Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Особенности постменопаузального остеопороза у больных с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

004610044

Мащенко Елена Александровна

«ОСОБЕННОСТИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА»

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

~ 7 онт 2010

Москва 2010

004610044

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российской государственной медицинской академии последипломного образования Росздрава

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович Доктор медицинских наук, профессор Рожинская Людмила Яковлевна

Ведущая организация

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «21 » октября 2010 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО Российской государственной медицинской академии последипломного образования Росздрава по адресу: 1203995, Москва, ул. Баррикадная, д.2\1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19

Автореферат разослан » 2010 года

Учёный секретарь Диссертационного совета

Низовцова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Большая распространённость сахарного диабета (СД), а так же развитие тяжёлых необратимых осложнений придают этому заболеванию огромное медико-социальное значение. Это обуславливает пристальный интерес исследователей к всестороннему изучению данной патологии. Среди ряда хорошо исследованных осложнений СД обращает на себя внимание недостаток данных о влиянии этого заболевания на костную ткань и развитии диабетической остеопении. Сведения о состоянии Са-Р-обмена и Са-регулирующих гормонов при диабете противоречивы. Исследования проводились на неоднородном клиническом материале, часто использовались малоинформативные методы обследования.

Выдвигаются разные версии влияния СД на костную ткань, однако ясная картина пока не сформирована. Инсулин оказывает анаболическое действие на метаболизм костной ткани, обладая как прямым стимулирующим действием на остеобласты (активизируя выработку коллагена и гиалуроната), так и опосредованным, стимулируя дифференцировку и рост остеобластов посредством воздействия факторов роста (ИФР -1, ИФР - 2). Помимо этого, в связи с ингибированием цАМФ, снижается активность паратиреоидного гормона (ПТГ). Таким образом, гипоинсулинемия негативно влияет на костный метаболизм, угнетая формирование костной ткани и снижая её минеральную плотность . Определённую роль играет глюкозотоксичность, а также недостаток активных метаболитов витамина Д, вызванный диабетическим поражением почек, микрососудистыми осложнения диабета, гормональный дисбаланс. Низкая масса тела имеет чёткую связь с низкой минеральной плотностью кости (МПК), что актуально для пациентов с СД1типа. Это вызвано, вероятно, уменьшением остеопротективного действия эстрогенов, вырабатываемых жировой тканью. Есть данные о повышении костной резорбции на фоне СД. Однако все эти данные получены при исследовании преимущественно пациентов с СД 1 типа. Чрезвычайно мало работ, посвященных данной проблеме при СД 2 типа, и вопрос о влиянии СД 2 типа на развитие остеопороза (ОП) остаётся практически неизученным. Крайним проявлением вышеописанных процессов является остеопороз. Из-за высокой распространённости больных диабетом данная проблема касается достаточно большого слоя населения, учитывая, что костные изменения возникают по разным данным у 7-70% таких больных.

В современной медицине интерес к ОП, как к первичному, так и к вторичному, очень велик. Его значимость определяется тяжестью социально-экономических последствий, к которым он приводит. До перелома ОП протекает в подавляющем большинстве случаев безмолвно, что вызывает трудность в диагностике. С другой стороны, возникающие, как правило, при минимальной травме остеопоретические переломы зачастую ведут к ограничению физической активности, ухудшению качества жизни,

\

нарушению социальной адаптации, что определяет физические, моральные и экономические потери больного и общества в целом. Следует к этому добавить, что при переломе шейки бедра смертность в течении 6 месяцев после перелома составляет 25-30%. Только 20-50% пациентов могут вернуться к прежнему уровню подвижности, остальные не в состоянии обходиться без посторонней помощи. Наиболее распространённой формой является постменопаузальный ОП (ПМОГТ), в основе которого лежит дефицит половых гормонов и как следствие - повышение костного обмена с преобладанием процессов разрушения костной ткани.

В настоящее время ОП и СД представляют собой 2 огромнейшие социальные проблемы - СД и ОП. Они, по данным ВОЗ, относятся к числу наиболее распространённых заболеваний человека наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологией, ведущие, в конечном счёте, к инвалидизации и повышению риска смерти больных. Ситуация усугубляется, когда эти 2 заболевания пересекаются, что возникает, например, если когда пациентки с СД вступают в постменопаузальный возраст, и СД, и так предрасположенный к развитию ОП, отягощается ПМОП. Помимо того, что эти заболевания взаимно отягощают друг друга, у них ещё имеется и разный механизм влияния на костную ткань. При этом для СД наиболее характерно поражение кортикальной ткани, преимущественно шейки бедра и периферического скелета, а при ПМОП поражается главным образом трабекулярная ткань с преимущественным поражением позвонков. Эти данные необходимо учитывать при назначении терапии данным пациентам. Таким образом, сложно переоценить важность своевременной диагностики костных изменений у таких больных на стадии остеопении, а так же вовремя начатого адекватного лечения.

На современном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр лекарственных препаратов, однако большинство имеют однонаправленный механизм действия - либо на костеобразование, либо на резорбцию кости. Недавно появился совершенно новый препарат Стронция ранелат, который одновременно стимулирует образование кости и подавляет костную резорбцию, в результате чего происходит возрастание массы и качества костной ткани. Данный препарат рекомендуется для профилактики и лечения ПМОП. Учитывая уникальность Стронция ранелата, было бы ценно исследовать его действие у пациентов с СД, осложнённым ПМОП, где патогенез одного заболевания дополняет и усугубляет патогенез другого, процессы повышенной костной резорбции сочетаются со снижены костеобразованием.

Цель: изучить особенности костного обмена и оценить диагностические возможности современных методов оценки их изменений и пути их коррекции у пациенток с СД 2 типа и верифицированным ПМОП.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности изменения МПК в поясничном отделе и проксимальном отделе бедренной кости у пациенток с СД 2 типа, отягощенным ПМОП.

