Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности полового развития у подростков с низкорослостью и методы коррекции нарушений

Щ § * П АкА^ЕМИЛ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР ВСЕСОЮЗНЫЙ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

УДК 616.433-008.64-007.21 053.6:612.661

КИСЕЛЕВА Елена Всеволодовна

ОСОБЕННОСТИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ У ПОДРОСТКОВ С НИЗКОРОСЛОСТЬЮ И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1990

Работа выполнена во Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Старкова Н.Т. доктор биологических наук Булатов A.A.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Касаткина З.Д. доктор медицинских наук Сельверова Н.Б.

Ведущая организация - 2-й Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им.Д.И.Лирогова.

Защита диссертации состоится " f£n №_199i3 г.

в /ff часов на заседании специализированного совета (Д.001.13.01) при Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР (Москва, В-36, ул.Дм.Ульянова, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР.

/ / Y-

Автореферат разослан " / } 11 _ 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук,

профессор Старосельцева Л.К.

_ Актуальность темы исследования определяется тем, что задерк-ка,процессов роста и полового развития остается одной из наиболее 'распространенных эндокринопатий подросткового возраста. Эти расстройства отрицательно сказываются на дальнейшем развитии подростков, нередко являются причиной нарушения репродуктивной функции, социальной неполноценности.

Недостаточное знакомство врачей с указанной патологией способствует позднему выявлению нарушений темпов роста, полового развития, чрезмерному увлечению гормонотерапией, приводящей к неблагоприятным для организма нарушениям естественных процессов саморегуляции, к назначению неадекватных по времени начала и направленности схем леченйя или же к отказу от активных лечебных мероприятий. Не отработаны методы терапии с учетом степени задержки темпов роста, полового созревания и клинических признаков указанной патологии. Все это отрицательно сказывается не только на своевременности и правильности постановки диагноза, но и на эффективности лечения данного заболевания (Касаткина Э.П., 1988; Жуковский М.А., 1989).

Несмотря на то, что вопросы задержки полового развития у подростков привлекают к себе внимание ученых не только в нашей стране, но и за рубежом, однако, полной ясности в патогенетических механизмах возникновения задержки пубертата до настоящего времени нет. Последнее время в этой проблеме исследователей привлекает изучение взаимоотношений гормона роста и половых стероидов, которые являются наиболее мощными стимуляторами пубертатных изменений (Сельверова «.Б., 1977; Зарубина H.A., 1989).

Б целом риде экспериментальных и клинических работ, как отечественных, так и зарубежных авторов, доказано влияние соматотро-

пина на зависимые от шла процессы (Розен В.Б. и соавт., 1988; Gustafsson et al.', 1983» Belgorosky et al., 1987). Появились также работы, свидетельствующие, в свою очередь, и о влиянии половых стероидов на секрецию СТГ (Moll, 198?; Lima, 1989¡ Mauras, 1989). В этом плане представляло несомненный интерес изучение механизмов взаимодействия соматотрошша и половых гормонов у низкорослых подростков пубертатного периода с задержкой полового развития и изучение клинической картины задержки полового развития и его роль в процессах задержки роста.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось комплексное изучение особенностей патогенетических механизмов задержки полового развития у низкорослых подростков на основании различного взаимодействия СТГ и половых стероидов; выработка эффективных диагностических критериев и адекватных схем коррекции данных состояний.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

- изучение клинических особенностей задержки полового развития у низкорослых подростков;

- оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарной системы у низкорослых подростков с задержкой полового развития различной степени выраженности;

- определение соотношения уровней общего Те, его свободной

и связанной с ПССГ и альбумином фракций, уровня рецепторов андро-генов у низкорослых подростков с задержкой полового развития;

- выявление наиболее ценных тестов для диагностики и выбора методов лечения подростков с задержкой физического развития;

- определение эффективных методов лечения подростков с задержкой физического развития; оценка антигенных свойств препарата человеческого гормона роста, применяемого в терапии гипосома-тотропных состояний.

Научная новизна работы. Впервые показано,что задерзкка полового развития /выраженная в различной степени/ обязательно присутствует у низкорослых подростков в период пубертата. Представленные данные подтверждает, что у всех подростков с задержкой роста в пубертатный период наблюдается сниженное содержание гонадотропинов и их извращенная секреция на фоне стимуляции.

Учитывая, что уровень базальной секреции GTT в утренние часы не является диагностическим критерием, предложен новый прогностический тест эффективности лечения низкорослых подростков, включающий стимулированный лекарственными препаратами уровень СТГ и определение ночного повышения СТГ.

Показано, что у низкорослых подростков снижен уровень биологически активного свободного тестостерона и высокое содержание глобулина, связывающего половые стероиды, этим лее отчасти объясняется и снижение чувствительности тканей-мишеней андрогенов, веду-цее к отсроченному появлению вторичных половых признаков.

Впервые дана, сравнительная оценка стямуляционных тестов с ти-ролиберином, Л-ДОЗД, метоклопрамидом для определения соматотропной аункции гипофиза у низкорослых подростков. Выявлено, что проведение теста, с метоклопрамидом является наиболее информативным.

Показано, что лечение низкорослых подростков следует проводить с учетом степени задержи полового развития. Разработан вариант методики определения СТГ-связывающеп активности сыворотки крови у больных, леченных препаратами соматотропина.

Практическая ценность работы. Ввделение трех групп низкорослы:: подростков с задерякой полового развития позволяет выработать адекватные по направленности схемы лечения.

Определение ночной секреции СТГ, а также секреции СТГ, стимулированной лекарственными препаратами, иожет быть использовано в практической работе для оценки состояния соматотропной функции гипофиза. Проведение теста с метоклопраьшдом при изучении резервных свойств гипофиза в отношении СТГ является более целесообразным, вследствие более быстрой и выраженной реакции на стимуляцию.

Выявлено, что адекватные схемы лечения, подбор частоты и длительности курсов зависят от симптомов выраженности низкорослос-ти и задержки полового развития и данных лабораторного обследования, а именно: I/ результатов динамического контроля за уровнем СТГ-связывающей активности сыворотки крови в ходе лечения; 2/ уровня не только Те, но и ПССГ.

Предложен вариант методики определения СТГ-свяэнвагацей активности сыворотки крови.

Апробация. Полученные результаты внедрены в лечебно-профилактическую практику терапевтического отделения Института клинической эндокринологии ВШЦ АШ СССР. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых в г.Харькове / ISS0 г./, межотделенческой научной конференции ВЭНЦ Aiâi СССР /5.7.ISS0 г./, заседании Московского общества эндокринологов / S.I9S0 г./.

Публикации. По теме диссертации- опубликованы 2 печатные

работы.

Объем и структура, работы. Диссертация состоит из введения обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы / 38 отечественных и 144 зарубешшх наименований/.

Работа изложена на 96 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 29 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы. Нами были обследованы 50 подростков мужского пола в возрасте от 13 до 17 лет с задержкой роста и полового развития.

Выделено 3 группы в зависимости от преобладания признаков задержки процессов роста или полового развития: I группа - группа подростков с задержкой физического развития с преимущественной задержкой полового развития; П - группа подростков с преимущественной задержкой процессов роста; Ш - группа подростков с задержкой процессов роста и полового развития, выраженных в равной степени. Также была выделена группа больных с гиаофизарным нанизмом.

В ходе клинического обследования проводилось измерение длины и массы тела и сопоставление их с возрастными нормативами, оценивалось половое развитие в соответствии с классификацией стадий полового созревания по Таннеру в модификации Д.М.Скородок, О.Н.Савченко (1984). У всех обследуемых проводилось Eh» исследование костей черепа, костного возраста (Жуковский М.А. и соавт., 1980). Также проводилось цитогенетическое исследование - определение полового хроматина и кариотипирование.

В сыворотке крови обследуемых определяли базальные и стимулировании е (тиролиберин, b-dopa, метоклопрамид) уровни СТГ с помощью системы, разработанной в лаборатории стандартизации белковых гормонов ИЭЗиХГ ВЭНЦ АМН СССР; АГ, ФСГ и пролактин (системы, предоставленные В03),Эа (набор фирмы CeA.-lre sorin - Франция-Италия), тестостерон (стандартные наборы, производимые ИБОХ АН СССР, Минск). В плазме крови производили определение Соматостатина (фирма "Instar corporation", США) и Гочахомедина С (фирма "Soxin", Франция).

Определялась суточная секреция СТГ (в 8, 16, 24 и 4 часа или 6, 14 и 24 часа). При проведении сгимуляционных тестов забор крови из локтевой вены производили: на фоне L-ciopa и тиролиберина через 30, 60, 90, 120 мин., на фоне ыегоклопраыида - через 5, 15, 30, 60, 90, 120 шин.

Определение глобулина, связывающего половые стероиды в сыворотке крови, производили с помощью стандартных наборов фирмы "Pannos Diagnostica" (Финляндия).

Фракции свободного и связанного с альбумином и ДССТ тестостерона рассчитывали по методу Bartsch (1980). "Свободные" и "общие" места связывания белков рецепторов с 5 «(-дигидротестостероном в цитозольной фракции биоптатов коей лобка (полученных при помощи биопсии под местной анестезией) исследовали методом осаждения гор-мон-рецепторного комплекса протамин сульфатом (Lippman et Huff, 1976). Белок определяли по методу Лоури.

Определение СГГ-связываищей активности сыворотки крови у пациентов, леченных препаратами гормона роста, проводили по методике, разработанной в лаборатории стандартов. белковых горюнов (Осипова Т.А.).

Группа подростков с задержкой физического развития с преимущественной задержкой полового развития. Подростки данной группы были в возрасте 16-17 лет (16,7+0,6). Бри изучении данных анамнеза выявлено, что проявления задержки полового развития и процессов роста начали беспокоить подростков в последние 3-4 года. Их родители и близкие родственники росли и развивались без особенностей.

В ходе клинического обследования выявлено, что длина тела подростков этой группы составляла в среднем 159,5+3,2 см и отличалась от возрастных нормативов в среднем на 1,8+0,6 Ч ; уровень по-

полового развития обследуемых в соответствии с таблицей стадий полового созревания в модификации Д.М.Скородок, и.Н.Савченко (1984) определялся как 16 стадия и П стадия,

v ■ . . Костный возраст у исследуемых в среднем отставал от хронологического на 4 года (4,0+0,38).

При изучении гормональных показателей было выявлено: со стороны СТГ - базальные концентрации в сыворотке крови колебались в широких пределах. Средние значения составили 3,98+2,91 нг/мл. Стимулированная секреция СТГ была выражена (максимальный выброс на тиролиберине на 30 и 90 мин. был выше б нг/мл и превосходил исходный уровень в 3 раза (см.рис.1). Изучение ночной секреции СТГ выявило значительные подъемы секреции гормона роста в 23-24 часа -уровень гормона роста возрастал в б раз и более по сравнению с утренними значениями (см.рис.2). То есть сохранялся суточный ритм с ночным пиком секреции, что согласно данным литературы связано с секрецией гипоталамусом соматолиберина и соматостатина (Герасимов Г.А. и соавт., 1988; Brook et al., 1988).Это находит свое выражение в том, что подростки данной группы имели наиболее выраженную длину тела по сравнению с подростками других групп, что также подтверждается данными других авторов (Hindmarch et al., 1986). Об этом же свидетельствует и выявленная умеренная положительная корреляционная связь между СТГ и линейной длиной тела. Что касается уровня соматостатина, то его концентрация была практически в 2 раза ниже, чем у здоровых подростков. Уровень же соматомедина практически не отличался от такового у здоровых подростков.

При исследовании уровня гонадотропных гормонов выявлено значительное снижение концентраций ЛГ и ФСГ (ЛГ - 2,77+0,11^^^^" 1,71+1,02М^.Следует отметить, что выявлен аномальный тип секреции ФСГ в ответ на стимуляцию тиролиберином (см.рис.1). Базальная кон-

Рисунок I.Секреция СТГ.ЛГ, 4СГ и ЛРЛ в ходе стимуляции ТШ у низкорослых подростков с задержкой полового развития.

В/

А/ I группа Б/ П группа В/ Ш группа

—стг

ПРЛ ФСГ

Рисунок 2. Секреция СТГ в течение суток у низкорослых подростков с задержкой полового развития.

СТГ/нр/МЛ/ 16

14

12.

10

а/ I группа б/II группа в/Ш группа

ГО 12 14 16 18 20 22 24 Т/часы/

Рисунок 3. Секреция СТГ на фоне стимуляции ТШ, Л-ДОФА и метоклопрамидом у низкорослых подростков с задержкой полового развития.

а/ ТШ б/ Л-ДОША. в/ метокло-прамид

5 .15

120 Т/мин./

центрация пролактина существенно не отличается от таковой у здоровых подростков.

Уровень половых стероидов был достаточно высок (Те - 11,88+ 4,08нМ),что соответствует представлениям о пубертатном подъеме половых гормонов, однако, уровень свободного Те, который и обеспечивает биологические эффекты Те, был ниже, чем у здоровых подростков. На уровень свободного Те помимо концентрации общего Те оказывает влияние и 11ССГ, и альбумин за счет связывания. Уровень альбумина у обследуемых подростков был в пределах нормы, а концентрация ПССГ была значительно повышена по сравнению со здоровыми под^-ростками. Б связи с этим значительная часть Те гораздо больше, чем в норме, была связана с ПССГ, т.е. была биологически не активна. О значительном влиянии ПССГ на уровень свободного Те свидетельствует и выявленная выраженная отрицательная корреляционная связь между уровнен ПССГ и свободного Те. Концентрация зстрадиола была на уровне здоровых подростков мужского пола.

Таким образом, клинические проявления задержки физического развития с преобладанием задержки полового развития можно объяснить тем, что резервные возможности гипофиза и гипоталамуса в отношении гормона роста достаточно сохранны (хороший выброс в ответ на стимуляцию и адекватный суточный ритм секреции), при измененной секреции СТГ (о чем свидетельствует положительная реакция на тиролиберин). СТГ стимулирует уровень Те возможно путем непосредственного влияния на гонады (Скородок П.М., 1984), однако снижения ПССГ под влиянием СТГ не происходит (De Moor et al.», 1972; Takano et el., 1987). Соответственно и низок уровень активного * свободного Те, что'и выражается в относительно сохранных процессах роста при выраженной задержке полового развития.

При лечении подростков этой группы в первую очередь было обращено внимание на коррекцию полового развития. Отдавалось предпочтение ретаболилу, хорионическому гонадотропину и кломифенцит-рату (Зарубина H.A., 1989).

Группе больных также проводилось лечение паржином (аргинина аспартат), глютаминовой кислотой. Наилучшие результаты, выразившиеся прежде всего в положительной динамике полового развития (в среднем от I ст. до начала лечения до И ст. через 6 месяцев) и процессов роста, мы получили да фоне применения кломифенцитрата (по 50 мг 2 раза в день в течение 20 дней 1-2 курса в течение 6 месяцев), хорионического гонадотропина (по 1000-1500 ЕД в/м 3 раза в неделю ® 25) и их сочетания с глютаминовой кислотой (по 0, 5 3 раза в день 1 месяц 3 курса с месячным перерывом), а также ретаболилом (5% р-р по 1 мл в/м 1 раз в месяц И? 3).

Таким образом, с нашей точки зрения, наиболее оптимальным в этой группе является применение кломифенцитрата с целью коррекции полового развития.

Группа подростков с задержкой физического развития с преимущественной задержкой процессов роста. Возраст подростков данной группы был от 13 до 16 лет (14,7+0,4). При изучении данных анамнеза выявлено, что проявления задержки роста стали беспокоить последние 2-3 года, до этого в развитии от сверстников не отставали. йз родителей и ближайших родственников никто не предъявлял жалоб на низкорослость.

В ходе клинического обследования выявлено, что длина тела подростков этой группы составляла в среднем 148,3+2,7 см и отличалась от возрастных нормативов на 1,9+0,3 6" . Уровень полового развития обследуемых определяли в соответствии с таблицей стадий полового созревания в модификации U.M.Скородок, О.Н.Савченко (1984)

как П стздия U

Ц-Ш стадия

Ксстный возраст

у обследуемых в среднем отставал от хронологического на 1,6+0,2 года.

При изучении гормональных показателей было выявлено: базаль-ные концентрации СТГ в сыворотке крови колебались в широких пределах. Средние значения составили 3,08+1,21 нг/мл. Реакция со стороны гормона роста на стимуляцию тиролиберином была выраженной (хотя по сравнению с I группой и не было второго подъема секреции на 90 минуте (см.рис.1), что связано с более сниженной функциональной активностью гипофиза в отношении СТГ). При исследований суточной секреции СТГ наи не удалось выявить ночных пиков (см. рис.^), что, вероятно, связано со сниженной или извращенной секрецией соматолиберина (Герасимов Г.А. и соавт., 1988;- Mayras et al., 1987). вследствие более выраженной незрелости гипоталамиче-ских структур. Uö определенном уровне незрелости гипоталамических структур возможно судить по значительно сниженному по сравнению со здоровыми подростками уровню соматостатина. Уровень соматоме-дина в этой группе также существенно не отличался от уровня у здоровых подростков.

При исследовании уровня гонадотропных гормонов также выявлено значительное снижение концентраций ЛГ и ФСГ, характерное для задержки полового созревания в пубертате (ЛГ - 2,02+0,42^РСГ-1,86+0,42 Следует отметить, что выявлен аномальный тип секреции

ЛГ в ответ на стимуляцию тиролиберином (см.рис.3). Базальная секреция ИРЛ так же, как и в I группе, практически не отличается от таковой у здоровых подростков.

Уровень половых стероидов был достаточно высок (Те -13,4+3,1 нМ). Уровень свободного Те, который и обеспечивает биологические эффекты Те, был ниже, чем у здоровых подростков. В данной группе

были выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между уровнем СТГ и общим Те, а такие и свободным Те, что связано с тем, что на более поздних стадиях пубертата андрогены, по-видимому, оказывают отрицательное влияние на секрецию СТГ (Скородок Д.М., 1984). На уровень свободного Те помимо концентрации общего Те оказывает также влияние и ПССГ, и альбумин за счет связывания. Уровень альбумина был у обследуемых в пределах нормы, а концентрация ПССГ была значительно повышена, что характерно для задержки полового развития. Следовательно, значительная часть общего Те была связана с ПССГ, т.е. была неактивна. В данной группе также выявлена выраженная отрицательная корреляционная взаимосвязь между ПССГ и уровнем свободного Те. Концентрация З2 была на уровне таковой у здоровых подростков.

Таким образом, клинические проявления задержки физического развития с преобладанием задержки линейного роста в этой группе можно объяснить более выраженными изменениями в гипоталамусе, проявляющимися в нарушении суточного ритма секреции СТГ, но при относительно сохранных резервных возможностях гипофиза в отношении СТГ. Под влиянием СТГ происходит возрастание уровня Те, тогда как снижения содержания ПССГ под влиянием СТГ (характерного для пубертата) не происходит, уровень свободного Те остается низким. В клинической картине проявляется сниженный ростовой эффект (за счет нарушения ночной секреции СТГ) и вероятно отрицательного влияния андрогенов на секрецию СТГ, характерного для более поздних стадий пубертата. Однако в данной группе, вероятно, возрастает потенцирующее действие СТГ в отношении андрогенов, проявляющееся более выраженными вторичными половыми признаками. При лечении подростков этой группы, в первую очередь, было обращено внимание на коррекции процессов роста.

Проводилось лечение паржином, глютаминовой кислотой, карнити-ном (20% р-р по 1/2 чайной ложки 2. раза в день в течение 1 месяца 2-3 курса) СТГ, по 4 ЕД в/м 3 раза в неделю К? 25), кломифенцитра-том, ретаболилом. Наилучшие результаты через 6 месяцев были получены на фоне карнитина, паржина и глютаминовой кислоты. При этом усиления дифференцировки скелета и, как следствие, закрытия зон роста практически не происходило, тогда как выявлялась значительная прибавка в линейной длине тела.

Таким образом, при стимуляции процессов роста у подростков данной группы с нашей точки зрения целесообразно назначать препараты глютаминовой кислоты и карнитина.

Группа подростков с задержкой процессов роста и полового развития, выраженных в равной степени. Возраст подростков данной группы колебался от 13 до 17 лет (средний возраст 15,3+0,3). В данной группе задержка процессов и роста, и полового созревания была более выражена. При изучении данных анамнеза выявлено, что у матерей 50& больных отмечался осложненный акушерский анамнез, у 40-50% подростков этой группы отмечались длительные соматические заболевания в течение 1 года жизни, в последующем не отличались в развитии от сверстников до 10-12 лет.

В ходе клинического обследования выявлено, что в среднем линейная длина тела в этой группе составляла 143,2+1,6 см и отличалась от возрастных нормативов на 2,5+0,3 ^ . Уровень полового развития обследуемых определялся как допубертатный 1а стадия

и 16-11 стадия. Костный возраст у обследуемых в

среднем отставал от хронологического на 2,8+0,3 года.

При изучении гормональных показателей было выявлено: базаль-ный уровень СТГ в сыворотке крови колебался в широких пределах. Средние значения его составляли 2,8+1,2 нг/мл. Реакция со стороны

гормона роста на стимуляцию тиролиберином была менее выражена, чем в I и Б группах (ем.рис.1), а исследование секреции СТГ в течение суток подтвердило наличие пика секреции в 24 часа (что, вероятно, свидетельствует о сохранной регуляции соматолиберином) (см.рис.2). О влиянии суточного ритма на линейный рост свидетельствует также и тот факт, что в данной группе так же, как и в I группе, где сохранялись ночные пики секреции СТГ, выявлена положительная корреляционная связь между гормоном роста и линейной длиной тела. Концентрация соматостатина была так же, как и в других группах, значительно ниже, чем у здоровых подростков. Уровень сомагомедина существенно не отличался от такового у здоровых подростков.

При исследовании уровня гонадотропннх гормонов выявлено их значительное снижение (ЛГ-2,5±0,7М^; ФС Г И 310,05 М^Д как и в двух первых группах. Базальная секреция БРЛ практически не отличается от таковой у здоровых подростков.

Уровень половых стероидов и их концентрации были достаточно низкими для пубертата (Те - 6,2+2,1 нМ), а следовательно и концентрация свободного Те была значительно ниже, чем в других исследуемых группах, что и отражалось в соответствующей клинической картине. Как уже указывалось выше, на уровень свободного Те оказывает влияние не только общий Те, но и ИССГ, и альбумин за счет связывания. Уровень альбумина был в пределах нормы, а концентрация ИССГ была значительно повышена. Соответственно большая часть Те была связана с ИССГ. В данной группе также выявлена сильная отрицательная корреляционная связь между ПССГ и свободным Те, что подтверждает выше сказанное. Концентрация З2 в данной группе была на уровне здоровых подростков.

Таким образом, клинические проявления задержки полового развития и процессов линейного роста, выраженные в равной степени, можно объяснить тем, что, очевидно, за счет более выраженных, чем в 1 и П группах, нарушений в гипофизе наблюдаются более сниженные резервы секреции СТГ, и ЛГ и ФСГ, чзо оказывает влияние на низкий уровень общего Те и свободной его фракции; это проявляется более выраженным отставанием в росте и половом развитии.

При лечении подростков данной группы следует применять ком- ' бинацию веществ, стимулирующих как процессы роста, так и процессы полового созревания.

Проводилось лечение паржином, глютаминовой кислотой, ретабо-лилом, карнитином, кломифенцитратом,' хорионическим гонадотропином. Наилучшие результаты дало применение анаболических стероидов, комбинации гонадогропина или кломифенцитрата и веществ, стимулирующих секрецию гормона роста.

В некоторых случаях даже при отсутствии абсолютного дефицита СТГ приходится назначать препараты человеческого гормона роста. Однако, следует иметь в виду, что этот препарат может вызывать выработку антител. Этот вопрос дискутируется в литературе (Ромер Т.М. и соавт., 1981; Гессе В. и соавт., 1988; Pringle et al., 1989). Результаты наших исследований показали, что определенное количество СТГ в сыворотке крови (до 15$) содержится в связанном состоянии у людей, никогда не лечившихся препаратами СТГ. В то же время в крови подростков, проводивших лечение препаратами СТГ в течение последнего времени, это связывание достигает 60-70% (в среднем 35,6+3,2%). У части больных удалось проследить динамику связывания СТГ в сыворотке крови на фоне лечения гормоном роста в течение 6 месяце?. Если до лечения уровень связывания СТГ составлял 15,1+1,02%, то после 6 месяцев это связывание возрастало

до 32+2,06$. Вероятно, низкая эффективность применения СТГ у некоторых (Зольных связана с возрастанием связывания СТГ антителами.

Разработанный совместно с сотрудниками лаборатории стандартов. ■. белковых гормонов (зав. - д.tí.п.Булатов A.A.) вариант определения связывания СТГ в сыворотке крови позволит в дальнейшем более рационально подходить к выработке оптимальной тактики лечения соматотропином.

Таким образом, учитывая все положительные и отрицательные стороны названных препаратов, мы считаем рациональным назначать сочетание кломифенцитрата и' карнитина или глютаминовой кислоты.

Сравнительная оценка сЬункциональных тестов с тиролиберином, метоклопоамидом и Л-доФа у подростков с задержкой Физического развития. В качестве стимуляторов соматотропной функции гипофиза давно предложен и успешно применяется ряд препаратов (инсулин, аргинин и т.д.). Постоянно продолжается поиск наиболее адекватных, вызывающих существенный подъем секреции, удобных в применении, обладающих минимальными побочными эффектами, веществ, стимулирующих соматотропную функцию гипофиза.

Мы оценивали использование в качестве стимуляторов СТГ тиро-либерин, метоклопрамид и Л-дофа у подростков с задержкой физического развития в период пубертата (тиролиберин в дозе 500 мкг в/в, метоклопрамид - 5 мг, разведенных в 2 мл физиологического раствора ь^Л-дофа - 500 мкг перорально).

В процессе исследования установлено, что указанные пробы адекватны и сопоставимо по количественным параметрам характеризуют резервы соматотропной функции гипофиза, что подтверждается данными литературы (Зарубина U.A. и с'оавт., 1989; Антошкина А.Н. и соавт., 1990; Caben et al., 1979). Учитывая значительную вариабельность индивидуальных показателей СТГ, а также разновремен-

ность наступления пиковых значений соматотропина в оценке показателей, ш ориентировались на максимальные уровни секреции СТГ. Во всех случаях стимулированный выброс СТГ превышал б нг/мл. Сравнительные данные исследования резервов соматотропной функции гипофиза приведены на рис.3. Стимулированная секреция СТГ на фоне JI-до-фа и метоклопрамида была выражена более, чем на фоне применения тиролиберина, и превосходила исходный уровень СТГ в среднем соответственно в 5 и 8 раз (на фоне тиролиберина - в 3 раза). Наиболее быстрая реакция в ответ на введение стимулятора получена на фоне метоклопрамида - на 5-15 мин., наиболее отсроченная - на фоне Л-дофа - на 120 минуте. '

Таким образом, несмотря на то, что в литературе существуют различные точки зрения на использование метоклопрамида в качестве стимулятора соматотропной функции гипофиза (Cohen, 1979; Lanes, 1980; Ljaiya, 1980), мы на основании полученных результатов рекомендуем использовать пробу с метоклопрамидом с целью выявления резервов гипофиза в отношении СТГ у подростков с задержкой физического развития в период пубертата, ввиду быстрой и выраженной реакции.

Уровни рецепторов андрогенов у низкорослых подростков с задержкой физического развития. Изучение уровня связывания андрогенов цитоплазматическими рецепторами кожи может использоваться для объяснения действия андрогенов при различных физиологических и патологических состояниях.

Было обследовано 14 подростков мужского пола с задержкой физического развития в возрасте 15±0,5 лет, средними показателями длины тела 150^+3,3 см, половым развитием la ст. у 7 подростков, 16-П ст. - у 4 подростков, Д-Ш ст. - у 3 подростков. Шло проведено гормональное обследование этих подростков, для исследования ре-

цепторов андрогенов производилась биопсия коки лобка, наиболее богатая рецепторами андрогенов.

При исследовании рецепторной системы мы получили следующие результаты: у подростков мужского пола с задержкой физического развития "общие" рецепторы андрогенов встречались в 71,4% случаев и средний уровень их составлял 32,5+4,59 фмоль/мг белка, тогда как у здоровых подростков этого же возраста "общие" рецепторы андрогенов встречались в 100% случаев и их уровень составлял 98,1+ 13,7 фмоль/мг белка. Что касается "свободных" рецепторов андрогенов, то у подростков с задержкой физического развития они встречались в 35 7% случаев и уровень их был 14,9±4,2 фмоль/мг белка, а у здоровых подростков "свободные" рецепторы андрогенов встречались в 50% случаев и их уровень составлял 30,1+4,7 фмоль/мг белка. То есть соотношение "общих" и "свободных" рецепторов андрогенов у подростков с задержкой физического развития и у здоровых подростков практически равное, однако, количество рецепторов андрогенов у подростков с задержкой физического развития значительно снижено.

В группе подростков с задержкой физического развития, имевших в коже лобка "свободные" рецепторы андрогенов, отмечена тенденция к повышению в сыворотке крови свободной фракции Те и тенденция к снижению СТГ, ПССГ, общего Те относительно группы больных подростков, у которых "свободные" рецепторы андрогенов в коже лобка не определялись.

Снижение функциональной активности рецепторного аппарата тка-нец-мишеней у подростков с задержкой физического развития возможно обусловлено низкой секрецией Те, снижением его биологически активной свободной фракции в сыворотке крови (за счет высокого содержания 11ССГ), а следовательно и недостаточной способностью к

синтезу собственных рецепторов андрогенов, что подтверждается данными литературы. К тому же нами отмечено, что относительно высокий уровень СТГ у подростков с задержкой физического развития сочетался с относительно низкой концентрацией Те в сыворотке крови. В контрольной группе обнаружена обра.тная зависимость. Следовательно, можно предполагать, что у подростков с задержкой физического развития имеет место диссоциация между шункциональной активностью СТГ и Те, что и отра.жаетия на низкой чувствительности тканей-мишеней к аддрогенам и это, вероятно, имеет значение в патогенетических механизмах задержки физического развития.

ВЫВОДЫ

1. Задержка полового развития различной степени выраженности выявлена у всех низкорослых подростков мужского пола пубертатного возраста.

2. Базальное содержание гонадотропиков /ЛГ и ыйГ/ независимо от степени выраженности задержки полового развития у этих подростков снижена.. После различных видов фармакологической стимуляции выявлена сниженная или аномальная секреция гонадотропиков.Уровень пролактина /базальный и стк/улкрова.ш1ый/ не изменен.

3. ъазальныи уровень СТГ не отрезает функционального состояния гипофиза у подростков с задержкой физического развития. Состояние соматотропной функции гипофиза следует оценивать по её резервам в условиях стимуляции и высоте ночного пика секреции СТГ при исследовании циркадного ритма. Эти критерии достоверно отражают соматотропную активность и ыогут служить прогностическими показателями офоактивности лечения.

4. Сравнительная оценка информативности тестов исследования соматотропной функции / с тиролиберином, Л-ДСЖ й метоклопра-мидом/ у подростков с функциональной задержкой развития позволяет считать ж равноценными и рекомендовать новый т:ст с метоклопра-мидом, даюций быстрый и выраженный выброс СТГ и хорошо переносимый больными.

5. У всех подростков с функциональной задержкой развития обнаружено сниженное содержание общего тестостерона и, особенно, свободного тестостерона; повышенное содержание ПССГ и связывание тестостерона с ПССГ.

6. Уменьшение цитоплазматических рецепторов андрогенов в коже лобка и понижение чувствительности тканей-мишеней к андроге-нам выявлено у подростков с задержкой физического развития.

7. Соматотропная функция гипофиза при функциональной задержке развития страдает pese и в меньшей мере, чем половое развитие, в генезе нарушений которого выявлена патология многих компонентов: недостаточность гипос!изарной секреции гонадотропинов, недостаточность секреции тестостерона, повышение его связывания ПССГ в. сыворотке крови, уменьшение числа рецепторов андрогенов в органах-мишенях. ^

8. Лечение подростков с функциональной задержкой развития следует проводить с учетом патогенеза нарушений. Лечение сомато-тропином рекомендуется проводить только при доказанном абсолютном дефиците эндогенного гормона роста.

S. Лечение гормоном роста должно проводиться под контролем определения связывания СТГ ь сьшоротке крови. Повторный курс лечения следует проводить только при низких значениях связывания СТГ в сыЕоротке лрови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании клинико-лабораторных данных выделено 3 группы низкорослых подростков с задержкой полового созревания. Выделение этих групп позволяет подойти к назначению более адекватного лечения.

2. Изучение базальной секреции СТГ не является диагностическим критерием при обследовании подростков с задержкой физического развития, тогда как сочетанное исследование секреции СТГ в ночное время, а также на фоне стимуляции - является ценным источником информации.

3. При изучении резервных свойств соматотропной функции гипофиза проведение теста с метоклопрамидом является более информативным по отношению к тестам с тиролиберином и L-dopa, вследствие быстрой и выраженной реакции в ответ на стимуляцию.

4. С целью более полной оценки андрогенного статуса подростков с задержкой физического развития следует определять не только уровень общего Те, но и ПССГ.

5. При терапии соматотропином необходимо проводить динамический контроль за связыванием СТГ антителами, с целью оценки прогноза терапии.

6. Разработана методика определения антител, связывающих СТГ, которая может применяться в клинической работе.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Киселева Е.В. О функциональной задержке роста и его коррекции // Педиатрия. - 1988. - № 11. - С.98-99«

2 Киселева Е.В., Булатов A.A., Осипова Т.А. Возникновение антител на фоне лечения человеческим гормоном роста гипосомато-тропных состояний // Актуальные вопросы современной эндокринологии и химии гормонов: Тез.докл. 17 науч.конф.молодых ученых и спец. Харьк.НИИ эндокр. и химии гормонов.-Харьков, 1990. - С.12.

Уи.'Х^сЬ и^'оЬАЧЛ^Я

С1Г - соьатотропный горион

шСГ - ^олликулостшлулирукцш" гормон

ЛГ' - лготелпизирукЕциМ гормон

ПРЛ - пролактш

Те - тестостерон

- эстрад иол

ПССГ - глобулин, связывающий половые стероиды

ТШ - тиролнберпн