Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию



На правах рукописи

КОЗЛОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ПОЗДНЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ТЯЖЕЛУЮ ПЕРИНАТАЛЬНУЮ

ГИПОКСИЮ

14.00.09-ПЕДИАТРИЯ

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ - доктор медицинских наук,

профессор ХАЛЕЦКАЯ О.В.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

НИЖНИЙ НОВГОРОД

003481753

Работа выполнена на базе Нижегородской государственной медицинской академии

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Валентина Андреевна -Нижегородская государственная медицинская академия

Доктор медицинских наук, профессор Иванов Дмитрий Олегович -Федеральный перинатальный центр ФГУ "Федеральный Центр Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий", Санкт-Петербург

Доктор медицинских наук, профессор Шниткова Елена Васильевна -Ивановская государственная медицинская академия

Ведущее учреждение:

Самарский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится 26 ноября 2009 г. в _часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д.За.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Орлова Ю.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на улучшение акушерской помощи и совершенствование комплекса мероприятий, проводимых в родовом зале, гипоксия плода и асфиксия новорожденного остаются одной из наиболее важных проблем неонатологии [Абрамченко В.В., Шабалов Н.П., 2004; Баранов A.A., 2005].

Диагноз асфиксии до сих пор звучит у 16-17% новорожденных в Российской Федерации, а летальность при ней составляет 0,3-04% [Шабалов Н.П., 2005]. Кроме того, перенесенная гипоксия является одной из ведущих причин повреждения нервной системы у детей, что в ряде случаев ведет к дальнейшей инвалидизации. Так, в структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 20,6%, при этом в 70-80% случаев они обусловлены перинатальными факторами [Баранов A.A., Щеплягина J1.A., Ильин А.Г., 2005].

Одним из критериев тяжелой гипоксии является полиорганность поражения [Shah P., Riphagen S., Beyene J., 2004; Barnett C.P., Perlman M., Ekert P.G, 2005]. Изучено гипоксическое повреждение головного мозга, легких, сердца, почек [Байбарина E.H., 1999; Котлукова Н.П., 2001; Пальчик А.Б., 2006]. Однако воздействие гипоксии часто реализуется на патологически измененном фоне: морфо-функциональная незрелость, врожденная патология обмена веществ, внутриутробная инфекция [Polin R.A., 2001; Володин H.H., 2004; Шабалов Н.П., 2005]. Сочетанное воздействие патогенных факторов может изменить течение заболевания.

Наиболее изучена клиническая картина органных поражений, метаболические и гемодинамические расстройства при перинатальной гипоксии в первую неделю жизни ребенка. Детально разработаны методические рекомендации, захватывающие ранний неонатальный период (протоколы, разработанные и принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины) [Володин H.H., Дегтярев Д.Н., Байбарина E.H. и др., 2001-2009 гг.].

Однако в позднем неонатальном периоде происходят не менее важные события. Лечение новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, должно проводиться с учетом принципа «минимальной достаточности терапии», так как ряд заболеваний новорожденных носит черты ятрогенной патологии. К ним относятся бронхолегочная дисплазия, токсическое поражение почек [Шилко В.И., 2000; Богданова A.B., 2002; Уфимцева J1.A., Ароскинд Е.В., Курова Э.Г., 2003; Овсянников Д.Ю., 2004]. Не вызывает сомнений и влияние проводимого лечения (искусственная вентиляция легких, кислородотерапия, инфузионная терапия) на головной мозг [Фомичев М.В., 2000; Яцечко Т.В., 2004; Павлова Т.И., 2005]. Имеет значение сочетание гемодинамических расстройств и метаболических нарушений.

Постгипоксические поражения органов и систем у новорожденных к концу неонатального периода могут трансформироваться в хронические заболевания, что, несомненно, ухудшает состояние здоровья детей, перенесших

перинатальную гипоксию, а в наиболее тяжелых случаях может служить причиной инвалидизации [Евтюков Г.М., Иванов Д.О., 2003; Шмелева А.Ю., 2004; Щеплягина Л.А., 2005].

Цель — на основании изучения патогенетических механизмов развития органной патологии в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, оптимизировать подходы к своевременной диагностике и терапии осложнений.

Задачи:

1. Изучить состояние здоровья детей младшего школьного возраста, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, и выявить значимые факторы риска неблагоприятных отдаленных исходов.

2. Оценить динамику органных поражений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в течение первого месяца жизни и изучить факторы риска, определяющие неблагоприятные ближайшие исходы.

3. Определить наиболее информативные методы оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

4. Оценить влияние проводимой терапии на развитие патологии почек и печени в позднем неонатальном периоде.

5. Предложить прогностические маркеры развития вентрикуломегалии и гидроцефалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

6. Предложить методы оптимизации антибактериальной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Научная новизна

• Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей младшего школьного возраста (с использованием функциональных методов исследования (изучение функции внешнего дыхания и вариабельности ритма сердца), а также с определением степени соединительнотканной дисплазии), рожденных с массой тела 1500 г и более, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, тяжесть состояния которых была обусловлена перенесенной гипоксией.

• На основании анализа факторов риска неблагоприятных исходов и установлен вклад патологических процессов, протекающих в позднем неонатальном периоде, в формирование хронической патологии у детей данной группы.

• Впервые на основании изучения морфологических данных, полученных при патологоанатомическом исследовании, представлена этапность формирования поражения головного мозга, легких и почек у детей, перенесших тяжелую гипоксию, в течение позднего неонатального периода.

• Впервые на основании морфологических данных, результатов лабораторных исследований установлена ведущая роль поражения канальцевого аппарата в нарушении функции почек вследствие перенесенной гипоксии.

• Определена роль проводимой терапии в развитии токсического поражения почек и печени на фоне перенесенной гипоксии.

• Впервые предложены клинико-биохимические маркеры раннего прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести.

• Впервые показана возможность использования биохимических показателей ликвора для прогнозирования развития гидроцефалии у новорожденных с субарахноидалъными кровоизлияниями гипоксического генеза.

Практическая значимость

• Разработан дифференцированный подход к проведению диспансеризации детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

• Предложена система балльной оценки степени тяжести органных поражений в неонатальном периоде.

• Предложен и опробован комплекс исследований для корректной оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде.

• Разработана система мониторинга на уровне отделения реанимации и интенсивной терапии городского неонатального центра, позволяющая путем исследования «входящей» флоры реально контролировать спектр и чувствительность микроорганизмов в зависимости от родильного дома.

• Разработаны пути оптимизации антибактериальной терапии с учетом мониторинга микрофлоры и функционального состояния органов и систем.

• Оптимизированы подходы к назначению дегидратационной терапии с учетом прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

Разработанные способы ранней диагностики и лечения осложнений, развивающихся в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, позволяют уменьшить сроки госпитализации и улучшить отдаленные исходы у пациентов данной группы.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на I научной сессии НижГМА (Нижний Новгород, 2002), IV Международном медицинском форуме «Человек и здоровье» (Нижний Новгород, 2003), Ежегодной региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Неделя женского здоровья» (Нижний Новгород 2004, 2006, 2007 гг.), I Междисциплинарной конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (Санкт-Петербург, 2006), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород 2007), IV Российском Конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2007), III съезде анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (Нижний

Новгород, 2007), 25th Interational Congress of Pediatrics (Athens, 2007), III Междисциплинарном Конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2008), IX Международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Нижний Новгород, 2008).

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1», используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии. Материалы исследования включены в 3 учебно-методических пособия. По результатам работы получены 2 патента на изобретение.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 56 работ, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 326 страницах, содержит введение, обзор литературы, вторую главу с описанием материалов и методов исследования, четыре главы собственных результатов, выписки из историй болезни и развития, заключение, выводы, практические рекомендации. Список научных источников включает 216 отечественных и 205 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 24 рисунками и 73 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оптимизация тактики ведения новорожденных, перенесших гипоксию, в позднем неонатальном периоде, может привести к улучшению ближайших и отдаленных исходов.

2. Тяжесть состояния новорожденных, перенесших гипоксию, может определяться как грубым повреждением одного органа или системы, так и полиорганностью патологии с умеренным нарушением функций поврежденных органов.

3. Патогенез органных повреждений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, предполагает этапность развития патологии, определяемую сменой основных повреждающих факторов и подтверждаемую морфологически, клинически и лабораторно.

4. Значительная часть осложнений, развивающихся у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде, носит ятрогенный характер

б

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы.

Исследование проводилось на базе отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных лечебно-профилактического учреждения «Детская городская клиническая больница №1» (главный врач -J1.A. Смирнова) и включало в себя несколько этапов: изучение катамнеза и факторов риска неблагоприятных исходов у детей школьного возраста, имевших тяжелую перинатальную гипоксию в анамнезе, а также проспективное наблюдение за новорожденными, перенесшими тяжелую гипоксию, в течение первого месяца жизни.

Всего обследовано 469 детей, перенесших перинатальную гипоксию, которые были разделены на следующие группы: основная, катамнестическая, дополнительная, группа сравнения и группа умерших детей. Критериями включения были: основной диагноз при поступлении «перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза»; оценка по шкале NTISS (Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System) при поступлении 20 баллов и более; поступление в стационар на первой неделе жизни.

Критериями исключения служили масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие манифестных инфекций любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования).

Данные критерии включения и исключения позволяют создать однородную группу детей в критических состояниях, основной причиной развития которых явилась перенесенная гипоксия. При этом влияние других частых причин развития критических состояний (незрелость, инфекции, пороки развития) минимально.

Основная группа.

Цель создания группы (113 новорожденных) - оценить динамику органных нарушений у новорожденных в критических состояниях, обусловленных перенесенной гипоксией, в течение первого месяца жизни.

Срок гестации в основной группе составил 35,76+3,62 недели, масса тела при рождении 2572,22+926,93 г, длина тела 46,57+5,31 см. Оценка по шкале Апгар была 5,36+2,08 баллов в конце 1-ой минуты, 6,28+1,88 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале NTISS составила 27,61+4,39 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 45 детей (39,8%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,70+2,37 суток, 20 баллов и выше - 9,96+6,56 суток, 10 баллов и выше - 17,29+10,41 дней.

Основной причиной развития критического состояния являлась дыхательная недостаточность с необходимостью перевода на ИВЛ. Продолжительность ИВЛ составила 8,92+6,86 суток.

Катамнестическая группа.

Цель создания катамнестической группы (113 детей младшего школьного возраста) — оценка состояния здоровья детей, перенесших тяжелую гипоксию в

перинатальном периоде, определение факторов риска инвалидизации и снижения качества жизни у детей данной группы.

В катамнестической группе срок гестации был 36,73+3,57 недели, масса тела при рождении - 2882,02+905,06 г, длина тела 48,21+4,97 см. Оценка по шкале Апгар составила 5,41+1,98 баллов в конце 1-ой минуты, 6,43+1,79 - в конце 5-ой. Максимальная оценка по шкале N11 Бв была 22,75+7,65 баллов (оценку 30 и выше баллов имели 26 детей (23%)), продолжительность сохранения оценки 30 баллов и выше - 1,30+2,69 суток, 20 баллов и выше -7,82+9,42 суток, 10 баллов и выше - 14,62+12,09 дней. Продолжительность ИВЛ составила 6,43+1,79 суток.

Группа умерших детей.

Для оценки динамики патологического процесса нами были проанализированы истории болезни и протоколы вскрытия 34 погибших детей. Был проведен повторный просмотр и анализ данных гистологического исследования этих новорожденных (врач-патологоанатом Шкалова Л.В.).

15 детей умерли на первой неделе жизни, 12 - на второй-третьей неделе и 7 пациентов - в конце неонатального периода и позднее. Основные критерии включения и исключения совпадали с таковыми для детей основной группы. Однако летальность в группе детей с массой тела 1500 г и более была значительно ниже, чем в группе детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Поэтому при патологоанатомическом исследовании низкая масса тела не служила критерием исключения, но бралась в расчет при последующей оценке полученных результатов. В целом по группе умерших детей срок гестации составил 32,44+4,60 недель, масса тела при рождении -2046,18+1025,00 г.

Дополнительная группа.

Данная группа (83 новорожденных) сформирована с целью проведения поперечных исследований для оценки диагностической значимости тех или иных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Критерии включения и исключения полностью соответствовали таковым у детей основной группы.

Основные характеристики дополнительной группы выглядели следующим образом: гестационный возраст - 35,88+4,10 недели, масса тела при рождении -2500,29+845,48 г, максимальная оценка по шкале N7188 - 29,13+4,98 баллов. Достоверных различий по данным показателям с детьми основной группы не было (р>0,1).

Группа сравнения.

Цель создания группы сравнения - оценить степень органных нарушений у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию и поступивших на лечение в стационар в состоянии средней степени тяжести.

Критериями включения служили: основной диагноз при поступлении «перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза»; поступление в стационар на первой неделе жизни в состоянии средней тяжести.

Критериями исключения были: масса тела менее 1500 г; наличие врожденных пороков развития; наличие признаков манифестных инфекций

любого генеза при поступлении (при развитии проявлений внутриутробных инфекций в более поздние сроки дети также исключались из исследования)

Количество детей в группе составило 126. Масса тела при рождении была 2761,71+652,60 г, срок гестации - 36,53+2,31 недели. Различия с основной группой недостоверны (р>0,1). Максимальная оценка по шкале N1188 составила 11,09+2,39 балла при 27,61+4,39 баллах у детей основной группы (г=13,33; р=0,001).

Контрольные группы.

Группу контроля составили 16 здоровых доношенных детей перед выпиской из роддома на 4-5 сутки жизни и 40 новорожденных, не имеющих анамнестических и клинических признаков перенесенной гипоксии, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных с легкими формами локальных гнойных заболеваний (везикулопустулез, омфалит), а также 63 ребенка в возрасте 7-9 лет, отобранные случайным методом, родившиеся доношенными и имевшие неотягощенное течение анте- и перинатального периода.

Методы исследования.

Обследование детей младшего школьного возраста.

Проводился анализ историй болезни и историй развития ребенка с заполнением формализованной карты, а также анкетирование родителей с целью выявления наследственной предрасположенности пациентов к тем или иным заболеваниям, уточнения течения беременности и родов, а также развития ребенка в течение первых 5-7 лет жизни. При клиническом осмотре пациентов пристально исследовались фенотипические признаки врожденной несостоятельности соединительной ткани. Для оценки степени дисплазии соединительной ткани использовались признаки и их значимость, предложенные Л. Фоминой.

Оценка функции внешнего дыхания проводилась у пациентов 6-10 лет (у 73 человек основной группы и у 15 детей контрольной группы) по показателям кривой «поток-объем». Спирометрическое исследование проведено с использованием компьютерного анализатора легочного дыхания СпироТест_РС. После регистрации показателей форсированного выдоха, проводилась провокационная проба с дозированной физической нагрузкой с помощью велоэргометра. При анализе результатов использовались как абсолютные показатели, более корректные при исследовании динамики процесса или сравнении объемных скоростей на разных участках дыхательных путей, так и относительные, рассчитанные по сравнению с долженствующими, вычисленными по регрессионному уравнению (по формуле Р.Ф. Клемента).

Для регистрации ЭКГ и анализа вариабельности сердечного ритма использовался компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/Е» и программа анализа вариабельности ритма сердца «Поли-Спектр-Ритм». Был проведен компьютерный анализ полученного распределения интервала ЯЯ и расчет показателей вариабельности сердечного ритма. Изучались спектральные параметры вариабельности ритма сердца в состоянии покоя и при проведении

активной ортостатической пробы. Исследование вегетативной нервной системы проводилось у 75 пациентов основной группы и 48 человек контрольной группы.

Обследование новорожденных детей.

Клинический осмотр проводился в динамике и включал в себя подробное изучение соматического и неврологического статуса в объеме, адекватном тяжести состояния ребенка. У новорожденных детей, находившихся в критическом состоянии, осмотр проводился с учетом принципов максимального щажения. При этом особое внимание уделялось показателям мониторинга жизненно важных функций. Оценка степени тяжести проводилась с использованием шкалы NTISS. Рассчитывались как максимальный показатель в течение всего времени пребывания в стационаре (как правило, первые сутки после перевода), так и длительность сохранения оценки выше 30, 20 и 10 баллов [Иванов Д.О. с соавт., 2007].

Стандартные лабораторные исследования включали в себя общий анализ крови с определением длительности кровотечения, времени свертывания, количества тромбоцитов и ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, креатинина, мочевины, общего белка, альбумина, глюкозы, кальция, фосфора, активности трансаминаз

(аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт)). Биохимические исследования проводились с использованием автоматического анализатора Flexor. Определение кислотно-основного состояния проводилось на аппаратах ABL-77 и ABL-555.

По показаниям проводились следующие исследования: коагулограмма, общий и биохимический анализ ликвора (при наличии показаний к проведению люмбальной пункции), исследование активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), псевдохолинэстеразы (ХЭ), щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы общей (КФК) и креатинфосфокиназы сердечной (КФК MB) крови. Кроме того, всем детям, поступающим на лечение в отделение реанимации, проводились следующие исследования: рентгенография грудной клетки (обзорная рентгенография грудной клетки и брюшной полости в случае подозрения на острую абдоминальную патологию), электрокардиография, нейросонография, ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости и почек. Ультразвуковое исследование головного мозга с допплерографией крупных сосудов проводилось на аппарате Aloka-ssd с использованием датчика 5 мГц.

Дополнительно исследовались уровень креатинина мочи с последующим расчетом клиренса эндогенного креатинина (КЭК) по формуле Ван-Слайка и по формулам Баррата и Шварца, ЩФ, ГГТ и ХЭ мочи, а также концентрация натрия, калия, кальция, фосфора, бикарбонатов мочи с последующим расчетом индексов концентрации и экскреторной фракции натрия, проводилось измерение pH мочи, определение аммиака и титруемых кислот мочи.

Исследование концентрации «средних молекул» (СМ) крови и мочи проводилось по модифицированному методу МЛ. Малаховой.

Для микробиологического мониторинга использовался материал, взятый из ротоглотки ребенка в первые сутки после поступления, а в случае проведения ИВЛ или продленной интубации - из интубационной трубки (Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В, 2001). Далее посевы повторялись в динамике не реже одного раза в неделю. Материал для бактериологического исследования из других локусов брался в случае наличия показаний (гнойные очаги и/или признаки воспаления без уточнения локализации очага с целью дифференциальной диагностики).

В случае подозрения на инфекцию, вызванную вирусами или атипичной флорой, у ребенка брался материал для исследования методом ПЦР или ИФА.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием лицензионных статистических программ 81а11з^са 6.0 и В1оБ1а1. Расчет абсолютного и относительного риска событий, а также доверительных интервалов относительного риска событий проводился вручную с использованием соответствующих формул.

Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

На первом этапе исследования было изучено состояние здоровья 113 детей катамнестической группы. При этом были получены следующие результаты.

Особое внимание уделялось состоянию центральной нервной системы.

На момент обследования компенсированное состояние нервной системы имели 55 детей (48,7%). Наиболее часто среди остальных пациентов диагностировался синдром дефицита внимания и гиперактивности, который выставлялся 36 детям (31,9%). Более редкими были диагнозы синдрома вегетативной дистонии (4 ребенка) и остаточных проявлений нейропатии малоберцового нерва (1 пациент). К сожалению, в катамнестической группе были дети-инвалиды с патологией центральной нервной системы. Органическое поражение ЦНС с грубой задержкой психического развития отмечалось у 8 детей, 9 человек имели диагноз детского церебрального паралича. 6 пациентам был выставлен диагноз симптоматической эпилепсии на фоне детского церебрального паралича или органического поражения ЦНС. Всего инвалидами по состоянию ЦНС являлись 17 детей (15,0%).

При исследовании соматического здоровья картина оказалась следующей.

Наиболее распространенной среди детей катамнестической группы, как и в целом в популяции, была аллергическая патология - атопический дерматит и аллергический ринит (44 ребенка (38,9%)). Намного реже встречались заболевания органов дыхания (16 детей (14,2%), 14 из них имели бронхиальную астму, 2 - хроническую обструктивную болезнь легких), пищеварения (9 пациентов с хроническими гастродуоденитами и холепатиями), хронические пиелонефриты (2 ребенка). Ожирение II степени отмечалось у четверых детей.

Уровень резистентности детей катамнестической группы не отличался от контрольной.

Определенные различия между группами были выявлены при оценке физического развития. По массе тела и длине тела группы были близки. Но при этом гармоничное физическое развитие имели 66,7% детей контрольной группы и лишь 34,2% детей группы катамнестической. Кроме отдельной оценки длины и массы тела, гармоничности физического развития, была дана общая оценка физического развития детей катамнестической группы. Нормальное развитие имели 23 ребенка (29,1%), относились к группе риска 25 детей (31,6%), отклонения в физическом развитии были выявлены у 31 пациента (39,2%). Наиболее часто встречались дефицит массы тела при нормальной длине (12 пациентов) и избыток массы при нормальной длине (9 детей).

При исследовании функции внешнего дыхания различия между катамнестической и контрольной группами были выявлены практически по всем показателям.

Так, жизненная емкость легких (ЖЕЛ) у пациентов катамнестической группы составила 77,95+13,32%, в то время как дети контрольной группы показали результат 87,82+8,68% (2=2,136; р=0,033). Умеренное и значительное снижение ФЖЕЛ отмечалось у 18 детей (28,6%) детей данной группы; такое же снижение ОФВ| - у 11 пациентов (17,5%). В контрольной группе лишь два ребенка имели легкое снижение ФЖЕЛ. Снижения ОФВ| не было отмечено ни в одном случае. Полученные результаты свидетельствовали о склонности детей катамнестической группы к нарушениям по обструктивному типу. При проведении пробы с физической нагрузкой гиперреактивность продемонстрировали 10 детей (16%) катамнестической группы и ни один ребенок группы контрольной.

При изучении исходного вегетативного статуса при помощи исследования вариабельности ритма сердца достоверных различий между группами ни по одному из абсолютных показателей выявлено не было. Не различались группы и по процентному соотношению вклада тех или иных волн. Так, составил 27,61+14,79% в катамнестической группе и 26,15+10,69%

в контрольной, ЬИ% - 26,59+9,55% и 27,22+8,14%, №% - 45,79±17,66 и 46,79+14,48% соответственно. Для всех случаев р>0,1. При проведении ортостатической пробы общая мощность спектра практически не изменилась у детей катамнестической группы. В контрольной группе имелась тенденция к увеличению данного показателя (р=0,083). Структура спектра изменилась в обеих группах. Значительно возросло значение очень медленных волн (50,23+13,43% и 51,00+12,68% для катамнестической и контрольной групп соответственно), в основном, за счет снижения вклада быстрых волн (19,53+10,01% и 19,51+8,44% для катамнестической и контрольной групп соответственно). Данный факт отражает вполне ожидаемое уменьшение парасимпатических влияний. Различий по характеру вегетативного обеспечения деятельности между детьми двух групп получено не было.

При комплексной оценке состояния здоровья обследованных детей было выявлено, что к пятой группе здоровья относились 17 детей-инвалидов (15%), имеющих стойкое органическое поражение головного мозга. К четвертой группе здоровья ни один ребенок на момент обследования отнесен быть не мог. К III группе здоровья относились 42 (37%) ребенка, имевших хроническую патологию органов дыхания, пищеварения, почек в стадии компенсации и/или нарушения физического развития и, наконец, ко второй группе здоровья можно было отнести 48 детей (43%) с функциональными нарушениями или входивших в группу риска по нарушениям физического развития. Первую группу здоровья имели, по нашему мнению, лишь 6 детей (5%).

Таким образом, дети, перенесшие гипоксию в перинатальном периоде, чаще, чем их сверстники с неотягощенным анамнезом имели заболевания ЦНС (причем в 15% случаев они приводили к инвалидизации), аллергологическую патологию и нарушения физического развития, что следует учитывать при проведении диспансеризации детей перед поступлением в школу и в школьном возрасте. Кроме того, данную группу детей отличает склонность к нарушениям функции внешнего дыхания по обструктивному типу и гиперреактивности бронхов. Тем не менее, почти половина детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, к младшему школьному возрасту являются практически здоровыми.

При анализе факторов, которые могли привести к неблагоприятному отдаленному исходу, были выявлены следующие закономерности.

Роль наследственности была несомненной при развитии бронхиальной астмы. Однако реализация наследственной предрасположенности происходила у большинства детей на фоне неблагополучного течения неонатального периода (длительная ИВЛ, ИВЛ-ассоциированные пневмонии).

Достоверно различались исходы у детей с разной степенью соединительнотканной дисплазии (СТД). Так, из 18 детей с СТД 3 ст. пять пациентов (27,8%) были инвалидами, третью группу здоровья имели 12 пациентов (66,7%)и лишь один ребенок имел вторую группу здоровья. В то же время среди 59 школьников с СТД 1-2 ст. пять пациентов (8,5%) являлись инвалидами, третью группу здоровья имели 47 (79,7%) детей, вторую - 2 ребенка (3,4%), и наконец, 5 детей (8,5%) были практически здоровы и могли быть отнесены к первой группе здоровья (у} = 9,662; р=0,047). Таким образом, дисплазия соединительной ткани как наследственный фактор оказывает несомненное влияние на исходы у детей, перенесших гипоксию. По-разному протекал у этих детей и поздний неонатальный период: длительность сохранения NT1SS более 20 баллов составила 10,56+9,41 суток у детей с СТД 3 ст. и 5,72+9,61 суток у пациентов с СТД 1-2 ст. (z=2,224; р=0,026). Достоверные различия были выявлены и по длительности проведения ИВЛ, которая составила 11,22+8,95 и 4,65+6,83 суток соответственно (z=2,674; р=0,008). В то же время ряд признаков СТД (наиболее важный из них - воронкообразная деформация грудной клетки) появлялся у пациентов к концу первого месяца жизни после перевода на спонтанное дыхание и в момент выраженных

нарушений кальциево-фоефатного обмена, что свидетельствует в пользу неоднозначности их происхождения.

Таким образом, факторы, действовавшие в перинатальном и позднем неонатальном периодах, имели несомненное влияние на дальнейшее развитие ребенка. Наиболее значимые из них, способствующие последующей инвалидизации детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, приведены в Таблице 1.

Таблица 1.