2. Изучить влияние углеводного обмена, инсулинорезистентности на состояние МПК у пациенток с СД 2 типа, отягощенным ПМОП.

3. Изучить особенности костного метаболизма, минерального обмена у пациенток с СД 2 типа, отягощенным ПМОП

4. Определить наиболее часто встречающиеся факторы риска развития ОП у пациенток с СД, отягощенным ПМОП.

5. Оценить качество жизни данных пациенток, комплаентность по сравнению с больными только с ПМОП.

6. Изучить эффективность терапии ОП Стронция ранетатом на фоне нормального обеспечения кальцием и витамином Д у данных пациенток, оценить эффективность лекарственного воздействия на метаболизм костной ткани.

Научная новизна исследования:

Впервые на основании комплексного обследования больных с сахарным диабетом 2 типа и постменопаузальным остеопорозом проведено сопоставление параметров, характеризующих состояние костного метаболизма, с состоянием углеводного, липидного обмена, выявлены патогенетические особенности развития метаболических нарушений в данной группе больных, доказано отягощающее влияние сахарного диабета на костную патологию.

Произведена оценка таких параметров, как факторы риска развития остеопороза, комплаентность пациентов, качество жизни таких пациентов, выявлены отличительные особенности у исследуемой группы.

Предложена схема лечения постменопаузального остеопороза у больных с сахарным диабетом 2 типа, в основе которой лежит патогенетический принцип воздействия на основные механизмы развития остеопороза у данных пациентов.

На основании комплекса проведённых исследований доказана эффективность предлагаемой терапии.

Практическая значимость исследования:

Данные обследования пациентов показали, что определённый процент пациентов с СД 2 типа и ПМОП имеют вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный недостаточностью витамина Д, в связи с чем доказана

необходимость исследования данных параметров (ПТГ, Витамин Д) для определения дальнейшей тактики лечения.

Полученные данные о результатах терапии препаратом Стронция ранелат в комбинации с препаратами Са и витамина Д у данных больных позволяют рекомендовать данную схему для лечения постменопаузального остеопороза.

Личный вклад соискателя:

Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла лечебную тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов. Проведённый автором анализ позволил сделать определённые выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты проведённого исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Россздрава

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 09.03.2010 г. на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 -в журналах, рекомендованных ВАК, 1 - в зарубежной печати.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет 2 типа влияет на развитие постменопаузального остеопороза, повышая разрушение и снижая образование кости.

2. У 15% пациентов с СД 2 типа и ПМОП отмечается вторичный гиперпаратиреоз, вызванный недостатком витамина Д.

3. У пациенток с СД 2 типа имеется сочетание нескольких факторов риска развития ОП

4. Качество жизни при ПМОП у пациенток с СД ниже, чем у пациенток без него.

5. При лечении ПМОП у пациенток с СД препаратами Бивалос и Кальций ДЗНикомед отмечается достоверное повышение МПК в

поясничном отделе на 6%, в дистальном отделе бедренной кости на 5,1%

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 132 источника. Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 36 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:

Материалы и методы:

Методом случайной выборки было обследовано 84 женщины старше 50 лет, находившихся в постменопаузальном периоде климактерия с развитием постменопаузального остеопороза. 60 пациенток страдали сахарным диабетом 2 типа. Все больные были европеоидной расы, жители г. Москва.

Исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ в период с 2005 по 2008 г.г.

Критериями исключения были другие состояния и заболевания, ведущие к снижению костной массы:

-Эндокринная патология, за исключением СД 2 типа, заболевания щитовидной железы в состоянии эутиреоза.

-Приём гормональных препаратов, антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антацидов, тетрациклинов, иммунодепрессантов.

-хпн

-Синдром диабетической стопы

-Болезни крови, системные заболевания соединительной ткани - Лечение остеопороза в анамнезе (кроме препаратов Са и витамина Д)

На первом этапе оценивались следующие показатели:

1. Возраст пациентки

2. Рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)

3. Жалобы пациенток.

4. Гинекологический анамнез, где учитывалось: -начало менструации

-регулярность менструального цикла в анамнезе -количество беременностей, родов -гинекологические заболевания, операции -время наступления менопаузы -стаж менопаузы

5. Факторы риска по остеопорозу.

6. Анамнез жизни:

-перенесённые и сопутствующие заболевания -сопутствующая терапия

-ранее перенесённые переломы, при каких условиях произошли.

- для пациентов с СД 2 типа оценивались осложнения СД: нефропатия (1-5 стадия по Могенсену), ретинопатия (непролиферативная, препролиферативная, пролиферативная стадии), нейропатия и другие (по данным записей и анализов из амбулаторных карт), длительность заболевания, степень компенсации углеводного обмена, приём сахароснижающей терапии, -аллергологический анамнез

7. Физикальный осмотр

8. Пациентам проводилось тестирование по количеству потребляемого Са в сутки.

9. Проводилось тестирование пациентов по опросникам по качеству жизни:

-оценка боли по шкале ВАШ

-оценка качества жизни по опроснику Е()-50

В соответствии с задачами исследования были выделены 2 группы: Группа I (п=60) - пациенты, страдающие ПМОП и СД 2 типа. Группа II (.п=24') - пациенты, страдающие ПМОП

Пероральную сахароснижающую терапию в группе I принимали 100% пациентов с СД 2 типа, при этом все принимаемые препараты принадлежали к группам метформинов - у 48 пациентов (80%) и сульфанилмочевины - у 37 пациентов (61,7%), у 43 пациентов (71,7%) имелась комбинированная сахароснижающая терапия.

Достаточная степень компенсации СД, одним из критериев которой считали уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА]С) менее 7,0 %, отмечалась лишь в 38,3% (п=23) случаев. В целом по группе, средний уровень НЬА1С равнялся 7,3+0,1%, что свидетельствовало о субкомпенсации.

Поздние осложнений СД в виде диабетической ретинопатии встречались у 46,7% (п=28) больных, диабетической нейропатии у 75 % (п=45), диабетической нефропатии у 16,7% (п=10). Все пациентки имеют избыточный вес.

Среди обследованных больных (п=84) наиболее распространенной сопутствующей патологией были патологии сердечно-сосудистой и опорно-двигательной системы. Можно отметить, что по совокупности сопутствующей патологии I группа пациенток является соматически более неблагополучными больными, чем пациенты II группы.

Сравнительная характеристика факторов риска развития остеопороза в группах пациенток диабетом и без него представлена в таблице 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика факторов риска развития остеопороза в I и II группах пациенток

Факторы риска ОП Iгруппа, п=60 II группа п~24

Наследственность по остеопорозу, переломы шейки бедра у ближайших родственников, человек (%) 22 (36,7%) 10 (41,7%)

Низкая физическая активность, человек (%) 6 (20%) 3 (12,5%)

Питание с низким потреблением Са, человек (%) 20(33,3%) 10 (12,5%)

Злоупотребление алкоголем, курение, человек (%) 6 (20%) 2 (8,33%)

Позднее начало менструации (после 13 лет), человек (%) 18 (30%) 15 (62,5%)

Ранняя менопауза (до 45 лет), человек (%) 21 (35%) 6 (25%)

Двусторонняя овариоэктомия, человек (%) 7(11,6%) 2 (8,33%)

Бесплодие, гипогонадизм, человек (%) 0(0%) 3(12,5%)

Злоупотребление кофе, человек (%) 6 (20%) 5 (20,8%)

Недостаточное пребывание на солнце, человек (%) 16 (26,7%) 3 (12,5%)

Патологические переломы, человек (%) 35 (58,3%) 7 (29,2%)

Астеническое телосложение, человек (%) 0 (0%) 4(16,7%)

Снижение роста на 3 и более см, человек (%) 7(11,6%) 4(16,7%)

Сравнительная характеристика больных в группах I и II представлена в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных в группах I и II (М±т)_ '__

Показатель Группа I группа II

Количество больных, п 60 24

Возраст, лет 65,5±0,9 66,1+1,1

Рост, см 161,3±1,7 163,4±2,1

Масса тела, кг 72,1 ±2,1 67,4+2,1*

ИМТ, кг/м2 31,5±0,8 27,7±0,6*

Окружность талии, см 89,9+2,1 77,9+1,1*

Окружность бёдер, см 106,5+1,9 98,3±0,9*

Стаж заболевания ПМОП, лет 2,9±0,3 3,8±0,4

Стаж заболевания СД, лет 5,2±0,4 -

* р<0,05

Далее, после обследования, в связи с различным дальнейшем лечением больных пациентки I группы были разделены на 2 подгруппы по 30 человек, в результате чего мы получаем 3 группы:

Группа 1а (п=30) - пациенты, страдающие ПМОП и СД 2 типа, которые получали терапию препаратами Бивалос и Кальций ДЗНикомед;

Группа 16 (п=30) - пациенты, страдающие ПМОП и СД 2 типа, которые, несмотря на медицинские показания, по социально-экономическим причинам не могли себе позволить комбинированную терапию препаратами Бивалос и Кальций ДЗНикомед. Данные больные получали в течение 12 месяцев только СаДЗНикомед.

Группа II (п=24) - пациенты, страдающие ПМОП, которые получали терапию препаратами Бивалос и СаДЗ Никомед.

Терапию препаратом Бивалос (strontium ranelate, производство «Les Laboratoires SERVIER INDUSTRIE» (Франция), регистрационный номер JIC-000092 от 30.03.05) проводили в дозе 2 г в сутки. Согласно инструкции по применению, пациенты не принимали пищу в течение 2 часов до приёма и 1 часа после приёма Бивалоса.

Дополнительно к терапии Бивалосом назначали препарат Кальций Дз Никомед (calcium carbonate, colecalciferol, производство «Nycomed Pharma») в дозе 2 таблетки в ужин. Перед назначением Кальция Д3 Никомед проводили тестирование пациентов на количество потребляемого кальция в сутки с использованием опросника, оценивающего количество потребляемого Са в сутки.

Методы исследования

Оценка состояния костного метаболизма

Определение маркёров костного ремоделирования B-CrossLaps и остеокальцина определяли на автоматическом анализаторе ELECSYS с помощью электрохемилюминесцентного анализа и наборов ELECSYS В-CrossLaps и ELECSYS N-MID Osteocalcin. Исследование выполняли в лаборатории ООО «Научный Центр Экологии Физкультуры и Спорта».

Уровень щелочной фосфатазы определяли с помощью радиоиммунного анализа.Определение ионизированного кальция оценивали методом ионоселективного электрода. Уровень фосфора крови определяли колориметрическим методом с использованием молибдата аммония.

Данное обследование проводили при включении пациенток в исследование и через 12 месяцев после включения.

Оценка показателей углеводного обмена

Для исследования состояния углеводного обмена использовали интегральный показатель компенсации углеводного обмена гликозилированный гемоглобин (НЬА)с).

Уровень HbAiC в сыворотке крови больных измеряли на этапе включения в исследование и через 12 месяцев после лечения.

Абсолютные значения HbAiC оценивали методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Drew DS 5» фирмы «Diastat Bio-Rad» (США). Для анализа использовали 20 мкл цельной крови (забор проб проводили с ЭДТА), которую гемолизировали. Нормальными значениями НЬА,с считали показатели 4 - 6 % от общего гемоглобина в пробе.

Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень определяли каждые 3 месяца исследования с помощью глюкометра «Accu-Chek Active» фирмы «Roche» (Швейцария).

Уровень инсулина натощак в сыворотке венозной крови определяли радиоиммунологическим методом при помощи набора реактивов «Рио - ИНС - ПГ 125 - 1» (Белоруссия).

Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment - НОМА) с определением показателя HOMA-R, разработанную D. Matthews и соавт.:

инсулин натощак (мкЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 Нормальные значения не более 2,77

Оценка показателей жирового обмена

Состояние жирового обмена оценивали путём измерения в сыворотке крови различных фракций липидов: общий холестерин и триглицериды.

Уровень липидов в сыворотке крови больных измеряли на этапе включения в исследование и через 12 месяцев после лечения.

Концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови определяли энзиматическим фотометрическим методом с помощью набора реактивов «Холестерин ФС ДДС» фирмы «DiaSys» (Германия) и TRIGLYCERIDES «Е-D» фирмы Vital Diagnostics (Россия), а так же

набора реактивов Direct HDL Cholesterol фирмы «Radox» (Румыния).

С целью определения фунционального состояния печени, почек оценивались следующие параметры: AJIT, ACT, общий белок, альбумин, общий билирубин. Данные исследования были проведены стандартными методами биохимических исследований.

Оценка показателей рентгеновской денситометрии (DEXA)

Исследование МПК поясничных позвонков и проксимального отдела бедренной кости проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на костном денситометре «Prodigy» компании GE Lunar Corporation, США.

Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностику остеопороза проводили на основании Т-критерия:

- отклонение, менее чем на -1 SD соответствует норме

- отклонение от-1 SD до-2,5 SD соответствует остеопении

- отклонение ниже -2,5 SD соответствует остеопорозу. Исследование проводили по двум программам:

1. Поясничный отдел позвоночника (переднее-задняя проекция), где измеряли МПК на каждом уровне L) - L4 и сумму значений (L,-L4).

2. Проксимальный отдел бедренной кости (левой), где измеряли МПК на уровне шейки, вертела, зоны Варда и сумму значений все региона.

Оценка степени ожирения

Степень ожирения определяли с помощью индекса Кетле:

ИМТ = вес/рост2 (кг/м2) Значение ИМТ у женщин от 25 до 29,9 кг/м2 определяли как избыточный вес тела, значение ИМТ от 30 до 34,9 кг/м2 - ожирение 1 степени, значение ИМТ от 35 до 39,9 кг/м2 - ожирение 2 степени, значение ИМТ> 40 кг/м2 -морбидное ожирение.

Оценка качества жизни пациентов

Для оценки качества жизни каждые 3 месяца использовали тестирование с помощью опросника оценки качества жизни Европейской группы качества жизни European Quality of Life Instrument (EQ-5D). Данный опросник состоит из двух частей. Первая часть опросника предназначена для оценки состояния здоровья индивидуума по 5 компонентам (подвижность, самообслуживание, активность в повседневной жизни, наличие боли\дискомфорта, беспокойства\депрессии). Шкала для оценки каждого

компонента имеет три уровня в зависимости от степени выраженности проблемы:

1 - нет нарушений

2 - есть умеренные нарушения

3 - есть выраженные нарушения

По результатам опроса может быть получено 243 варианта различных состояний здоровья. Описание каждого состояния представлено в виде 5-значного кода. Например, код 11111 обозначает, что у респондента нет проблем ни по одному из пяти компонентов.

Во второй части опросника пациенты оценивали своё здоровье в баллах от 0 до 100 по визуальной аналоговой шкале, где 0 обозначало самое плохое, а 100 - самое хорошее состояние здоровья. Обследуемый делал отметку на «термометре» в том месте, которое отражало его качество жизни на момент заполнения. Эта часть спросника представляло собой индивидуальную количественную оценку качества жизни, связанную со здоровьем.

Для оценки интенсивности боли в начале исследования и далее каждые 3 месяца до окончания исследования применяли 100-миллиметровую визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), где за 0 принимали отсутствие боли, 100 мм - максимальную интенсивность.

Оценка эффективности терапии остеопороза

Критериии эффективности терапии остеопроза:

1. Наличие положительной динамики (увеличение абсолютных значений) Т-критерия и увеличение абсолютных значений МПК более чем на 5% за время терапии.

2. Отсутствие переломов у пациентов за время лечения.

3. Улучшение самочувствия больного (по данным тестирования)

Статистическая обработка материала

Обработку данных проводили методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя персональный компьютер с пакетом программ «Statistica for Windows» v.6.0, StatSoft Inc. (США) для обработки полученных данных. Количественные результаты сравнивали с применением критерия Стьюдента и поправки Бонферрони, для анализа побочных эффектов использовали х2 и точный критерий Фишера. Различия считали статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты исследования плотности костной ткани и её метаболизма

Следуя предположению, что наличие СД 2 типа способно отягощать естественное течение остеопороза, на первом этапе исследования было

изучено исходное состояние фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма в I (п=бО) и II (п=2^)группах.

Почти все пациенты (81 из 84 - 96,4%) имели нормальные показатели общего Са в крови, у троих пациентов из II группы (12,5%) он был незначительно понижен. При межгрупповых сравнениях выяснилось, что значения общего Са в исследуемых группах не отличались (р<0,05) и находились в диапазоне нормальных значений.

Показатель ионизированного Са в крови у всех 84 пациентов (100%) был в пределах нормы и достоверных отличий между I и II группами не было (р<0,05). 78 пациентов из 84 (92,9%) имели нормальные показатели фосфатов в крови. При этом в I группе отмечалось повышение фосфатов у 4 человек (6,7%), а понижение у 1 человека (1,7%)

Результаты исследования основных маркёров метаболизма костной ткани представлены в табл. 3.

Таблица 3. Показатели костного метаболизма (п=84)

Показатель Группа I (п=60) Группа II (п=24)

Щелочная фосфатаза, ЕД/мл (норма - 0-104 ) 86,3±3,4 82,9±2,9

Остеокальцин, нг/мл (норма - 11-43) 28,9±6,5 34,6±1,9*

В-СгоБзЬарз, нг/мл (менее 0,573) 0,588±0,06 0,489±0,03

ПТГ, нг/мл (норма - 10-65) 56,1±2,6 51,1±3,3*

Витамин О, нмоль/л (норма - 50-250) 53,2±7,9 79,4±6,8*

*р<0,05

Средние показатели общей щелочной фосфатазы как в группе с СД, так и в группе без неё находились в пределах нормы.

Остеокальцин - более специфичный маркёр костеобразования - так же по результатам средних значений находился в пределах нормы в обеих группах. При этом между данными показателями в имелась достоверная разница (р<0,05), в I группе уровень остеокальцина был ниже, чем во II. Средний уровешВ -СгозэЬарз, маркёра разрушения кости, превысил нормальные значения в группе I. Во II группе данный показатель соответствовал норме, однако достоверной разницы между этими группами не отмечено (р<0,05).

Содержание среднего уровня ПТГ как в I, так и во II группе соответствовало норме. Однако отмечается, что уровень ПТГ достоверно выше в I группе, чем во II (р<0,05). Причём у 9 человек (15%) в группе с СД данный показатель превышает нормальные значения, причём у всех этих пациентов отмечались поздние сосудистые осложнения СД (ретинопатия 2-3 степени, нефропатия, полинейропатия). Все остальные показатели приближены к верхней границе. Во II группе превышение нормы отмечается у 2 человек (8,3%)

При оценке уровня витамина Д в крови пациентов выявлены достоверные отличия: уровень данного показателя в I группе ниже, чем во II

группе, причём у 13 человек эти показатели были ниже нормы (21,7%). Превышения данных показателей не отмечалось. Во II группе снижение уровня витамина Д было у 2 человек (8,3%), превышение - у 1 пациентки (4,1%).

Результаты инструментального исследования состояния костной ткани

Результаты инструментального исследования состояния костной ткани поясничного отдела позвоночника в группе обследованных больных представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 4. Показатели состояния поясничного отдела позвоночника

по данным рент геновской абсорбциомет рии, Т-.чсоге (п=84)

Уровень поражения Группа I (п=60) Группа II (п=24)

и - 2,7±0,2 - 2,4±0,1

и - 2,8±0,2 - 2,6±0,1

и - 2,7±0,2 - 2,3±0,1

и - 2,8±0,2 - 2,2±0,2

и -1-4 - 2,7±0,2 - 2,3±0,1

Таблица 5. Показатели МПК поясничного отдела позвоночника по данным рент геновской абсорбциомет рии (п=84)

Уровень поражения Группа I (п=60) Группа II (п=24)

ь, 0,714±0,04 0,799±0,03

и 0,799±0,03 0,869±0,02

и 0,834±0,03 0,822±0,03

и 0,835±0,03 0,829±0,02

и -1-4 0,814±0,03 0,801±0,02

Как следует из таблицы 4 и 5, средние показатели МПК и Т-критерия у пациенток соответствовали остеопорозу поясничного отдела позвоночника, и степень поражения не различалась между группами.

Стоит отметить, что остеопороз поясничного отдела позвоночника отмечался у 43 пациенток (71,6%) I группы, остеопения - у 14 пациентки (23,3%), норма - у 3 пациенток (5%). Среди пациенток с остеопорозом поясничного отдела позвоночника отмечаются более низкие цифры МПК.

Во II группе остеопороз поясничного отдела позвоночника был у 22 пациенток (91,7%), остеопения - у 2 пациенток (8,3%), при этом нормальных значений отмечено не было ни у кого (0%).

Распределение пациентов по степени поражения поясничного отдела позвоночника изображено на рисунке 1.

Рисунок 1. Распределение пациентов по степени поражения поясничного отдела позвоночника (по результатам DEXA) в обеих группах, % А)

Б)

Ii группа •—- £°

91,7 □ остеопороз ■ остеопения □ норма

Таким образом, при более детальном анализе можно сказать, что более выраженное поражение поясничного отдела позвоночника превалировало у пациентов без СД несмотря на то, что средние показатели этих параметров достоверно не отличались друг от друга.

Результаты инструментального исследования состояния костной ткани проксимального отдела бедра представлены в табл. 6 и 7.

Таблица 6. Показатели состояния бедренной кости _по данным рент гвновскойабсорбциометрии Т-ясоге (п=84)

Уровень поражения Гpynna I (n=60) Группа II (n=24)

Nesk - 2,1±0,2 - 1,7±0,1*

Ward - 2,7±0,2 - 2,4±0,1

Troch - 1,1 ±0,2 - 1,3±0,1

Total - 1,4±0,2 - 1,3±0,1

Таблица 7. Показатели МПК бедренной кости _по данным рент геновской абсорбциомет рии (п=84)

Уровень поражения Группа 1 (n=60) Гpynna II (n-24)

Nesk 0,708±0,02 0,778±0,03

Ward 0,535±0,03 0,596±0,02

Troch 0,674±0,03 0,701±0,02

Total 0,795±0,02 0,813±0,02

Из табл. 6 и 7 видно, что пациенты исследуемых групп имела место остеопения проксимального отдела бедренной кости, и степень поражения не различалась между группами.

Остеопороз всего дистального отдела бедренной кости (total) отмечался у 21 пациента I группы (35%), остеопороз только шейки бедра выявлен у 2 пациентов (3,3 %), только зоны Варда - у 6 (9,9%). Остеопения зафиксирована у 31 пациентов I группы (51,7%). Нормальных показателей в проксимальном отделе бедренной кости не выявлено (0%).

Во II группе остеопороз проксимального отдела бедренной кости отмечался у 7 человек (29,2%), остеопороза только шейки бедра или зоны Варда не фиксировалось, остеопения отмечалась у 9 пациентов (37,5%), норма-у 8 пациентов (33,3%).

Рисунок 2. Распределение пациентов по степени поражения

проксимального отдела бедра (по результатам DEXA) в обеих группах,

%

А)

I группа

0

s остеопороз ■ остеопения __1 □ норма_

Б)

Игруппа

□ норма

Были проанализированы так же связи снижения МПК с такими показателями как гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, НЬА1с, ИМТ, инсулинорезистентность, осложнения СД. Эти связи были оценены корреляционно-регрессивными методами статистики. При корреляционном анализе данных показателей отмечается наиболее сильная отрицательная связь между НЬА1с и МПК в шейке бедра. Связь умеренной силы отмечается так же между постпрандиальной гликемией и МПК в отделах Ь1-Ь4. Безусловно, трудно предположить, что уровень гликемии не оказывает влияние на развитие осложнений, коим является и остеопороз. При это необходимо учитывать, что эти показатели характеризуют углеводный обмен или на сегодняшний момент, или максимум за последние 3 месяца. При этом важно отметить, что пациентки, участвующие в исследовании, отмечали стабильное течение СД без резких изменений терапии за время болезни. Все они находились в стадии субкомпенсации.

Обращает внимание на себя факт, что пациентки с СД имеют достоверно большую массу тела, ИМТ, а так же объём талии и бёдер. Т.е. это пациентки с избыточной массой тела или ожирением, что, с одной стороны, укладывается в картину пациентки с СД 2 типа и метаболическим синдромом, а с другой стороны, отличает их от классической картины пациентки с ОП . При этом, по данным ряда авторов , избыточная масса тела является фактором защиты от остеопороза, являясь гормонопродуцирующим органом, выделяя в кровь эстрогены, которые обладают органопротективным действием на костную ткань. При исследовании корреляционных связей отмечена связь умеренной силы между ИМТ и МПК в Ы (г = 0,34). Так же имеет смысл обратить внимание на умеренную отрицательную корреляционную связь между МПК в Ы-Ь4 и индексом Хома, который свидетельствует об инсулинорезистентности и относительном инсулиновом дефиците (г =-0,31).

Следует отметить, что у пациенток в исследовании средний стаж СД составлял 5,2+0,4 лет. Разброс данного показателя был слишком мал, чтобы стало возможным выделить группы пациентов с различным стажем СД и определить корреляционные связи в данных группах. Таким образом, можно считать, что изменения у пациентов в данном исследовании характерны для пациенток с ПМОП со стажем СД 2 типа 5 лет.

В таблице 8 приведены результаты проведённого анализа.

Таблица 8. Корреляционная связь между некоторыми количественными характеристиками СД 2 типа и МПК._

Фактор Корреляция, г

и ¿2 и и- Ь4 Nеск Тгоск ТоШ1

НЬА1с 0,12 0,11 -0,2 0,21 0,16 -0,56 -0,14 0,24

Гликемия натощак 0,06 0,14 -0,2 0,13 0,21 -0,23 -0,26 0,11

Постпрандиальная гликемия 0,13 -0,21 0,25 0,29 0,49 -0,17 -0,19 -0,2

ИМТ 0,34 0,25 0,13 0,22 0,14 0,03 0,21 0,11

Индекс Хома 0,12 0,23 0,31 0,28 0,24 -0,13 -0,07 0,15

р<0,05

Результаты исследования качества жизни

Изучение качества жизни пациентов в группе I с помощью опросника EQ-5D показало, в той или иной степени проблемы со здоровьем отметили все опрошенные. Результат опроса исследуемых представлен в таблице 9.

В наименьшей степени нарушена способность у данных пациентов к самообслуживанию: нет проблем в этой области у 26,7% (п=16). Наиболее часто встречаемая проблема - это передвижение в пространстве, умеренно выраженное - у 86,7% (п=52). Тревожность и депрессия отмечается у 86,6% (п=52) в умеренной (53,3%, п=32) и выраженной (33,3%, п=20) степени. Болевой синдром отмечен у 88,3% (п=53) в умеренной (65%, п=39) и выраженной (23,3%, п=14) степени. Большинство пациентов по всем компонентам качества жизни имеют проблемы средней степени выраженности. На момент включения пациентов в исследование пациенты данной группы оценивают своё здоровье по 100-бальной шкале на 23,6+11,3 балла, разброс от 15 до 85 баллов.

При тестировании пациентов по шкале ВАШ ощущение боли пациенты данной группы оценивают на 46,9+13 баллов, разброс - от 0 до 90 баллов.

При сравнении с 1 группой во 2 группе отмечаются такие же тенденции, при этом изменения менее выражены. При тестировании пациентов по ВАШ ощущение боли пациенты данной группы оценивают на 53,9+8,5 баллов, разброс - от 0 до 90 баллов.

Таблица 9. Характеристика состояния здоровья опрошенных пациентов 1группы по данным опросника Е0.-5О

Состояние здоровья Число опрошенных

абс. %

Передвижение в пространстве

Нет проблем 8 13,3%

Есть некоторые проблемы 52 86,7%

Прикован к кровати 0 0%

Самообслуживание

Нет проблем 16 26,7%

Есть некоторые проблемы 39 65%

Не может сам мыться и одеваться 5 8,3%

Повседневная активность

Нет проблем 8 13,4%

Есть некоторые проблемы 32 53,3%

Не может выполнять повседневные дела 20 33,3%

Боль и дискомфорт

Нет боли и дискомфорта 7 11,7%

Есть небольшая боль и дискомфорт 39 65%

Есть сильная боль и дискомфорт 14 23,3%

Тревога и депрессия

Нет тревоги и депрессии 8 13,4%

Есть небольная тревога и депрессия 32 53,3%

Есть выраженная тревога и депрессия 20 33,3%

Изменение состояния здоровья за год

Улучшилось 0 0%

Не изменилось 21 35%

Ухудшилось 39 65%

Результат терапии остеопороза

Назначение пациентам препарата Бивалос (в дозе 2 г/сутки) было обусловлено патогенетическим подходом к лечению данных пациентов. При динамическом исследовании DEXA оценка производилась с учётом назначенной терапии. Через 12 месяцев терапии отмечено достоверное улучшение показателей МПК (р=0,05): в 1-й группе на 6 % в поясничном отделе, и на 5,1% в верхнем отделе бедренной кости. Важно отметить, что улучшение показателей выявлено в обоих исследуемых отделах, что выгодно отличает препарат от других фармакологических групп, применяемых для лечения ОП, т.к. одним из наиболее уязвимых аспектов лечения ОП в современной медицине является недостаточное воздействие (или его отсутствие) на дистальный отдел бедренной кости. У пациенток 2 группы изменения показателей в поясничном и тазобедренном отделах более выраженные, так прирост МПК составляет 6,3% и 7,7% соответственно. Учитывая, что данные группы отличались наличием СД в 1 группе можно сделать заключение, что данное заболевание значительно влияет на результаты лечения, тормозя положительную динамику. Важным фактом является разностороннее влияние препарата на различные отделы скелета -позвоночник и бедренная кость. Динамика повышения МПК несколько снижена по сравнению со 2 гр., но остаётся на высоком уровне (более 5 %).

При анализе данных полученных при анкетировании пациенток при помощи опросника EuroQol EQ-5D было отмечено достоверное (р=0,05) улучшение качества жизни по сравнению с исходными данными. В 1 и 2 группах улучшились такие показатели как привычная повседневная деятельность, снизилась тревожность и депрессия, боль и дискомфорт. Показатели - подвижность и уход за собой, статистически достоверно не изменились. Отмечено улучшение качества жизни по суммарной оценке всех показателей (р=0,05). У 23,3% человек в 1 группе и у 16,6% человек из 2 группы изменений, как отрицательных, так и положительных, не отмечено. В то же время 23,3% - пациенток 1 группы и 20,8% - из 2 не предъявляли никаких жалоб до начала терапии.

За время лечения изменения вида сахароснижающей терапии не производилось. На визите скрининга все пациенты прошли обучение в школе для больных сахарным диабетом, где основное внимание было уделено правильному питанию. Через год терапии отмечено достоверное снижение гликемии натощак на 14,7%, постпрандиальной гипергликемия -на 16,25%, гликированного гемоглобин - на 7% (р<0,05) . У 15% пациенток, имеющих повышенный ИМТ, отмечено снижение массы тела на 2,4+0,42 кг. Данные изменения связаны, несомненно, с обучением больных, а также более тщательным контролем и мотивацией пациентов. Так же определённую роль играют особенности приёма Стронция Ранелата. Препарат принимался перед сном, при этом за 2 часа до этого и через час после пациент не должен употреблять никаких пищевых продуктов. В результате исключался факт «наедания на ночь», что и способствовало снижению массы тела у ряда пациенток, а так же улучшению показателей

гликемии натощак и, как следствие, гликемии в течение дня. При проведении самоконтроля ни одна пациентка не отмечала выраженной гипергликемии или учащения эпизодов гипогликемии. За период наблюдения никто из пациентов не находился на стационарном лечении по поводу ухудшения течения СД. При исследовании корреляционных связей отмечена связь умеренной силы между ИМТ и МПК в Ы (г = 0,34).

Таким образом, терапия Стронция ранелатом у пациентов с постменопаузальным остеопорозом и СД 2 типа эффективна. По данным динамики маркёров костеобразования, Стронций ранелат оказывал влияние на процессы костеобразования, что проявлялось в достоверной динамике уровня остеокальцина. При этом отмечались тенденции к снижению степени разрушения кости, что отражалось в динамике снижения уровня В-СгозэЬарз, однако достоверных данных этой динамики получено не было. Положительное действие препарата приводило к регрессированию проявлений остеопороза до уровня остеопении и увеличению показателей МПК как на поясничном уровне позвоночника, так и в

проксимальном отделе бедра. На фоне данной терапии так же отмечается достоверное увеличение среднего уровня витамина Д в крови, что ведёт к тенденции снижения уровня ПТГ.

Выводы

1. Сахарный диабет 2 типа влияет на развитие постменопаузального остеопороза, повышая костную резорбцию и снижая костеобразование. В 15% случаев у пациенток с ПМОП и СД 2 типа выявлен вторичный гиперпаратиреоз, вызванный недостатком витамина Д.

2. У пациенток с ПМОП, отягощённым СД 2 типа отмечалось превышение показателя В-СгоБзЬарз, маркёра костной резорбции. Уровень щелочной фосфатазы и остеокальцина находился в пределах нормы и являлся информативным методом оценки костного метаболизма лишь для статистического обследования, а не для индивидуальной диагностики

3. При постменопаузальном остеопорозе, отягощенном СД 2 типа отмечалось поражение как трабекулярной, так и кортикальной костной ткани, что проявилось в изменениях при БЕХА поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости.

4. Избыточный вес при сахарном диабете имел прямую корреляционную взаимосвязь с МПК, а инсулинорезистентность - обратную. Отмечалась отрицательная корреляционная зависимость между НЬА1с и МПК шейки бедра.

5. У большинства пациенток с ПМОП, отягощённым СД 2 типа отмечалось сочетание от 2 до 5 факторов риска ОП, при этом наиболее часто встречались: наследственность, раннее наступление менопаузы, сниженное потребление Са, позднее менархе.

6. При обследовании качества жизни пациентов наименьшее поражение проявлялись в сфере самообслуживания, наиболее частые изменения -

передвижение в пространстве умеренной или высокой степени выраженности. Такие пациенты страдали от болевого синдрома и имели в большинстве случаев повышенную тревожность и депрессию.

7. Пациенты с СД имели большую комплаентность в лечении ОП по сравнению с пациентами без СД.

8. При постменопаузальном остеопорозе у женщин с СД 2-го типа терапия препаратом Стронция ранелат при применении в дозе 2 г 1 раз в сутки в сочетании с препаратом Кальций ДЗ Никомед достоверно повышала МПК как в поясничном отделе (на 6%), так и дистальном отделе бедренной кости (на 5,1%).

9. На фоне лечения препаратом Стронция ранелат отмечалось достоверное улучшение качество жизни ъ сферах: повседневная активность, боль и дискомфорт, тревога и депрессия, отмечались положительные влияния на углеводный обмен в результате особенностей приёма препарата.

Практические рекомендации

1. БЕХА поясничного отдела позвонков и проксимального отдела бедренной кости является наиболее информативным методом обследования больных с целью постановки диагноза ОСТЕОПОРОЗ у пациентов с СД 2 типа и ПМОП.

2. Определение маркёров костного ремоделирования является методом обследования второй линии, при этом при определении базового статуса наиболее информативным является определение В-СгозБЬарБ, который предположительно повышен. Для определения динамики изменений костного метаболизма после курса лечения возможно исследование как В-СгоБзЬарз, так и остеокальцина, которые при эффективном лечении должны понижаться и повышаться соответственно. Оценка уровня щелочной фосфатазы для оценки костного метаболизма у таких пациентов малоинформативна.

3. При обследовании пациентов с СД и ПМОП рекомендуется определение уровня витамина Д и ПТГ, т.к. у 15% таких пациентов уровень данных показателей изменён.

4.При постменопаузальном остеопорозе у женщин с СД 2-го типа терапия препаратом Стронция ранелат при применении в дозе 2 г 1 раз в сутки в сочетании с препаратом Кальций ДЗ Никомед в дозировке от 1 до 2 таблеток в сутки, в зависимости от уровня потребления Са пациенткой в сутки, достоверно повышает МПК как в поясничном отделе, так и дистальном отделе бедренной кости. Отмечается снижение болевого синдрома, улучшение качества жизни пациенток, поэтому данная терапия рекомендуется для данной категории больных. Кроме того, в связи с особенностями приёма препарата у части пациенток отмечается улучшение показателей гликемии и снижение веса, что важно учитывать при назначении терапии ОП у пациентов с СД 2 типа.

5. Для выявления клинически достоверной динамики лечения у пациентов с СД 2 типа и ПМОП при лечении препаратами Стронция ранелат и препаратами Ca и витамина Д в физиологических дозировках рекомендуется делать DEXA через год после начала лечения. Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Аметов A.C., Доскина Е.В., Мащенко Е.А. Оценка изменений метаболизма костной ткани у пациенток с сахарным диабетом и постменопаузальным остеопорозом с целью оптимизации лечения данных больных. // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов -М.,2007. - С.396.

2. Доскина Е.В., Мащенко Е.А., Кочергина И.И., Аметов A.C. Динамика показателей минеральногообмена у женщин с постменопаузальным остеопорозом на фоне терапии ранелатом стронция. // Четвёртый Всероссийский Диабетологический Конгресс: тезисы докладов -М.,2008.- С.ЗОЗ.

3. Аметов A.C., Доскина Е.В., Мащенко Е.А. Оценка эффектифности бивалоса в лечении постменопаузального остеопороза при сахарном диабете 2-го типа. // Проблемы эндокринологии. 2008, Т.54, №6 - С.8-12.

4. АметовА.С., Доскина Е.В., Мащенко Е.А. Сравнительная оценка показателей минерального обмена у различных групп женщин постменопаузального возраста. // Вестник последипломного медицинского образования. 2008, №3-4 - С.34-41

5. Мащенко Е.А., Доскина Е.В., Аметов A.C. Влияние терапии препаратом бивалос на качество жизни пациенток с постменопаузальным остеопорозом. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. М.,2008. - С.505

6. Мащенко Е.А., Аметов A.C., Доскина Е.В. Влияние препарата бивалос на углеводный обмен при лечении остеопороза у пациенток с сахарным диабетом. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. М.,2008. - С.506

7. Мащенко Е.А., Аметов A.C. , Доскина Е.В. Оценка эффективности и переносимости препарата бивалос при лечении постменопаузального остеопороза женщин с эндокринной патологией. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. М.,2009. - С. 175

8. Мащенко Е.А., Аметов A.C. , Доскина Е.В., Кочергина И.И. Факторы риска развития остеопороза у женщин с эндокринной патологией. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. М.,2009. - С. 175

9. Доскина Е.В., Сыченников Б.А., Аметов A.C., Мащенко Е.А. Причины низкой комплаентности при лечении остеопороза у мужчин. // XVI

Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. М.,2009. - С.91 Ю.Доскина Е.В., Аметов А.С., Мащенко Е.А., Кочергина И.И. Особенности ведения пациентов с остеопорозом, данные опросов врачей. // Сборник тезисов Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии». М., 23-26.11.2009 - С.92 ll.Ametov A., Doskina Е., Mashenko Е., Kochergina I. Modern opportunity of treatment of postmenopausal osteoporosis at women with diabetes type 2. // 8-th European Congress on Menopause (EMAS). London,UK, 2009. A-115-0011

Список сокращений:

ВАШ - визуально-аналоговая шкала ИМТ - индекс массы тела МПК - минеральная плотность кости ОП- остеопороз

ПМОП - постменопаузальный остеопороз ПТГ - паратиреоидный остеопороз СД - сахарный диабет DEXA - рентгеновская денситометрия HbAlc - гликированный гемоглобин

Заказ № 99-а/09/10 Подписано в печать 14.09.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

_ . ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

'С^)) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru