Особенности полового развития девочек при различных формах ожирения

Киктева, Раиса Николаевна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности полового развития девочек при различных формах ожирения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Киктева, Раиса Николаевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности полового развития девочек при различных формах ожирения

Направахрукописи

Киктева Раиса Николаевна

Особенности полового развития девочек при различных формах ожирения

14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004 г.

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов).

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Валентина Александровна Петеркова

доктор медицинских наук Анатолий Александрович Корсунский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Нинелла Трофимовна Старкова

доктор медицинских наук, профессор Елена Витальевна Уварова

Российский государственный

Ведущее учреждение:

медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_2004 г.

на заседании диссертационного совета Д 001.013.01 при ГУ Эндокринологический научный центр РАМН по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, 11

С диссертацией можно ознакамиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан « »_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук В.Я.Игнатков

Актуальность проблемы

Ожирение представляет собой актуальную проблему современной клинической эндокринологии. Изучение различных аспектов проблемы ожирения обусловлено их большой медико-социальной значимостью, широкой распространенностью и непрерывным ростом числа лиц, имеющих избыточную массу тела во всех возрастных группах, в том числе и среди детей. Ожирением страдают 20-40% активного взрослого населения и не менее 10-15% детского населения развитых стран. В настоящее время ожирение называют «глобальной эпидемией» (Fagoogi et al. 2000). Ожирение представляет собой гетерогенную группу близких состояний. Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний в значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме. Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, сочетающийся, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска, составляющих основу метаболического синдрома.

Занимая одно из первых мест среди обменных нарушений, ожирение приводит к серьезным осложнениям, в том числе - нарушению патового созревания подростков, особенно у девочек и, в дальнейшем, к нарушению репродуктивной функции. Выявление зависимости формирования гинекологических заболеваний репродуктивного периода от особенностей течения пубертата может явиться основой эффективного предотвращения и лечения патологии репродуктивной системы (Ильина и соавт.,1990; Дедов и соавт.,2002.).

в процессе длительного динамического наблюдения за пациентками с ожирением в различные возрастные периоды, начиная от раннего пубертатного периода до анализа акушерского анамнеза.

Актуальность проведения таких проспективных исследований обусловлена необходимостью длительного мониторинга за состоянием здоровья больных ожирением в важнейшие периоды жизни: период полового созревания и активной репродуктивной функции.

Цель исследования:

Определение особенностей влияния различных типов ожирения у девочек на течение периода полового созревания и репродуктивную функцию.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-соматометрические особенности морфотипа девочек с ожирением.

2. Изучить состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при различных типах ожирения у девочек-подростков.

3. Определить взаимосвязь эхографических параметров внутренних гениталий, эндокринного статуса и морфотипа у девочек с ожирением.

4. Исследовать состояние репродуктивной системы в отдаленном катамнезе (через 10-13 лет) у женщин, имевших различные типы ожирения в пубертатном периоде.

Научная новизна:

На основании длительного динамического наблюдения определены особенности симптомокомплекса, характеризующего андроидный и ганоидный типы ожирения у девочек-подростков.

Прослежена динамика развития показателей (антропометрических, эхографических и электроэнцефалографических) на протяжении 13 лет при различных формах ожирения.

Впервые с использованием современных методов диагностики проведена комплексная динамическая оценка становления пубертата и дальнейшее развитие репродуктивной функции у пациенток с ожирением в зависимости от характера жирораспределения.

Выявлены патогенетические механизмы формирования эндокринных заболеваний в репродуктивном периоде у женщин с ожирением в зависимости от характера жирораспределения.

В периоде полового созревания девочек с ожирением выделены факторы риска и предикторы нарушений функции репродуктивной системы в детородном периоде.

Практическая значимость:

Выбраны наиболее информативные антропометрические индексы (окружность талии/окружность бедер, окружность грудной клетки/окружность бедра) для определения морфотипов ожирения.

Выделены следующие факторы риска по обменным нарушениям и нарушениям в репродуктивной системе:

-прогрессирующее ожирение, возникающее в раннем (до 5 лет) возрасте;

-формирование андроидного типа телосложения;

-поздние сроки появления вторичных половых признаков и менархе;

-увеличение с возрастом величины индекса ЛГ/ФСГ и понижение величины индекса С-пептид/инсулин.

Предложен комплекс мероприятий по профилактике нарушений репродуктивной функции и метаболических нарушений у девочек-подростков с ожирением. Выделена группа девочек с андроидным типом телосложения, нуждающихся в наблюдении эндокринолога, гинеколога-эндокринолога и психолога, начиная с пубертатного возраста.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на межклинической конференции ГУ ЭНЦ РАМН 17 мая 2002г.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописи, состоит из введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 52 работы отечественных и 169 работ иностранных авторов, иллюстрирована 6 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Методы исследования:

Антропометрические методы исследования (определение массы тела, длины тела, окружности грудной клетки, окружности талии, окружности бедер, окружности бедра; калиперометрия).

Исследование гормонального статуса проводилось радиоиммунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов в лаборатории биохимии гормонов ГУ ЭНЦ РАМН (руководитель - д.м.н., профессор Н.Н.Гончоров). Исследованы уровни гормонов - ЛГ, ФСГ, Э2, прогестерона, тестостерона, кортизола, пролактина, )3-эндорфинов, ТТГ, Т4, ТЗ, С-пептида, инсулина. Были проведены пробы со стимуляцией ЛГ-РГ и ТРГ.

УЗИ органов малого таза проводилось в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (зав. лабораторией-проф. В.Н.Демидов) с помощью прибора SAL-77a фирмы "Toshiba" (Япония).

ЭЭГисследование проводилось в кабинете ЭЭГ ГУ ЭНЦ РАМН (зав. кабинетом проф., д.м.н. ВЛ. Инатков) на шестнадцатиканальном элекгроэнцефалографе фирмы Nihon Koden.

Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с использованием параметрических и непараметрических методов с помощью программного комплекса «Statistica».

Результаты собственных исследований и их обсуждение В основу настоящей работы положен анализ данных комплексного обследования 86 девочек в возрасте от 9 до 16 лет (средний возраст 12.87+0.19), страдающих ожирением. Повторное обследование через 1213 лет проведено у 60 женщин в возрасте от 21 до 27 лет (средний возраст 24.1+0.238).

На основании антропометрических методов исследования

(антропометрических индексов - окружность талии/окружность бедер; окружность грудной клетки/окружность бедра) пациентки были разделены на 2 группы: с андроидным характером распределения подкожно-жирового слоя (гр.А) (34 пациентки) - эту группу составили пациентки с преимущественным отложением жира в верхней части туловища, и ганоидным (гр.Г) (52 пациентки) - с преимущественным отложением жира в нижней части туловища.. В каждой из групп были выделены по три возрастные подгруппы. В 1-ую возрастную подгруппу вошли девочки в возрасте от 9 до 11 лет (гр.А -10 пациенток, гр.Г - 9); во вторую — 12-13-летние (гр.А- 14, гр.Г -17); в третью — 14-16-летние

(гр.А - 10, гр.Г - 26). Подгруппа «взрослые» - гр.А - 25 пациенток и гр.Г 35 пациенток (таблица № 1).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту и типу ожирения

Группы I возрастная подгруппа (9-11 лет) II возрастная подгруппа (12-13 лет) III возрастная подгруппа (14-16 лет) Подгруппа «взрослые» (21-27 лет)

Группа «А» 10 14 10 26

Группа «Г» 9 17 26 35

При анализе анамнеза получены данные о том, что наследственность по ожирению (гр.А - 94%; гр.Г - 92%) и по сахарному диабету (33% и 21%, соответственно) среди родственников 1-ой и 2-ой степени родства у пациенток с андроидным и ганоидным типами ожирения сопоставима по частоте. Однако, у родственников пациенток с андроидным типом ожирения сахарный диабет достоверно чаще (р<0,035) протекал с потребностью в экзогенном инсулине (15% и 2%, соответственно) и значительно чаще оба родителя страдают ожирением (гр.А - 29% и гр.Г - 15%). Также более часто у родственников пациенток с андроидным типом ожирения отмечались и другие эндокринные заболевания (дисфункция яичников, бесплодие, ГСППС, гипотиреоз, ДТЗ, узловой зоб) (гр.А -71% и гр.Г - 33%, соответственно) (рис.1). У пациенток с андроидным типом ожирения было отмечено более раннее начало ожирения (до 5-летнего возраста) у 82%, тогда как у пациенток с

ганоидным типом ожирения начало его в этом возрасте было только у у18%.

Остаяежая наследственное »> по мщокриннии заболеваниям у родственников 1-й-н 2-й степени родства.

Рисунок 1.

В последние годы были идентифицированы гены, ответственные за раннее начало ожирения, доказана наследственная природа ожирения (Панков Ю.А. 1999, Farcюqi К,2000). Пациентки с различными типами ожирения отличались по срокам начала заболевания, по характеру наследственной отягощенности, что может предполагать и различный характер генетических нарушений у них.

ИМТ у пациенток с андроидным типом ожирения интенсивно увеличиваясь, становится достоверно большим, по сравнению с пациентками с ганоидным типом (в подгруппе «взрослые» р<0,013). Причем увеличение с возрастом ИМТ у девочек с андроидным типом ожирения имеет графически выраженный линейный характер (рис.2), также как и увеличение обхватных размеров. Таким образом с возрастом формируется и проявляется соответствующий фенотип пациенток с андроидным типом ожирения, который характеризуется, в частности,

* -р<0,013

Рисунок 2.

стабильно прогрессирующим увеличением таких обхватных размеров, как окружность талии и окружность грудной клетки, увеличение которых становится статистически значимым в подгр. «взрослые» (р<0,00005, р<0,0002, соответственно) и антропометрических индексов (таблица 2), имеющих достоверно большие значения у девочек гр.А практически во всех возрастных подгруппах и в подгруппе «взрослые» (рис.3).

Carey D.G. (1998) собрал сведения о том, что фенотип абдоминального ожирения, появляющийся в зрелом возрасте, может быть предсказан у детей 6-10 лет, так как предполагает, что формирование избыточной висцеральной жировой ткани начинается еще в этом возрасте. Также, согласно Carey D.G, висцеральное ожирение и совокупность факторов, характерных для синдрома инсулинорезистентности (ИР), в полной мере проявляются уже в подростковом возрасте. В настоящей работе, также было показано, что

пациентки с различными типами ожирения достоверно отличались по характеру развития антропометрических показателей и клинических признаков.

Таблица 2.

Значения антропометрических индексов при различных типах ожирения.

Окружность талии/окружность бедер Окружность грудной клетки/окружность бедра

л « 3 Возрастные подгруппы г £ * г я «» 13 Возрастные подгруппы ? X * « «а

а с а. и 8 Га 1*1 О в в I II III Взрослы« (денные 1 г 5 й § 1е I § § О в в I II III 2. « аЗ

Гр. «А» 0,89 ±0,01 0,8« ±0,03 0,85 ±0,05 0,83 ±0,04 0,89 ±0,01 1,58 ±0,02 1,5» ±0,08 13« ±0,09 147 ±0,09 1,62 ±0,03

ГР. «Г» 0,79 ±0,01 0,81 ±0,05 0,78 ±0,03 0,77 ±0,04 0,78 ±0,01 1,48 ±0,01 ±0,11 1,48 ±0,08 1,47 ±0,08 1,46 ±0,03

Р< олово Р< М» Р< 0,000« Р< 0,0000 Р< 1,0000 Р< 0,0005 Р< «,7 Р< 0,000» Р< 0,003 Р< 0,0005

Рисунок 3.

Ультразвуковое исследование органов малого таза было проведено 78 девочкам-подросткам с ожирением (группу Л составили -32 девочки и группу Г - 46). Контрольную группу составили 144 девочки от 8 до 19 лет (по данным Мартыш Н.С.)

Размеры матки и яичников у девочек (гр.А) с андроидным типом телосложения меньше соответствующих размеров девочек гр.Г, а с 12-летнего возраста (II и Ш возрастные подгруппы) различия, по большинству показателей становятся статистически достоверными.

Через 12-13 лет повторное эхографическое исследование матки и яичников было проведено 41 пациентке (гр.А - 19 и гр.Г - 22 человека). Только у пациенток с андроидным типом ожирения (21%) были

обнаружены утолщенные капсулы яичников (0,3 - 0,5 см), мелкокистозные включения выявлены у 42% пациенток этой группы (в два раза чаще, чем у пациенток с ганоидным типом ожирения), за счет чего, вероятно, яичники пациенток гр.А увеличились и сравнялись с размерами яичников пациенток гр.Г.

Особенности становления пубертата и репродуктивной системы у обследованных больных.

Вторичные половые признаки появляются и прогрессируют раньше у девочек с ганоидным типом ожирения

Средний возраст memrche у девочек гр А - 12,7±0,24 лет и гр Г -11,7±0,17лет (Р<0 0006)

Средний возраст menarche у матерей девочек гр.А - 13,8±0,27 лет, гр Г -12,7±0,23 лет (Р<0 003) (рис. №4).

□ А

□ Г

2 13 а о.

« 13, | 12 5

& 115

о 11 ш

,10.5

13,8'

< - *

12,7 12,7**

»в <А „ 49 -¡я-*.« г 5 11.7

• т ' * ! **

Матери пациенток „ >' Пациентки

> Т ч

р*<0,003, Р"<0,000в. ,

Рис.»Возраст« менархе у пациенток- и их матерей:

Рисунок 4.

Разница в возрасте менархе у девочек с андроидным и ганоидным

типами ожирения была статистически достоверной, также как и различие в возрасте менархе у матерей пациенток.

При обследовании через 12-13 лет, значительно чаще у пациенток с андроидным типом ожирения выявлялись нарушения менструального цикла (78% и 25%). У 37% пациенток этой группы гинекологом была отмечена гипертрофия клитора, тогда как у пациенток с ганоидным типом ожирения только у 6% пациенток. Гинекологом был выставлен диагноз СПКЯ 26% пациенток с андроидным типом ожирения.

По данным акушерского анамнеза среди пациенток с андроидным типом ожирения 36%, живущих половой жизнью, имели беременности, причем длительность бесплодного периода составляла от 3 до 10 лет Только у одной пациентки (3%) беременность наступила в течение первого года половой жизни. В то время как 60% пациенток с ганоидным типом ожирения забеременели в течение одного года. В обеих группах отмечалась высокая частота самопроизвольных абортов, чаще у женщин с андроидным типом ожирения (50% и 20% соответственно). У 90% женщин гр.А беременность протекала с осложнениями и они были неоднократно госпитализированы и только треть женщин гр.Г (31%) однократно госпитализировалась в течение беременности. Роды у большинства женщин гр.А (78%) также были осложненными, тогда как только у одной женщины гр.Г (8%) была проведена стимуляция родовой деятельности (у данной пациентки в последствии была отмечена гипогалактия). Гипогалактия отмечалась у всех женщин с андроидным типом ожирения.

При анализе гонадотропной функции у девочек с андроидным типом ожирения в третьей возрастной подгруппе отмечено достоверное повышение значений соотношения ЛГ/ФСГ (Р<0,0083), по сравнению с

соответствующими показателями у девочек с ганоидной формой ожирения (рис.5).

Индексы: С-пептид/инсулин и ЛГ/ФСГ в третьей возрастной подгруппе девочек с андроидным и

ЛГ/ФСГ

Рисунок 5

Для косвенной характеристики состояния дофаминэргического тонуса нами проведено исследование характера секреции пролактина и /3-эндорфинов (в ходе теста с ТКИ). Назальные значения пролактина у девочек с андроидным и гиноидным типами ожирения (281,40134,03 мМЕ/л и 259,04+45,08 мМЕ/л, соответственно; р<0.69) соответствовали нормативным значениям и не имели достоверного отличия в сравниваемых группах. Уровни пролактина при стимуляции с ТКИ имели значительные индивидуальные колебания. Однако отмечена отчетливая тенденция повышения уровня пролактина на стимуляцию у девочек с андроидным характером ожирения.

При исследовании базальных уровней эндорфинов нами не получено достоверных различий между пациентками с андроидным

и ганоидным типами ожирения (5,88+1,13 пмоль/л и 8,31±2,45 пмоль/л, соответственно; р=0,34).

Для оценки характера секреции половых стероидов у девочек с андроидным и ганоидным типами ожирения определялись базальные уровни эстрадиола, тестостерона и прогестерона, У девочек 3-ей возрастной подгруппы дополнительно исследовался уровень эстрадиола и прогестерона во вторую фазу менструального цикла. Нами не отмечено отличий в значениях уровней эстрадиола у обследованных девочек с различными типами ожирения.в исследованных группах (98,52+ 11,41 пмоль/л и 98,50+11,52 пмоль/л). Для обеих,групп характерна общая физиологическая тенденция постепенного повышения уровня эстрадиола по мере прогрессирования пубертата.

Уровень тестостерона у детей первой возрастной подгруппы при ганоидной и андроидной формах ожирения достоверно не отличался, однако в третьей возрастной подгруппе отмечена тенденция повышения (р<0,1) уровней тестостерона у девочек с андроидным типом ожирения (2,44+0,13 нмоль/л и 1,83±0,17нмоль/л, соответственно). В группе девочек с андроидным типом ожирения имеется достоверная положительная корреляция тестостерона с возрастом пациенток с антропометрическим индексом - окружность грудной клетки/окружность бедра (г=0,63), с ИМТ (1^=0,72). Значения корреляции даны при Р0.05.

Уровни прогестерона не увеличивались во вторую фазу менструального цикла у девочек с андроидным типом ожирения. У девочек с ганоидной формой ожирения в третьей возрастной подгруппе отмечено повышение уровней прогестерона во- вторую фазу менструального цикла, что может свидетельствовать о наличии у этих

девочек процессов овуляции; (в Ш возрастной подгруппе - 15,9+3,33 нмоль/л и 21,16+6,2. нмоль/л, соответственно).

У девочек с ганоидной формой ожирения в первой возрастной подгруппе нами отмечено умеренное повышение уровня кортизола (среднее значение: 843,9+135,5 нмоль/л) при физиологических колебаниях: 150 -650 нмоль/л (для девочек, у которых не было менархе:240-700 нмоль/л), во второй и в третьей возрастных подгруппах уровень кортизола отчетливо снижался (во П возрастной подгруппе -656,77+71,14 нмоль/л, в Ш возрастной подгруппе 541,31+54,26 нмоль/л). Отмечена достоверная отрицательная корреляция кортизола с возрастом в группе девочек с ганоидным характером ожирения У девочек с

андроидным характером ожирения уровень кортизола находился на верхней границе физиологической нормы в 1-ой возрастной подгруппе (676,8+330,53 нмоль/л) и во второй (629+52,81 нмоль/л), а в третьей возрастной подгруппе уровень кортизола превышал физиологическую норму (805,5+183,27 нмоль/л) и отмечалась тенденция (РОД) повышения уровня кортизола по сравнению с девочками с ганоидным типом ожирения. Повышенный уровень кортизола у девочек с андроидной формой ожирения соответствовал и более выраженным клиническим проявлениям гиперкортизолизма (широкие, яркие стрии, выраженная гиперпигментация в местах трения и в области локтевых и коленных суставах; более выраженное по сравнению с ганоидной формой ожирения, повышение артериального давления).

Показатели тиреоидных гормонов и ТТГ в пределах нормы. При этом необходимо отметить тенденцию к увеличению с возрастом уровня ТТГ в группе девочек с андроидным характером жирораспределения

(Р<0,06), по сравнению с ганоидным (в третьей возрастной подгруппе) 3,3ю,13 мМЕ/л и 2,47±0,4 мМЕ/л, соответственно; разница не была статистически достоверной. Выявлено достоверно более выраженное повышение уровня ТТГ в ответ на стимуляцию ТЯИ у девочек с андроидным характером ожирения в третьей возрастной подгруппе на 15 минуте (Р<0,007) (14,63+0,69 мМЕ/л и 10,32+1,09 мМЕ/л, соответственно) и на 60 минуте (Р<0,015) (10,6311,3 мМЕ/л и 7,9610,91 мМЕ/л, соответственно).

Для косвенной характеристики инсулинорезистентности использовался показатель отношения С-пептид/инсулин и было отмечено достоверное (Р<0,027) снижение этого показателя у девочек с андроидной формой ожирения в третьей возрастной подгруппе (рис.№5), что предполагает развитие инсулинорезистентности у пациенток с андроидным характером жирораспределения (0,72Ю,09 и 1,8810,46, соответственно). Известно, что С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях. При инсулинорезистентности связывание инсулина в печени снижается, вследствие чего увеличивается концентрация инсулина по отношению к уровню С-пептида. Это указывает на усугубление инсулинорезистентности с возрастом в данной группе и является маркером формирующегося метаболического синдрома.

Выявление при УЗИ выраженной жировой инфильтрации печени у более чем половины (53%) пациенток с андроидным типом ожирения в подгруппе катамнеза и в 5% — явления умеренно выраженной жировой инфильтрации печени, у пациенток данной группы свидетельствует о прогрессировании метаболических нарушений у пациенток данной

группы. Тогда как у 13,6% пациенток гр.Г были выявлены незначительные явления жировой инфильтрации печени (РО.ООЗ) (рис.№6).

Ряд авторов (Gotto A.,Pownall К,

1999; ША^ S.M.2000)

рассматривают висцеральное

ожирение как основной медиатор

метаболического синдрома.

67 девочек (38 из них имели

ИЗ Жировал инфильтрация печени андроидный характер

О Без патологии * р<0 003

распределения подкожно-жирового слоя; 29 - ганоидный) были

грртпаГ

проконсультированы

136%

невропатологом и им было проведено ЭЭГ исследование.

864%

Рисунок 6

Установлена зависимость между изменениями неврологического статуса детей, изменениями на ЭЭГ и формированием фенотипа девочек с ожирением.

У пациенток с андроидным типом ожирения в два раза чаще (47,4% и 20,7%, соответственно) выявлены нарушения функции гипоталамо-гипофизарцой системы, сочетающиеся с неврологической микросимптоматикой и изменения на ЭЭГ с явлениями нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы на фоне органических изменений в ЦНС. Через 12-13 лет 31 пациентке (22 из гр. А и 9 из гр. Г) было проведено повторное ЭЭГ-обследование.

Повторные исследования показали, что у девочек с андроидным типом ожирения изменения ЦНС исходно глубже и прогрессировали со временем, в то время как при ганоидным типе ожирения наблюдалась положительная динамика.

В настоящей работе мы наблюдали формирование с возрастом симптомокомплекса, характеризующего андроидный тип ожирения у женщин. Достоверность отличия наблюдаемых групп пациенток с различными типами ожирения проявлялась в характере увеличения с возрастом ИМТ, антропометрических параметров, показателей гормонального профиля, особенностей развития пубертата, данных анамнеза и совокупности клинических признаков.

Выводы:

1. Морфотипы пациенток с андроидным и ганоидным типами ожирения характеризуются достоверно различными величинами антропометрических индексов во всех возрастных подгруппах; ИМТ и антропометрические параметры, характеризующие андроидный тип ожирения, увеличиваются с возрастом.

2. Наличие ожирения у родителей имеет место в 93% и практически одинаково часто встречается при разных формах ожирения, однако у пациенток с андроидным типом ожирения чаще оба родителя страдают ожирением (29% и 15%, соответственно). У родственников 1-ой и 2-ой степени родства пациенток с андроидным типом ожирения сахарный диабет достоверно чаще (Р<0,035) протекал с потребностью в экзогенном инсулине. Андроидный тип ожирения у девочек характеризуется ранним (у 82% - до 5 летнего возраста) началом ожирения.

3. Менархе наступает в более поздние сроки у девочек с андроидным типом ожирения, по сравнению с девочками с ганоидным типом ожирения; такое же различие в возрасте менархе отмечалось и у матерей пациенток.

4. У девочек с андроидным типом ожирения имеет место положительная корреляция уровней тестостерона с массой тела с возрастом

с антропометрическими показателями, характеризующими андроидный тип ожирения (г=0.63).

5. При катамнестическом обследовании СПКЯ выявлен у 26% пациенток, имевших андроидный тип ожирения с детства.

6. В позднем пубертатном периоде у девочек с андроидным типом ожирения величина индекса С-пептид/инсулин достоверно меньше по сравнению с девочками с ганоидным типом ожирения (Р<0.027).

Практические рекомендации

1. Девочки с ожирением являются группой риска по нарушению репродуктивной системы, особенно при андроидном типе ожирения.

2. Учитывая большую частоту встречаемости нарушений в формировании и созревании органов репродуктивной системы при ожирении, необходимо у девочек с ожирением в пубертатном периоде проводить УЗИ-морфометрию органов малого таза и исследование уровней ЛГ и тестостерона с целью раннего выявления нарушений и их коррекции.

3. Девочки с андроидным типом ожирения имееют высокий процент нарушений становления репродуктивной системы в пубертате, прогрессирующицй с возрастом (бесплодие, развитие СПКЯ) необходимо разработать программу ранней диагностики и лечения ожирения в детском возрасте и профилактики нарушений репродуктивной системы с привлечением эндокринологов, детских гинекологов и психологов.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации:

1. «Состояние эндокринной, функции половых желез у девочек, страдающих ожирением» // Республиканская конференция эндокринологов, посвященная 25-летию общества эндокринологов Литовской ССР. Тезисы докладов. Вильнюс, 11 -12 июня 1987г., с. 152.

2. «Особенности течения пубертатного периода у девочек при ожирении» // Проблемы эндокринологии №4, т.38,1992, с. 55.

3. «Влияние различных типов ожирения у девочек на течение периода полового созревания и раннего репродуктивного периода». // Материалы Ш терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тезисы докладов. Тюмень, 15 -16 января 2002 г., с. 66.

4. «Влияние различных типов ожирения у девочек на течение периода полового созревания и раннего репродуктивного периода». // «Актуальные вопросы эндокринологии». Тезисы докладов. Пермь, 2002.,. с. 184.

5.«Особенности секреции инсулина и динамика антропометрических показателей при различных типах ожирения.» //Сахарный диабет №4,2004, с.18-21.

Подписано в печать ' . Формат 60x90/16

Объем 1 п. л. 'Тираж 100 экз. . . Заказ Ш620

Типография Московского государственного горного университета. Москва, Ленинский проспект, 6.

$-5982

Оглавление диссертации Киктева, Раиса Николаевна :: 2004 :: Москва

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гормональные изменения пубертатного периода 11

1.2. Андроидный тип ожирения - как один из признаков метаболического синдрома 16

1.3. Лептин и его роль в регуляции репродуктивной функции и в региональном распределении жира 37

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования 45

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Данные клинического осмотра и анамнеза 51

3.2 Антропометрическая характеристика обследованных больных в различные возрастные периоды 56

3.3 Эхографические показатели органов малого таза в различные возрастные периоды 65

3.4 Особенности становления пубертата и репродуктивной системы у обследованных больных 72

3.5 Гормональные исследования 82

3.6 Данные неврологического, рентгенологического и электроэнцефалографического методов обследования исследуемых групп пациенток 96

Глава 4. Обсуждение результатов исследования 101

Выводы

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Киктева, Раиса Николаевна, автореферат

Актуальность проблемы

Ожирение представляет собой актуальную проблему современной клинической эндокринологии. Изучение различных аспектов проблемы ожирения обусловлено их большой медико-социальной значимостью, широкой распространенностью и непрерывным ростом числа лиц, имеющих избыточную массу тела во всех возрастных группах, в том числе и среди детей. Ожирением страдают 20-40% активного взрослого населения и не менее 10-15% детского населения развитых стран. В настоящее время ожирение называют «глобальной эпидемией» (96). Так например, в Англии, США и в большинстве стран Европы за последние 10 -15 лет количество больных ожирением удвоилось. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 250 млн. больных ожирением (7% среди взрослого населения). Смертность среди лиц в возрасте 25-35 лет с ИМТ>30 кг/м2 в 12 раз выше, чем у лиц с нормальным ИМТ.

Хотя ожирение определяется просто как избыток жира в организме, оно является комплексным, многофакторным состоянием, которое клиницисты расценивают в настоящее время как хроническое заболевание. Ожирение представляет собой гетерогенную группу близких состояний. Наиболее распространенными факторами развития ожирения являются: генетическая предрасположенность, особенности пищевого поведения (переедание) и образа жизни (гиподинамия), нарушения эндокринной системы. К настоящему времени в мировой научной литературе имеется довольно большой и многоплановый материал, подтверждающий, что артериальная гипертония, дислипидемия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушения репродуктивной функции имеют причинную связь с ожирением. Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний в значительной степени определяется особенностями отложения жировой ткани в организме (19).

Наиболее неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, сочетающийся, как правило, с комплексом гормональных и метаболических факторов риска, составляющих основу метаболического синдрома. Определенным прогрессом в представлениях о механизмах, ведущих к развитию сопутствующих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции метаболического синдрома. 0.11еауеп в 1988 (161) году описал так называемый «синдром X», или синдром инсулинорезистентности. Как полагают, именно инсулинорезистентность и компенсирующий ее гиперинсулинизм являются основным патогенетическим звеном развития метаболического синдрома.

Распространенность метаболического синдрома в индустриальных странах среди населения старше 30 лет составляет 10-20%. Установлено, что в развитии инсулинорезистентности имеют значение как генетические, так и приобретенные факторы. Генетический компонент может быть представлен нарушениями рецепторных и пострецепторных механизмов передачи сигнала инсулина. Висцеральная жировая ткань является важнейшим фактором, инициирующим развитие и прогрессирование инсулинорезистентности и основных проявлений метаболического синдрома. Существенную роль в развитии инсулинорезистентности играют характерные для абдоминального ожирения нарушения нейроэндокринной системы.

Увеличение ожирения, определяемого посредством ИМТ, повышение значения величины окружности талии или отношения окружности талии к окружности бедер ассоциируется с многочисленными хроническими заболеваниями (182, 19). У женщин ожирение встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мужчин. Что же касается детей, то вопрос этот остается малоизученным, особенно в свете данных последних двух десятилетий. Есть все основания полагать, что исследования генетики, эволюции ожирения и метаболического синдрома именно у детей может прояснить многие патогенетические аспекты этой болезни. Занимая одно из первых мест среди обменных нарушений, ожирение приводит к серьезным осложнениям, в том числе - нарушению полового созревания подростков, особенно у девочек и, в дальнейшем, к нарушению репродуктивной функции. Неблагоприятное влияние патологического течения пубертата на репродуктивное здоровье женщины хорошо известно. Об этом свидетельствует высокая частота нарушений генеративной функции у женщин с патологическим становлением менструального цикла (33), повышенный риск патологии гормонозависимых органов (36). Именно поэтому нарушения, начавшиеся в периоде полового созревания, отмечены существенно большей степенью тяжести, как центральной, так и периферической дисфункции по сравнению с нарушениями, начавшимися в репродуктивном периоде (29, 22). Между тем, выявление зависимости формирования гинекологических заболеваний репродуктивного периода от особенностей течения пубертата может явиться основой эффективного предотвращения и лечения патологии репродуктивной системы.

В литературе последних лет появились публикации о различиях в биологических функциях подкожно-жировой клетчатки и внутриабдоминальных жировых накоплениях, и о возможной определяющей роли лептина в региональном распределении жира (169), данные о том, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования сндрома инсулинорезистентности и что имеется корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии. Предполагается, что ожирение у людей, также как и у с1Ь/с1Ь мышей, является результатом резистентности к лептину, которое становится более выраженным с прогрессированием степени ожирения (173). В настоящее время имеются данные о том, что физиологические эффекты половых гормонов, особенно андрогенов, могут способствовать резистентности к лептину на рецепторном уровне, также как данные о тесной взаимосвязи между гиперинсулинемией и гиперлептинемией указывающие на то, что экспрессия ob гена может быть опосредована действием инсулина (93). По отношению к репродуктивной системе, лептинрезистентность может играть роль, в частности, в патогенезе СПКЯ. Увеличение лептина у девочек в течение пубертата, говорит о возможной посреднической роли лептина между жировой тканью и пубертатом. Лептин воздействует на нейроэндокринные механизмы, регулирующие не только потребление пищи, но и такие как нейроэндокринные ответы на голодание и различные аспекты гипоталамо-гипофизарной активности, включая запуск начала пубертата (56).

В последние годы были идентифицированы гены, ответственные за раннее начало ожирения, доказана наследственная природа ожирения (96). В трех редких случаях морбидного ожирения у людей, обнаружены мутации в генах лептина и рецепторов к лептину, проопиомеланокортина, и другие мутации (156). Обнаружено, что у грызунов (например линии ob/ob, db/db и линии fa/fa), ожирение которых имеет наследственный, генетический характер, помимо гиперфагии и уменьшения траты энергии, имеют эндокринные и метаболические нарушения, включая гипогонадотропный гипогонадизм, гиперкортизолемию и изменения в гомеостазе глюкозы, зависящие от генетических нарушений (91).

Ожирение - тяжелое экономическое бремя для общества. В развитых странах мира на ожирение приходится 8-10% от всех годовых затрат на здравоохранение. Медицинская, социальная и экономическая значимость ожирения определяет необходимость оказания эффективной лечебной помощи таким больным. Ожирение требует пожизненного лечения, направленного в первую очередь на улучшение качества жизни больных, предупреждение развития или улучшение течения ассоциированных заболеваний.

В доступной литературе мы не встретили исследований, где была бы проведена сравнительная оценка становления пубертата и состояния репродуктивной системы в зависимости от характера жирораспределения в процессе длительного динамического наблюдения за пациентками с ожирением в различные возрастные периоды, начиная от раннего пубертатного периода до анализа акушерского анамнеза.

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-соматометрические особенности морфотипа девочек с ожирением.

Научная новизна исследования:

На основании длительного динамического наблюдения определены особенности симптомокомплекса, характеризующего андроидный и гиноидный типы ожирения у девочек-подростков.

Практическая значимость:

Выделены следующие факторы риска по обменным нарушениям и нарушениям в репродуктивной системе:

-прогрессирующее ожирение, возникающее в раннем (до 5 лет) возрасте;

-формирование андроидного типа телосложения;

-поздние сроки появления вторичных половых признаков и менархе;

-увеличение с возрастом величины индекса ЛГ/ФСГ и понижение величины индекса С-пептид/инсулин.

Предложен комплекс мероприятий по профилактике нарушений репродуктивной функции и метаболических нарушений у девочек-подростков с ожирением. Выделена группа девочек с андроидным типом телосложения, нуждающихся в наблюдении эндокринологом, гинекологом и психологом, начиная с пубертатного возраста.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности полового развития девочек при различных формах ожирения"

Выводы:

1. Морфотипы пациенток с андроидным и гиноидным типами ожирения характеризуются достоверно различными величинами антропометрических индексов во всех возрастных подгруппах; ИМТ и антропометрические параметры, характеризующие андроидный тип ожирения, увеличиваются с возрастом.

2. Наличие ожирения у родителей имеет место в 93% и практически одинаково часто встречается при разных формах ожирения, однако у пациенток с андроидным типом ожирения чаще оба родителя страдают ожирением (29% и 15%, соответственно). У родственников 1-ой и 2-ой степени родства пациенток с андроидным типом ожирения сахарный диабет достоверно чаще протекал с потребностью в экзогенном инсулине. Андроидный тип ожирения у девочек характеризуется ранним (у 82% - до 5 летнего возраста) началом ожирения.

3. Менархе наступает в более поздние сроки у девочек с андроидным типом ожирения, по сравнению с девочками с гиноидным типом ожирения; такое же различие в возрасте менархе отмечалось и у матерей пациенток.

4. У девочек с андроидным типом ожирения имеет место положительная корреляция уровней тестостерона с массой тела (г=0.72); с возрастом(г=0.91); с антропометрическими показателями, характеризующими андроидный тип ожирения (г=0.63).

5. При катамнестическом обследовании СПКЯ выявлен у 26% пациенток, имевших андроидный тип ожирения с детства.

6. В позднем пубертатном периоде у девочек с андроидным типом ожирения величина индекса С-пептид/инсулин меньше по сравнению с девочками с гиноидным типом ожирения.

Практические рекомендации

2. Учитывая большую частоту встречаемости нарушений в формировании и созревании органов репродуктивной системы при ожирении, необходимо у девочек с ожирением в пубертатном периоде проводить УЗИ-морфометршо органов малого таза и исследование уровней ЛГ и тестостерона с целью раннего выявления нарушений и их коррекции.

3. Девочки с андроидным типом ожирения имеют высокий процент нарушений становления репродуктивной системы в пубертате, прогрессирующий с возрастом (бесплодие, развитие СПКЯ); необходимо разработать программу ранней диагностики и лечения ожирения в детском возрасте и профилактики нарушений репродуктивной системы с привлечением эндокринологов, детских гинекологов и психологов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Киктева, Раиса Николаевна

1. Александров A.A., Кухаренко С.С., Алферьев A.M. и др. Архитектоника жировой ткани: пусковой механизм метаболического синдрома X. 1-й Всероссийский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. Москва. 1998,. с. 14.

2. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. Пущино: ОНТИ ПНЦ РАН. 1995, 226с.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология. М., 1998, 385 с.

4. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии. 1997, 43(6): 3-9.

5. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Остроухова E.H. Синдром инсулинорезистентности: патогенез, тактика лечения. 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Москва, 4-7 июня 1996, с.35.

6. Богданова Е.А. Клиника, диагностика и патогенез аменореи у подростков. Автореф. дисс. докг. мед. наук. М., 1992, 24с.

7. Богданова Е.А., Глухова K.M. Гиперандрогения у подростков. Тезисы докладов Первой Всероссийской научно-практической конференции детских и подросковых гинекологов «Современные проблемы детской и подростковой гинекологии». 1993, с.42-43.

8. Бунатян А.Ф., Мельниченко Г.А., Игнатенко Л.Л. Диагностическая информативность конкурентного связывания транскортином для определения кортикостероидов при гиперкортицизме. Пробл. эндокринологии. 1985, 4: 24-27.

9. Бутрова С.А., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С., Платонова Н.М. Нейрогормональные аспекты различных типов ожирения. 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Москва. 1996, с. 179.

10. Варварина Г.Н., Рыхтик П.И., Ненастьева O.K. Гиперинсулинемия при юношеской артериальной гипертонии. 1-й Российский диабетологический конгресс. Тезисы докладов. 1998, с.74.

11. Варламова Т.М. Тиреопатии в генезе нарушений периода полового созревания у девушек. Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков. М., 1990, с.73.

12. Васильева В.Г., Куликова Л.Ф., Лесовая М.А., Дынник В.А. Особенности функционального состояния щитовидной железы при ювенильных маточных кровотечениях. В кн.: Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков. Ереван, 1982, с.98-99.

13. Веселова Н.М., Антипина H.H., Бурлев В.А. Проблемы репродуктивного здоровья девочек и девушек. М., 1995, с.11-12.

14. Вогралик И.Г., Боровков H.H., Сальцева М.Т. и др. Диагностика и лечение нейрогормонально-метаболических нарушений у больных сахарным диабетом, ожирением и атеросклерозом. 3-1 Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Москва, 1996, с.39.

15. Воробьева O.A. Факторы роста — новые регуляторы репродукции. Цитология. 1989, №31,10(31): 1139-1157.

16. Герасимов Г.А. Лечение препаратами тироксина больных с заболеваниями щитовидной железы, зарубежный опыт и его использование в России (лекция). Проблемы эндокринологии. 1996, 42(1): 30-33.

17. ГинзбургМ.М., КозупицаГ.С. Синдром инсулинорезистентности. Проблемы эндокринологии. 1997,1: 40-43.

18. Григорян O.P., Анциферов М.Б. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела. Пробл. репродукции. 2000, 3: 11-16.

19. Григорян O.P., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. ИР и патофизиологические аспекты старения женщин (обзор литературы). Пробл. репродукции. 2001,1:11-17.

20. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. Москва, 2002, 232 с.

21. Долженко И.С. Состояние репродуктивной системы девушек-подростков, страдающих аменореей на фоне потери массы тела: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1987,123 с.

22. Донсков A.C., Балкаров И.М., Фадина З.М. и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертензией. Терапевт, архив. 1999, 6: 53-56.

23. Забелина В.Д. Состояние щитовидной железы, тиреоидного обмена и иммунной системы при метаболическом синдроме. Дисс. канд. мед. наук. М., 2001,141 с.

24. Зефирова Г.С. «Заболевания щитовидной железы. Москва. Библиотека ДиаМир Арт-Бизнес-Центр. 1999.

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология. 1998, 6: 71-81.

26. Зыкова Т.А. Клинические и метаболические аспекты синдрома поликистозных яичников. Дисс. докт. мед. наук. М., 2001, 377 с.

27. Ильина Э.М., Чернуха Г.А. Особенности функционального состояния вегетативной нервной системы у больных с олигоменореей с менархе. Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков. М., 1990. с.89.

28. Карабахцян Р.Г., Авакян З.А. Экскреция катехоламинов с мочой и содерание серотонина в крови при юношеском гипоталамическом синдроме. Пробл. эндокринологии. 1993, 39(6): 20-22.

29. Каск В.А., Цильмер К.Я. Базальная секреция гонадотропинов и пролактина при синдроме поликистозных яичников у девушек. Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков. М., 1990, с.90.

30. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. С.-Петербург. 1995.

31. Кобозева Н.В., Кротин П.Н. Генеративная функция женщин, страдавших ювенильными маточными кровотечениямию Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков. М., 1990, с.91.

32. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать. Проблемы эндокринологии. 1999, 45(2):.36-41.

33. Костина Т.Я., Малов В.А. Реакции срочной адаптации у девушек с гипоталамическим синдромом до и после комплексного лечения. Тезисы докладов Второй Всесоюзной конференции по гинекологии детей и подростков. М., 1990, с.92.

34. Кузнецова М.Н. Прогнозирование генеративной функции и профилактика бесплодия у больных с гинекологическимизаболеваниями в период детства и полового созревания. Физиология и патология периода полового созревания. М., 1980, с. 126-130.

35. Курмачева H.A. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы у девочек с ювенильной струмой. Пробл. эндокринологии. 1992, 38(4): 17.

36. Мадянов И.В., Балаболкин М.И., Григорьев A.A. и др. Гиперурикемия как составляющая метаболического синдрома X. Проблемы эндокринологии. 1997,43(6): 30-32.

37. Малов В.А. Немедикаментозные методы лечения гипоталамического синдрома полового созревания у девушек: Дисс. канд. мед. наук. М., 1991, 85с.

38. Мартыш Н.С. Применение эхографии в диагностике ряда гинекологических заболеваний детского и юношеского возраста: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1985,23 с.

39. Мельникова М.М., Савченко О.Н., Можейко Л.И. и др. Критические периоды в пубертатном развитии девочек. Акуш. и гинек. 1991,10: 3437.

40. Мириманова Р.П. Состояние репродуктивной системы при гипоталамическом синдроме периода полового созревания у девушек: Дисс. докт. мед. наук. М.,1986, 441 с.

41. Миронова В.А. Особенности репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе: Дисс. канд. мед. наук. М.,1996,172с.

42. Мкртумян А.М., Забелина В.Д., Цветков М.А., Курина Н.В. «Состояние щитовидной железы при метаболическом синдроме (X-синдроме)». 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Москва, 4-7 июля 1996, с. 150.

43. Один В.И., Гамаюнова В.Б., Бернггейн Л.М. Содержание дегидроэпиандростерона, тестостерона и кортизола при впервыевыявленном сахарном диабете 2 типа. Проблемы эндокринологии. 1999, 45(5): 18-21.

44. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М., Русфармамед. 1995, 426 с.

45. Сницарук O.K., Ларичева И.П. Содержание пролактина у девушек пубертатного возраста в норме и при дисфункции яичников. В сб.: Актуальные вопросы гинекологии детей и подростков. Ереван, 1982, с. 88-89.

46. Сусеков A.B., Кухарчук В.В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза. Терапевтический архив. 1997, 69(9): 83-88.

47. Талантов В.В., Насырова Е.Г. Конституциональная диабетология. Ключи патогенеза синдрома X. 3-й Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. Москва, 4-7 июня 1996, с. 105.

48. Ткаченко Н.М. Влияние половых гормонов на системные реакции мозга в различные возрастные периоды жизни женщины. Акуш. и гинек. 1995, 3: 31-35.

49. Ткаченко Н.М., Костина Т.Ф., Латыпова Н.Х., Глухова K.M. Особенности реакций вегетативной нервной системы у больных с пубертатным базофилизмом. В сб.: Нарушения репродуктивной системы в периоде детства и полового созревания. М., 1986. с. 85-94.

50. Чернова Т.О., Внотченко С.Л. Субклинический гипотиреоз. Клиническая эндокринология Реферативный сборник новости науки и техники-ВИНИТИ. 1999,4:1-12.

51. Ahima RS, Prabakaran D, Mantozoros CS, et al. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature. 1996, 382:250-255.

52. Alfer J. Muller-Schottie F. Classen-Linke I. von Rango U. Happel L. Beier-Hellwig K. Rath W. Beier HM. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility. Molecular Human Reproduction. 2000 Jul, 6(7):595-601.

53. Ankarberg-Lindgren C, Dahlgren J, Carlsson B, Rosberg S, Carlsson L, Wikland KA, Norjavaara E. Leptin levels show diurnal variation throughout puberty in healthy children, and follow a gender-specific pattern. Eur J Endocrinol 2001 Jul;145(l):43-51.

54. Apter D, Butzow T, Laughlin G.A, Yen S.S. Metabolic features of polycystic ovary syndrome are found in adolescent girls with hyperandrogenism//J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. 80: 2966-2973.

55. Baker E.R. Body weight and the initiation of puberty. Clin. Obstet. Gynec. 1985,28(3): 579.

56. Bakiri F, Benmiloud M. Hypothalamic-pituitary-adrenal function in primary hypothyroidism. Press. Med. 1994, 23(7): 320-324.

57. Ballabriga A. Morphological and physiological changes during growth: an update. Eur J Clin Nutr 2000 Mar; 54 Suppl 1:1-6.

58. Barash IA, Cheung CC, Weigle DS, et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology. 1996,137:3144-3147.

59. Barbieri R.L. Hyperandrogenie disorders. Clin. Obstet. Gynecol. 1990, 33: 640-646.

60. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K. The role of hyperinsulinenua in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenism. Fértil. Steril, 1988, 50(2): 197210.

61. Barbieri, R.L. & Hornstein, M.D. Hyperinsulinaemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect. Endocrinology and Metabolism Clinics of North Americf 1988, 17: 685-703.

62. Barnard M.L., Frost G., Thomas E.L. et al. Body fat dusturbation and cellular insulin-resistance. Abstr. Pap. Med. And Sei. Autumn Meet., Harrogate, Diabet. Med. 1995,12(10) Suppl.n.2: 27.

63. Barnes R.B. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1997,11(2): 369-396.

64. Bavernholn P., Karpe F., Proudler A., et al. Association of insulin propeptides with an atherogenic lipoprotein phenotype.Metabolism. 1995, 44: 1481-1488.

65. Bell P.A. Clinical significance of insulin resistance. Diabet. Med. 1996, 6: 504-509.

66. Benini ZL, Camilloni MA, Scordato C, Lezzi G, Savia G, Oriani G, Bertoli S, Balzola F, Liuzzi A, Petroni ML. Contribution of weight cycling to serum leptin in human obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 May, 25(5): 721-6.

67. Bergh C., Carlsson B., Olsson H. et al. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like grouth factor I and isulin. Fertil. Steril. 1993, 59(2): 323-330.

68. Bjorntorp P., Ottosson M., Rebuffe-Scrive M., Xu X. Regional obesity and steroid hormone interations in human adipose tissue. UCLA Symposium on Cell Biology. 1990,132: 147-158.

69. Boden Guenther. Role of fatty acids in the patogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes. 1997, 46(1): 3-10.

70. Bonadonna Riccardo C., Del Prato Stefano, Borora Enso et al. Roles of glucose transport and glucose phosphorilation in muscle insulin resistance of NIDDM. Diabetes. 1996,45(7): 915-925.

71. Bridges N.A., Cooke A., Healy M.J.R. et al. Standarts of ovarian volume in childhood and puberty. Fertil. Steril. 1993, 60: 456-460.

72. Bronnegard M.,Arner P., Hellstrom L., et al. Clukocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in different regions of human adipose tissue. Endocrinology. 1990, 127: 1689-1696.

73. Buffington C.K., Kitabchi A.E. Evidence of a defect in insulin metabolism in hyperandrogenic women with polycystic ovarian syndrome. Metabolism. 1994,43(11): 1367-1372.

74. Buttle, N.F., Hopkinson, J.M. & Nicolson, M.A. Leptin in human reproduction: Serum leptin levels in pregnant and lactating women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997, 82: 585-589.

75. Buyalos R.P., Geffiier M.E., Watenabe R.M. et fl. The influence of luteiniying hormone and insulin on sex steroids and sex hormone-binding globulin in the polycystic ovarian syndrome. Fértil. Steril. 1993, 60: 626633.

76. Caprio S, Tamborlane WV, Silver D, et al. Hyperleptinemia: an early sign of juvenile obesity: relations to body fat depots and insulin concentration. Am J Physiol. 1996, 271:626-630.

77. Cara J.F., Fan J., Azzraello J., Rosenfield L.R. Insulin-like growth factor-1 enhances luteinizing hormone binding capacity to rat ovarian theca-interstial cells. Clin. Invest. 1990, 86: 560-565.

78. Carey D.G. Abdominal obesity. Curr. Opin. Lipidol. 1998 Feb; 9(1): 35-40.

79. Carey David G., Jenkins Arthur B., Campbell Lesley V., et al. Direct measurements reveal a strong relationship in subjects at both low and high risk of NIDDM. Diabetes. 1996, 45 (Iss5): 633-638.

80. Carmelli D, Cardón L.R, Fabsitz R. Clustering of hypertension, diabetes, and obesity in adult male twins: same genes or same environments? Am J Hum Genet. 1994 Sep; 55 (3): 566 73.

81. Carmina E., Wong L., Chang L. et al. Endocrine abnormalities in ovulatory women with polycystic ovaries on ultrasound. Hum. Reprod. 1997, 12 (5): 905-909.

82. Caro, J.F., Kolaczynski, J.W., Nyce, M.R. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet. 1996, 348: 159-161.

83. Carontoini M., Vigna G.B., Stucci N. et al. Low levels of LDL cholesterol in hypothyroid patients wich cardiovascular disease. Clinical Trialt. 1997 Dec., Iss.0391-1977TA: 91-97.

84. Carro E, Senario R, Considine RV, Casanueva FF, Dieguez. Regulation of in vivo growth hormone secretion by leptin. Endocrinology. 1997, 138:2203-2206.

85. Cigolini, M. & Smith, U. Human adipose tissue in culture. VIII. Studies on the insulin-antagonistic effect of glucocorticoids. Metabolism. 1979, 28: 502-510.

86. Cioffi, J.A., Shafer, A.W., Zupancic, T.J. et al. Novel B219/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction. Nature Medicine. 1996,2:585-588.

87. Clark P.A., Rogol A.D. Growth hormones and sex steroids interations at puberty. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1996, 25(3): 665-681.

88. Clement K. Leptin and the genetics of obesity. Acta Paediatr Suppl. 1999 Feb; 88 (428): 51 -7. Review.

89. Considine, R.V., Sinha, M.K., Heiman, M.L. et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. New England Journal of Medicine. 1996, 334: 292-295.

90. Defronso R.A., Ferranini-E. Insulin-resistance a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia andatherosclerosis cardiovascular-disease. Diabetes Care. 1991, 14, Iss.3: 173194.

91. Evans, D.J., Murray, R. & Kissebah, A.H. Relationship between skeletal muscle insulin resistance, insulin-mediated glucose disposal and insulin binding effects of obesity and body fat topography. Journal of Clinical Investigation. 1984, 74: 1515-1525.

92. Farooqi IS., O'Rahilly S. Recent advances in the genetics of severe childhood obesity. Review. [34 refs] Archives of Disease in Childhood. 2000 Jul., 83(l):31-4.

93. Flier J.S. Leptin expression and action: new experimental paradigms. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94: 4242-4245.

94. Fogel C.I. Endocrine causes of amenorrhea. Lippincotts Prim. Care Pract. 1997, 1(5): 507-518.

95. Forsblom-CM, Erikkson-JG, Ekstrand-AV et al. Insulin-resistance and abnormal albumin excretion in nondiabetic first-degree relatives of patients with NIDDM. Diabetjlogia. 1995, 38(3): 363-369.

96. Franclin Jayne. "Subclinical hypothyroidism". To treat or not to treat, that is the question. 33 Clin. Endocrinol. 1995,43(4): 443-444.

97. Franks S., Gilling-Smith C., Watson H., Willis D. Insulin action in the normal and polycystic ovary. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1999, 28(2): 361-3788.

98. Garg. Abnimanyk. Insulin resistance in the pathogenesis of dyslipidemia. Diabetes Care. 1996,19(4): 387-389.

99. Geisthovel-F., Olbrich-M., Frorath-B. et al. Obesity and hypertestosteronemia are independently and synergistically accociated withelevated insulin concentrations and dyslipidemia in premenopausal women. Human reproduction. 1994, 9(4): 610-616.

100. Gilling-Smith C., Story H., Rogers V., Franks S. Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol (Oxf), 1997, 47(1): 93-99.

101. Gotto A., Pownall H. Manual of Lipid Disorders: reducing the risk for coronary heart disease. Williams &Wilkins, 2-nd ed. 1999, p. 401.

102. Haarbo, J., Marslew, U., Gottfredsen, A. & Christiansen, C. Postmenopausal hormone replacement therapy prevents central distribution of body fat after the menopause. Metabolism. 1991, 40: 323-326.

103. Haffner S.M. Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation. Int. J. Obesity. 2000, 24: S56-S58.

104. Haffner S.M., Katz M.S., Stern M.P. The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia. Metabolism. 1988, 37: 683-688.

105. Haffner S.M., Valdez R.A. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in non-diabetic men. Metabolism. 1994, 43: 599-603.

106. Hautanen-A., Aldercreuty-H. Alterred adrenocorticotropin and cortical secretion in abdominal obesity implications for the insulin-resistance syndrome. J. of Internal Medicine. 1993, 234(Iss. 5): 461-469.

107. Hickey M, Houmard J, Considine R, et al. Gender-dependent effects of exercise training on serum leptin levels in humans. Am J Physiol. 1997, 272: E562-E566.

108. Hickey M, Israel R, Gardiner S, et al. Gender differences in serum leptin levels in humans. BiochemMol Med. 1996, 59:1-6.

109. Hopkins P.N., Hunt S.C., Wu L.L. Hypertension, dyslipidemia and insulin resistance: links in a chain or spokes on a wheel. Curr Opin Lipidol. 1996, 7: 241-253.

110. Horlick MB, Rosenbaum M, Nicolson M, Levine LS, Fedun B, Wang J, Pierson RN Jr, Leibel RL. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul; 85(7): 2509-18.

111. Julius-S., Nesbitt-S. Sympatic overactivity in hypertension. Am. J. of Hypertension. 1996 Nov., 9(11): 113S-120S.

112. Jung Roland T. Obesity as a disease. Brit. Med. Bull. 1997, 53(2): 307-321.

113. Khory M.Y., Baxacat E.C., Pardini D.P. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation//Rev. Paul. Med. 1996,114(4): 1222-1225.

114. Kirel В., Dogruel N., Akgun N., Kilic FS., Tekin N., Ucar B. Serum leptin levels during childhood and adolescence: relationship with age, sex, adiposity and puberty.Turk J Pediatr. 1999 Oct-Dec; 41(4): 447-55.

115. Knudsen-P., Ericsson-J., Lahdenpera-S. et al. Changes of lipolitic enzymes cluster with insulin-resistance syndrome. Diabetologia. 38(Iss.3): 344-350.

116. Kostal M., Tosner J. The influence of latent hyperprolactinemia on the levels of LH, FSH, E2 and T in the midfollicular phase of the cycle. Arch. Gynecol. Obstet. 1997,259(2): 65-68.

117. Krotkiewski M. Капилляризация мышц, их морфология и патогенез метаболического синдрома. Проблемы эндокринологии. 1996, 42(4): 42-46.

118. Kulik-Rechberger B, Rechberger T. Leptin as a trigger for puberty in girls Ginekol Pol. 2001 Jul; 72(7): 535-40.

119. Kumagai Shugo, Hidaka Shigemi, Ninomiya Hiroshi, Sasaki Haruka. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998, 95(Iss 7): 697-700.

120. Landt M, Parvin CA, Wong M. Leptin in cerebrospinal fluid from children: correlation with plasma leptin, sexual dimorphism, and lack of protein binding. Clin Chem. 2000 Jun., 46(6 Pt 1): 854-8.

121. Lee-J, Sparrow-D, Voconas-PC et al. Urc-acid and Coronary Heart-disease risk evidence for a role of uric-asid in the obesity-insulin resistance syndrome. American J. of Epidemiology. 1995, 142(Iss.3): 288-294.

122. Licinio J, Mantozoros C, Negrao AB, et al. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat Med. 1998, 3:576579.

123. Licinio J, Negrao AB, Mantozoros CS, et al. Synchronically of frequently sampled 24-h concentrations of circulating leptin, luteinizing hormone and estradiol in healthy women. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95:2541-2546.

124. Loche S, Cappa M, Borrelli P, et al. Reduced GH response to GH-releasing hormone in children with simple obesity: evidence with somatomedin-C inhibition. Clin Endocrinol. 1987, 27:145-153.

125. Lunetta M., Barbagallo A., Attardos Crini S. et al. Acjmparative factors in a diabetic and nondiabetic population: A comparative study. Panminerva med. 1996, 38(4): 211-216.

126. Magiakou M.A., Mastorakos G., Webster E., Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997, 816: 42-56.

127. Mahabeer S., Naidoo C., Norman R.J. et al. Metabolic profiles and lipoprotein lipid concentrations in non-obese and obese patients with polycystic ovarian disease. Horm. Metab. Res. 1990, 22(10): 537-540.

128. Mancuso J., Lanzene A., Fulghesu A.M. et al. Hyperinsulinism in polycystic ovarian disease (PCO). Gynecol. Endocrinol. 1990. 4(suppl.I): 15.

129. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1998 Oct., Iss. 0950-351X: 441-451.

130. Mayo-Smith, W., Hayes, C.W. & Biller, B.M.K. Body fat distribution measured with CT: correlations in healthy subjects, anorexia nervosa and patients with Cushing's syndrome. Radiology. 1989,170: 515-518.

131. McKeigue-PM, Shah B, Marmot MG. Relation of central obesity and insulin resistance with high diabetes prevalence and cardiovascular risk in South Asians. Lancet. 1991, 337(Iss 8338): P.382-386.

132. Meirow D., Raz I., Yossepowitch O. et al. Dislipidaemia in polycystic ovarian syndrome: different groups, different aetologies? Hum. Reprod. 1996,11(9): 1848-1853.

133. Mitev V., Sirakov L. Recent date insulin signaling system and insulin resistance states. Biomed. Rev. 1996, 5: 47-55.

134. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin resistance, acantosis nigricand and the polycystic ovary syndrome (Type A insulin resistance). N. Engl. J. Med. 1988, 319: 1526-1529.

135. Moller David E., Bifrbo K. Cristian, Vidal-Pugi Antonio. Candidate genes for insulin resistance. Diabetes Care. 1996,19(4): 396-400.

136. Montague, C.T., Prins, J.B., Sanders, L., Digby, J.E. & O'Rahilly, S. Depot-and sex-specific differences in human leptin mRNA expression:1.plications for the control of regional fat distribution. Diabetes. 1997b, 46: 342-347.

137. Nappi R.E., Petraglia F., Genazzani A.D. et al. Hypothalamic amenorrhea: evidence for central derangement of hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis activity. Fertil. Steril. 1993, 59(3): 571-576.

138. Nawroth F, Foth D, Schmidt T, Romer T. The significance of leptin for reproduction. Zentralbl Gynakol. 2000; 122(11): 549-55.

139. Neel J.V. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by "progress"? Amer. J. Hum. Genet. 1962,14: .353-362.

140. Neinstein L. Menstrual problems in Adolescents. Med. Clin, of North Am. 1990, 74(5): 1181-1203.

141. Nestler J. E. Editorial: Sex hormone-binding globulin: a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance? J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993, 76:273-274.

142. Nestler J.E. Polycystic ovary syndrome: A disorder for the generalist. Fertil Steril. 1998, 70:8811-817.

143. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1998, 3388(26): 1876-1880.

144. Nobels F., Dewailley D. Puberty and polycystic ovarian syndrome: the insulin/insulin-like growth factor I hypothesis. Fértil Steril. 1992, 58: 65566.

145. Pachucki J., Burmeister L.A. Evaluation and treatment of persistent thyroglobulinemia in patients with well-differentieted thyroid cancer. Eur. J. of Endocrinol. 1997,137: 254-261.

146. Pankov YA. Adipose tissue as an endocrine organ regulating growth, puberty, and other physiological functions. Review. [41 refs] Biochemistry (Moscow). 1999 Jim., 64(6): 601-9.

147. Peiris, A.N., Mueller, R.A., Strieve, M.F. et al. Relationship of androgenic activity to splanchnic insulin metabolism and peripheral glucose utilisation in premenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1987, 64: 162-169.

148. Penttila T.A., Anttila L., Torma A. et al. Serum free testosterone in polycystic ovary syndrome measured with a new reference method. Fértil. Steril. 1996,65(1): 55-60.

149. Pollare-T, Yessby-B, Lithell-H. Lipoprotein-lipase in sceletal-muscle is related to insulin sensitivity. Artheriosclerosis and thrombosis. 1991, ll(Iss.5): 1192-1203.

150. Poretsky L., Glover B., Laumas V., Kalin M., Dunaif A. The effects of experimental hyperinsulinemia on steroid secretion, ovarian J125-insulin binding and ovarian 1250-insulin-like growth factor binding in the rat. Endocrinology. 1988,122: 581-585.

151. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988, 37: 1595-1607.

152. Reaven G.M. Syndrome-X 6 years later. J. of Internal Medicine. 1994, 236(Iss. 736): 13-32.

153. Rebuffs-Scrive, M. & Bjorntorp, P. Regional adipose tissue metabolism in man. In: Vague J., Bjorntorp P. & Guy-Grand, B. (eds) Metabolic

154. Complications of Human Obesities, Amsterdam: ExcerptaMedica.1985, pp. 149-159.

155. Rebuffe-Scrive, M., Andersson, B., Olbe, L. & Bjoratorp, P. Metabolism of adipose tissue in intraabdominal depots of non-obese men and women. Metabolism. 1989, 38: 453-461.

156. Rebuffe-Scrive, M., Enk, L., Crona, N. et al. Fat cell metabolism in different regions in women. Effects of menstrual cycle, pregnancy and lactation. Journal of Clinical Investigation. 1985a, 75: 1973-1976.

157. Rebuffe-Scrive, M., Lundholm, K. & Bjorntorp, P. Glucocorticoid hormone binding to human adipose tissue. European Journal of Clinical Investigate. 1985b, 15:267-271.

158. Reiter E. Neuroendocrine central process//J. Adolesc. Health Care. 1987, 8: 479-491.

159. Reiter E.O., Fuldauer V.G., Root A.V. Secretion of the adrenal androgen, dehydroepiandrosterone sulfate during normal infancy, childhood, and adolescence, in sick infants, and in children with endocrinologic abnormalities. J. Pediatric. 1977, 90: 766.

160. Reseland JE. Hollung K. Drevon CA. Leptin-a fatty tissue hormone with many functions. [Review] [54 refs] [Norwegian] Leptin-fettvevshormon med mange funksjoner. 1999.

161. Rice T., Nadeau A., Perusse L. et al. Familian correlations in the Quebec family stady: cross-trait familial resemlance for body fat with plasma glucose and insulin. Diabetologia. 1996 Nov., 39(Iss.ll): 1357-1364.

162. Richards G.E., Cavallo A., Meyer W.J., Prince M.J., Peters E.J., Stuard C.A., Smith E.R. Obesity, acantosis nigricans, insulin resistance and hyperandrogenia: pediatric perspective and natural history. J. Pediatr. 1985, 107: 893-897.

163. Roemmich JN, Clark PA, Straume M, et al. Nocturnal GH release is inversely related to the fat depot and nocturnal leptin release in boys andgirls. Presented at the 81st Annual Meeting of The Endocrine Society, San Diego, CA, 1999.

164. Roemmich JN. Rogol AD. Title Role of leptin during childhood growth and development. Review. [71 refs] Endocrinology & Metabolism Clinics of North America. 1999 Dec, 28(4):749-64.

165. Ronnemaa Tapani, Koskenvuo Markku, Marniemi Jukka et al. Glusoce metabolismin identicaltwins discordant in obesity. J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997, 82(Iss.2): 383-387.

166. Rosenbaum M, Leibel R. Leptin: a molecule integrating somatic energy stores, energy expenditure, and fertility. Trends Endocrinol Metab. 1998, 9:117-123.

167. Rosenbaum M, Nicolson M, Hirsch J, et al. Effects of gender, body composition, and menopause on plasma concentrations of leptin. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81:3424-3427.

168. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am. 1999, 28: 265-293.

169. Saad M, Damani S, Gingerich R, et al. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab. 1997, 82:579-584.

170. Saad MF, Riad-Gabriel MG, Khan A, et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 1998, 83:453-459.

171. Samaras K., Nguyen T.Y., Jenkins A.B. et al. Genetic and environmental archtecture of the insulin resistance syndrome. Int. J. of Obesity. 1998, 22(Iss.7): 705.

172. Seemanova E., Rudiger H.W., Dreyer M. Autosomal dominant resistance syndrome due to a postbinding defect. American J. of medical genetics. 1992, 44(Iss.6): 705-712.

173. Seidell Jacob C., Flegel Katherine M. Assessing obesity: Classification and epidemiology. Brit. Med. Bull. 1997, 53(Iss.2): 238-252.

174. Sengos C., Manias N., Koumantakis E. Central, peripheral and metabolic factors in the etiology of Polycystic Ovary Syndrome (PCO). In Abstracts Book. Europian Assotiation of gynaec. and obstet. 6th Meeting.-Moscow,1991, P.40-41.

175. Shimamoto Kasuaki. Insulin resistance and hypertension. Asian Med. J.1996, 39(8): 446-448.

176. Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, et al. Nocturnal rise of leptin in lean, obese and non-insulin dependent diabetes mellitus subjects. J Clin Invest. 1996, 97: 1344-1347.

177. Sowers J.R. Insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, hypertension and accelereted atherosclerosis. J. of clinical pharmacology.1992, 32(Iss. 6): 529-535.

178. Spence J.E. Anovulation and monophasic cycles. Ann. N. Y. Acad. Sci.1997, 816: 173-176.

179. Stephens J., Carey A.H., Shorn F., Williamson R. and Franks S. Premantue balding, the male phenotype of polycystic ovaries. J. Endocrinol. 1993,139: 31-37.

180. Stewart Murray W., Humphriss David B., Berrish Taher S., et al. Features of syndrome X in first-degree relatives of NIDDM patients. Diabetes Care. 1995,18(Iss.7): 1022-1022.

181. Suikkari A.M., Koivisto V.A., Rutanen E.M., Yki-Larvinen H., Karonen S.L., Seppala M. Insulin regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor-binding protein. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988, 66: 266-272.

182. Talbert L.M., Hammon M.G., Groff T. et al. Relationship of age and pubertal development to ovulation in adolescent girls. Obstet. Gynec. 1985, 60: 542-544.

183. Taylor A.E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implication. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998, 170: S94-S100.

184. Taylor Roy. Insulin resistance: circumventily natura's blocks. Lancet. 1996, 9034: 1045-1046.

185. Tchernof A., Labrie F., Belanger A. et al. Obesity and metabolic complications: Contributions of dehydroepiandrosterone and other steroid hormones. Pap. Int. Symp. DHEA Transform Target Tissues.-Quebec.-1995.-Endocrinol. 1996,150 Suppl.: 155-164.

186. Thompson P.D., Cullinane E.M., Sady S.P. Contrasting effects of testosteron and stanozolol on serum lipoprotein levels. JZMZ. 1989, 261: 1165-1168.

187. Tonetti D.A., Jordan V.C. Targeted anti-estrogens to treat and prevent diseases in women. Mol. Med. Today. 1996, 2(5): 218-223.

188. Tritos N.A., Mantzoros C.S. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologia. 1997, 40: 1371 1379.

189. Udry J.R., Talbert L.M., Morris N.M. Biosocial foundations for adolescent female sexuality. Demography. 1986,23: 217-230.

190. Uli N., Chin D., David R. et al. Menstrual bleeding in a female infant wtih congenital adrenal hyperplasia: altered maturation of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(10): 3298-3302.

191. Urdl W. Polycystic Ovarian Disease: endocrinological parameters with specific reference to growth hormone and somatomedin-C. Arch. Gynecol. Obstet. 1988, 243: 13-36.

192. Usiskin, K.S., Butterworth, S., Clore, J.N. et al. Lack of effect of dehydroepiandrosterone suphate in obese men. International Journal of Obesity. 1990, 14: 457-463.

193. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor detrimining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am. J. Clin. Nutr. 1956,4: 20-34.

194. Walker B.R. Abnormal glucocorticoid activity in subjects with risk factors for cardiovascular disease. Endocrin. Res. 1996 Nov., 22(Iss.4): 701-708.

195. Walton C., Lees B., Crook D. et al. Relationships between insulin metabolism, serum-lipid profile, body-fat distribution and blood-pressure in healthy-men. Atherosclerosis. 1995,118(Iss. 1): 35-43.

196. Wiedman P., Decourten M., Bohlen L. Insulin-Resistance, hyperinsulinemia and hypertension. J. of Hypertension. 1993, ll(Iss.5): S27-S38.

197. Wild R.A. The influence of body weight on lipoprotein lipids in patients with polycystic ovary syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998, 159: 423430.

198. Wild R.A., Bartholomew N., Applebaum-Bowden D. Evidence of heterogeneous mechanisms in lipoprotein lipid alterations in hyperandrogenic women. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990,163: 1998-2005.

199. Williams R.R., Hopkins P.N., Hunt S.C. et al. Familian dyslipidemic hypertension and other multiple metabolic syndromes. Annals of Medicine. 1992, 24(Iss.6): 469-475.

200. Williams, D.P., Boyden, T.W., Pamenter, R.W. et al. Relationship of body fat percentage and fat distribution with dehydroepeiandrosterone sulphate in premenopausal females. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1993,77:80-85.

201. Willis D., Franks S. Insulin action in human granulose cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-1insulin-like growth factor receptor. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3788-3790.

202. Winter J.S. Hyperandrogenism in female adolescents. Curr. Opin. Pediatr. 1993, 5(4): 488-493.

203. Yarbrough D.E., Barrett-Connor E., Kritz-Silverstein D., Wingard D.L. Birth weight, adult weight, and girth as predictors of the metabolic syndrome in postmenopausal women: the Rancho Bernardo Study. Diab. Care. 1998,21: 1652-8.

204. Yen S.S.C. