Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности поражения печени у больных ревматоидным артритом

РГ6 од

I 1 о¡11 'ЭзЗ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

БЕЛОРУССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОЮГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

ХШАТОВ Геннадий Иванович

ОСОБЕШЮСГИ ПОРАЖНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ РЕВЫАТОНДЮИ АРТРИТОМ

14. 00. 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Минск, 1993

Работа выполнена в Витебском ордена Дружбы Народов медицинском институте.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Федоров Н. Е.

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Семенов В. К. Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Артивевская Н.И. Доктор медицинских наук, профессор Новиков Д. К.

Ведущее учреждение - Гродненский медицинский

К 074.24. 01 в Белорусском ордена Трудового Красного Знамени государственном институте усовершенствования врачей (220714, г. Минск, ул. П. Бровки, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института, (г.Минск, ул. П. Бровки, 3).

институт

Защита диссертации состоится " . 1993

года в /3 час. на заседании специализированного совета

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат мед. наук, доцент

Петров С. А.

рстттлст ^ГАрА"ОЛТЛЛФи

Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) в настоя-щэе время является наиболее распространенным воспалительным >аболеванием суставов. Распространенность ревматоидного артрита составляет в среднем 0,42+0,07 на 1000 населения (Бенево-генская Л. И., Бриезовский ЕМ., 1988). В то же время рано наступающая инвалидность, затрудняющая самообслуживание больных гри относительно длительном течении данного заболевания, обус-ювливает его большое социальное значение.

Ревматоидный артрит относится к системным заболеваниям гаединительной ткани, при котором помимо суставов поражаются и шутренние органы: почки, сердце, печень и др. (Безбородько !. а и соавт., 1974; Нестерович К Т. и соавт., 1978; Грачева '. В. и соавт., 1982; Насонова Е А. и соавт. , 1989; ИисЛг1 А. I. ^ а1., 1981 и др.). Рядом исследователей (Еласенко А. И., 974; Дормидонтов Е. К и соавт. , 1982; Ковнацкий В. С., 1988 и [р.) изучены особенности поражения печени у больных ревматоид-[ым артритом, характеризующиеся нарушением её функционального остояния, в основе которого нередко лежат морфологические из-¡енения, укладывающиеся в рамки хронического персистирующэго епатита или амилоидоза.

В то же время остается мало изученной роль вирусов гепа-итов в поражении печени у данной группы больных и особенности ечения ревматоидного артрита при инфицировании вирусами гепа-итов В, С и дельта, а также характер развития и течение гепа-ита у таких больных.

Целью настоящего исследования явилось изучение особеннос-ей поражения печени у больных ревматоидным артритом, инфици-ованных вирусами гепатита В и дельта и роли иммунопатогенети-

- г -

ческих механизмов, способствующих персистенции этих вирусов с учетом влияния их как на течение основного заболевания, так и на состояние печени у таких больных.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. На основании клинического обследования и оценки функциональных проб печени изучить частоту вовлечения этого органа в патологический процесс при РА.

2. Определить роль вирусов гепатита В, С, дельта и иммунных нарушений в развитии поражения печени у больных РА.

3. Определить особенности течения РА у больных с поражением печени, обусловленным вирусами гепатита В, С и дельта.

Положения выносимые на защиту.

1. Проведенные клинико-лабораторные исследования, указывают *на вовлечение в патологический процесс печени при РА.

2. При РА у 29,5% больных обнаруживаются маркеры вирусов гепатита В и дельта, что имеет существенное значение в вовлечении печени в патологический процесс.

3. Цри инфицировании больных РА вирусами гепатита В и дельта нередко создаются условия для их длительной персистенции, в некоторых случаях влияющей на течение основного заболевания.

Новизна и научная ценность работы.

Изучена частота обнаружения маркеров вирусов гепатита В, С и дельта у больных РА и первичным деформирующим остеоартро-зом (ЦЦОА). Проанализировано распределение маркеров данных вирусов в зависимости от серологического варианта, клинико-ана-томической формы заболевания, активности воспалительного процесса, степени прогрессирования, рентгенологической стадии, функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата,

длительности болезни.

Изучены особенности клеточного иммунного ответа на марке-эы вируса гепатита В у больных РА.

Впервые проведено определение антител к липопрогеину пе-юни человека у больных РА и ПДОА.

Изучены показатели функционального состояния печени у Зольных РА в зависимости от наличия в сыворотке крови маркеров шрусов гепатита В и дельта.

Проведено изучение некоторых параметров липидтранспортной ¡истемы у больных РА.

Практическая ценность работы.

Проведенные исследования показали довольно высокую часто-■у инфицирования больных РА вирусами гепатита В и дельта, не->едко влияющую на функциональное состояние печени. Анализ поденных результатов позволяет считать необходимым проведение 1бследования больных РА на наличие маркеров вирусов гепатита В [ дельта с целью коррекции лечения основного заболевания (ос-орояного назначения отрицательно влияющих на печень препара-ов и проведение гепатозащитной терапии).

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены а III съезде инфекционистов Белоруссии (1990); на XX научной ессии Центрального НИИ гастроэнтерологии (1993); на научных ессиях Витебского медицинского института (1988, 1990); на рачебных научно-практических конференциях.

Внедрение полученных результатов. Полученные данные ис-ольэуются в работе ревматологических отделений Витебской об-астной и 2-й городской больниц, а также в учебном процессе на афедрах терапии, инфекционных болезней Витебского медицинско-о института.

Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (I глава), характеристики обследованных (II глава), описания методов обследования (III глава), собственных данных (IV и V главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописи, содержит 23 таблицы и 3 рисунка. Список использованной литературы включает 181 источник, из которых 95 отечественных и 86 иностранных.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Обследовано 258 больных РА в возрасте от 16 до 75 лет, иг них 49 мужчин и 209 женщин. Контрольную группу составили 127 доноров и 31 больной первичным деформирующим полиостеоартрозом. Диагноз РА ставился на основании критериев Американской ревматологической Ассоциации (АРА) 1958 и 1987 гг. Развернутый диагноз формулировался согласно рабочей классификации РА , принятой на пленуме BHQP в г. Тбилиси в 1980 году.

Для обнаружения маркеров вирусов гепатита В, Си дельта применяли реакцию пассивной гемагглютинации (РИГА), иммунофер-ментный анализ (ИФА), радиоиммунный анализ (РИА) с помощью диагностических наборов Горьковского НИИЭМ, МНТК "Биоген" (Рига) , фирмы "ABBOTT" (США). Обнаружение антител к липопротеищ печени человека проводили, используя ИФА, разработанный в лаборатории 4.2 Витебского филиала НИИ радиационной медицинь (Жаворонок 6. В. , 1990; Доценко Ы. JL , 1992). Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови определяли по Малчини, циркулирующга иммунных комплексов (ЦИК) с использованием белка А стафилакок-ка (Аааренок КС., 1987) и полиэтиленгликоля MB 6000 (Нови-

*св Д. К , 1987).

В сыворотке крови определяли триацидглицериды с помощью таборов фирмы "Лахема". Фракции липопротеинов разделяли методом преципитации гепарином в присутствии ионов марганца; определяли содержание холестерина по Абелю (Перова М. R, 1983). Зелково-липидный состав основных классов липопротеинов исследовали по Антонову М.П. и соавт. (1986), используя наборы фир-лы "Лахема" для определения общих липидов.*

Клеточный иммунный ответ на антигены вирусов гепатита В, сраснухи, кори, паротита и неспецифические митогены (фитоге-штлютинин, конканавалин А, митоген лаконоса) изучали в реак-(ии властной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) при морфологичес-сом и радиометрическом учете реакции. Для оценки влияния ин-:ерлейкина-2 (ИЛ-2) на клеточный ответ на вирусные антигены и штогены, проводили постановку РБТЛ с добавлением в бластные сультуры клеток рекомбинантного ИЛ-2. **

Показатели клеточного и гуморального иммунного ответа шализировались с учетом наличия в сыворотке крови маркеров (ирусов гепатита В, Си дельта, а также возраста больных, се-юлогическаго варианта, клинико-анатомической формы, активнос-'и воспалительного процесса, скорости прогрессирсвания, рент-

* Выражаем искреннюю благодарность заведующему кафедрой био-:тяш ЗОДНМИ, д. б. н. .профессору А.А.Чйркину зз помочь, оказанную изучении некаторых параметров липидтранспортной системы.

**Быразкаем искреннюю благодарность директору Витебского финала НИИ радиационной медицины, д. м. н., профессору С. К Яаво-онку зз методическую помощь, оказанную в получении очищенных ре пар з тс в КЗз- и КВеАдг.

генологической стадии, функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата и длительности болезни.

Статистическую обработку проводили на ШВЫ IBM PC ХТ, используя пакет программ "STATGRAPHIKS".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ у обследованных больных РА средний уровень альбуминов сыворотки крови составлял 53,0+0,54%, а у больных ПДОА -56,5+3,75%, причем у 23,9+3,277. больных РА этот показатель был ниже 50,0%. У больных РА, имеющих в сыворотке крови HBsAg он был (47,9+1,81%) достоверно ниже (р<0,001), чем у HBsAg-не-гативных больных (54,3+0,61%). Достоверно ниже (р<0,01) уровень альбуминов определялся и у больных РА с увеличенной печенью (49,9+1,39%), по сравнению с больными без гепатомегалии (54,1+0,75%). У больных РА с висцеральными проявлениями уровень альбуминов (49,1+1,89%) был достоверно ниже (р<0,01), чем у больных суставной формой заболевания (53,7+0,66%). Кроме того, при изучении аффективной концентрации альбумина установлено достоверное её снижение (р<0,05) у больных РА (40,7+0,99 г/л) по сравнению с донорами (46,8+1,13 г/л). Максимальное снижение показателя характерно для Сольных суставно-висцераль-ной формой (35,5+1,78 г/л) и быстро прогрессирущим течением РА (35,4+2,57 г/л). При анализе уровня других белковых фракций установлено, что альфа-2-глобулины достоверно различались (р<0,01) у больных II ст. (8,7+0,27%) и III ст. активности (10,1+0,58%); также достоверно различались (р<0,001) уровни гамма-глобулинов у больных .РА с висцеральными проявлениями (26,2+1,99%) и суставной формой заболевания (21,4+0,43%).

Кроме этого, нами проведен анализ коагуляционных проб -

тимоловой и сулемовой, отражающих соотношение фракций белков и белковых компонентов в сыворотке крови, а также их химические и физические свойства.

У больных РА средние показатели тимоловой пробы составляли 5,4+0,59 ед., сулемовой - 1,7+0,07 ед; у больных ПДОА эти показатели были 3,8+0,12 ед. и 1,9+0,07 ед. соответственно. Повышение тимоловой пробы определялось у 50,0+7,81%, снижение сулемовой пробы - у 48,8+7,71% обследованных больных РА. У больных РА с увеличенной печенью тимоловая проба (6,4+0,79 ед.) была достоверно выше (р<0,04), чем у больных РА без гепа-томегалии (3,9+0,81 ед.). Показатели тимоловой пробы достоверно. (р<0,04) различались у больных РА с суставной (4,7+0,59 ед.) и суставно-висцеральной (7,7+1,59 ед.) формами заболевания.

Более высокие показатели тимоловой пробы у больных РА с увеличенной печенью и суставно-висцеральной формой по сравнению с соответствующими группами могут в большей степени говорить о наличии поражения печени у этих больных, чем о влиянии ревматоидного воспаления на изменение этого показателя. Коэф-фициет корреляции между увеличенной печенью и изменением тимоловой пробы у больных суставно-висцеральной формой РА равен 0,526. У этой же группы выявлена взаимосвязь между увеличением печени и уровнем альбуминов в сыворотке крови (г= -0,363). Показатель сулемовой пробы при III ст. активности был достоверно (р<0,02) ниже аналогичного показателя при II ст. активности. У больных с быстро прогрессирующим течением РА выявлена взаимосвязь между увеличением печени и тимоловой (г=0,854) и сулемовой (г=0,7Б5) пробами, а так же уровнем альбуминов сыворотки крови (г= -0,323).

Кроме этого, наш были исследованы некоторые параметры липидтранспортной системы, основные белковые и липидные компоненты которой имеют печеночное происхождение.

Оказалось, что содержание триацилглицеринов в сыворотке крови больных РА (1,2+0,06 ммоль/л) не изменяется по сравнению с донорами (1,1+0,08 ммоль/л) и не зависит от клинико-лабораторной характеристики заболевания. Аналогичный вывод можно сделать при анализе данных о суммарной концентрации холестерина и триацилглицеринов в сыворотке крови больных РА (279,1+11,8 мг/дл) и доноров (249,1+16,14 мг/дл).

Поскольку в крови холестерин и триацилглицерины транспортируются в составе липопротеинов, проведено исследование распределения холестерина между основными классами липопротеинов. Содержание общего холестерина сыворотки крови больных РА (4,4+0,15 ммоль/л) оказалось достоверно (р<0,05) более низким, чем у доноров (5,1+0,23 ммоль/л). Не исключено, что это связано с некоторым уменьшением биосинтеза холестерина в печени, т. к. около 80% этого стероида образуется именно в печени. Кай-большее снижение уровня холестерина в сыворотке крови обнаружено у больных быстро прогрессирующим течением заболевания (3,7+и, 56 ммоль/л).

Печень играет ведущую роль в функционировании липидтранспортной системы. В ней синтезирую!ся лппопротеины прямого транспорта холестерина к периферических тканям (эпо-Б-еодерла-шие липопротеины), а также липоп.х-геннь: высокий плотности (ЯПЕП), отвечающие за обратный транспорт холестерина из периферических тканей в печень. В сеяс':'1 о этим представляют существенный интерес не только данные •-• количественное содерла-нйи я их классов липопротеинов, н-> н их составе, I

группе больных РА, по сравнению с донорами в составе апо-В-ЛП увеличено содержание белков (6,4+0,49 г/л и 5,4+0,14 г/л соответственно) и уменьшено содержание липидов (7,1+0,30 г/л и 3,7+0,29 г/л соответственно). В результате белково-липидный юэффициент- апо-В-ЛП у больных повышен в 2 раза. Такие измене-лга можно связать с нарушением биосинтетической и экспортной, ю отношению к липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), функции печени у больных РА, поскольку известно, что белковые сомпоненты апо-В-ЛП имеют преимущественно кишечное происхожде-[ие, а липидные - печеночное.

Аналогичные рассуждения можно привести и по отношению к шпопротеинам обратного транспорта холестерина - ЛПВП. Еелко-|ая часть этого класса липопротеинов не изменялась у больных 'А по сравнению с донорами (123,5+7,95 г'"л и 126,5+13,20 г/л оответственно), а доля липидного компонента увеличивалась 4,2+0,19 г/л и 3,5+0,17 г/л соответственно). В результате ве-ичина белково-липидного коэффициента ЛПЕП повысилась у части ольных. Это свидетельствует о том, что у больных РА имеется ризнаки компенсаторных изменений в Функционировании липидт-анспортной системы: в условиях относительной задержки холес-ерина в кровеносном русле липопротеины обратного транспорта ЯПБП) перегружаются липидами. Существенных изменений белко-липидного состава осноеных классов липопротеинов в зависи-эсти от клинико-лабораторной характеристики больных РА не об-арухено.

Следовательно, у больных РА по сравнению с донорами име-гся признаки умеренного нарушения белокеинтезирующей функции ?чени по отношению к экспортируемым белкам: уменьшение эффектной концентрации альбумина нэ 13,холестерина ЛПЕП на

36,8%, липидов в апо-Е-содержащих липопротеинах на 17,9%. Данная ■ функция страдает в большей степени у больных РА быстро прогрессирующим течением и суставно-висцеральной формой заболевания. По всей видимости эти изменения, а также изменения в некоторых показателях липидтранспортной системы носят неспецифический характер, поскольку не найдено закономерных зависимостей изучаемых показателей от клинико-лабораторной характеристики -больных. Бри фенотипировании дислипопротеинемии у больных РА было обнаружено следующее распределение: без изменений - 28%, изменение состава липопротеинов - 49%, гипо-аль-фа-липопротеинемия -'21%, IV тип дислипопротеинемии - 2%. Следовательно, у больных РА преобладают не нарушения липидного »

обмена вообще, а выявлены изменения в липидтранспортной системе. Анализ распределения холестерина между основными классами липопротеинов показал, что у доноров ЛГОНП - 12%, ЛПВП - 28%, ЛПНП - 60%, а у больных РА ЛПОНП - 12%, ЛПВП - 25%, ЛПНП -63%. Этот анализ подтвердил ранее приведенные данные о том, что у больных РА страдает прежде всего прямой транспорт холестерина из печени в переферические ткани (увеличение доли холестерина в ЛПНП и изменение состава апо-В-ЛП).

Наибольшее значение в гепатологической клинике имеет определение активности в сыворотке крови АлАТ и АсАТ - индикаторных, универсально распространенных ферментов. Активность аминотрансфераз в сыворотке крови до настоящего времени остается одним из наиболее надежных показателей цитолитическогс ! процесса в печени. Её повышение характерно для диффузных поражений органа-с преимущественной заинтересованностью её паренхимы.

Средние показатели активности аминотрансфераз у всех обе-

ледованных больных РА составляли: АлАТ - 0,56+0,04 ммоль/ч-л, АсАТ - 0,45+0,03 ммоль/ч-л. У больных ГДОА уровень АлАТ составил 0, 42+0, ОЗммоль/ч- л, АсАТ - 0,39+0,02 ммоль/ч-л. Повышение АлАТ выявлено у 18,5+2,68%, повышение АсАТ - у 32,8+4,22% обследованных больных РА. -

У больных РА , имеющих в сыворотке крови HBsAg, уровень АлАТ составлял 1,16+0,18 ммоль/ч-л, АсАТ - 0,82+0,07 ммоль/ч-л, что достоверно выше (р<0,001) по сравнению с группой HBsAg-негативных больных (АлАТ - 0,43+0,02 ммоль/ч-л, АсАТ -0,38+0,03 ммоль/ч-л). Так же достоверно различаются уровни активности АлАТ (р<0,0001) и АсАТ (р<0,01) у больных РА, имеющих в сыворотке крови HBsAg+HBeAg (2,09+0,35 ммоль/ч-л и 1,00+0,18 ммоль/ч-л соответственно) и не имеющих таковых (0,46+0,02 ! ммоль/ч-л и 0,44+0,03 ммоль/ч-л соответственно). Нами установлена корреляция между АлАТ и АсАТ у HBsAg-позитивных больных РА (г=0,542) и у больных РА с гепатомегалией (г=0,53б).

Активность АлАТ и АсАТ у больных РА с увеличенной печенью : (0,77+0,10 ммоль/ч-л и 0,59^0,05 ммоль/ч-л соответственно) 1 была достоверно выше (р<0,001) по сравнению с больными РА без гепатомегалии (0,49+0,04 ммоль/ч-л и 0,38+0,03 ммоль/ч-л соответственно). Выявлена взаимосвязь между АлАТ и АсАТ у серопо-эитивных (г=0,440) и серонегативных (г=0,622) больных РА. У больных РА с медленно прогрессирующим течением коэффициент корреляции между АлАТ и АсАТ составил 0,521 , между АсАТ и i увеличенной печенью 0,318. При быстро прогрессирующем течении РА выявлена взаимосвязь между АсАТ и уровнем альбуминов сыворотки крови (г= -0,724), уровнем гамма-глобулинов (r=G,6SS) и 5ета-глобулинов (г=0,655).

Как видно из выше приведенного материала, одной ив причин

нарушения функционального состояния печени у больных РА является инфицированность их вирусом гепатита В.

При обследовании всей группы больных РА (п = 258) HBsAg определялся у 15,9+2,28%, HBeAg - у 6,2+1,50%, антитела к дельта вирусу - у 2,7+1,01%. Антитела к HBcorAg класса IgM найдены у 3,5+1,21%, антитела к HBcorAg класса IgG - у 25,7+2,89% (из 230 обследованных больных РА). Антитела к HBsAg выявлены у 7,5+2,"75%, антитела к HBeAg выявлены у 3,2+1,84% (из 93 обследованных больных РА). Антитела к вирусу гепатита С определялись у 2,9+2,03% (из 69 обследованных). Маркеры гепатита В обнаружены у 76 больных РА, что составляет 29,5+2,84%. Увеличенная печень выявлена у 53 больных РА из 258 обследованных, что составляет 20,5+2,52%. фи этом очевидно, что может наблюдаться латентная вирусная инфекция не сопровождающаяся увеличением печени, а также может наблюдаться увеличение печени без присутствия в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов. *

У больных ЦЦОА HBsAg определялся у 6,3%, анти-HBcorAg - у 3,1% (из 31 обследованного).

Достоверно чаще HBsAg (р<0,05) и HBeAg (р<0,01) обнаруживались у больных серопоэитивным ревматоидным артритом (18,3+2,81% и 7,9+1,95% соответственно) по сравнению с больными серонегативным РА (8,9+3,51% и 1,5+1,49% соответственно). В этом случае иммунопатогенетические нарушения, лежащие в^основе развития серопозитивного РА могут способствовать задержке элиминации вируса гепатита В, о чём свидетельствует частое нахождение у HBsAg-позитивных больных серопоэитивным РА HBeAg, указывающего на наличие у таких больных полноценных вирусных частиц.

. - 13 -

HBsAg и HBeAg примерно с одинаковой частой обнаруживались юльных с быстро прогрессирующим (17,б+Б,39% и 7,8+3,80% собственно) и медленно прогрессирующим (15,5+2,52% и 1+1,63% соответственно) течением РА. Однако, антитела к ¡А£ и HBeAg были выявлены нами только у больных медленно ¡грессирующим ревматоидным артритом (10,4+3,77% и 4,5+2,55% >тветственно). Это, возможно, связано с меньшим инфицировали больных быстро прогрессирующим ревматоидным артритом »едняя длительность болезни у больных с медленно прогресси-шим течением - 10,1+0,56 года, у больных с быстро прогрес-|уюшцм течением - 3,7+0,45 года). Однако, не исключено, что ле инфицирования вирусом гепатита В прогрессирование ревма-дного процесса замедляется и в дальнейшем эти больные наб-агатся в группе с медленно прогрессирующим течением.

В литературе есть данные о развитии ремиссии ревматоидно-лроцесса при возникновении у больных РА интеркуррентной тухи вирусного происхождения, в том числе и обусловленной усом гепатита В (Насонова Е А. , Астапенко М. Г., 1989; mâcher H. R., Sail E. P. , 1974). На это же указывает и ряд их клинических наблюдений за больными ревматоидным артритом ечении 5-6 лет.

Анализ частоты обнаружения маркеров вируса гепатита В у ьных РА при разной давности заболевания показывает, что говерно чаще HEsAg (р<0,03) и анти-НВс IgG (р<0,05) встре-гся у больных, имеющих давность заболевания более 12 лет ,1+5,90% и 32,6+7,09% соответственно) по сравнению с боль-¡1, страдающими РА менее 4 лет (9,5+3,22% и 17,1+4,35% сост-:твенно). Это может говорить о том, что вирус гепатита В не зется этиологическим фактором, а инфекция присоединяется на

- 14 -

более поздних стадиях заболевания. .

Нами проанализирована функциональная активность лимфои тов у 153 больных ревматоидным артритом путем постановки РЕ с различными вирусными антигенами, фи анализе степени сенс билизации лимфоцитов к вирусным антигенам у больных РА бы установленочто положительные значения РЕГЛ выявлены на HBs у 2,6+1,29% обследованных (4 человека), на HBeAg у 1,3+0,9 (2 человека). В тоже время на другие вирусные антигены поло» тельные значения реакции определялись чаще: на антигены виру краснухи у 58,2+4,00% (89 человек), на антигены вируса кори 19,6+3,22% (30 человек), антигены вируса паротита 3,9+1,57% человек).

У больных РА, имеющих в сыворотке крови HBsAg, полож тельные значения РБТЛ на HBsAg выявлены у 7,7+5,33%, на НВе у 3,9+3,85%, тогда как на антиген краснухи - у 73,1+8,87%, антиген кори - у 11,5+6,39%, на антиген паротита -3,9+3,85%.

Таким образом, частое обнаружение положительных ответ РБТЛ на антигены краснухи и кори у больных РА, инфицированы вирусом гепатита В может указывать на отсутствие угнетен функциональной активности лимфоцитов у этих больных.

Проведенный нами анализ функциональной активности лимф цитов у больных РА, имеющих в сыворотке крови HBsAg и НВе показал, что сниженный ответ на фитогемагглютинин (ФГА) выя ляется у 20,0+0,13,33%, конканавалин А (кон А) - у 50,0+16,6' митоген лаконоса (МЛ) - у 50,0+16,67%. В тоже время у больн: РА, не имеющих в сыворотке крови маркеров гепатита В, сниже ный ответ на ФГА определялся у 14,0+4,96%, кон А -28,0+6,41%, МЛ - у 36,0+6,86%.

- 15 -

Анализ средних уровней спонтанной РБТЛ показывает, что у иных РА, имеющих в сыворотке крови HBsAg, средний показа-лъ спонтанной РБТЛ составил 4,0+0,28%, имеющих HBsAst+HBeAg -В+1,14%, что достоверно выше (р<0,03), чем у лиц не имеющих ркеров вируса гепатита В в сыворотке крови - 4,ljjD,31Это азывает на то, что у этих больных имеются какие-то другие гигенные раздражители, активирующие Т-лимфоциты и способс-¡ггащие высокому уровню спонтанной РБТЛ. Возможно, что этими здражителями являются ЦИК, которые выявлены в высоком титре 128 и выше) у 13 из 16 больных РА, имеющее в сыворотке кро-HBsAg+HBeAg.

Таким образом, возможно, отсутствие сенсибилизации к ;Ag и HBeAg в PETЛ у больных РА с наличием в крови антигенов >уса гепатита В, объясняет отсутствие выраженного цитолиза [атоцитов у этих лиц при относительно сохраненной функцио-шной активности лимфоцитов.

Отсутствие выраженной сенсибилизации лимфоцитов к HBsAg и *

Ag может быть обусловлено и недостаточностью продукции ерлейкина-2.

В группе больных РА (34 человека), у которых изучена осо-ность продукции Т-лимфоцитами ИЛ-2, маркеры вирусов гепати-В и дельта определялись у 14 человек ( HBsAg у 9 больных -5%; HBsAg+HEeAg у 5 больных - 14,7%; анти-HBcorAg класса у 7 больных - 20,6%; анти-HBsAg у 2-х больных - 5,9%; ан-дельта у 2-х больных - 5,9%).

Оценивая результаты РБТЛ до добавления ИЛ-2 установлено, положительный ответ на HBsAg определялся у 4-х больных, на Ag - у 2-х больных. После внесения в бластную культуру кле-

ИЛ-2 положительный ответ на HBsAg выявлен еще.у 2-х чело-

- 16 -

век, на HBeAg eEje у одного больного.

Кроме этого, после добавления ИЛ-2 у 11 больных был выя лен достоверный прирост (р<0,05) бластных клеток при спонта ной РБТЛ и у 18 при стимуляции ФГА. В группе, где выявлен пр рост спонтанной РБТЛ, маркеры вирусов гепатита В и дельта о ределялись у 7 человек (53,6%); из них HBsAg выявлен у 6 чел век (54,5%), HBeAg у 4-х человек (36,4%), анти-HBcorAg клас IgG у одного больного (9%), анти-HBsAg так же у одного больн го (9%), что может указывать на возможный недостаток продукт: ИЛ-2 у части больных РА. Это согласуется с данными других а торов (Мэрдвинов А. К и соавт. , 1990; Lernm G. et al., 198 Combe В. et al. , 1987).

Однако, несмотря на выявленный у части больных РА неда таточный синтез ИЛ-2 Т-клетками, существенного прироста пол жительных значений РБТЛ на HBsAg и HBeAg у больных РА, инфии рованных вирусами гепатита В, не получено. Это может указыва на то, что отсутствие сенсибилизации к HBsAg и HBeAg чаще вс го не связано с недостаточностью продукции ИЛ-2.

Нами проанализированы уровни ревматоидного фактора (РФ) ДИК в зависимости от наличия в крови маркеров вирусов гепатк В и дельта у больных РА с различным течением, активность! клинико-анатомической формой заболевания. *

Цри суставной форме заболевания более высокий уровнь чаде обнаруживается (р<0,01) у больных, имеющих в сывороа крови HBsAg (7,7+0,32), HBsAg+HBeAg (7,9+0,48), анти-НВс (7,6+0,48), чем при отсутствии маркеров гепатита В (5,1+0,2Е

* титры РФ и ЦИК выражены в отрицательном логарифме по ochoi нив 2.

- 17 -

же достоверно выше (р<0,05) средние уровни РФ у больных суставной формой, имеющих маркеры гепатита В (6,2+0,43)^,

в группе не имеющих таковых (5,1+0,29). В то же вреЛ внь РФ у больных РА суставно-висцеральной формой заболева-и не имеющих маркеров вируса гепатита В (6,9+0,79) выше 0,04), чем у больных суставной формой заболевания в такой груше (5,1+0,29).

Цри суставной форме РА более высокие величины ЦИК D,05) обнаруживаются у больных, имеющих в сыворотке крови Ag+HBeAg (8,1+0,47) и анти-дельта (9,3+0,19), чем при от-ствии маркеров гепатита В и дельта (6,9+0,19).

При серопозитивном РА у больных с наличием в сыворотке ви анти-HBcAg средний уровень ЦИК (7,6+0,33) достоверно бо-вьсокий (р<0,01), чем при серонегативном РА в такой же ппе (5,3+0,74). Величина ЦИК у больных с анти-дельта в сы-этке крови при серопозитивном РА (9,3+0,33) также достовер-выше (р<0,01), чем у больных, не имеющих маркеров гепатита дельта (7,2+0,20).

При рассмотрении содержания ЦИК в зависимости от актив-ги ревматоидного процесса и наличия в сыворотке крови мар-эв гепатита В и дельта, обрапрет на себя внимание, что чаще зе высокий уровнь ЦИК определяется у больных РА со II сте-ью активности и наличием в сыворотке крови HBsAg (7,6+0,38) :равненшо с больными с I (р<0,01) и III (р<0,04) степенями îbhocth (4,0+0,71 и 7,2+0,75 соответственно).

Бри II степени активности РА более высокий уровень ЦИК 3,01) обнаруживался у лиц с наличием в сыворотке крови te+HBeAg (8,5+0,46), анти-HBcAg (7,7+0,36), анти-дельта 3+0,33), чем у больных со II степенью активности и не имею-

- 18 -

щих маркеров гепатита В и дельта (6,9+0,22).

Таким образом, частое обнаружение HBsAg и HBeAg у болы серопозитивнш РА с высоким уровнем РФ и отсутствие каких-ли достоверных различий в клиническом течении заболевания ме; больными этой группы, имеющими маркеры гепатита В и не имею: таковых с одной стороны может указывать на то, что присое, нившийся вирусный гепатит В в стадии активной репликации : русных частиц не вносит существенных изменений в течение за> левания. С другой стороны, установленная нами закономерно^ может указывать на то, что у серопозитивных больных РА с вьи ким уровнем РФ создаются условия для длительной персистен: вируса гепатита В. и продуктивной интеграционной фазы инфек онного процесса.

•Особенное патогенетическое значение, по-видимому, им выявляемые преимущественно при аутоиммунном ХАТ циркулирую гепатоспецифические аутоантитела (IgG) к липопротеину плаз; тической мембраны гепатоцита (Мэуег zum Buschenfelde et а 1980). Данный феномен бал выявлен у 38% больных ХАТ и у больных циррозом печени с отрицательным HBsAg, а также у е ничных больных ХПГ (Логинов A.C. , Блок D.E. 1987).

фи обследовании 90 больных РА и ЩОА антитела к липоп теину печени были выявлены только у одной больной (1,2+1,18%), имеющей в сыворотке крови HBsAg. Таким образ отсутствие антител к липопротеину печени человека у боль РА, инфицированных вирусами гепатита В и дельта, позвол предположить, что данный механизм развития хронического по жения печени у них отсутствует.

- 19 -

внтщн

1. При ревматоидном артрите определяется умеренное нарушив белоксинтезирующэй функции печени, проявляющееся умень-зием содержания альбумина (у 23,9%), его эффективной кон-лрации (на 13,1%), холестерина ЛПШ (на 36,8%), а также ли-цов в апо-В-содержащих липопротеинах (на 17,9%), причем наи-иее выражении изменения у больных суставно-висцеральной фор-1 и быстро прогрессирующим течением заболевания.

2. Повышение АлАт выявлено у 18,5%, АсАт - у 32,8% боль-с РА, при этом уровень аминотрансфераз достоверно выше у

1, инфицированных вирусом гепатита В, а также у больных РА с ¡личенной печенью.

3. У 29,5% больных ревматоидным артритом обнаружены мар->ы вируса гепатита В, причем достоверно чаще у больных серо-1итивным вариантом основного заболевания и у страдающих арт-'ом более 12 лет.

4. У больных ревматоидным артритом, имеющих в сыворотке щи антитела' к вирусу гепатита дельта, как правило, отсутс-ют клинические признаки хронического агрессивного гепатита.

5. При инфицировании больных ревматоидным артритом виру-[ гепатита В поражение клеток печени в меньшей степени обус-лено клеточно-опосредованными реакциями иммунитета в связи сниженной сенсибилизацией лимфоцитов к антигенам данного уса и в ряде случаев с недостаточной продукцией интерлейки-

2.

6. Длительное и частое обнаружение маркеров вируса гепа-а В у больных серопозитивным вариантом ревматоидного артри-укаэывает на недостаточность иммуно-патогенетических меха-мов, способствующих элиминации вируса у данной группы боль-

ных.

7. У больных ревматоидным артритом редко обнаруживают антитела к липопротеину печени человека (1,2%), что не позв ляет связать выявленные изменения функциональных проб печени данным механизмом её поражения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом частых парентеральных вмешательств и устано ленной сравнительно высокой частотой инфицирования больных вирусами гепатитов В, С и дельта, целесообразно проводить об ледование на маркеры этих вирусов всем больным данным забол ванием.

2. С учетом наличия маркеров вирусных гепатитов целесоо разно проводить коррекцию в терапии РА с целью избежания на начения гепатотоксичных препаратов и иммунодепресантов, кот рые могут способствовать персистенции вирусов гепатита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫЙ ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Семёнов В. М., Азаренок К. С. , Наворонок С. В. , Сапе Л. Г. , Юпатов Г. II , Дмитраченко Т. И." Вирусный гепатит В и ре матоидный артрит // Здравоохр. Белоруссии. - 1986. - N 11. -28-30.

2. Шатов Г. И. , Семёнов В. М., Азаренок К. С. , Сапе Л. Г. , Дмитраченко Т. И. Влияние простагландина Е, цАМЕ и инте лейкина-2 на иммунный ответ при ревматоидном артрите и renal те В //III съезд инфекционистов Белоруссии. Тез. ' докл. Гродно, 1990. - С. 73-74.

3. Матвеев А. А. , Жаворонок С. Е , Матвеев В. А., Юла! Г. И., Доценко М. Л. Проблема хронических вирусных гепатито! Белоруссии.// III съезд инфекционистов Белоруссии. Тез. дою