Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Особенности поражения щитовидной железы у больных системной красной волчанкой

На правах рукописи

ДОБРОЛЮБОВ МАКСИМ ЮРЬЕВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.22. Ревматология

005008758

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 огз гт

Оренбург, 2012

005008758

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

Доктор медицинских наук,

профессор Бугрова Ольга Викторовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Соколова Людмила Александровна

Доктор медицинских наук,

профессор Еров Нарзи Курбанович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. _

Защита состоится «.^ /) » т£-ьр-с^л Л 2012 года в 3 на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ Автореферат разослан «1??-/» О/ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) — системное ревматическое заболевание, для которого характерна гиперпродукция широкого спектра органо-неспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов [E.JI. Насонов, 2010].

Щитовидная железа при этом также может быть вовлечена в иммунный процесс, что, однако редко диагностируется и учитывается в клинической практике. Между тем, гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит, в том числе и их субклинические формы, могут быть факторами риска развития ИБС не только в связи с липидными нарушениями и влиянием на АД, но и в связи с коагуляционными и микроциркуляторными изменениями [Попкова Т.В., с соавт., 2010, Шрейбер В. , 1987], которые способны усугубить аналогичные изменения, свойственные СКВ.

Единого мнения о частоте, причинах и механизмах тиреоидной патологии

у больных СКВ нет. Ряд авторов указывают на повышение

распространенности прежде всего аутоиммунного поражения щитовидной

железы [Митьковская Н.П., 2001, 2003, Bjomadal L., et al., 2004, Burek C.L., et

al., 2009, Cayzer L., 1987]. Щитовидная железа при этом может быть

вовлечена в иммунный процесс вследствие поражения ее различными

антителами, не специфичными по отношении к железе, но часто

выявляемыми при СКВ, - антикардиолипиновыми, к гладкой мускулатуре и

ДНК [Вольпе Р., 2000, Глазанова Т.В. с соавт., 2000, Loviselli A. et al., 1992,

Mariotti S., 1990]. У этих пациентов возможно появление аутоантител к

клеткам самой щитовидной железы, вырабатываемым гормонам,

конкуренция аутоантител, иммунных комплексов и гормонов за рецепторы в

клетках-мишенях [Г. Лолора-младший, 2000, Mariotti S., 1990]. Результатом

выраженной агрессивности аутоиммунного процесса является также

снижение тиреоидной функции [Митьковская Н.П., 2001, 2003],

3

констатируемое в среднем у 3,9 - 23% больных СКВ. По иным данным, помимо аутоиммунного гипотиреоза (у 5,7%), возможно повышение функции щитовидной железы. Но частота тиреотоксикоза по литературным данным весьма варьирует и может составлять до 10,9% [Weetman А.Р., 1997, 2005]; при этом авторами не указывается причина изменения функционального состояния органа. Имеются указания на выявление в 1,7% случаев болезни Грейвса, в 14% - носительство антитиреоидных антител [Pyne D. et al., 2002]. Многие авторы указывают на тесную связь патологии щитовидной железы у больных тяжелыми заболеваниями, в том числе СКВ, с уровнем провоспалительных цитокинов, угнетающих тиреоидную активность [Pedersen Le and Herlin Т. , 1995, Pyne D. et al., 2002]. В связи с вышесказанным, представляется весьма актуальной оценка взаимосвязи и значимости тиреоидного поражения при СКВ, функции щитовидной железы с клиническими проявлениями СКВ, ее клинико-лабораторной и иммунологической активностью.

Цель исследования - уточнить особенности поражения, функционального состояния щитовидной железы (ЩЖ) в зависимости от клинического течения системной красной волчанки для оценки прогностической значимости тиреоидной патологии.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту, варианты поражения и функциональное состояние щитовидной железы у больных СКВ в зависимости от клинического течения СКВ.

2. Уточнить клинические и иммунологические особенности СКВ при наличии тиреоидной патологии.

3. Изучить ультразвуковые особенности морфологии и состояние кровотока в щитовидной железе при СКВ.

4. Оценить прогностическое значение поражения щитовидной железы у больных СКВ.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование состояния и функции щитовидной железы у больных системной красной волчанкой в зависимости от активности, давности, течения болезни, органных поражений, наличия антифосфолипидного синдрома. Определены клинико-лабораторные и иммунологические особенности течения СКВ при наличии поражения тиреоидного поражения, их вариантов, в частности аутоиммунного тиреоидита, узлового, смешанного и диффузного зоба, гипотиреоза и эутиреоза, а также у больных СКВ с повышенным и нормальным содержанием антитиреоидных антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Впервые у больных СКВ проведена оценка прогностического значения тиреоидного поражения. В зависимости от наличия поражения щитовидной железы и гипотиреоза впервые проведено изучение эндотелиальной дисфункции с целью раннего выявления изменения сосудистой стенки (ее ремоделирования, утолщения, возникновения бляшек) с применением ультразвукового метода D.S. Celermajer и соавт. (1992) и оценкой эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазодилатации на плечевой артерии. Впервые показано, что поражение щитовидной железы у больных СКВ, в частности АИТ с исходом в гипотиреоз, является фактором риска эндотелиальной дисфункции, ремоделирования сосудистой артериальной стенки, утолщения ее интимо-медиального слоя и формирования атеросклеротических бляшек, развития таким образом атеросклероза.

Научно-практическая значимость работы

Полученные данные о патологии щитовидной железы с определением гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4), антитиреоидных антител (к

5

тиреоглобулину и к тиреопероксидазе), а также ультразвуковых линейных, объемных параметров органа и вычислением допплерографических способствуют уточнению, прежде всего, механизмов, поражения органа при СКВ. Практическое значение этого исследования также заключается в том, что показана необходимость тщательного динамического наблюдения за больными СКВ с повышенным титром антитиреоидных антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе для возможного раннего выявления патологии щитовидной железы.

Показано, что снижение функции щитовидной железы у больных СКВ является важным фактором дисфункции эндотелия и предиктором дальнейшего развития атеросклероза. Для раннего выявления изменения сосудистой стенки (ее ремоделирования, утолщения, возникновения бляшек) весьма информативен ультразвуковой метод D.S. Celermajer и соавт. (1992) с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазодилатации на плечевой артерии, расчетом индексов систолической и диастолической гиперемии, а также оценка интимо-медиального слоя сонных артерий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Патология щитовидной железы выявляется у трети (31,4%) больных системной красной волчанкой (СКВ) в виде аутоиммунного тиреоидита, узлового, смешанного и диффузного зоба, гипотиреоза без признаков поражения органа. У больных с тиреоидной патологией, преимущественно аутоиммунным тиреоидитом, чаще отмечается снижение функции щитовидной железы. У части больных СКВ без тиреоидной патологии отмечается повышенный титр антитиреоидных антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

2. Больные СКВ с тиреоидной патологией имеют клинико-лабораторные и иммунологические особенности течения болезни. У больных СКВ с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) течение СКВ отличается более высокой

воспалительной и иммунологической активностью, дисбалансом СБЗ+, СШ+ и СБ8+к леток.

3. При наличии тиреоидной патологии у больных СКВ отмечается увеличение линейных и объемных ультразвуковых размеров долей ЩЖ, особенно при наличии аутоиммунного тиреоидита и зоба. Качественная картина эхографических изменений, состояние кровотока и параметры сосудистого сопротивления зависит от функционального состояния ЩЖ. У больных СКВ без тиреоидной патологии, имеющих повышенный титр антитиреоидных антител к тиреоглобулину и к тиреопероксидазе, отмечается увеличение ультразвуковых размеров ЩЖ, усиление кровотока со снижением сосудистого сопротивления, что сопровождается в трети случаев гипоэхогенностью органа.

4. Поражение щитовидной железы у больных СКВ, в частности АИТ с исходом в гипотиреоз, является фактором риска эндотелиальной дисфункции и развития атеросклероза.

Внедрение результатов исследования. Основные положения исследования внедрены в работу ревматологического и

эндокринологического отделений Оренбургской областной клинической больницы, используются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре факультетской терапии и эндокринологии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции ревматологов (г. Оренбург, 2010), областной научно-практической конференции терапевтов (г. Оренбург, 2009), неоднократно - на заседаниях областного отделения ассоциации ревматологов России и на заседаниях областного общества эндокринологов (2007 - 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 тематических глав, включающих материалы, методы и результаты

исследования, их обсуждение (заключение), выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 45 таблицами, рисунками, содержит 3 клинических примера. Указатель литературы включает 245 источников, из них 114 на русском языке и 131 - иностранных источников.

Материалы и методы исследования На базе ревматологического отделения Оренбургской областной клинической больницы обследовано 105 больных достоверной СКВ (таблица 1). Контрольную группу составили 20 человек, относительно здоровых, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами СКВ. Диагноз СКВ верифицировали на основании диагностических критериев Американской ассоциации ревматологов (1982 г.).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных СКВ (п~105)

Признак Г радация признака Количест во больных Процентно е выражение

Пол Мужской 7 6,7

Женский 98 93,3

возраст До 20 лет 7 6,7

21-44 года 57 54,3

45 - 59 лет 29 27,6

60 и более лет 12 11,4

Давность заболевания До 1 года 6 5,7

1-5 лет 38 36,2

6-9 лет 27 25,7

10 - 20 лет 34 32,4

Более 20 лет 6 5,7

Характер течения острое 40 38,1

подострое 59 56,2

хроническое 25 23,8

Степень активности I 65 61,9

II 15 14,3

Ш 7 6,7

Оценка клинической активности проводилась согласно критериям Насоновой В.А (1972), а также в баллах по SLEDAI-K2(Systemic Lupus Erytematosus Disease Activity Index). Использовался индекс повреждения SLICC/ACR DAMAGE INDEX. Наличие антифосфолипидного синдрома

(АФС) устанавливали в соответствии с общепринятыми критериями (г. Саппоро, 1999, г. Сидней, 2006 г.).

Подавляющее большинство составили женщины (98 - 93,3 %) в среднем возрасте - 37,3±13,1 года, средней давностью болезни - 8,4±6,9 года. С хроническим течением заболевания было наибольшее количество больных -

59 (56,2%). У большинства (61 - 58,1%) определялась вторая степень активности. Средняя степень активности по критериям Насоновой В.А составила 1,9±0,6, по индексу SLEDAI-K2 - 10,8±6,8, среднее значение индекса повреждения SLICC/ACR-1,9±1,7. У всех обследованных выявлены различные свойственные СКВ системные проявления. Практически у всех больных на момент обследования отмечались различные кожные проявления, чаще в виде эритемы лица, шеи, груди (54,3%), поражения суставов (у 63,7%), почек (у 68,6%), легких (57,1%), крови (71,4%), конституциональные нарушения (56,1%), синдром Рейно (63,8%). Почти у трети больных имелся антифосфолипидный синдром (27,6%).

Помимо общепринятого обследования, исследовали сыворотку крови на наличие антител к ДНК, ревматоидный фактор, криоглобулины, фактор Виллебранда иммуноферментным методом, содержание антифосфолипидых антител (к кардиолипину, бета 2 гликопротеину 1 (Р2-ГП I), волчаночный антикоагулянт), компонентов комплемента СЗ и С4 методом агглютинации с латексными частицами, IgA, IgM и IgG турбодиметрически на аппарате Кобас Интегра, абсолютных и относительных показателей лимфоцитов CD3+, CD4+ и CD8+ методом лазерной проточной цитометрии на проточном флуометре FAACSCalibur™ фирмы Becton Dickinson.

Для выявления патологии ЩЖ этого всем обследованным проводилось определение антител к тиреоглобулину (ТГ) и тиреоидной пероксидазе (ТПО), гормонов ЩЖ, тиреотропного железы ('l'1'l') иммуноферментным методом. Ультразвуковое исследование щитовидной железы осуществляли путем дуплексного сканирования с использованием импульсно-волнового допплеровского режима и в режиме цветового допплеровского картирования

(ЦДК). Оценивали линейные и объемный размеры ЩЖ, объём долей, максимальную и минимальную скорость кровотока и индексы резистентности и пульсаторный, а также состояние регионарных лимфатических узлов.

Для оценки прогностической значимости поражения ЩЖ у больных СКВ было проведено исследование функции эндотелия, ультразвуковое определение толщины интимо-медиального сегмента общей сонной артерии. Оценивали эндотелийзависимую (ЭЗВД) и эндотелийнезависимую вазодилатацию с нитроглицерином (ЭНВД) с помощью высокочастотных

линейных датчиков 7-12 МГц ультразвукового сканера «Aplio XG»

(«Toshiba», Япония) на области правой плечевой артерии.

Полученные материалы были подвергнуты статистической обработке в программе Statistika 6.0 (фирмы StatSoft Inc.) методами вариационной статистики (средний показатель - М, стандартное отклонение - SD), с вычислением вариационных коэффициентов. Использовались стандартные

параметрические (критерий Стьюдента) методы при нормальном

распределении выборки на гистограмме частот и непараметрические методы (критерий Манна-Уитни) при асимметрии - при проверке достоверности показателей разницы. В случае малого числа наблюдений применяли точный критерий Фишера. Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Спирмана. Различия средних величин,

коэффициенты корреляции признавались статистически значимыми

(достоверными) при уровне значимости р<0,05.

Из 105 обследованных больных с СКВ на основании выше описанного комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования какие-либо изменения ЩЖ выявлены у трети 33 (31,4%, р=0,0001), что было достоверно выше популяционного значения по Оренбургской области (2%, 2010 г.).

По различным литературным данным, частота тиреоидной патологии при СКВ весьма различна - от 8,8% до 24,1%, а по данным Biro Е. с соавт.

распространенность тиреоидита Хашимото при СКВ оказалась в 90 раз выше, чем среди населения в целом. Вероятно, подобное сопоставление данных не совсем корректно, и малоинформативно, так как в приведенных работах под тиреоидной патологией понимались нет только аутоиммунный тиреоидит (АИТ), зоб, др., а зачастую субклинические гормональные изменения, наличие антитиреоидных антител и/или субклинический гипотиреоз, что в нашей работе обсуждается отдельно.

Среди тиреоидной патологии у обследованных нами больных СКВ АИТ констатирован в 19 случаях (57,6% среди всей тиреоидной патологии и 18,1% по отношению к СКВ); у 5 (15,2%) пациентов диагностирован узловой зоб -1ой (у 4) и 2 — ей (у 1) степени; в единичных случаях отмечался диффузный зоб -1 (3,0%), смешанный зоб - 2 (6,1%).

Частота форм тиреоидной патологии при СКВ представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота заболеваний ЩЖ при СКВ

Варианты тиреоидной патологии Абс/%

АИТ 18/18,1%

Узловой зоб 5/4,8%

Смешанный зоб 2/1,9%

Диффузный зоб 1/0,9%

Гипотиреоз 6/5,7%

Таким образом, доминирующей патологией ЩЖ при СКВ ожидаемо оказался АИТ. Частота его в нашем исследовании (18,1%) была несколько выше, чем в других популяциях: в частности, у корейских пациентов с СКВ тиреоидит Хашимото был у 9,5% [Park D.J., 1995]; а по данным Biro Е. с соавт., 2006 г., как уже обсуждалось, распространенность тиреоидита Хашимото при СКВ оказалась в 90 раз выше, чем среди населения в целом.

С функциональной точки зрения у больных СКВ с тиреоидной патологией отмечалась преимущественно сниженная (57,6%) и, реже, нормальная функция ЩЖ (42,4%). Гипотиреоз был чаще субклинический (8 -

24,2%) и легкой степени (6 - 18,2%), реже - средней степени тяжести (5 -15,2%). Гиперфункции ЩЖ у наших больных не было выявлено. Снижение функции ЩЖ отмечалось исключительно у больных с АИТ; все пациенты, имевшие различные формы зоба, были эутиреоидны.

Следует отметить, что еще в 6 (18,2%) случаях, когда не удалось выявить какую-либо патологию ЩЖ, также был верифицирован гипотиреоз - легкий (у 2) и субклинический (у 4). Частота субклинического гипотиреоза (4 на фоне АИТ, 4 - без патологии ЩЖ) у наших больных констатирована в 7,6% (у 8). В отношении частоты субклинического гипотиреоза наши данные совпадают с литературными данными Miller, в отличие от результатов Sherien Abdul-Fattah Al-Girgawy, 2007, где частота субклинического гипотиреоза оказалась довольно высокой - 28,9%. В целом, складывается впечатление, что частота и варианты тиреоидной патологии также немало связаны с той популяцией больных, где проводилось то или иное исследование.

У больных СКВ с тиреоидной патологией отмечен достоверно более значительный возраст в сравнении с группой без поражения ЩЖ (33,1±12,0 и 27,5±1,8 лет, р<0,05), за счет того, что среди лиц с поражением ЩЖ преобладали женщины в возрасте более 45 лет: 51,3% против 31,8% (р<0,05). Констатировано отсутствие разницы по половой принадлежности, что объяснимо с точки зрения абсолютного преобладания заболеваемости СКВ среди женщин; тем не менее, в группе с тиреоидной патологией мужчин было в три раза меньше (2,6% против 9,1%, р>0,05 - соответственно). Давность болезни была сопоставима (9,2±7,1 и 7,8±6,9 ' года, р>0,05, соответственно). Не было отличий по вариантам течения основного заболевания и степени активности, включая индексы активности по SLEDAI-K2, на момент обследования. В нашей популяции больных СКВ с тиреоидной патологией также можно констатировать значительную иммунологическую активность болезни, так как по количеству больных, позитивных по антителам к денатурированной ДНК, к эритроцитам (в пробе Кумбса), наличию криоглобулинемии и снижению содержания компонентов

комплемента СЗ и С4, группа пациентов с поражением ЩЖ значимо превышала таковую без патологии органа (таблица 3). Количественная оценка обнаружила отчетливую тенденцию к росту уровня ЦИК, КЗ М и снижению компонента комплемента С4 у больных с поражением ЩЖ. Содержание Т-лимфоцитов, СЭ4+ и С08+клеток (относительное СБ4+, относительное и абсолютное С08+) достоверно не различалось у больных с наличием и без тиреоидной патологии.

Таблица 3. Позитивность по некоторым иммунологическим параметрам

Показатель 1 группа (с поражением ЩЖ), п=33, абс. (%) 2 группа (без поражения ЩЖ), п=72, абс. ( %)

РФ 8 (24,2%) 15 (20,8%)

АТ к денатурированной ДНК 23 (69,7%) 35 (48,6%)

Криоглобулинемия 22 (66,7%)* 26 (36,1%)

Прямая проба Кумбса 17 (51,5%)* 17 (23,6%)

Снижение уровня компонента комплемента СЗ 14 (42,4%)* 19 (26,4%)

Снижение уровня компонента комплемента С4 32 (96,9%)* 35 (48,6%)

достоверность различий (р<0,05) при межгрупповом сравнении

Индекс повреждения 81ЛСС/АС11 в группе с поражением ЩЖ был значимо выше, чем у больных без патологии органа — 2,55±1,78 и 1,6±1,5 (р=0,002). Этот факт весьма важен, закономерен с учетом вышесказанного и свидетельствует о большей тяжести течения СКВ в анамнезе у больных с поражением ЩЖ, что привело к более значительным стойким органным изменениям. Очевидно, это связано с более высокой активностью СКВ в анамнезе, поскольку давность СКВ в обеих группах была сопоставима, имелось лишь не значимое преобладание давности в группе тиреоидной патологии.

Это суждение подтверждалось при анализе органных поражений у больных СКВ с тиреоидной патологией. В этих случаях превалировали поражение суставов (79,5% и 49,9%, р=0,05), легких — пневмониг и пневмосклероз - (63,7% и 51,4%, р>0,05, соответственно), серозных оболочек в виде главным образом адгезивного, реже экссудативного плеврита (39,4%, 3,0% и 3,0%, 0% - соответственно, р<0,05), лихорадка (23,1 против 15,1%, р>0,05), полинейропатия (36,4% и 23,6%, р>0,05, соответственно), ЬЕ-клеточный феномен (45,4 % и 30,5%, р<0,05). Интересно, что единственный случай экссудативного перикардита также отмечен у пациента, имевшего патологию ЩЖ. Синдром Рейно и волчаночный нефрит отмечались у большинства больных независимо от наличия или отсутствия вовлечения в процесс ЩЖ. Лейкопения и тромбоцитопения чаще были в группе с тиреоидной патологией, причем тромбоцитопения была достоверно чаще (21,2% и 5,5% - р<0,05, соответственно). Несколько чаще у больных СКВ с поражением ЩЖ отмечен тромбофлебит, хотя и не достоверно (12,8% и 4,5%, р>0,05, соответственно), очевидно вследствие более частого наличия вторичного АФС (36,4% и 23,6%, р>0,05). Обращало внимание, что синдром Шегрена среди обследованных больных СКВ также ассоциировался с поражением ЩЖ.

Поскольку активность СКВ в двух группах была сопоставима, ожидаемо значения СОЭ и СРБ у пациентов в патологией ЩЖ и без нее практически не отличались (СОЭ — 28,8±2,1 и 29,3±1,7 мм/час, СРБ — 4,8±0,91 и 4,6±1,2 г/л - соответственно). Не было достоверного отличия по параметру, отражающего, в частности, степень лабораторного воспаления, -уровню фибриногена (305,6±80,0 и 298,5±106,0 г/л).

Оценка клинических и лабораторных особенностей СКВ у больных в зависимости от варианта поражения ЩЖ (таблица 4) показала, что пациенты с АИТ были старше в среднем на 6 - 7 лет; возраст дебюта СКВ был

достоверно ниже при наличии какого-либо зоба. Давность СКВ была приблизительно одинаковой.

Таблица 4. Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ (п=33)

Характеристика АИТ (п=19) Зоб (узловой, диффузный, смешанный), п=8 Гипотиреоз, п=6

КЛИНИЧЕСКАЯ

4> 5 Острое, абс/% 1/5,3 1/12,5 -

Я о V о Подострое, абс/% 9/47,4* 1/12,5 1/16,7

Хроническое, абс/% 9/47,3 6/75 5/83,3

Возраст, лет 43,7±13,2 37,2±11,5 37,2±12,2

Возраст дебюта СКВ, лет 37,2±12,3 22,5±3,9* 31,3±18,3

Давность СКВ, лет 8,2±7,4 10,0±6,5 9,0±3,9

Активность, степени (по Насоновой В.А., 1972) 2,1±0,6* 1,8±0,4 1,2±0,4

БГЛЮА!, баллы 9,0±5,5 7,2±1,7 7,3±1,1

81Ж)А1К2, баллы 8,9±5,0 7,1 ±6,7 8,3±8,7

БЫСС/АСЫ, баллы 2,3±1,3 2,5±2,7 2,3±1,6

ЛАБОРАТОРНАЯ

СРБ, мг/дл 8,8±12,7 2,8±4,2 2,3±2,2

Фибриноген, г/л ' 320,0±5,5* 248,0±109,5 293,7±5,8

Примечание:* - достоверность различий (р<0,05)при внутригрупповом сравнении

Обращало внимание, что пациенты с АИТ имели некоторые отличия течения

болезни от больных СКВ, имевших зоб или гипотиреоз: в частности,

достоверно более высокую степень активности, что обусловило и достоверно

более высокий уровень фибриногена и СРБ (отличающийся от подгрупп с

другими вариантами тиреоидной патологии со степенью, близкой к

достоверности). Ожидаемо степень активности по 8ЬЕОА1 и БЬЕОА! К2

была также выше в подгруппе АИТ. По мнению исследователей,

15

аутоиммунное поражение щитовидной железы в ряде случаев манифестирует вследствие появления антител к антигенам щитовидной железы, что подразумевает значительную активность иммуновоспалительного процесса при СКВ [Сигвдин Я.А., с соавт., 2004], что мы и наблюдали у наших больных СКВ с поражением ЩЖ в виде АИТ. Считают, что, вероятно, повышение уровня интерферона во время обострения СКВ приводит к аномальной реакции главного комплекса гистосовместимости на антигены тиреоцитов, провоцирует аутоиммунные реакции и синтез антитиреоидных антител [Станислав M.JL, 1999].

По индексу повреждения подгруппы тиреоидной патологии не отличались. Органные поражения сердца, легких, нервной системы, почек, кожи, крови, свойственные СКВ, отмечались у больных с различными вариантами тиреоидной патологии приблизительно одинаково. При наличии АИТ чаще отмечался ДВС-синдром и АФС.

Среднее содержание трииодтиронина (ТЗ), свободного тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в целом по группе больных СКВ имело тенденцию к повышению (таблица 5). У пациентов с тиреоидной патологией уровни ТЗ и ТТГ были достоверно выше, что свидетельствовало с нарушении тиреоидной функции, уровень Т4 - не отличался от контроля. Содержание тиреоидных гормонов и ТТГ у больных, не имевших поражение ЩЖ, было сопоставимо по уровню со средним значением параметров у больных СКВ в целом по группе. У больных с АИТ уровни ТЗ и ТТГ были выше контроля, последний - значимо, Т4 - сопоставим с контролем. При наличии узлового, диффузного и смешанного зоба отмечалось значимое повышение ТЗ; Т4 также был повышен (достоверно - у больных диффузным и смешанным зобом), уровень ТТГ имел тенденцию к снижению, отражая тенденцию к гиперфункции ЩЖ. У пациентов с гипотиреозом отмечалось закономерное колебание тиреоидных гормонов в пределах нормы, Т4 несколько снижался, ожидаемо достоверно был повышен ТТГ.

Таблица 5. Уровень гормонов ЩЖу больных СКВ

'^Показатели Варианты изменения ЩЖ N. ТЗ, нмоль/л Т4, пмоль/л ТТГ, мкМЕ/мл

Контроль (п=20) 1,6±0,4 15,5±2,3 1,5±0,5

В целом по группе СКВ (п=105) 1,8±0,5 16,4±14,5 2,2±2,3

С патологией ЩЖ, 1 группа больных (п=33) 1,94±0,7* • 14,4±4,3 3,1±3,5**

Без патологии ЩЖ, 2 группа больных (п=72) 1,7±0,4 16,8±13,4 1,7±0,9

Аутоиммунный тиреоидит(п=19) 1,93±0,8 13,1±2,2 3,26±4,4*

Узловой зоб (п-5) 2,2±0,87* 16,8±4,9 0,98±0,4

Диффузный и смешанный зоб 1 ст. (п=3) 2,25±0,9* 20,4±8,5* 0,9±0,4

Гипотиреоз (п=6) 1,8±0,79 14,4±4,04 3,6±1,9*

Примечание:* - достоверность различий (р<0,05) при сравнении с контролем; • -достоверность различий (р<0,05) при сравнении 1 и 2 групп между собой

Каких-либо достоверных закономерностей изменений в отношении

динамики тиреоидных гормонов и ТТГ в зависимости от степени активности, течения и давности СКВ мы не обнаружили. Очевидно, изменения гормонов могли быть в большей степени связаны не с клиническими характеристиками болезни, а с фактом присутствия в той или иной группе пациентов с тиреоидным поражением.

Значения антитиреоидных антител (к тиреоглобулину и тиреопероксидазе) в целом по группе СКВ были выше контроля (6-7 - кратно а/т ТГ и более - 57,5±186,9 Ед/мл, чем 10-кратно - а/т ТПО- 85,0±229,1 мЕд/мл), однако недостоверно, очевидно, вследствие значительных колебаний значений (таблица 6).

Таблица 6. Уровень антитиреоидных антител у больных СКВ

ХЛоказатели Варианты N. изменения ЩЖ а/т ТГ, Ед/мл а/т ТПО, мЕд/мл

Контроль (п=20) 9,3±6,4 6,5±6,9

В целом по группе СКВ (п=105) 57,5±186,9 85,0±229,1

С патологией ЩЖ, 1 группа больных (п=33) 136,7±297,8*# 168,2±307,1**

Без патологии ЩЖ, 2 группа больных (п=72) 17,1±62,0 42,5*165,2

Примечание:* - достоверность различий (р<0,05) при сравнении с контролем; • -достоверность различий (р<0,05) при сравнении групп между собой Ожидаемый достоверный рост при сравнении с контролем а/т ТГ и а/т ТПО

был в группе тиреоидной патологии.

Тем не менее, у пациентов с СКВ, не имевших изменений ЩЖ, также имелось увеличение а/т ТГ (двукратно) и а/т ТПО (семикратно), хотя достоверности разница с контролем не достигла. Антитела к ТГ были повышены у 12 (16,7%), к ТПО чаще - у 22 (30,5%), в связи с чем суммарное повышение а/т ТПО оказалось выше, чем а/т ТГ. Одновременный рост антител двух генераций был у 8 (11,1%) из 72 больных СКВ, не имевших какую-либо патологию ЩЖ.

Пациенты с повышенным уровнем антитиреоидных антител имели достоверно более низкую (в три раза) давность СКВ; чаще имелось острое (достоверно) и подострое (недостоверно), достоверно реже - хроническое течение СКВ. Степень активности болезни была выше, достоверно - по критериям В.А. Насоновой, что подтверждалось тенденцией к росту СРБ. Анализ содержания антитиреоидных антител у больных СКВ в зависимости от клинических характеристик болезни показал, что с увеличением степени активности наблюдается отчетливое увеличение и содержания антител, как к ТГ, так и к ТПО. Особенно значительное (более, чем 10-кратное) увеличение наблюдалось при Ш-ей, а а/т ТПО - уже и при П-ой степени активности. Это

подтверждалось взаимосвязью а/т ТГ - с СРБ (1=0,28; р=0,04). Вероятно,

взаимосвязь высокой воспалительной активности СКВ могла быть обусловлена и более значительной иммунологической активностью болезни [Сигидин, 2004, Насонов, 2010]: больные с повышенным уровнем антител к тиреоглобулину достоверно чаще имели снижение содержания компонентов комплемента СЗ и С4, более высокий уровень антител к Ь2 ГП1, фактора Виллебранда, имелась тенденция к более частой встречаемости (в 1,5 раза) антител к ДНК, к кардиолипину и иммуноглобулинов, криоглобулинемии. У больных с повышенным содержанием антител к ТПО имелись аналогичные тенденции изменения иммунологических показателей. Уровень а/т ТПО также коррелировал с криоглобулинемией (г=0,34; р=0,01) и ТТГ (г=0,34; р=0,01).