Факторы, действующие в антенатальном и неонатальном периоде, и способствующие инвалидизации детей, перенесших тяжелую гипоксию

Фактор Относительный риск Доверительный интервал

Угроза выкидыша во время настоящей беременности 2,50 1,04-5,97

Масса тела 2,5 кг и менее 2,98 1,18-7,49

Срок гестации 37 недель и менее 3,04 1,13-8,08

Неонатальные судороги 3,13 1,31-7,38

Сохранение МТ188 выше 20 баллов в течение двух недель и более 2,70 1,13-6,42

Особенно важным представляется значение такого фактора, как высокая оценка по шкале ШТБЗ, которая свидетельствует о наличии полиорганного поражения. При этом влияние не максимального значения оценки, а именно длительности ее сохранения на высоком уровне говорит о том, что возможность оптимизации терапии в позднем неонатальном периоде для улучшения отдаленных исходов существует.

С учетом полученных данных нами было проведено проспективное обследование 113 новорожденных детей, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии на первой неделе жизни (основная группа).

При оценке степени тяжести органных поражений мы старались руководствоваться существующими классификациями, принятыми в Российской Федерации. При этом использовались показатели, определяемые при рутинном обследовании пациента отделения реанимации. Степень тяжести поражения различных систем могла быть выражена в баллах от «О» до «3».

Перинатальное поражение головного мозга гипоксического генеза отмечалось у всех 113 детей. Тяжесть поражения оценивали согласно Классификации перинатальных поражений ЦНС, 2005 г. Церебральная ишемия И степени (2 балла) отмечалась у 91,2% пациентов, III степени (3 балла) - у 8,8%.

Вторым по частоте развития у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, являлось поражение легких. При балльной оценке за «О» принималось отсутствие поражения, 1 балл давался детям, которые требовали лишь проведения кислородотерапии или CPAP, 2 балла означали необходимость проведения искусственной вентиляции легких с концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси менее 60% и среднего давления в дыхательных путях не более 10 см водного столба. При необходимости проведения традиционной вентиляции в более жестких режимах или высокочастотной вентиляции тяжесть поражения дыхательной системы оценивалась в 3 балла. При этом 0 баллов получили 2,7% детей, 1 балл - 12,4%, 2 балла - 48,7% пациентов, 3 балла - 36,3% новорожденных.

Для оценки состояния почек мы использовали классификацию ишемической нефропатии (ИН), предложенную E.H. Байбариной. ИН I степени имели 61,1% детей (1 балл), ИН II степени - 13,3% новорожденных (2 балла), ИН 111 степени - 1,8% пациентов (3 балла). 23,9% детей, не имевших повышения сывороточного креатинина и/или снижения диуреза менее 1 мл/кг/час, получили 0 баллов.

Оценка состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) была представлена следующим образом. 57,5% детей не имели стойких клинических проявлений со стороны ЖКТ. Поэтому условно они получили 0 баллов. Диагноз 1 ст. некротизирующего энтероколита (1 балл) мог быть выставлен 33,6% детям. II стадия некротизирующего энтероколита (2 балла) была диагностирована у 7,1% детей. И наконец, III стадия некротизирующего энтероколита (3 балла), потребовавшая оперативного вмешательства, развилась у двух детей (1,8%) (перфорация кишечника и перитонит).

Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы использовались данные клинического осмотра, рентгенографии грудной клетки (кардиоторакальный индекс), эхокардиографии с допплерографией и электрокардиографии. 0 баллов получили дети (43,4%) с полным отсутствием признаков поражения сердечно-сосудистой системы или бессимптомным течением транзиторной ишемии миокарда (изменения зубца Т и/или сегмента ST в грудных отведениях на ЭКГ). В случае наличия клинической симптоматики (приглушение тонов сердца, незначительная (не более 25% от нормы) тахи- или брадикардия) в сочетании с изменениями на ЭКГ дети получали 1 балл (9,7%). При наличии расширения границ сердца, снижения сократительной функции сердца и/или необходимости инотропной поддержки (допамин в дозе 4 мкг/кг/мин и более) поражение сердечно-сосудистой системы соответствовало 2 баллам новорожденный (45,1%). Декомпенсированную сердечную недостаточность (3 балла) имели при поступлении 2 (1,8%) ребенка.

При оценке тяжести постгипоксического поражения печени учитывалась активность АлАт сыворотки крови как фермента, отражающего цитолиз гепатоцитов. 59,3% детей имели нормальную активность ферментов сыворотки крови, еще у 22,1% новорожденных при нормальном значении АлАт отмечалось повышение АсАт более 1 мккат/л (0 баллов). 10,6% детей имели

значение АлАт в пределах 1,0-1,9 мккат/л (1 балл), 5,3% новорожденных - 2,02,9 мккат/л (2 балла), 3 (2,7%) пациента - 3,0 мккат/л и выше (3 балла).

В целом тяжесть гипоксического повреждения различных органов и систем выглядела следующим образом (Рисунок 1).

ЦНС легкие почки ЖКТ сердце печень

Рисунок 1.

Тяжесть повреждения органов и систем (%) в раннем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию

Сумма баллов тяжести органных поражений варьировала от 3 до 18. Один I ребенок (умер на восьмые сутки жизни) набрал максимальную сумму баллов -18. Поражение, оцененное на 3 балла, по трем системам имел также один новорожденный (тяжелая дыхательная недостаточность, декомпенсированная сердечная недостаточность, олигурическая ОПН). Еще шесть детей имели сочетание тяжелой ишемии головного мозга и острого респираторного 1 дистресс-синдрома, потребовавшего аппаратной вентиляции в жестких режимах (один из пациентов умер). По нашему мнению, именно у этих восьми детей правомочным был диагноз полиорганной недостаточности. Кроме того, ! полиорганная недостаточность развивалась в последние сутки перед смертью еще у троих погибших детей. (Термин «полиорганная недостаточность» предполагает не просто нарушение функций нескольких органов или систем по отдельности, а качественно иное состояние, заключающееся в развитии «порочного круга», вовлекающего в себя новые и новые поражения) [Лейдерман И.Н., 1999].

К концу неонатального периода состояние детей основной группы выглядело следующим образом.

В течение первого-второго месяца жизни умерли 8 (7,1%) детей основной группы. Состояние 47 детей (41,6%) оставалось тяжелым и очень тяжелым, все

они продолжали лечение в стационаре. 8 новорожденных (7,1%) готовились к выписке домой. И наконец, состояние 50 пациентов (44,2%) расценивалось как среднетяжелое.

Среднетяжелое состояние ребенка к концу первого месяца жизни расценивалось как благоприятный ближайший исход, тяжелое и очень тяжелое - как неблагоприятный.

Причины сохраняющейся тяжести состояний были достаточно разнообразными. У части детей отмечались выраженные проявления со стороны нервной системы (судорожный синдром, гидроцефалия, формирующийся ДЦП (15 детей)). У 12 новорожденных длительная вентиляция в жестких режимах привела к развитию бронхолегочной дисплазии. Но наиболее часто встречались бактериальные инфекции, осложнявшие течение основного процесса, или сочетание нескольких факторов (вегето-висцеральные дисфункции, холестаз и др.), каждый из которых сам по себе не являлся критическим, но в сумме с другими увеличивал тяжесть патологического процесса.

Госпитальные инфекции отмечались у 23 детей с неблагоприятным исходом к концу позднего неонатального периода, в то время как у новорожденных с благоприятным исходом они развились у 11 детей (х2=11,458; р=0,000). Бактериальные инфекции в группе с неблагоприятным ближайшим исходом были представлены следующими нозологиями: поздний неонатальный сепсис у 2 детей, пиелонефриты - у 4 пациентов, гнойный менингит на фоне интравентрикулярных кровоизлияний III ст. - у 2 новорожденных, перитонит как осложнение некротизирующего энтероколита в одном случае. Наиболее часто диагностировалась вентилятор-ассоциированная пневмония (как единственный очаг - у 14 детей, в сочетании с пиелонефритом у 2 детей, в сочетании с менингитом также у 2 пациентов, а также у обоих новорожденных с сепсисом).

Факторы, определяющие неблагоприятный ближайший исход в возрасте 1 месяца, представлены в Таблице 2.

Таблица 2.

Факторы риска длительного (более 1-го месяца) сохранения тяжести состояния у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Фактор Относительный риск Доверительные интервалы

1 2 3

Срок гестации 34 недели и менее 1,76 1,15-2,68

Масса тела 2, 0 кг и менее 2,19 1,46-3,28

max NTISS более 30 баллов 1,77 1,15-2,85

Сохранение NTISS более 20 баллов в течение двух недель 2,66 1,85-3,80

1 2 3

Наличие тяжелой ишемии головного мозга 2,09 1,41 -3,07

Поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с «жесткими» параметрами 1,79 1,15-2,76

Наличие инфекционных осложнений 2,19 1,44-3,33

Сумма баллов органного поражения при поступлении 7 и выше 1,84 1,65-3,20

Таким образом, незрелость (низкая масса тела и срок гестации) несомненно влияет на исход у детей, перенесших гипоксию. Зависит течение патологического процесса и от тяжести исходного гипоксического поражения. Причем прогностически неблагоприятными являются тяжелое гипоксическое повреждение головного мозга и дыхательной системы, а также полиорганность поражения (высокая максимальная оценка по шкале ШЧББ и сумма органных поражений 7 и более). Влиять на данные факторы в позднем неонатальном периоде уже невозможно.

Тем не менее, наличие инфекционных осложнений и длительное сохранение высокой оценки по шкале ЭТ^ являются факторами «управляемыми», поэтому они и заслуживают особого внимания.

При анализе протоколов вскрытия и просмотре гистологических материалов 34 погибших детей были выявлены следующие закономерности.

Во все возрастные периоды можно было выделить три ведущие причины смерти: дыхательные расстройства (респираторный дистресс-синдром на первой неделе жизни, бронхолегочная дисплазия в конце неонатального периода), внутричерепные кровоизлияния и бактериальные осложнения, особенно ИВЛ-ассоциированные пневмонии.

В целом, проведенное патологоанатомическое исследование свидетельствовало о полиорганности поражения у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию.

Тяжелое повреждение головного мозга и дыхательной системы клинически и морфологически исходно отмечалось у всех детей. В динамике отмечалось прогрессирование патологического процесса с развитием лейкомаляции, вентрикуломегагтии и бронхолегочной дисплазии. Отмечалась четкая корреляция морфологических изменений с данными рентгенологического исследования (для бронхолегочной дисплазии) и нейросонографии (для повреждения головного мозга). В то же время на первой неделе жизни отмечалась гиподиагностика субарахноидальных кровоизлияний гипоксического генеза.

Другим проблемным моментом являлась недооценка степени поражения почек, которое также отмечалось у ] 00% погибших детей независимо от сроков наступления смерти. Тяжесть нефропатии нарастала в динамике. В то же время повышение уровня сывороточного креатинина - общепризнанного маркера

поражения почек - наблюдалось лишь у половины детей, причем у подавляющего большинства из них в последние сутки перед летальным исходом. Причиной могло быть превалирование канальцевых нарушений, приводящее к снижению фильтрации лишь в конечной стадии, на фоне некроза тубулярного эпителия и обструкции канальцев. По нашему мнению, необходима прицельная диагностика повреждений канальцевого эпителия. Изменения со стороны других органов и систем были менее выраженными, однако суммарно увеличивали тяжесть состояния ребенка.

Высокая распространенность инфекционных осложнений (чаще всего, вентилятор-ассоциированных пневмоний) еще раз говорила о необходимости усиления мер профилактики и оптимизации антибактериальной терапии.

Итак, после проведения катамнестического исследования, проспективного наблюдения за новорожденными, перенесшими тяжелую перинатальную гипоксию, и анализа протоколов патологоанатомического исследования было определено,что

• возможность воздействовать на отдаленные исходы через оптимизацию тактики ведения больного в позднем неонатальном периоде существует;

• течение позднего неонатального периода определяется не только тяжестью исходного гипоксического поражения головного мозга и дыхательной системы, но и наличием сочетанной патологии, а также развитием инфекционных осложнений;

• гиподиагностика поражений почек может быть связана с отсутствием методик, позволяющих оценить состояние канальцевого аппарата, страдающего в первую очередь;

• развитие вентрикуломегалии является неблагоприятным прогностическим признаком у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Для профилактики и своевременного лечения осложнений необходима ранняя диагностика развивающейся патологии.

Поскольку органы и системы новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде имеют свои функциональные особенности, важной задачей является поиск наиболее корректных показателей поражения почек и печени, а также прогностических маркеров развития вентрикуломегалии и гидроцефалии.

Нами установлено, что уровень сывороточного креатинина может служить для первоначальной оценки скорости клубочковой фильтрации так же, как и расчетный показатель клиренса эндогенного креатинина по формуле Баррата. Уровень сывороточного креатинина в течение неонатального периода снижался достоверно со 104,95 мкмоль (медиана) до 47,72 мкмоль (медиана) (р=0,00001).

Однако на первой неделе жизни и в случаях гипо- и гиперфильтрации разница между расчетным КЭК и КЭК, определенным традиционным методом, становится достоверной, что обусловлено колебаниями диуреза и креатинина мочи (Таблица 3).

Таблица 3.

Динамика клиренса эндогенного креатинина (мл/кг/мин), определенного расчетным и традиционным методами, у детей основной группы

сутки 4-7 10-14 | 24-32 статистика

по формуле Баррата

медиана 16,66 32,00 40,28 АШУАсЫ эя=29,217; р=0,00001

5 центиль 8,93 13,91 19,68

95 центиль 53,28 57,37 59,77

традиционный метод

медиана 21,23 29,95 45,21 АШУА сЫ 5,647; р=0,0004

5 центиль 3,18 5,55 12,19

95 центиль 74,77 117,26 192,48

статистика 2=2,11; р=0,035 2=0,14; р=0,890 г=1,65; р=0,097

Таким образом, для первоначальной оценки клубочковых функций может использоваться уровень сывороточного креатинина, для более корректного определения скорости клубочковой фильтрации при подозрении на ее снижение исследование клиренса эндогенного креатинина должно проводиться традиционным методом.

Для оценки состояния канальцевого эпителия может использоваться метод определения функционального состояния нефротелия при помощи исследования экскреторной фракции натрия или морфологических нарушений с определением активности в моче фермента гамма-глютамилтранферазы -маркера поражения щеточного эпителия канальцев.

В динамике величина экскреторной фракции натрия у детей основной группы выглядела следующим образом: она снижалась с 1,49 (медиана) до 0,17 %. Величина 95-го центиля также снижалась очень значительно: 9,15 до 1,55%. В то же время величина экскреторной фракции натрия определяется рядом факторов, среди которых изменения скорости клубочковой фильтрации, уровень альдостерона, водная нагрузка, дотация калия и натрия при проведении инфузионной терапии и т.д.

Корректно учесть влияние всех многочисленных факторов, действующих на величину экскреции натрия у новорожденного, находящегося на лечении в отделении реанимации, возможным не представляется. Поэтому в качестве возможного маркера поражения канальцевого эпителия была выбрана активность ГГТ мочи, величина которой определяется лишь степенью повреждения щеточной каймы клеток. Корреляция величины экскреторной фракции натрия с активностью ГГТ была достоверной на протяжении всего неонатального периода (г=0,390; р=0,015).

При исследовании активности ГГТ на 4-7 сутки жизни у детей основной группы, группы сравнения и контрольной группы медианы оказались очень

близки: 59,00; 59,24 и 51,07 Ед/мг креатинина соответственно, однако величина 95-го центиля у детей основной группы (256,48) в 2,5 раза превышала таковые у детей группы сравнения и контрольной группы (106,46 и 112,99 Ед/мг креатинина соответственно). Выделялась группа детей (21 пациент) активность фермента у которых на протяжении всего неонатального периода составляла 34 возрастные нормы: у четверых из этих детей в дальнейшем присоединился пиелонефрит, у троих появились признаки интерстициального нефрита, дисметаболические изменения отмечались еще у 11 новорожденных.

В динамике у детей основной группы происходило достоверное повышение активности фермента (р=0,010), в основном, за счет пациентов с пограничными значениями показателя, что могло быть связано с нефротоксичным действием проводимой терапии (медиана составила 94,48 Ед/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 276,76 Ед/мг креатинина).

Проведенный далее анализ других показателей функционального состояния почек показал, что правильное их использование в условиях гипоксического повреждения почек у новорожденных в критических состояниях невозможно.

Таким образом, определение активности гамма-глютамилтрансферазы мочи наиболее корректно отражает состояние канальцевого эпителия на фоне перенесенной гипоксии и продолжающейся медикаментозной нагрузки. Изменения активности ГГТ коррелируют как с морфологическими данными, так и с длительным сохранением изменений в общем анализе мочи (незначительная протеинурия, эпизоды глюкозурии и оксалурии) (р<0,01).

Достаточно тесно с состоянием почек связано состояние печени. При морфологическом исследовании степень поражения печени не зависела от возраста ребенка, во всех случаях превалировали дистрофические изменения.

Нами была проанализирована выраженность цитолитического, холестатического и гепатодепрессивного синдромов по данным лабораторных исследований в динамике позднего неонатального периода

Исследование активности аланинаминотрансферазы не показало наличия выраженных цитолитических процессов у детей, перенесших тяжелую гипоксию: активность АлАт составила 0,31 мккат/л (медиана), 2,5 мккат/л (95-ый перцентиль) на 4-7 день жизни и 0,36 мккат/л (медиана), 1,24 мккат/л (95-ый перцентиль) на 24-32 день жизни. В конце первой недели жизни 8% детей имели активность АлАт выше 2 мккат/л, далее показатели постепенно приходили к норме.

Снижение синтетической функции печени также отмечалось на первой неделе жизни у большинства детей (медиана 4,24 Ед/л, 5-ый перцентиль - 2,9 Ед/л, 95-ый перцентиль - 5,78 Ед/л), к концу первого месяца жизни активность фермента нормализовалась (медиана - 5,40 Ед/л, 5-ый перцентиль - 4,82 Ед/л).

Таким образом, гипоксическое повреждение мембран гепатоцитов в сочетании со сниженной синтетической функцией свойственно лишь раннему неонатальному периода. Характер поражения печени в позднем неонатальном периоде несколько меняется.

Лабораторные изменения, свойственные холестазу, обнаруживались на 2432 сутки жизни у четверти детей, перенесших тяжелую гипоксию (Таблица 4).

Таблица 4.

Динамика активности гаммаглютамилтрансферазы (ЕД/л) у детей основной группы

медиана 5-ый центиль 95-ый центиль статистика

4-7 сутки 74,7 17,15 169,73 г=3,548; р=0,0004

24-32 сутки 117,0 43,84 475,81

Так же достоверно происходило и повышение активности щелочной фосфатазы (р=0,02). Однако, в связи с наличием значимых изменений фосфатно-кальциевого обмена у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данный показатель специфичным для холестаза назвать нельзя. (Так, фосфат/креатининовый коэффициент мочи у детей данной группы увеличился с 0,18 ммоль/ммоль креатинина (медиана), 0,73 ммоль/ммоль креатинина (95-ый перцентиль) на 4-7 сутки жизни до 1,79 ммоль/ммоль креатинина (медиана), 3,63 ммоль/ммоль креатинина (95-ый перцентиль) в конце неонатального периода).

Еще более показательными выглядели изменения билирубинового коэффициента (Таблица 5).

Таблица 5.

Динамика уровня билирубинового коэффициента (%) у детей основной группы

медиана 5-ый центиль 95-ый центиль статистика

4-7 сутки 14,11 4,63 50,12 г=6,178; р=0,000001

24-32 сутки 42,96 15,88 78,91

Уровень непрямого и прямого билирубина по отдельности интерпретировать нецелесообразно из-за множества причин, приводящих к гипербилирубинемии у новорожденных.

Таким образом, для уточнения состояния печени оптимальным является использование следующего комплекса маркеров: АлАт для диагностики цитолиза, ХЭ - для оценки синтетической функции печени. Данные показатели наиболее актуальны для раннего неонатального периода. Уровень ГГТ сыворотки крови для правильной диагностики холестатического синдрома должен оцениваться совместно с расчетом билирубинового коэффициента. Особое значение признаки холестаза приобретают при оценке гепатотоксичности применяемых лекарственных препаратов в позднем неонатальном периоде.

Одним из спорных вопросов неонатальной неврологии является вопрос о патогенезе, ранней диагностике и лечении вентрикуломегалии и гидроцефалии.

Поскольку данное понятие обобщает этиологически, патогенетически и клинически абсолютно разные понятия мы проанализировали возможные причины развития вентрикуломегалии у новорожденных основной группы и группы сравнения.

Первая часть исследования проводилась с целью уточнения патогенеза вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести. Было обследовано в динамике 103 ребенка. За норму принимали следующие размеры боковых желудочков: ширина передних рогов боковых желудочков - 2-4 мм, третьего желудочка - 2-4 мм, задних рогов боковых желудочков - 12-13 мм. Вентрикуломегалия легкой степени диагностировалась при расширении передних рогов боковых желудочков до 5-8 мм при нормальных размерах третьего желудочка, умеренная вентрикуломегалия - при расширении передних рогов до 9 мм, третьего желудочка - до 6 мм, при большем расширении желудочков речь шла о выраженной вентрикуломегалии [Е.А. Зубарева, 2004].

Всего вентрикуломегалия отмечалась у 30 (29%) новорожденных из 103: вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную - 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%) пациентов. 73 ребенка в динамике проявлений вентрикуломегалии не имели.

К концу первого месяца жизни размеры желудочковой системы нормализовались у 12 детей из 30, 15 имели легкую вентрикуломегалию, у двоих оставалась умеренное и у одного ребенка выраженное расширение желудочковой системы. Положительная динамика отмечалась у всех детей независимо от проводимого лечения.

При допплерографии крупных сосудов головного мозга было выявлено, что у детей с вентрикуломегалией индекс резистентности в передних мозговых артериях на 4-7 сутки был достоверно выше, чем у детей с нормальными размерами желудочковой системы: 0,636±0,064 и 0,580±0,075 соответственно (z=3,124; р=0,002). Таким образом, у новорожденных с вентрикуломегалией отсутствовала компенсаторная постгипоксическая гиперперфузия головного мозга. Характеризовалась эта группа детей и наличием ряда признаков морфо-функциональной незрелости по данным нейросонографии, среди которых: визуализация латеральной борозды в виде треугольника (отмечалась у 11 из 30 (36,6%) новорожденных с вентрикуломегалией и у 12 из 73 (16,4%) без нее =5,816; р=0,016)), незначительная асимметрия передних и задних рогов боковых желудочков (х2=20,469; р=0,000), неправильные контуры сосудистых сплетений (у_2=7,987, р=0,005). Отсутствие компенсаторной гиперперфузии на фоне морфо-функциональной незрелости новорожденных обуславливало необходимость развития иных механизмов компенсации постгипоксических расстройств метаболизма в ткани мозга, одним из которых является активация фермента карбангидразы сосудистых сплетений, эритроцитов и канальцевого эпителия почек с соответствующим увеличением секреции ликвора и увеличением реабсорбции бикарбонатов.

Таким образом, прогностическими маркерами развития вентрикуломегалии могут являться как повышение уровня бикарбонатов венозной крови,

отражающее наличие метаболического ацидоза вследствие перенесенной гипоксии, так и снижение концентрации бикарбонатов мочи, свидетельствующее об активации карбангидразы тубулярного эпителия (Патент на изобретение № 2314526 от 10.01.08).

В целом, факторы риска развития вентрикуломегалии у детей группы сравнения выглядели следующим образом (Таблица 6).

Таблица 6.

Вероятность развития вентрикуломегалии при наличии факторов риска

Показатель Относительный риск Доверительные интервалы

Наличие 2 и более нейросонографических признаков незрелости на 4-7 сутки жизни 1,70 1,16-2,45

ИР ПМА более 0,6 на 4-7 сутки жизни 3,03 2,11-4,31

Уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни 2,90 1,66-5,02

Концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/мкмоль креатинина на 4-7 сутки жизни 3,81 2,87-5,02

Выявленная достоверная связь развития вентрикуломегалии с изменениями кислотно-основного состояния крови и реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек позволяет сделать вывод о компенсаторном характере развития вентрикуломегалии в данной ситуации.

По-другому обстояло дело с вентрикуломегалией, развивающейся у детей-пациентов отделения реанимации новорожденных.

Прогностические критерии развития вентрикуломегалии, предложенные для детей группы сравнения, оказались неприменимыми для новорожденных основной группы, имевших грубые нарушения мозгового кровотока и декомпенсированные изменения кислотно-основного состояния крови на первой неделе жизни. Выведение бикарбонатов почками у большинства детей было нарушено вследствие поражения канальцевого эпителия. Кроме того, проводимое лечение (особенно искусственная вентиляция легких) также влияло как на мозговой кровоток, так и кислотно-основной баланс.

Таким образом, были необходимы поиски маркеров развития гидроцефалии у детей в тяжелом состоянии, которые могли бы помочь в определении тактики ведения данной группы пациентов.

Одним из таких маркеров может стать определение активности ферментов ликвора, которое было проведено нами у новорожденных, имевших субарахноидальные кровоизлияния гипоксического генеза. При этом определение уровня псевдохолинэстеразы (ХЭ) ликвора использовалось для уточнения степени поражения гематоэнцефалического барьера, а уровень гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ) - для оценки повреждение эндотелиальных

клеток, обладающих высокой секреторной и абсорбционной активностью. В нашем исследовании мы отметили тенденцию к повышению активности ХЭ ликвора у детей с кровоизлияниями (медиана - 14,96 мккат/л по сравнению с 7,2 мккат/л у новорожденных без кровоизлияний, р=0,173), что свидетельствует о повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, и снижение ГГТ ликвора (медиана - 5,4 мккат/л по сравнению с 11,1 мккат/л у новорожденных без кровоизлияний, р=0,171), что говорит в пользу грубого повреждения эндотелиальных клеток.

Принципы ведения новорожденных детей в раннем неонатальном периоде разработаны достаточно детально и изложены в рекомендациях Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Одной из основных догм является «минимальная достаточность терапии», исключение полипрагмазии. Однако, применение ряда лекарственных препаратов у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, является неизбежным.

При анализе заболеваемости детей основной группы была выявлена высокая частота госпитальных инфекций, что совпадает с данными литературы. Наибольшую проблему представляют вентилятор-ассоциированные пневмонии. Для того чтобы успешно бороться с ними, необходимо точно знать спектр микроорганизмов, которые могут вызвать данное заболевание и их чувствительность к проводимой антибактериальной терапии.

Микробиологический мониторинг позволяет объективно контролировать смену лидирующих групп микроорганизмов, появление новых «проблемных» бактерий в структуре возбудителей и динамику антибиотикорезистентности. В отделении реанимации и интенсивной терапии Детской городской клинической больницы №1 Нижнего Новгорода мониторинг микрофлоры проводится в течение последних 9 лет (с 2000 г.). Основой для проведения микробиологического мониторинга являются исследования флоры ротоглотки и материала, полученного из интубационной трубки.

Проведение мониторинга микрофлоры в роддомах города затруднительно. В то же время за время транспортировки микрофлора таких локусов как ротоглотка и интубационная трубка измениться не может. Поэтому условно мы считали микрофлору, выделенную сразу после поступления ребенка в стационар, «входящей». Микрофлору же, выделенную от пациентов, находившихся в ОРИТ ДГКБ №1 в течение 72 часов и более, расценивали как собственную.

В целом, спектр микрофлоры остается достаточно стабильным на протяжении многих лет. Существуют некоторые различия по спектру «входящей» флоры и «собственной» флоры отделения (Таблица 7).

Таблица 7.

Спектр «входящей» и «собственной» флоры отделения реанимации в 2008 г (абс. / %)

входящая собственная Статистика

Acinetobacter 3/2,4 2/2 X2=0,073 j)=0,786

Candida 3/2,4 3/3 Х2=0,014 р=0,905

E. coli 5/3,9 2/2 Х2=0,204 р=0,652

Enterococcus faecalis 2/1,6 6/6 Х2=0,052 р=0,152

Enterobacter 15/11,8 14/14 Х2=0,084 р=0,772

Klebsiella 5/3,9 6/6 Х2=0,166 р=0,684

Pseudomonas aeruginosae 19/15,0 33/33 Х-9,313 р=0,002

Staphylococcus aureus 9/7,1 2/2 Х2=2,133 р=0,144

Staphylococcus epidermidis 59/46,5 10/10 Х-33,444 р=0,0001

HfOB 7/5,5 22/22 Х2=12,210 р=0,0001

Среди «собственной» микрофлоры отделения достоверно ниже количество бактерий рода Staphylococcus и выше процент грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosae и неферментирующей грамотрицательной флоры, что согласуется с данными литературы.

Обращает на себя внимание тот факт, что среди входящей флоры практически половину составляют стафилококки и полностью отсутствуют стрептококки, что заставляет усомниться в целесообразности назначения стартовой эмпирической терапии в виде сочетания ампициллина с гентамицином.

Кроме спектра входящей и собственной флоры должна различаться и ее чувствительность к антибиотикам. Поскольку стартовая терапия, как правило, начиналась уже в родильном доме, в стационаре исследовалась чувствительность культур к антибиотикам резерва (цефалоспорины III и IV поколений, карбапенемы, аминогликозиды) (Таблица 8).

Таблица 8.

Чувствительность и резистентность «входящей» и «собственной» микрофлоры (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%)

препарат 2006 2007 2008 статистика

вход соб вход соб вход соб

1 2 3 4 5 6 7 8

цефтазидим 99 16 65 49 66 38 Х-28,574

(73,3)/ (43,2)/ (54,2)/ (38,9)/ (53,2)/ (39,2)/ р=0,0001

36 11 55 77 58 59

(26,7) (56,8) (45,8) (61,1) (46,8) (60,8)

X2-1,535 Х-5,171 Х-3,767

р=0,215 р=0,023 р=0,052

цефтриаксон 75 4 53 20 41 19 Х2-37,155

(67,0)/ (25,0)/ (44,9)/ (18,3)/ (39,8)/ (21,3)/ р=0,0001

37 12 65 89 62 70

(33,0) (75,0) (55,1) (81,7) (60,2) (78,7)

Х2=8,734 Х2=17,133 Х-6,736

р=0,003 р=0,0001 р=0,009

цефотаксим 59 4 54 26 29 15 Х2=13,084

(57,3)/ (18,2)/ (44,3)/ (21,3)/ (38,7)/ (22,4)/ р=0,001

44 18 68 96 46 52

(42,7) (81,8) (55,7) (78,7) (61,3) (77,6)

Х2=9,577 Х~13,558 Х2=3,657

р=0,003 р=0,0001 р=0,056

цефоперазон 97 И 71 47 66 48 X-13,077

(70,3)/ (40,7)/ (58,2)/ (37,3)/ (54,1)/ (50,0)/ р=0,001

41 16 51 79 56 48

(29,7) (59,3) (41,8) (62,7) (45,9) (50,0)

Х2=7,462 Х-10,029 Х2=0,216

р=0,006 р=0,002 р=0,642

цефоперазон/ 95 11 61 68 32 7 X-17,335

сульбактам (81,9)/ (68,8)/ (60,4)/ (59,6)/ (61,5)/ (46,7)/ р=0,0001

21 5 40 46 20 8

(18,1) (31,2) (39,6) (40,4) (38,5) (53,3)

X "0,818 Х2=0,001 Х2=0,535

р=0,366 р=0,978 р=0,464

1 2 3 4 5 6 7 8

цефепим 109 15 70 41 67 33 Х-46,583

(82,0)/ (55,6)/ (58,8)/ (32,2)/ (57,3)/ (35,9)/ р=0,0001

24 12 49 86 50 59

(18,0) (44,4) (41,2) (67,7) (42,7) (64,1)

Х2=7,520 Х2=16,420 X-8,610

р=0,006 р=0,0001 р=0,003

имипенем/ Не 38 48 78 49 X-1,249

циластин определялась (79,2)/ (57,1)/ (64,5)/ (51)/ р=0,264

10 36 43 47

(20,8) (42,9) (35,5) (49)

Х-5,592 Х-3,439

р=0,018 р=0,064

меропенем 110 21 86 76 85 51 Х-19,061

(82,7)/ (77,8)/ (69,9)/ (60,3)/ (69,1)/ (52,6)/ р=0,0001

23 6 37 50 38 46

(17,3) (22,2) (30,1) (39,7) (30,9) (47,4)

X Ч),1 ю Х2=2,119 Х-5,596

р=0,740 р=0,145 * р=0,018

амикацин 62 6 81 45 77 34 Х-8,244

(82,7)/' (37,5)/ (81,8)/ (38,8)/ (79,4)/ (36,6)/ р=0,016

13 10 18 71 20 59

(17,3) (62,5) (18,2) (61,2) (20,6) (63,4)

Х2=11,953 Х2=39,004 Х2=34,101

р=0,0001 р=0,0001 р=0,0001

Для многих препаратов в течение последних трех лет чувствительность «входящей» флоры значительно выше, чем чувствительность флоры «собственной». К сожалению, резистентность микроорганизмов в целом к применяемым антибактериальным препаратам повышается.

В ОРИТ ДГКБ №1 дети поступают из шести роддомов города, каждый из которых имеет свои особенности, в том числе и особенности микробного пейзажа.

Поскольку каждый роддом имеет свой индивидуальный микробный пейзаж, чувствительность микрофлоры к антибиотикам также может и должна быть различной (Таблица 9).

Таблица 9.

Чувствительность к антибиотикам «входящей» флоры в зависимости от роддома (количество чувствительных штаммов, абс./% / количество устойчивых штаммов, абс./%)

препарат Роддом №3 Роддом №4 Роддом №7 статистика

цефтазидим 56 (74,7)/ 19(25,3) 27 (30)/ 63 (70) 63 (60,5)/ 41 (39,5) X-35,601 р=0,0001

цефтриаксон 34 (56,7)/ 26 (43,3) 24 (30,4)/ 55 (69,6) 43 (45,3)/ 52 (54,7) Х2=9,893 р=0,007

цефотаксим 28 (45,2)/ 34 (54,8) 16(25)/ 48 (75) 38 (40,9)/ 55 (59,1) Х2=6,271 р=0,043

цефоперазон 45 (60,8)/ 29 (39,2) 33 (37,9)/ 54 (62,1) 70 (64,8)/ 38 (35,2) Х2=15,456 р=0,0001

цефоперазон/ сульбактам 36 (80)/ 9(20) 28 (39,4)/ 43 (60,6) 63 (75)/ 21 (25) X-27,817 р=0,0001

цефепим 55 (76,4)/ 17(23,6) 31 (35,6)/ 56 (64,4) 66 (65,3)/ 35 (34,7) X-30,176 р=0,0001

импенем/ циластин 28 (71,8)/ 11 (28,2) 15(41,7)/ 21 (58,3) 23 (71,9)/ 9(28,1) Х2=9,196 ^р=0,010

меропенем 56 (74,7)/ 19(25,3) 48 (55,2)/ 39 (44,8) 81 (77,1)/ 24 (22,9) Х-12,210 р=0,002

амикацин 41 (83,7)/ 8 (16,3) 54 (79,4)/ 14 (20,6) 61 (81,3)/ 14(18,7) Х2=0,340 р=0,849

Применение антибиотиков у новорожденных необходимо при- первых клинических и лабораторных признаках развивающейся инфекции. В то же время длительное применение любых лекарственных препаратов небезопасно и, в первую очередь, может вызвать поражение органов, осуществляющих превращение и выделение ксенобиотиков.

В зависимости от химического строения антибактериальные препараты выводятся в практически неизмененном виде с желчью (цефоперазон) или с мочой (подавляющее большинство остальных антибактериальных препаратов).

Наибольшим нефротоксическим действием обладают аминогликозиды. Поскольку их нефротоксический эффект осуществляется за счет поражения клеток тубулярного эпителия, наиболее адекватным маркером токсического действия может быть повышение активности ГГТ мочи. (Патент на изобретение №2218566 от 03.06.03).

Нами было проанализировано влияние аминогликозидов на состояние почек новорожденных, получавших амикацин или нетилмицин в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых аминогликозиды не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

При анализе динамики показателей отмечалось достоверное снижение уровня эндогенного креатинина как среди детей, не получавших терапию аминогликозидами (z=3,19; р=0,001), так и у новорожденных, лечившихся препаратами данной группы (z=6,69; р=0,0001). Активность же ГГТ мочи достоверно повысилась лишь в группе детей, получавших аминогликозиды (z=2,19; р=0,029). В группе сравнения повышение активности фермента было менее выраженным (z=l,91; р=0,056). Медиана активности ГГТ на 24-32 сутки жизни составила 102,20 МЕ/мг креатинина у детей, получавших аминогликозиды, и 79,18 МЕ/мг креатинина в группе сравнения, значение 95-го перцентиля было соответственно 289, 54 МЕ/мг креатинина и 170,65 МЕ/мг креатинина.

Нефротоксический эффект аминогликозидов подтверждает и тот факт, что в конце первой недели жизни активность ГГТ мочи выше 100 ЕД/мг креатинина была выявлена у 12 детей из 71 из группы с аминогликозидами и у 5 из 38 новорожденных из группы без аминогликозидов (%2=0,056; р=0,813), через 2 недели повышенную активность ГГТ мочи имели 18 детей из группы получавших аминогликозиды и лишь один ребенок из группы сравнения (Х2=7,623; р=0,006).

Препараты использовались в возрастной дозе, длительность их применения не превышала 10 дней, поэтому дозозависимого нефротоксичного эффекта у препаратов выявить не удалось. Также не было выявлено разницы показателей при использовании амикацина и нетилмицина.

Таким образом, аминогликозиды II-III поколений оказывают нефротоксичный эффект при использовании у новорожденных, перенесших гипоксию, что должно учитываться при выборе препаратов для антибактериальной терапии. Маркером поражения почечных канальцев в данной ситуации может служить активность ГГТ мочи.

Из антибактериальных препаратов, применяемых в неонатологии, преимущественно выводится с желчью цефоперазон и его «защищенный» аналог цефоперазон/сульбактам.

Нами было проанализировано состояние печени новорожденных, получавших цефоперазон или цефоперазон/сульбактам в течение 5 дней и более. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых данные препараты не применялись. Определялись активность гамма-глютамилтрансферазы крови, и значение билирубинового коэффициента до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (24-32 сутки).

В обеих группах в динамике произошло достоверное повышение активности ГГТ крови (z=2,19; р=0,028 для детей, не получавших цефоперазон, и z=2,83; р=0,005 для получавших). Медиана составила 140,0 мкмоль/л для детей, получавших данные препараты, и 115,2 мкмоль/л в группе сравнения, значения 95-го перцентиля - 475,33 мкмоль/л и 332,83 мкмоль/л соответственно.

Еще более значимые изменения были выявлены при исследовании динамики билирубинового коэффициента.

Достоверное увеличение коэффициента было выявлено в обеих группах (z=5,14; р=0,0001 и z=3,ll; р=0,002 для детей получавших и не получавших цефоперазон соответственно). У детей, получавших цефоперазон, к концу первого месяца жизни значение билирубинового коэффициента (медиана -58,64; 95-ый перцентиль - 77,75) стало достоверно выше такового у пациентов, данный препарат не получавших (медиана - 25,09; 95-ый перцентиль - 77,67) (z=2,05, р=0,040).

Таким образом, применение цефоперазона приводит к увеличению проявлений холестаза у новорожденных детей, что выражается в изменении соотношения прямого и непрямого билирубина и повышении активности ГГТ сыворотки крови. Увеличение билирубинового коэффициента служит ранним маркером гепатотоксичного действия цефоперазона.

Таким образом, антибактериальная терапия, являясь необходимой в большинстве случаев при поступлении ребенка в отделении реанимации и интенсивной терапии, нуждается в оптимизации с учетом результатов мониторинга «входящей» и «собственной» флоры, а также функционального состояния почек и печени и возможного нефро- и гепатотоксичного влияния препаратов.

Еще одна группа препаратов, достаточно широко используемая в терапии новорожденных, перенесших гипоксию и имеющих проявления перинатального гипоксического поражения головного мозга и/или синдрома дыхательных расстройств, - мочегонные средства.

Чаще других в остром периоде используются петлевые диуретики (фуросемид). Для лечения гидроцефального синдрома применяются ингибиторы карбангидразы (ацетазоламид - диакарб).

В нашем исследовании фуросемид применялся у 75 детей из 113. У большинства детей достаточно было одно-двухкратного применения.. Однако часть пациентов потребовала введения препарата в суммарной дозе 5 мг/кг и выше.

Нами было проанализировано влияние фуросемида на состояние почек новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. В качестве группы сравнения были обследованы пациенты, в лечении которых петлевые диуретики не применялись. Сравнивались уровень сывороточного креатинина и активность ГГТ мочи до начала лечения (4-7 сутки жизни) и после его окончания (10-14 сутки).

Уровень сывороточного креатинина достоверно снизился в обеих группах. Значимых различий получено не было.

Более информативным маркером оказалась активность ГГТ мочи. Так, до начала терапии активность ГГТ в группе детей, не получавших терапии фуросемидом, была даже выше, чем у детей, потребовавших назначения петлевых диуретиков (медиана 61,03 МЕ/мг креатинина и 39,68 МЕ/мг креатинина; 95-ый перцентиль - 315,33 МЕ/мг креатинина и 143,26 МЕ/мг креатинина соответственно). В дальнейшем активность фермента нарастала, в большей степени, у детей, получавших терапию фуросемидом (z=2,62; р=0,009), по сравнению с детьми, не получавших лечение петлевыми

диуретиками 1,62; р=0,11). Через неделю медиана составила 112,80 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 821,12 МЕ/мг креатинина в группе получавших лечение. В группе сравнения медиана была равна 89,98 МЕ/мг креатинина, 95-ый перцентиль - 249,60 МЕ/мг креатинина.

Таким образом, применение фуросемида обосновано в остром периоде для купирования острых нарушений водно-электролитного баланса при сохранном состоянии фильтрационной способности и канальцев ых функций. Для длительного применения петлевые диуретики рекомендоваться не должны из-за их нефротоксичного действия.

Изучение действия ацетазоламида проводилось у детей, поступивших на лечение в отделение патологии новорожденных в состоянии средней тяжести, так как у пациентов в тяжелом состоянии применение диакарба является зачастую «терапией отчаяния». В то же время ацетазоламид остается препаратом, достаточно широко рекомендуемым для применения в амбулаторной практике, причем не всегда обосновано.

Были обследованы 30 детей, перенесших перинатальную гипоксию и находившихся на лечении в отделении патологии новорожденных в состоянии средней степени тяжести. Из них на 4-7 день жизни вентрикуломегалию легкой степени имели 19 детей (63,4%), умеренную - 6 новорожденных (20%) и выраженную - 5 детей из 30 (16,4%). Терапию ацетазоламидом получали 17 детей. Показания к терапии определялись как размерами боковых желудочков, так и выраженностью признаков внутричерепной гипертензии.

На фоне терапии диакарбом размеры желудочковой системы уменьшались быстро и значительно: с 4,18+1,4 мм до 3,64+0,93 мм для передних рогов боковых желудочков и с 12,63+2,29 до 11,05+1,96 мм для задних рогов боковых желудочков (р<0,05 в обоих случаях). Такого же выраженного клинического эффекта у детей, не получавших ацетазоламид, не наблюдалось, однако положительная клиническая и эхографическая динамика отмечалась и у них. Компенсация состояния наступила к концу неонатального периода у всех пациентов.

В то же время было выявлено и негативное влияние ацетазоламида на процессы компенсации метаболических расстройств у детей с гипоксическим повреждением головного мозга средней степени тяжести. Ранее нами было показано, что развитие вентрикуломегалии у новорожденных данной группы носит компенсаторный характер (повышение активности карбангидразы сосудистых сплетений в ответ на снижение уровня бикарбонатов). Более выражен подобный ответ на гипоксию у новорожденных, имеющих признаки морфофункциональной незрелости и неспособных развить компенсаторную гиперперфузию головного мозга. Применение ацетазоламида, по нашим данным, способствовало повышению индекса резистентности в передней мозговой артерии (р=0,065), в свою очередь, препятствуя развитию гиперперфузии. Кроме того, на фоне приема диакарба активность ГГТ, отражающей повреждение канальцевого эпителия, возрастала до 115,25+103,61 ЕД/мг креатинина, что можно объяснить нефротоксичным влиянием препарата.

Таким образом, в результате проведенного исследования было доказано, что особенности течения позднего неонатального периода могут влиять на ближайшие и отдаленные исходы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. Наиболее важными факторами риска неблагоприятных исходов являются незрелость ребенка (низкая масса тела и малый срок гестации), наличие исходно тяжелого гипоксического поражения головного мозга и легких, а также полиорганность поражения. Инфекционные осложнения (особенно вентилятор-ассоциированная пневмония) наиболее часто являются причиной длительного сохранения тяжести состояния.

Неблагоприятный исход может определяться не только тяжелым поражением одного органа, но и сочетанным поражением нескольких органов и систем с умеренным нарушением функций каждого из них. При этом наибольшего внимания заслуживает состояние почек, которые поражаются в подавляющем большинстве случаев у детей, перенесших тяжелую гипоксию, и несут основную нагрузку по выведению ксенобиотиков в позднем неонатальном периоде. Именно для головного мозга, легких и почек морфологически была выявлена четкая этапность поражения, которая коррелировала с рентгенологической и нейросонографической картиной для первых двух органов и не имела лабораторного подтверждения с использованием традиционных маркеров для почек.

Ятрогенный характер бронхолегочной дисплазии не вызывает сомнений, но таким же, зависимым от проводимой терапии, является поражение канальцевого эпителия почек и развитие холестаза у новорожденных, получающих массивное медикаментозное лечение. Маркерами данных поражений являются активность ГГТ мочи и сыворотки крови соответственно.

Применения ряда препаратов (антибиотики) избежать невозможно, можно попытаться лишь оптимизировать терапию под контролем мониторинга «входящей» и «собственной» микрофлоры, состояния печени и почек. Использование же диуретиков в некоторых ситуациях (вентрикуломегалия при поражении головного мозга средней тяжести) необходимо ограничивать с учетом показаний и противопоказаний к их назначению.

В заключение работы был проведен сравнительный анализ ближайших исходов у детей, получавших «щадящее» лечении (30 человек) и 30 детей из катамнестической группы, подобранных по принципу «случай - контроль». В результате коррекции терапии отмечалась тенденция к улучшению одного из показателей, определяющих как ближайшие, так и отдаленные исходы -длительности сохранения оценки по шкале МТСББ 10 баллов и более. Данный показатель составил 20,83+15,75 суток для детей катамнестической группы и 16,07+9,77 суток для основной группы (2= 1,944; р=0,051).

Таким образом, дальнейшая работа в данном направлении может привести к снижению сроков госпитализации и улучшению исходов у детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

ВЫВОДЫ:

1. Течение позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, имеет важное значение для дальнейшего развития ребенка и формирования у него хронической патологии. Для оптимизации терапии в этот период необходимо учитывать этапность развития органной патологии, смену ведущих патогенетических факторов и возможность ранней диагностики возникающих осложнений.

2. Среди детей, родившихся с массой тела 1500 г и более и перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, в младшем школьном возрасте . имели 1-Н группу здоровья 48%, являлись детьми-инвалидами 15%. К факторам риска, определяющим неблагоприятный отдаленный исход, относятся масса тела менее 2500 г, угроза выкидыша у матери во время данной беременности, неонатальные судороги, сохранение оценки по шкале более 20 баллов в течение двух недель и более.

3. Полиорганность поражения отмечается у всех детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. При этом полиорганная недостаточность развивается лишь у 8% детей. Клинически постгипоксические нарушения функций ЦНС имели в неонатальном периоде 100% детей, дыхательной системы - 97%, почек - 76%, сердечно-сосудистой системы - 57%; желудочно-кишечного тракта -43%.

4. К факторами, определяющим неблагоприятный ближайший исход, относятся срок гестации 34 недели и менее, масса тела при рождении 2 кг и менее, максимальная оценка по шкале ЖТББ 30 баллов и более, сохранение оценки по шкале ШЧББ более 20 баллов в течение двух недель, тяжелая ишемия головного мозга, поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с «жесткими» параметрами, наличие инфекционных осложнений и сумма баллов органных поражений в конце первой недели жизни 7 и более.

5. На основании морфологических исследований установлена четкая этапность формирования поражения головного мозга (нарастание лейкомаляции и вентрикуломегалии), легких (формирование бронхолегочной дисплазии) и почек (от дистрофических изменений к интерстициальному нефриту и некротическому нефрозу) у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

6. При гипоксическом повреждении почек после первичной стабилизации состояния превалирует поражение канальцевого аппарата, поэтому наиболее адекватным методом оценки их состояния, начиная с 4-7 суток жизни, является определение ферментурии, а именно, активности гамма-глютамилтрансферазы мочи.

7. Для оценки состояния печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, наиболее информативным является определение активности следующего комплекса ферментов: аланинаминотрансферазы, псевдохолинэстеразы и гамма-глютамилтрансферазы сыворотки крови; при этом активность гамма-глютамилтрансферазы должна интерпретироваться в

сочетании с уровнем прямого билирубина и/или значением билирубинового показателя. При этом сочетание цитолитического с гепатодепрессивным синдромом характерно для раннего неонатального периода, развитие холестаза - для позднего.

8. Уровень бикарбонатов крови и мочи может служить одним из прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Прогностическое значение имеют уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни и концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/ммоль креатинина на 4-7 сутки жизни. Для детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данные показатели прогностического значения не имеют.

9. Поражения почек (канальцевые нарушения) и печени (холестатические проявления) могут развиваться или усугубляться вследствие побочных эффектов проводимой терапии, в том числе при использовании антибактериальных препаратов и диуретиков.

10. Для повышения эффективности и минимизации побочных эффектов антибактериальная терапия должна назначаться с учетом нескольких факторов: возможная «входящая» флора роддома, результаты мониторинга «собственной» флоры отделения, функциональное состояние печени и почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При наблюдении за детьми, имеющими в анамнезе тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, следует учитывать высокий риск возникновения нарушений физического развития, хронических заболеваний органов дыхания и аллергических заболеваний. При проведении диспансеризации данной группы детей в школьном возрасте в комплекс обследований следует включать исследование функции внешнего дыхания, в частности ФЖЕЛ и ОФВ1.

2. При оценке степени соединительнотканной дисплазии у детей, перенесших тяжелую гипоксию, следует учитывать возможность приобретенного характера некоторых признаков, в частности воронкообразной деформации грудной клетки.

3. Уровень сывороточного креатинина после стабилизации состояния новорожденного, перенесшего тяжелую гипоксию, не может считаться корректным критерием степени поражения почек. При подозрении на снижение скорости клубочковой фильтрации в данном случае необходимо исследование клиренса эндогенного креатинина традиционным способом.

4. Исследование парциальных функций почек (секреция и реабсорбция) на фоне повышенной активности ГГТ неинформативно вследствие наличия структурных изменений канальцевого эпителия.

5. Исследование уровня бикарбонатов мочи для прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести, должно проводиться до назначения ингибиторов карбангидразы при

условии сохранности функций канальцевого эпителия (активность гамма-глютамилтрансферазы мочи не более 57,47+1,17 МЕ/мг креатинина) 6. Мониторинг «входящей» микрофлоры роддомов города может осуществляться в городском неонатальном центре путем забора материала для исследования из ротоглотки ребенка непосредственно сразу после поступления

Список опубликованных по теме диссертации работ.

1. Нестеров, С.Л. Средние молекулы мочи как показатель нарушений функций почек у новорожденных /С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии/ под ред. Прахова A.B., Артифексова С.Б. - Нижний Новгород, 2002. - с.85-86.

2. Нестеров, С.Л. Диагностическая ценность определения креатинина крови и мочи у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии /Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М. и др.// Нижегородский медицинский журнал. -2002.-№1. - с. 8-12

3. Нестеров, С.Л. Мониторинг микрофлоры и рациональная антибиотикотерапия у новорожденных/ Нестеров С.Л., Шиленок И.Г., Козлова Е.М. и др. // IX Российский национальный Конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. - Москва, 2002. - с. 317

4. Козлова, Е.М. Канальцевые нарушения при ОПН у новорожденных /Е.М. Козлова// Материалы II Российского Конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». - Москва, 2002. - с. 124

5. Нестеров, С.Л. Метод контроля за нефротоксическим действием лекарственных препаратов у новорожденных / С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова// Материалы I Всероссийского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2002. - с. 187

6. Нестеров, С.Л. Тактика антибактериальной терапии в отделении реанимации новорожденных/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова Е.М. и др.// X российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -Москва, 2003.-c.47

7. Нестеров, С.Л. Диуретический эффект фуросемида у новорожденных в условиях интенсивной терапии / С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова, Л.И. Булдынская// X российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. - Москва, 2003. - с. 290

8. Нестеров, С.Л. Причины повышения креатинина у недоношенных/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др. // Материалы II Всероссийского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». -Москва, 2003.-с. 201

9. Нестеров, С.Л. Средние молекулы мочи в оценке состояния почек у новорожденных/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 10. - с.12-14

10. Нестеров, С.JI. Нарушения канальцевых функций почек у новорожденных при тяжелой гипоксии/ C.JI. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Материалы V Российского Форума «Мать и дитя». - Москва, 2003. - с. 538-539

11. Нестеров, С.JI. Клинико-лабораторно-морфологические параллели при постгипоксической нефропатии у новорожденных/ C.JT. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. C.JI. Нестерова, И.Г. Шиленка. -Нижний Новгород, 2004. - с.5-12

12. Нестеров, C.JI. Особенности метаболизма креатинина у новорожденных при гипоксии/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Проблемы клинической педиатрии: Межвузовский сборник научных трудов, посвященный 60-летию кафедры госпитальной педиатрии НГМА/ под ред. С.Л. Нестерова, И.Г. Шиленка. - Нижний Новгород, 2004. - с. 13-19

13. Нестеров, С.Л. Микробиологический мониторинг в отделении реанимации и интенсивной терапии/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др. // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии, II выпуск/ под ред. Прахова A.B., Артифексова С.Б. - Нижний Новгород, 2004. - с. 156159.

14. Нестеров, С.Л. Факторы риска развития холестаза у новорожденных, перенесших гипоксию/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии, II выпуск/ под ред. Прахова A.B., Артифексова С.Б. - Нижний Новгород, 2004. - с. 159162.

15. Козлова, Е.М. Сочетанное поражение сердца и почек при перинатальной гипоксии у новорожденных/ Е.М. Козлова, A.B. Прахов, Ю.В. Мясников // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии, 1Г выпуск/ под ред. Прахова A.B., Артифексова С.Б. - Нижний Новгород, 2004. -cl62-164.

16. Нестеров, С.Л. Поражение почечных канальцев у новорожденных в критических состояниях/ С.Л. Нестеров, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Российский педиатрический журнал - 2004. - №3. - с. 26-28

17. Козлова, Е.М. Коррекция водно-солевого обмена у новорожденных, находящихся на ИВЛ/ Е.М. Козлова, Е.В. Бугрова, О.В. Халецкая // Педиатрическая фармакология. Приложение./ Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». -Москва, 2005.-с. 87

18. Ремизова, Н.В. Применение ингибиторов карбангидразы у новорожденных, перенесших гипоксию/ Н.В. Ремизова, Е.М. Козлова, О.В. Халецкая// Педиатрическая фармакология. Приложение./ Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». - Москва, 2005. - с. 127

19. Халецкая, О.В. Разработка эффективных способов диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний у детей/ О.В. Халецкая, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Нижегородский медицинский журнал. -2005.- № 1.-с. 99-103

20. Ремизова, H.B. Особенности нейросонографической картины у новорожденных с формирующимся гидроцефальным синдромом/ Н.В. Ремизова, Е.М. Козлова, О.В. Халецкая // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. Материалы всероссийской конференции с международным участием «Бехтеревские чтения на Вятке», ч.2. - Москва-Киров, 2005. - с. 177179

21. Козлова, Е.М. Сочетанное поражение сердца, почек и печени при тяжелой перинатальной гипоксии у новорожденных/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, A.B. Прахов и др.// Материалы V съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современные подходы к выявлению, лечению и профилактике перинатальной патологии». - Москва, 2005. - с. 85-86

22. Козлова, Е.М. Ранние осложнения перинатальной гипоксии/ Е.М. Козлова, Л.В. Шкалова, О.В. Халецкая и др. // Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Медицина - женщинам». - 2005. - с. 29-30

23. Козлова, Е.М. Формирование органной патологии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Н.В. Ремизова и др.// Материалы ежегодной междисциплинарной научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». - Санкт-Петербург, 2006. - с. 104-106

24. Козлова, Е.М. Особенности нейросонографической картины у новорожденных в критических состояниях/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Е.В. Князева и др.// Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии, 11 выпуск/ под ред. Прахова A.B., Артифексова С.Б. -Нижний Новгород, 2006. - с.315-318.

25. Ремизова, Н.В. Особенности мозгового кровотока у новорожденных с вентрикуломегалией/ Н.В. Ремизова, Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Т.А. Запевалова// Казанский медицинский журнал. - 2006. - том LXXXV1I. - с. 140141

26. Козлова, Е.М. Диагностика поражения печени и почек при тяжелой перинатальной гипоксии/ Е.М. Козлова// Казанский медицинский журнал. 2006,- том LXXXVII - с. 138-139

27. Князева, Е.В. Патогенетические подходы к реабилитации детей заболеваниями бронхолегочной системы, перенесших тяжелую перинатальну! гипоксию/ Е.В. Князева, Е.М. Козлова, О.В. Халецкая// Материалы Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологш неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». - Санк-Петербург, 2006. -с.100-103

28. Козлова, Е.М. Особенности выведения кальция и фосфора новорожденных, перенесших гипоксию/ Е.М. Козлова// Материалы Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологи] неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». - Санк Петербург, 2006. - с. 103-105

29. Козлова, Е.М. Влияние актовегина на церебральный кровоток новорожденных, перенесших гипоксию/ Е.М. Козлова, Н.В. Ремизова, 0.1

Халецкая и др.// Материалы XIII Российского Конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 2007.-с.136

30. Козлова, Е.М. Инфекционные осложнения и рациональная антибиотикотерапия в отделении реанимации новорожденных/ Е.М. Козлова, Е.В. Князева, О.В. Халецкая, Т.В. Носова// Материалы XIII Российского Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2007. - с.112

31. Князева, Е.В. Состояние дыхательной системы у детей школьного возраста, перенесших в перинатальный период тяжелую гипоксию/ Е.В. Князева, Е.М. Козлова Е.М., О.В. Халецкая, И.Е. Большухина// Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №8 - с. 19-23

32. Ремизова, Н.В. Клинико-нейросонографические и биохимические маркеры развития вентрикуломегалии у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы/ Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая, Е.М. Козлова// Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №8 - с. 181-183

33. Козлова, Е.М. Особенности позднего неонатального периода у детей с перинатальной гипоксией/ Е.М. Козлова// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Педиатрия»/ Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее».

- Нижний Новгород, 2007. - с. 33-34

34. Ремизова, Н.В. Клинико-патогенетические аспекты формирования гипертензионно-гидроцефального синдрома у новорожденных детей с постгипоксическим поражением головного мозга/ Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая, Е.М. Козлова и др.// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Педиатрия»/ Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее». -Нижний Новгород, 2007. - с.36-37

35. Князева, Е.В. Формирование бронхолегочной патологии у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию по данным катамнеза/ Е.В. Князева, О.В. Халецкая, Е.М. Козлова, JI.E. Егорская// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Педиатрия»/ Сборник материалов и тезисов педиатрического форума Приволжского федерального округа «Здоровье детей

- шаг в будущее». - Нижний Новгород, 2007. - с. 176-178

36. Князева, Е.В. Состояние бронхолегочной системы у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию/ Е.В. Князева, О.В. Халецкая, Е.М. Козлова// Ремедиум. Приволжье. Специальный выпуск журнала «Педиатрия»/ Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции педиатров «актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков». -Нижний Новгород, 2007. - с.49-51

37. Kozlova, Е. Activity of cerebrospinal gammaglutamyltranspeptidase in neonates with subarachnoidal hemorrhages/ E. Kozlova, O. Khaletskaya, G. Shunkina, M. Suslova M// 25th International Congress of Pediatrics. Abstracts. - Athens, Greece, 2007

38. Козлова, Е.М. Возможности мониторинга «входящей» флоры отделения реанимации новорожденных/ Е.М. Козлова, Т.В. Носова, Л.И. Булдынская и

др.// Материалы IV Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». - Москва, 2007. - с. 142-143

39. Козлова, Е.М. Состояние бронхолегочной системы в младшем школьном возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции в периоде новорожденное™/ Е.М. Козлова, Е.В. Князева, О.В. Халецкая О.В. и др.// Материалы IV Российского Конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия». - Москва, 2007. - с.141-142

40. Козлова, Е.М. Особенности кальциево-фосфатного обмена у новорожденных в критических состояниях/ Е.М. Козлова, Г.Л. Шунькина, О.В. Халецкая, Л.И. Булдынская// Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2007. -с.128

41. Козлова, Е.М. Маркеры дисплазии соединительной ткани у детей, находившихся на лечении в отделении реанимации новорожденных/ Е.М. Козлова, Е.В. Князева, О.В. Халецкая, Л.Е. Егорская// Материалы VI Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2007. - с.128

42. Козлова, Е.М. Полиорганная патология у новорожденных при критических состояниях/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Л.И. Булдынская, Ю.В. Мясников// Вестник интенсивной терапии. - 2007. - №6. - с.38

43. Халецкая, О.В. Полиорганные поражения у новорожденных при тяжелой гипоксии/ О.В. Халецкая, Е.М. Козлова, Г.Л. Шунькина и др.// Медицинский альманах. - 2007. - №1. - с. 84-88

44. Козлова, Е.М. Динамика клинических и нейросонографических показателей у новорожденных, перенесших гипоксию средней тяжести/ Е.М. Козлова, Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». - Санкт-Петербург, 2007. - с.35-36

45. Козлова, Е.М. Патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести/ Е.М. Козлова, Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая, Г.Л. Шунькина// Материалы II Междисциплинарной Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». - Санкт-Петербург, 2007. - с.36-37

46. Халецкая, О.В. Обоснование новых подходов к диагностике, лечению и профилактике детских болезней/ О.В. Халецкая, И.Г. Шиленок, Е.М. Козлова и др.// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей/ под ред. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород, 2008. - с. 26-35

47. Козлова, Е.М. Динамика активности ферментов ликвора у новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Г.Л. Шунькина и др.// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей/ под ред. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород, 2008. - с. 41-45

48. Козлова, Е.М. Информативность исследования функций почек при перинатальной гипоксии/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Г.Л. Шунькина, Л.И.

Булдынская// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей/ под ред. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород, 2008. - с.57- 62

49. Князева, Е.В. Состояние вегетативной нервной системы у детей школьного возраста, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию (по данным катамнеза)/ Е.В. Князева, Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, И.В. Мухина// Новые подходы к диагностике и лечению заболеваний у детей/ под ред. О.В. Халецкой. - Нижний Новгород, 2008. - с. 115-119

50. Козлова, Е.М. Применение диакарба при вентрикуломегалии новорожденных/ Е.М. Козлова, Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая, Г.Л. Шунькина// Материалы III Междисциплинарного Конгресса «Ребенок, врач, лекарство». -Санкт-Петербург, 2008. - с.52-55

51. Козлова, Е.М. Полиоорганная недостаточность у новорожденных при тяжелой гипоксии/ Е.М. Козлова, О.В. Халецкая, Е.В. Князева и др.// Материалы III Междисциплинарного Конгресса «Ребенок, врач, лекарство». -Санкт-Петербург, 2008. - с. 55-58

52. Халецкая, О.В. Клинико-патогенетические аспекты формирования вентрикуломегалии у новорожденных при перинатальной гипоксии/ О.В. Халецкая, Н.В. Ремизова, Е.М. Козлова, М.А. Суслова// Медицинский альманах.-2008,-№3(2)-с. 112-116

53. Козлова, Е.М. Гидроцефалия у новорожденных с перинатальным повреждением головного мозга средней степени тяжести/ Е.М. Козлова, Н.В. Ремизова, О.В. Халецкая// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009.-№4. - с. 9-12

Учебно-методические пособия

54. Нестеров, С..Л. Современные методы диагностики патологии почек у новорожденных. Методическое пособие/ Нестеров С.Л., Фадеева Н.И., Козлова Е.М; НижГМА - Нижний Новгород, 2002. - 48 с.

55. Козлова, Е.М. Неотложная помощь в неонатологии/ Е.М. Козлова// Неотложные состояния в педиатрии: учебное пособие/ под ред. Прахова A.B. -Нижний Новгород, 2005. - с. 5-28

56. Козлова, Е.М. Неотложная помощь в неонатологии. Методическое пособие/ Козлова Е.М., Халецкая О.В., Нестеров С.Л.; НижГМА - Нижний Новгород, 2006 г.-72 с.

Патенты на изобретение

1. Щиленок И.Г., Нестеров С.Л., Козлова Е.М., Шунькина Г.Л., Булдынская Л.И., Музычук Л.Б. Способ диагностики состояния почек у новорожденных// Патент на изобретение № 2218566 от 03.06.03

2. Козлова Е.М., Халецкая О.В., Ремизова Н.В., Шевченко A.A. Способ прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию// Патент на изобретение № 2314526 от 10.01.08

Список сокращений

АлАт - аланинаминотрансфераза

АсАт - аспартатаминотрансфераза

ГГТ - гамма-глютамилтрансфераза

ДИ - доверительный интервал

ДЦП — детский церебральный паралич

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИР - индекс резистентности

ИФА - иммуноферментный анализ

КФК - креатинфосфокиназа

КЭК - клиренс эндогенного креатинина

НГОБ - неферментирующие грамотрицательные бактерии

ОР - относительный риск

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ1 - объем форсированного выдоха

ПИВК - пери- интравентрикулярные кровоизлияния

ПМА - передняя мозговая артерия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СТД - соединительнотканная дисплазия

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХЭ - псевдохолинэстераза

ЦНС - центральная нервная система

ЩФ - щелочная фосфатаза

CPAP - continuous positive airway pressure

HCO3 - ионы бикарбонатов

HF - высокочастотные колебания

LF - низкочастотные колебания

NTISS - Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System

TP - общая мощность спектра

VLF - очень низкочастотные колебания

Подписано к печати 14.10.09. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл. печ. л. 2. Тираж 100 экз. Заказ 125.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

Несмотря на улучшение акушерской помощи и совершенствование комплекса мероприятий, проводимых в родовом зале, гипоксия плода и асфиксия новорожденного остаются одной из наиболее важных проблем неонатологии [1, 15].

Диагноз асфиксии до сих пор звучит у 16-17% новорожденных в Российской Федерации, а летальность при ней составляет 0,3-04% [186]. Кроме того, перенесенная гипоксия является одной из ведущих причин повреждения нервной системы у детей, что в ряде случаев ведет к дальнейшей инвалидизации [16]. Так, в структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 20,6%, при этом в 70-80 % случаев они обусловлены перинатальными факторами [17].

Одним из критериев тяжелой гипоксии является полиорганность поражения [235, 390]. Изучено гипоксическое повреждение головного мозга, легких, сердца, почек [11, 65, 107]. Однако воздействие гипоксии часто реализуется на патологически измененном фоне: морфо-функциональная незрелость, врожденная патология обмена веществ, внутриутробная инфекция [3, 186, 358]. Сочетанное воздействие патогенных факторов может изменить течение заболевания.

Наиболее изучена клиническая картина органных поражений, метаболические и гемодинамические расстройства при перинатальной гипоксии в первую неделю жизни ребенка. Детально разработаны методические рекомендации, захватывающие ранний неонатальный период (протоколы, разработанные и принятые Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины) [3, 110, 115, 118, 119].

Однако в позднем неонатальном периоде происходят не менее важные события. Лечение новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, должно проводиться с учетом принципа «минимальной достаточности терапии», так как ряд заболеваний новорожденных носит черты ятрогенной патологии. К ним относятся бронхолегочная дисплазия, токсическое поражение почек [59, 97, 162, 196]. Не вызывает сомнений и влияние проводимого лечения (искусственная вентиляция легких, кислородотерапия, инфузионная терапия) на головной мозг [106, 168, 204, 214]. Имеет значение сочетание гемодинамических расстройств и метаболических нарушений.

Постгипоксические поражения органов и систем у новорожденных к концу неонатального периода могут трансформироваться в хронические заболевания, что, несомненно, ухудшает состояние здоровья детей, перенесших перинатальную гипоксию, а в наиболее тяжелых случаях может служить причиной инвалидизации [43, 200, 205].

Цель — на основании изучения патогенетических механизмов развития органной патологии в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, оптимизировать подходы к своевременной диагностике и терапии осложнений. I

Задачи

1. Изучить состояние здоровья детей младшего школьного возраста, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, и выявить значимые факторы риска неблагоприятных отдаленных исходов.

2. Оценить динамику органных поражений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в течение первого месяца жизни и изучить факторы риска, определяющие неблагоприятные ближайшие исходы.

3. Определить наиболее информативные методы оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

4. Оценить влияние проводимой терапии на развитие патологии почек и печени в позднем неонатальном периоде.

5. Предложить прогностические маркеры развития вентрикуломегалии и гидроцефалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

6. Предложить методы оптимизации антибактериальной терапии у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

Научная новизна

• Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей младшего школьного возраста (с использованием функциональных методов исследования (изучение функции внешнего дыхания и вариабельности ритма сердца), а также с определением степени соединительнотканной дисплазии), рожденных с массой тела 1500 г и более, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных, тяжесть состояния которых была обусловлена перенесенной гипоксией.

• На основании анализа факторов риска неблагоприятных исходов установлен вклад патологических процессов, протекающих в позднем неонатальном периоде, в формирование хронической патологии у детей данной группы.

• Впервые на основании изучения морфологических данных, полученных при патологоанатомическом исследовании, представлена этапность формирования поражения головного мозга, легких и почек у детей, перенесших тяжелую гипоксию, в течение позднего неонатального периода.

• Впервые на основании морфологических данных, результатов лабораторных исследований установлена ведущая роль поражения канальцевого аппарата в нарушении функции почек вследствие перенесенной гипоксии.

• Определена роль проводимой терапии в развитии токсического поражения почек и печени на фоне перенесенной гипоксии.

• Впервые предложены клинико-биохимические маркеры раннего прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести.

• Впервые показана возможность использования биохимических показателей ликвора для прогнозирования развития гидроцефалии у новорожденных с субарахноидальными кровоизлияниями гипоксического генеза.

Практическая значимость

• Разработан дифференцированный подход к проведению диспансеризации детей, перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде.

• Предложена система балльной оценки степени тяжести органных поражений в неонатальном периоде.

• Предложен и опробован комплекс исследований для корректной оценки состояния почек и печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде.

• Разработана система мониторинга на уровне отделения реанимации и интенсивной терапии городского неонатального I центра, позволяющая путем исследования «входящей» флоры реально контролировать спектр и чувствительность микроорганизмов в зависимости от родильного дома.

• Разработаны пути оптимизации антибактериальной терапии с учетом мониторинга микрофлоры и функционального состояния органов и систем.

• Оптимизированы подходы к назначению дегидратациопной терапии с учетом прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию.

Разработанные способы ранней диагностики и лечения осложнений, развивающихся в позднем неонатальном периоде у новорожденных, перенесших тяжелую гипоксию, позволяют уменьшить сроки госпитализации и улучшить отдаленные исходы у пациентов данной группы.

Апробация работы

Основные положения работы были доложены на I научной сессии НижГМА (Нижний Новгород, 2002), IV Международном медицинском форуме «Человек и здоровье» (Нижний Новгород, 2003), Ежегодной региональной междисциплинарной научно-практической конференции «Неделя женского здоровья» (Нижний Новгород 2004, 2006, 2007 гг.), I Междисциплинарной конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии» (Санкт-Петербург, 2006), V Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2006), Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Нижний Новгород 2007), IV Российском Конгрессе «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия» (Москва, 2007), III съезде анестезиологов-реаниматологов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2007), 25th Interational Congress of Pediatrics (Athens, 2007), III Междисциплинарном Конгрессе «Ребенок, врач, лекарство» (Санкт-Петербург, 2008), IX Международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Нижний Новгород, 2008).

Внедрение

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделений патологии новорожденных МЛПУ «Детская городская клиническая больница №1», используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии. Материалы исследования включены в 3 учебно-методических пособия. По результатам работы получены 2 патента на изобретение.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 56 работ, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК

Положения, выносимые на защиту:

1. Оптимизация тактики ведения новорожденных, перенесших гипоксию, в позднем неонатальном периоде, приводит к улучшению ближайших и отдаленных исходов. I

2. Тяжесть состояния новорожденных, перенесших гипоксию, может определяться как грубым повреждением одного органа или системы, так и полиорганностью патологии с умеренным нарушением функций поврежденных органов.

3. Патогенез органных повреждений у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, предполагает этапность развития патологии, определяемую сменой основных повреждающих факторов и подтверждаемую морфологически, клинически и лабораторно.

4. Значительная часть осложнений, развивающихся у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, в позднем неонатальном периоде, носит ятрогенный характер

выводы

1. Течение позднего неоиатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, имеет важное значение для дальнейшего развития ребенка и формирования у него хронической патологии. Для оптимизации терапии в этот период необходимо учитывать этапность развития органной патологии, смену ведущих патогенетических факторов и возможность ранней диагностики возникающих осложнений.

2. Среди детей, родившихся с массой тела 1500 г и более и перенесших тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, в младшем школьном возрасте имели 1-11 группу здоровья 48%, являлись детьми-инвалидами 15%. К факторам риска, определяющим неблагоприятный отдаленный исход, относятся масса тела менее 2500 г, угроза выкидыша у матери во время данной беременности, неонатальные судороги, сохранение оценки по шкале ]\ГГ188 более 20 баллов в течение двух недель и более.

3. Полиорганность поражения отмечается у всех детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию. При этом полиорганная недостаточность развивается лишь у 8% детей. Клинически постгипоксические нарушения функций ЦНС имели в неонатальном периоде 100% детей, дыхательной системы - 97%, почек — 76%, сердечно-сосудистой системы — 57%; желудочно-кишечного тракта - 43%.

4. К факторами, определяющим неблагоприятный ближайший исход, относятся срок гестации 34 недели и менее, масса тела при рождении 2 кг и менее, максимальная оценка по шкале 1ЧТ188 30 баллов и более, сохранение оценки по шкале ШТ88 более 20 баллов в течение двух недель, тяжелая ишемия головного мозга, поражение дыхательной системы, потребовавшее вентиляции с «жесткими» параметрами, наличие инфекционных осложнений и сумма баллов органных поражений в конце первой недели жизни 7 и более.

5. На основании морфологических исследований установлена четкая этаппость формирования поражения головного мозга (нарастание лейкомаляции и вентрикуломегалии), легких (формирование бронхолегочной дисплазии) и почек (от дистрофических изменений к интерстициальному нефриту и некротическому нефрозу) у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию.

6. При гипоксическом повреждении почек после первичной стабилизации состояния превалирует поражение канальцевого аппарата, поэтому наиболее адекватным методом оценки их состояния, начиная с 4-7 суток жизни, является определение ферментурии, а именно, активности гамма-глютамилтрансферазы мочи.

7. Для оценки состояния печени у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, наиболее информативным является определение активности следующего комплекса ферментов: аланинаминотрансферазы, псевдохолинэстеразы и гамма-глютамилтрансферазы сыворотки крови; при этом активность гамма-глютамилтрансферазы должна интерпретироваться в сочетании с уровнем прямого билирубина и/или значением билирубинового показателя. При этом сочетание цитолитического с гепатодепрессивным синдромом характерно для раннего неонатального периода, развитие холестаза - для позднего.

8. Уровень бикарбонатов крови и мочи может служить одним из прогностических маркеров развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию средней степени тяжести. Прогностическое значение имеют уровень бикарбонатов венозной крови менее 21 ммоль/л на 4-7 сутки жизни и концентрация бикарбонатов мочи менее 5 ммоль/ммоль креатинина на 4-7 сутки жизни. Для детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, данные показатели прогностического значения не имеют.

9. Поражения почек (канальцевые нарушения) и печени (холестатические проявления) могут развиваться или усугубляться вследствие побочных эффектов проводимой терапии, в том числе при использовании антибактериальных препаратов и диуретиков.

10. Для повышения эффективности и минимизации побочных эффектов антибактериальная терапия должна назначаться с учетом нескольких факторов: возможная «входящая» флора роддома, результаты мониторинга «собственной» флоры отделения, функциональное состояние печени и почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наблюдении за детьми, имеющими в анамнезе тяжелую гипоксию в перинатальном периоде, следует учитывать высокий риск возникновения нарушений физического развития, хронических заболеваний органов дыхания и аллергических заболеваний. При проведении диспансеризации данной группы детей в школьном возрасте в комплекс обследований следует включать исследование функции внешнего дыхания, в частности ФЖЕЛ и ОФВ1.

2. При оценке степени соединительнотканной дисплазии у детей, перенесших тяжелую гипоксию, следует учитывать возможность приобретенного характера некоторых признаков, в частности воронкообразной деформации грудной клетки.

3. Уровень сывороточного креатинина после стабилизации состояния новорожденного, перенесшего тяжелую гипоксию, не может считаться корректным критерием степени поражения почек. При подозрении на снижение скорости клубочковой фильтрации в данном случае необходимо исследование клиренса эндогенного креатинина традиционным способом.

4. Исследование парциальных функций почек (секреция и реабсорбция) на фоне повышенной активности ГГТ неинформативно вследствие наличия структурных изменений канальцевого эпителия.

5. Исследование уровня бикарбонатов мочи для прогнозирования развития вентрикуломегалии у новорожденных, перенесших гипоксию средней степени тяжести, должно проводиться до назначения ингибиторов карбангидразы при условии сохранности функций канальцевого эпителия (активность гамма-глютамилтрансферазы мочи не более 57,47+1,17 МЕ/мг креатинина)

6. Мониторинг «входящей» микрофлоры роддомов города может осуществляться в городском неонатальном центре путем забора материала для исследования из ротоглотки ребенка непосредственно сразу после поступления