 с 114,1 с 304,5 с 55,0 с 282,6 с 102,5 с 935 с

4 74,5 с 105,9 с 305,7 с 47,1 с 289,5 с 110,6 с 933,3 с

5 - - - - - - -

В результате анализа общее затрачиваемое время лечащего врача на всех этапах выполнения ФГТ пациентам, в среднем, составило 938,7 секунд или около 15,6 минут.

Большой объем нагрузок на лечащих врачей, связанный с выполнением профессиональных обязанностей, а также результаты проведенного нами анализа, показывают, что использование ФГТ в многопрофильном стационаре требует совершенствования механизмов логистики (транспортировки биоматериала, получения результатов ФГТ), и повышения качества организации выполнения данной технологии (повышение уровня рутинизации и стандартизации выполнения ФГТ).

С целью проведения первого этапа модернизации этих механизмов, в частности логистики и рутинизации выполнения ФГТ, нами были внесены соответствующие изменения в процессы выполнения ФГТ на разных уровнях. Особое внимание мы уделили перераспределению обязанностей между участниками процессов влияющих на выполнение ФГТ, и провели работу по улучшению рутинизации и стандартизации услуги - был изменен

дизайн бланка назначения ФГТ, с целью снижения сроков ввода клинических данных пациента, за счет использования оптимальных шрифтов и расположения в нем элементов для интуитивного заполнения данных.

После данной модернизации, мы провели контрольный анализ затрачиваемого времени, аналогично проведенному ранее, чтобы выявить отличия и влияние изменений на качество выполнения ФГТ. Данные полученные после модернизации процессов приведены в таблице 4. Сравнение данных до и после модернизации процессов выполнения ФГТ приведены в таблице 5.

Таблица 4. Среднее затрачиваемое время врачами на назначение фармакогенетического тестирования, после внедрения усовершенствований в процессы выполнения услуги (в секундах).

№ врача Заполнение направления Контакт с процедурной м/с Получение пробирки с биоматериалом Контакт с персоналом лаборатории Транспортиров ка пробирки Контакт с клиническим фармакологом Всего

1 59,2 с - - 49,2 с - - 108,4 с

2 66,0 с - - 56,4 с - - 122,4 с

3 63,8 с - - 51,5 с - - 115,3 с

4 60,1 с - - 53,3 с - - 113,4 с

5 - - - - - - -

Таблица 5. Сравнение затрачиваемого времени врачами на выполнение фармакогенетического тестирования, до и после внедрения усовершенствований в процессы выполнения услуги (в секундах).

Врач № До усовершенствования После усовершенствования

1 941 с 108,4 с

2 945,6 с 122,4 с

3 935 с 115,3 с

4 933,3 с 113,4 с

Среднее 933,7±5,6 114,9±5,8

р<000.1, t=203.51 (Метод Манна-Уитни)

На основании сравнения этих данных, мы видим, что незначительные изменения в структуре процессов выполнения ФГТ, могут значительно повлиять на качество выполнения технологии ФГТ, в частности сократить затрачиваемое время врачом на выполнение ФГТ пациентам.

ВЫВОДЫ

1. Среди HJ1P при применении непрямых антикоагулянтов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений, преобладают «большие» кровотечения (32%), преимущественно на фоне использования варфарина (100%).

2. В условиях многопрофильно стационара, при применении фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционным методом дозирования варфарина, врачи реже проводили коагулогический контроль (оценивалось по количеству измерений MHO): 2,1±0,4 vs 4,0±0,2 (р<0,0001), и чаще выписывали пациентов с MHO ниже 2 (не достигнуты терапевтические значения MHO): 56,3% vs 18,4% (р=0,0003).

3. В условиях многопрофильного стационара, при применении фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционным методом дозирования варфарина, реже отмечались эпизоды чрезмерной гипокоагуляции у пациентов (MHO выше 3) в группах «ФГ+» и «ФГ-» : 6% vs 49% (р<0,0001).

4. В условиях многопрофильно стационара, персонализация применения варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирование, при адекватном его дозировании под контролем MHO (при достижении MHO терапевтических значений 2-3), сокращает длительность

госпитализации пациентов, по сравнению с традиционным алгоритмом с 19,6±8,0 койко-дней до 11,0±4,4 койко-дней, р=0,0015.

5. В ходе социологического исследования врачей, было выявлено, что одной из главных проблем при применении фармакогенетического тестирования в многопрофильном стационаре являются длительное время, затрачиваемое врачом, на назначение данной технологии: 938,7±5,6 секунд.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уменьшения длительности госпитализации пациентов в многопрофильном стационаре, которым показана терапия варфарином, рекомендуется проведение фармакогенетического тестирования для персонализации его режима дозирования, совместно с адекватным контролем показателей MHO у пациентов.

2. Для предотвращения ключевых проблем, и более рациональной интеграции фармакогенетического тестирования в клиническую практику многопрофильного стационара, необходимо провести информационную поддержку врачей, внедрить листы назначений нового образца, упростить систему транспортировки биоматериала, и получения врачом заключения по исследованию пациента, с целью снижения сроков выполнение технологии ФГТ в целом.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Кукес И.В., Исмагилов Т.Д. - Перспективы внедрения модели персонализированной медицины для совершенствования системы здравоохранения в странах СНГ - экономические и прикладные аспекты. // Материалы международной научной конференции «Ломоносов 2009». -13-18 апреля 2009 г., Москва - с. 71-72.

2. Кукес И.В., Шан В.Н., - Экономическое обоснование внедрения в систему здравоохранения РФ модели персонализированной медицины для

повышения безопасности фармакотерапии, на примере клинического применения Аценокумарола. // Клиническая фармакология и терапия. -№6, 2009, с. 122.

3. Кукес И.В., Шан В.Н. - Эффективность лечения пациентов с постоянной формой мерцательной аритмией аценокумаролом, с применением модели персонализированной медицины. // Вестник РУДН, №4,2009, с. 421-423.

4. Кукес И.В., Шан В.Н., Алимурадов М.К., Семенов A.B., Русейкин В.М., Сычев Д.А. - Организационные аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в лечебно-профилактическую работу многопрофильного стационара. // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия №1, 2012, с. 13-15.

5. Третьяков А.Ю., Выдрина Н.Д., Сычев Д.А., Казаков P.E., Гаврисюк Е.В., Кукес И.В., Дмитриев В.А., Захарченко С.П., Ромащенко О.В., Шиленок В.Н., Денисенко О.Н. Влияние полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 на антикоагулянтный эффект и поддерживающую дозу фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий (результаты пилотного исследования). // Клиническая фармакология и терапия. -№2, 2012, с. 26-29.

6. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Милованова В.В., Коссовская A.B., Кукес И.В., Ташенова А.И., Кукес В.Г. Полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1 не влияет на развитие кровотечений при применении орального антикоагулянта аценокумарола у российских пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, №153-6, 2012, с. 869-872.

7. Кукес И.В., Шан В.Н., Алимурадов М.К., Семенов A.B., Русейкин В.М., Сычев Д.А. Организационные аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в лечебно-профилактическую работу многопрофильного стационара. Биомедицина №4, 2012, с. 124-126.

Список сокращений

АКНД — антикоагулянты непрямого действия

АРМ - автоматизированное рабочее место (употребляется в сочетании АРМ врача).

JIC - лекарственное средство

MHO - международное нормализованное отношение МЭС - медико-экономический стандарт НЛР - нежелательная лекарственная реакция ОМС - обязательное медицинское страхование ПК — персональный компьютер

ПЦР-ПДРФ - полимеразной цепной реакции - полиморфизмов длин

рестрикционных фрагментов

ФГТ - фармакогенетическое тестирование

Подписано в печать. 13.05.2013. Формат А4/2 Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ №03 10 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39