Не отмечалось достоверной разницы по уровню различных СБ клеток в подгруппах с нормальным и повышенным содержанием антитиреоидных антител. Описанные клинико-лабораторные и иммунологические особенности СКВ без явной тиреоидной патологии, но с наличием повышенного титра антитиреоидных антител, корреляция уровня а/т ТПО с ТТГ (г=0,34; р=0,01), очевидно, позволяют обсуждать возможность

дальнейшего возникновения аутоиммунного поражения ЩЖ.

Оценка ультразвуковой картины ЩЖ показала, что у больных СКВ без тиреоидной патологии имелась тенденция к увеличению продольных и поперечных размеров ЩЖ, хотя объем органа не был увеличен вследствие того, что толщина также не нарастала; гемодинамические параметры кровотока были близки контрольным значениям. При наличии различных изменений ЩЖ, описанное увеличение линейных и объемных параметров органа было отчетливым: расширение продольных размеров (длин) долей ЩЖ и объемов долей о всего органа оказались достоверными. Поскольку расширение перешейка ЩЖ не было, орган имел округло-сглаженный вид. Изменения размеров ЩЖ было достоверным по сравнению с группой СКВ в том числе и без поражения ЩЖ, что сопровождалось снижением

максимальной и минимальной скоростей кровотока без изменения сосудистого сопротивления.

Для объяснения причины роста линейных и объемных параметров ЩЖ у пациентов с СКВ без признаков тиреоидной патологии, мы проанализировали изучаемые эхографические параметры ЩЖ в зависимости от содержания антитиреоидных антител. Интересно, что, несмотря на отсутствие достоверных изменений линейных и объемных размеров ЩЖ, в обеих подгруппах с повышенным уровнем антител к ТГ и ТПО, имелась тенденция к увеличению оцениваемых параметров органа в сравнении с таковыми у больных с нормальным уровнем антител. У пациентов с повышенным уровнем антител к ТПО продольный размер органа был увеличен значительно. Больные СКВ, не имевшие повышенного титра антитиреоидных антител, имели размеры ЩЖ близкие к нормальным. Допплерографические данные свидетельствовали о тенденции к ускорению кровотока по уровню максимальной (колебания - 9 - 44 см/с) и минимальной (колебания - 4 - 40 см/с) скоростей в сравнении с больными, не имевшими повышенного титра антител к тиреоглобулину (колебания V тах - 7 - 29,7 см/с, Уаип - 3 - 14,6 см/с) и тиреопероксидазе. Более того, пульсаторный индекс сосудистого сопротивления у больных - антителоносителей достоверно снижался по сравнению с контролем, а у больных с повышенным титром антител к ТГ был достоверно ниже и по отношению к подгруппе пациентов с нормальным уровнем антител. Индекс резистивности также имел тенденцию к снижению. Следует подчеркнуть, что у трети больных - в 4 (33,37%) из 12 случаев повышенного титра а/т ТГ и 7 (31,8%) повышенного титра а/т ТПО - отмечалась легкая гипоэхогенность ЩЖ - признак, свойственный эхографической картине аутоиммунного поражения ЩЖ, причем с чувствительностью 80 - 85%.

Полученные данные о тенденции к росту размеров ЩЖ, усилению кровотока со снижением сосудистого сопротивления, что сопровождается в трети случаев гипоэхогенностью органа у больных с наличием высокого

титра антитиреоидных антител, возможно, с определенной долей осторожности также позволяют обсуждать у них возможность раннего иммунного поражения ЩЖ в условиях СКВ. Более того, общеизвестно, что ранним стадиям АИТ, часто сопровождающимся различной степенью повышения функции ЩЖ, свойственна картина гиперваскуляризации, склонность к чему мы и наблюдали у этих пациентов. В то же время в настоящее время установлено, что степень увеличения скоростей потока имеет прямую связь не с функцией ЩЖ, а с титром антитиреоидных антител [Лелюк В.Г., 2007].

Анализ линейных и объемных параметров ЩЖ у больных с тиреоидной патологией ожидаемо обнаружил закономерные наибольшие изменения: у больных с АИТ практически все линейные показатели (продольные и поперечные размеры), исключая толщину долей, объемы долей и объем ЩЖ в целом достоверно превышали контрольные значения. Толщина перешейка была в пределах контрольных значений. Следует отметить, что все пациенты с АИТ получали соответствующую медикаментозную терапию, в дебюте АИТ пациентов не было, поскольку эхографические данные весьма зависят от стадии АИТ [Дедов И.И., 2008].

Качественная картина эхографических изменений была весьма разнообразна, зависела от функционального состояния ЩЖ. Так, абсолютное большинство пациентов с гипотиреозом (92,3%) имели неровность контуров ЩЖ, тогда как в группе эутиреоза этот признак имелся у трети (33,3%). Увеличение размеров ЩЖ, преимущественно продольного и поперечного, было также у большинства с гипотиреозом, меньше - при эутиреозе (76,9 и 16,7% - соответственно). Только в двух (15,3%) случаях отмечалось уменьшение размеров долей ЩЖ. Практически у всех больных АИТ (84,6% со сниженной функцией ЩЖ и 83,3% - с нормальной) наблюдали диффузное снижение эхогенности паренхимы органа, часто сочетающееся с выраженной диффузной преимущественно мелкозернистой неоднородностью (61,5%). Реже при гипотиреозе, чаще при эутиреозе наблюдалась умеренная и легкая

диффузная неоднородность. Около трети (30,7%) больных с гипотиреозом и 16,7% - с эутиреозом имели сочетание диффузных изменений ЩЖ с образованием гипо-, ан- и/или изоэхогенных очагов, различных размеров — от

4 до 6 - 9 мм с нечеткими и неровными контурами, неоднородной структуры, которые располагались несимметрично, в обеих (у 3) или в одной (2) из долей ЩЖ. Как правило, при этом отмечался неравномерный повышенный перинодулярный кровоток, размеры ЩЖ были в этих случаях повышены. В одном случае гипотиреоза (6,7%) на фоне пониженной эхогенности и диффузной неоднородности ЩЖ в левой доле имелся очаг пониженной эхогенности с четкими контурами 12*13*7 мм, в правой доле - несколько гипоэхогенных очагов от 4 мм до 7*9*6 мм с нечеткими, неровными контурами, неоднородной структуры. В 7 случаях, причем 6 из подгруппы гипотиреоза, отмечались явные структурные изменения, связанные с развитием фиброза в исходе АИТ: в 23% отмечалась фиброзная тяжистость долей ЩЖ, линейные гиперэхогенные структуры (15,4% при гипотиреозе и 16,7% - при эутиреозе), в одном случае (7,6%) - грубые фиброзные изменения, деформирующие структуру ЩЖ.

Кровоток 'по максимальной и минимальной скоростям кровотока у больных АИТ был достоверно снижен, что закономерно в условиях преобладающего снижению функции ЩЖ. Индексы сосудистого сопротивления - Р1 и М - также достоверно снижались по сравнению с контролем. Васкуляризация ЩЖ была связана, очевидно, с функцией органа: у большинства с гипотиреозом 61,5% и 16,7% - эутиреозом была снижена, что сочеталось с диффузной неоднородностью паренхимы, признаками фиброзных изменений. В единичных случаях гипотиреоза (15,3%) отмечалась гиперваскуляризация. У большинства 83,3% пациентов с эутиреозом и 23% с гипотиреозом констатировано обычное состояние кровотока ЩЖ.

Скорости кровотока при наличии зоба были неизменными, в этом случае отмечались наиболее высокие индексы сосудистого сопротивления: Р1

составил 1,4. аИ - 0,69. В 4 случаях (2 - смешанный зоб, 2 - узловой) кровоток был снижен, колебания максимальной скорости в этих случаях составили 10,29 - 8, минимальной - 3 - 5,26. У пациентки со смешанным зобом степень обеднения кровотока не позволила оценить параметры кровотока. В остальных случаях допплерографические показатели были неизменными. Индексы сосудистого сопротивления суммарно были повышены, пульсаторный индекс - достоверно. Наиболее высокие индексы были обнаружены у пациентки с диффузным зобом: Р1 составил 1,4, аМ-

0,69, причина чего не совсем ясна. Считается, что диагностическая ценность индексов сопротивления при наличии узлов в ЩЖ весьма относительна, поскольку какие-либо закономерности отсутствуют из-за различного генеза, распространенности узлов [Лелюк В.Г., 2003]. У остальных пациентов значения индексов были ближе к верхней границе нормы.

У 6 больных гипотиреозом линейные и объемные размеры были снижены по сравнению с контролем и достоверно — по сравнению с подгруппами АИТ и зобов. Максимальная скорость кровотока и индексы сосудистого сопротивления достоверно по отношению к контролю снижены.

Таким образом, в целом, у наших пациентов с СКВ е тиреоидной патологией наблюдалось снижение кровотока в ЩЖ. Имелась достоверная взаимосвязь максимальной скорости кровотока с приемом ГК (г=0,28, р<0,05) и цитостатиков (г=0,34, р<0,05).

Для определения прогностического значения тиреоидной патологии при СКВ мы провели оценку эндотелиальной дисфункции и ультразвуковых параметров толщины крупных артериальных сосудов у больных СКВ с тиреоидной патологией, как возможных предикторов атеросклероза, у 72 больных СКВ.

Среди этих пациентов преобладали женщины (70 - 97%), в среднем возрасте 37,8±12,0 лет, длительностью заболевания от нескольких месяцев до 28 лет, в среднем -8,2±7,0 лет. Превалировали хроническое течение СКВ - 40 (55,6%) и II степень активности - 44 (61,1%). У большинства больных

8ЬЕОА1-К2 составил от 5-9 баллов - 25 (34,7%), а индекс повреждения БЫСС/АСЯ 1-2 балл - 40 (55,6%). У 21 (29,2%) больного СКВ было поражение щитовидной железы: у 17 (81%) - аутоиммунный тиреоидит (АИТ), у 4 (19%) - узловой зоб. Почти у половины этих пациентов - 11 (52%)

- имелся гипотиреоз различной степени, а у остальных 10 (48%) - эутиреоз.

Все больные СКВ, в зависимости от поражения щитовидной железы, были разделены на две группы: 1-я группа - без патологии ЩЖ (п=51) и 2-я группа - с патологией ЩЖ (п=21). Для уточнения возможного влияния гипофункции щитовидной железы на течение СКВ из 2-й группы была выделена подгруппа с гипотиреозом (п=11). Все группы были составлены по признаку сопоставимости по возрасту, давности и активности заболевания, средней дозе глюкокортикоидов и цитостатиков, отягощенной наследственности по кардиоваскулярной патологии, отсутствия кардиоваскулярных событий в анамнезе.

Учитывая цель этого исследования, прежде всего мы оценили и другие традиционные кардиоваскулярные факторы риска для исключения их влияния на результаты исследования у больных СКВ с наличием и отсутствием тиреоидной патологии. Все группы были сопоставимы по уровню СКФ (рассчитанной по формуле МБ1Ф (мл/мин/1,73 м2), которая в группе без тиреоидной патологии составила 105,7±40,8 мл/мин, в группе с поражением щитовидной железы - 107,4±40,2 мл/мин, а в группе с гипотиреозом - 105,6±50,7 мл/мин. Количество курящих в настоящее время и в анамнезе было практически одинаковым: в 1-й группе - 3 (6%) и во 2-й группе - 1 (5%). В группе с гипотиреозом курильщиков не было. Во всех трех группах имелся повышенный ИМТ (более 25 кг/м2), средний уровень которого практический не отличался друг от друга. ИМТ в 1-й группе составил 27,0±6,7 кг/м2, во 2-й - 27,4±6,4 кг/м2, в 3-й - 28,2±7,2 кг/м2.

Оценка изменений липидного состава крови показала, что во всех трех группах имелось достоверное увеличение общего холестерина (ОХС) по сравнению с контролем (4,1 ±1,1 ммоль/л). Уровень ОХС был выше в группе

24

больных без поражения щитовидной железы (5,6±1,1 ммоль/л, р<0,00001) и с гипотиреозом (5,3±0,9 ммоль/л, р<0,007), по сравнению с пациентами, имевшими тиреоидную патологию (5Д±1,0 ммоль/л, р<0,007). Уровень триацилглицеридов (ТАГ) в 1-й группе не отличался от контроля (1,6±0,8 ммоль/л и 1,6±0,3 ммоль/л соответственно), тогда как в обеих группах с поражением ЩЖ этот показатель был в пределах контроля (1,2±0,5 ммоль/л, р<0,002 и 1,2±0,4 ммоль/л, р<0,005 соответственно). Уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) во всех группах был сопоставим. Индекс атерогенности (ИА), напротив, имел тенденцию к повышению от 3-й группы (2,2±1,1) к 1-й группе (2,9±1,3) больных, где он был достоверно выше контроля (1,9±0,5, р<0,006), но достоверного отличия между подгруппами по этим показателям не было.

Содержание СРБ, фибриногена и фактор Виллебранда (ФВ) были выше у

больных 2 и 3 группой - с тиреоидной патологией и гипотиреозом.

Таблица 7. Некоторые лабораторные показатели эндотелиальной дисфункции у больных СКВ

Контроль (п=15) 1-я группа (п=51) 2-я группа (п=21) 3-я группа (п=11)

M±SD M±SD M±SD M±SD

ФВ, % 95,6±5,4 182,4±78,7* 180,6*69,2* 190,7±81,9*

СРБ, мг/л 1,2±0,2 4,9±8,2 6,7±10,8* 8,7±14,1*

Фибриноген, мг/дл 275,1±10,7 304,8±93,5 303,1±90,8 311,2±104,2

Примечание: * -р<0,05 при сравнении с контрольной группой

Дисфункция эндотелия (ДЭ) устанавливалась на основании ультразвукового метода D.S. Celermajer и соавт. (1992) с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазодилатации на плечевой артерии (ПА) на аппарате «Aplio XG» («Toshiba», Япония). Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу, возрасту, частоте факторов риска атеросклероза с больными СКВ.

Эндотелиальная дисфункция была диагностирована у 48 (67%) обследованных больных СКВ. Из них, I степень ДЭ к моменту обследования больного определялась у 8 (11%) пациентов, П-ая - у 11 (15%), Ш-я - у 2 (3%) и 1У-ая - у 27 (38%). У 24 (33%) больных отмечалась адекватная реакция сосудистого русла. Не выявлено достоверной зависимости нарастания степени ДЭ от возраста, давности и активности процесса.

В 1-ой группе больных СКВ без патологии 1ЦЖ (п=51), эндотелиальная дисфункция имелась у 36 пациентов (71%), во 2-ой группе - с тиреоидной патологией - (п=21) - у 12 (57%) и в 3-ей группе - с гипотиреозом - (п=11) - у 7 (63%). Достоверной разницы между количеством пациентов с ДЭ и е степенью в группах не было.

Признаки эндотелийзависимой эндотелиальной дисфункции констатированы во всех трех группах больных СКВ. Исходно меньший диаметр плечевой артерии наблюдался в группе с гипотиреозом, который отличался достоверно и от группы без поражения щитовидной железы. Достоверно в этих двух группах отличались и вазодилатация по диаметру плечевой артерии через 1 и 5 минут после окклюзии манжетой, она была значимо меньше у больных гипотиреозом, что свидетельствует о ремоделировании сосудистой стенки, препятствующем нормальной динамике просвета сосуда в условиях гиперемии. Прирост максимальной систолической скорости (Уб) через 1 минуту в группе гипотиреоза был наименьшим, через 5 минут после окклюзии наблюдалось парадоксальное уменьшение систолической скорости, свидетельствующее о более значительных функциональных нарушения эндотелия с истощением вазодилататорных механизмов. Индекс-маркер систолической гиперемии также был достоверно ниже в группе с гипотиреозом по сравнению только с группой без тиреоидной патологии.

Аналогичная наиболее неблагоприятная динамика диаметра просвета плечевой артерии в группе гипотиреоза прослеживалась на фоне определения эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) (нитроглицерин-

зависимой вазодилатации). Наблюдалось достоверное снижение процента прироста диаметра сосуда на 1 минуте после приема нитроглицерина (НГ). Индекс реактивности также был минимальным в группе с поражением щитовидной железы и гипотиреозом (1,3±1,6 и 1,6±1,6), максимальным в группе без тиреоидной патологии - 2,1±3,5. Показатели Ув исходной и на 1 мин после пробы с НГ практически не отличались от контроля (48,7±18,9 см/с и 57,8±19,1 см/с соответственно) в первых двух группах, но имели тенденцию к повышению на фоне приема НГ: 1-я гр. - 45,1±14,6 см/с и 52,8±21,4 см/с, 2-я гр. — 45,0±20,7 см/с и 47,9±22,8 см/с соответственно. В группе же с гипотиреозом Уз исходная была незначительно, но выше контрольной - 53,8±30,3 см/с, а через 1 минуту после пробы с НГ, наоборот снизилась - 45,9±20,8 см/с. При сопоставлении данных прироста Ув через 1 минуту после дачи НГ к исходной выявлена наиболее неблагоприятная динамика в группе тиреоидной патологии и гипотиреоза, поскольку прирост оказался достоверно ниже контроля, тогда как в группе СКВ без тиреоидной патологии был меньше контроля. Ув через 5 минут после пробы с НГ в группе без тиреоидной патологии несколько снизилась, но достоверно не отличалась от контроля, самые выраженные изменения сохранялись в группе больных с гипотиреозом, где также были ниже исходной и скорости через 1 минуту после НГ - 44,9±21,5 см/с, а % прироста - -5,0±43,7% (р<0,05).

Для однородности подсчета изменения пиковой систолической скорости на 1 минуте после окклюзии, нами предложен индекс систолической гиперемии (ИСГ), который является отношением: ИСГ= Vв % / ЭЗВД %, где Ув % - отношение пиковой систолической скорости в ПА после окклюзии на

60 сек. к исходной пиковой систолической скорости, ЭЗВД % - отношение диаметра ПА после окклюзии на 60 сек. к исходному диаметру ПА.

Значения данного индекса-маркера снижались от 1-й группы больных к 3-ей и в группе с гипотиреозом были самыми низкими: 3,6±10,1, 0,8±18,4 и -3,6±15,6 соответственно. Отмечалась обратная взаимосвязь индекса систолической гиперемии и ТИМ (р=-0,35, р<0,05).

Для усреднения показателей максимальной конечной диастолической скорости кровотока нами предложен подсчет индекса диастолической гиперемии (ИДГ) по формуле: ИДГ= Ус! % / ЭЗВД %, где У(1 % - отношение максимальной конечной диастолической скорости кровотока в ПА после окклюзии на 60 сек. к исходной максимальной конечной диастолической скорости, ЭЗВД % - отношение диаметра ПА после окклюзии на 60 сек. к исходному диаметру ПА.

Самый низкий показатель ИДГ был в группе с тиреоидной патологией -2,5±11,8, а самый высокий в группе с гипотиреозом - 5,7±14,3, в группе без поражения щитовидной железы этот показатель был промежуточным -5,1±22,2. Индекс диастолической гиперемии прямо коррелировал с уровнем общего холестерина (г=0,35, р<0,05), фактором Виллебранда (г=0,27, р<0,05), СРБ 0=0,34^0,05).

Таким образом, процент прироста при ЭЗВД на 1 минуте в группе с гипотиреозом мало отличался от группы без тиреоидной патологии, тогда как прирост при ЭНВД на 1 минуте здесь был выше, что может свидетельствовать о преобладании в патогенезе ДЭ у больных СКВ с гипотиреозом факторов, повреждающих сам эндотелий. Эти данные подтверждаются тем, что в группе тиреоидной патологии параметры липидного спектра были изменены меньше, однако у этих больных был также достоверно более значителен фактор Виллебранда, с одной стороны -маркер дисфункции эндотелия, с другой - признак более тяжелого поражения сосудистой стенки в условиях системного васкулита, что ожидаемо у наших больных с тиреоидной патологией, прежде всего АИТ и гипотиреозом, как закономерным исходом АИТ, более значительной клинической и иммунологической активности СКВ.

Наше предположение о более значительных морфологических изменения сосудистой стенки при гипотиреозе, сделанном на основании данных ЭЗВД и ЭНВД, подтвердилось при оценке толщины интима-медиа (ТИМ) сонных артерий. Была обнаружена неровность внутреннего контура

сосудов за счет неравномерного утолщения ТИМ, подобное явление имелось у абсолютного большинства (75%) с гипотиреозом, у 55% и у 45% больных при наличии и отсутствии тиреоидной патологии соответственно. У 50% больных с гипотиреозом отмечалось очаговое нарушение дифференцировки сосудистой стенки на слои вследствие ее ремоделирования. Аналогичные явления у больных 2 группы было в 35%, а в 1 группе - в 25% случаев. В связи с этим, ТИМ оказалась наиболее высокой у больных с гипотиреозом -

0,65±0,2 см. В группах без тиреоидной патологии и с поражением щитовидной железы ТИМ была меньше и она составила 0,61 ±0,1 см. Отмечалось также наличие атеросклеротических бляшек. В группе без тиреоидной патологии они были обнаружены у двух больных (4%): у одной -в виде стенозирования просвета до 50% в диаметре в устьях внутренних сонных артерий (ВСА) с обеих сторон, у другой - стенозирование просвета до 40% в наружных сонных артериях (НСА) с обеих сторон. ТИМ сонных артерий обеих больных составила 0,9 см. У одной больной с патологией ЩЖ (5%) и снижением ее функции (9%) выявлена гемодинамически незначимая бляшка (25%) в просвете ВСА справа, в просвете левой ВСА бляшек не обнаружено, имелось утолщение стенок сосудов (ТИМ у данной больной также 0,9 см). Поражение ЩЖ прямо достоверно коррелировало с УЗ признаками атеросклероза в виде наличия бляшек в сосудах, качественных изменений артериальных сосудов (г=0,26, р<0,05). Отмечалась обратная взаимосвязь индекса систолической гиперемии и ТИМ (г=-0,35, р<0,05). Индекс диастолической гиперемии прямо коррелировал с уровнем общего холестерина (г=0,35, р<0,05), фактором Виллебранда (г=0,27, р<0,05), СРВ (г=0,34, р<0,05). Интересно, что ТИМ не имело достоверной корреляции с дисфункцией эндотелия, более того, направленность этой взаимосвязи была отрицательной, как и с индексом повреждения СКВ - БЫСС/АСЯ, что еще раз подчеркивает, что значимость в развитии атеросклероза при СКВ принадлежит не столько давности болезни, сколько параметрам активности болезни, в нашем исследовании, в частности, - фактору Виллебранда и СРВ

(1=0,34, р<0,05), а также липидным изменениям, нарушения которых закономерны у больных тиреоидной патологией и гипотиреозом [Дедов И.И., 2008].

ВЫВОДЫ

1. Патология щитовидной железы выявляется у трети (31,4%) больных системной красной волчанкой (СКВ). Превалирует аутоиммуный тиреоидит (18,1%), реже (7,6%) отмечаются варианты зоба: узловой (4,8%), смешанный (1,9%) и диффузный (0,9%). У больных с тиреоидной патологией имеется сниженная - гипотиреоз (57,6%) и, реже, нормальная функция щитовидной железы (42,4%). Гипотиреоз различной степени выраженности (субклинический —24,2%, легкий-18,2%, средней степени тяжести -15,2%) отмечался при наличии аутоимуного тиреоидита; все пациенты, имевшие различные формы зоба, были эутиреоидны. У части больных системной красной волчанкой (5,7%) отмечается снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз легкий и чаще субклинический) без какой-либо ее патологии.

2. Поражение щитовидной железы у больных СКВ, в частности аутоиммунный тиреоидит с исходом в гипотиреоз, является фактором риска эндотелиальной дисфункции, ремоделирования сосудистой артериальной стенки, утолщения ее интимо-медиального слоя и формирования атеросклеротических бляшек, развития таким образом атеросклероза, вследствие высокой активности СКВ, что приводит к росту концентрации фактора Виллебранда, СРВ, нарушений липидного обмена в виде гиперхолестеринемии.

3. Больные СКВ с тиреоидной патологией имеют достоверно более значительный возраст и индекс органного повреждения БЫСС/АСЛ; у большинства отмечается поражение суставов, синдром Рейно, легких, нервной системы, серозных оболочек, лихорадка, ЬЕ-клеточный феномен, лейкопения, тромбоцитопения, антитела к денатурированной ДНК, эритроцитам (в пробе Кумбса), криоглобулинемия и снижение компонентов комплемента СЗ и С4. У больных СКВ с аутоиммунным тиреоидитом течение

СКВ отличается более высокой воспалительной и иммунологической активностью.

4. Наличие тиреоидной патологии у больных СКВ сопровождается увеличением линейных и объемных ультразвуковых размеров долей щитовидной железы, особенно при наличии аутоиммунного тиреоидита и зоба. Качественная картина эхографических изменений и состояние кровотока зависит от функционального состояния щитовидной железы. При гипотиреозе кровоток в щитовидной железе чаще снижается, эутиреозе - не меняется; при наличии аутоиммунного тиреоидита снижается кровоток и сосудистое сопротивление. Снижение кровотока в щитовидной железе при СКВ взаимосвязано с приемом глюкокортикоидов и цитостатиков.

4. У больных СКВ без тиреоидной патологии, имеющих повышенный титр антитиреоидных антител к тиреоглобулину (16,7%), тиреопероксидазе (30,5%) или одновременно - к тиреоглобулину и тиреопероксидазе (11,1%) отмечается достоверно более тяжелое течение СКВ и более значительная клиниколабораторная и иммунологическая активность болезни. При этом отмечается увеличение ультразвуковых размеров ЩЖ, усиление кровотока со снижением сосудистого сопротивления, что сопровождается в трети случаев гипоэхогенностью органа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных системной красной волчанкой необходима клиническая оценка поражения щитовидной железы с обязательным определением гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4), антитиреоидных антител (к тиреоглобулину и к тиреопероксидазе), а также ультразвуковых линейных, объемных параметров органа и вычислением допплерографических показателей кровотока и сосудистого сопротивления для своевременного выявления тиреоидной патологии и назначения лечения для предотвращения формирования гипотиреоза.

2. Клинико-лабораторное и инструментальное обследование щитовидной железы при СКВ необходимо проводить в комплексе в связи с латентностью течения этой патологии, а также в динамике.

3. Больные с повышенным титром антитиреоидных антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе должны быть подвергнуты тщательному динамическому наблюдению для возможного раннего выявления патологии щитовидной железы.

4. Для оценки дисфункции эндотелия и раннего выявления изменения сосудистой стенки (ее ремоделирования, утолщения, возникновения бляшек) весьма информативен ультразвуковой метод D.S. Celermajer и соавт. (1992) с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазодилатации на плечевой артерии, расчетом индексов систолической и диастолической гиперемии, а также оценка интимо-медиального слоя сонных артерий. В динамике также должные быть оценены традиционные кардиоваскулярные факторы риска атеросклероза, лабораторные параметры воспаления, включая фактор Виллебранда, содержание СРБ и фибриногена.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Добролюбов, М.Ю. К вопросу о патологии щитовидной железы у больных системной красной волчанкой / Добролюбов М.Ю., Столярова Е.Н., Балтаева Т.А., Маренова Ю.Ю.// Материалы второй областной научно-практич. конф. терапевтов Оренбургской области. Оренбург, 2006-с. 15-16.

2. Добролюбов, М.Ю. Изменения щитовидной железы у больных

системной красной волчанкой по данным ультразвукового

исследования/ Добролюбов М.Ю., Бугрова О.В., Столярова Е.Н.// Акт. пробл. совр. ревматологии. Сборник научных работУВолгоград, 2007. -с. 31-32.

3. Добролюбов, М.Ю. Клиническое течение системной красной волчанки и поражение щитовидной железы/ Добролюбов М.Ю., Бугрова О.В.// Сборник мат-лов V съезда ревматологов России (тезисы), М., 23 - 27 марта, 2009. - с. 38.

4. Добролюбов, М.Ю. Взаимосвязь поражения щитовидной железы и системной красной волчанки / Добролюбов М.Ю.// Вестник ОГУ. Мат-лы конф. мол. ученых и спец. Оренбургской области. №2. - 2009. с. 231-233.

5. Добролюбов, М.Ю. Некоторые факторы риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой (СКВ) с поражением щитовидной железы / Добролюбов М.Ю., JI.H. Перелетова// Акт. вопр. совр. ревматологии: мат-лы обл. науч.-практич. конф. ревматологов. -ОрГМА, Оренбург: ОГУ, 2010. - с. 80 - 83.

6. Добролюбов, М.Ю. Некоторые иммунологические особенности больных системной красной волчанкой, имеющих поражение щитовидной железы/ Добролюбов М.Ю., Бугрова О.В., Артемова Н.Э. // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4. - с. 109-111.

7. Добролюбов, М.Ю. Поражение щитовидной железы больных и ее прогностическое значение при системной красной волчанке / Добролюбов М.Ю., Артемова Н.Э., Сайфутдинов Р.И., Бугрова О.В. // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск. - 2011. - № 7. - с. 4044.

СОКРАЩЕНИЯ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

AKA - антикардиолипиновые антитела

а/т к Р2-ГПI - антитела к Р2-гликопротеиду I

АТ - антитела

а/т ТГ - антитела к тиреоглобулину

а/тТПО - антитела к тиреопероксидазе

АФС - антифосфолипидный синдром

аФЛ - антифосфолипидные антитела

ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутрисосудисто-

го свертывания

ДТЗ - диффузный токсический зоб

дэ - дисфункция эндотелия

ил - интерлейкин

СКВ - системная красная волчанка

соэ - скорость оседания эритроцитов

ТГ - тиреоглобулин

тпо - тиреоидная пероксидаза

ттг - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

щж - щитовидная железа

ЭЗВД - эндотелий зависимая вазодилатация

энвд - эндотелий независимая вазодилатация

SLEDAI - Systemic Lupus Erytematosus Disease Activity Index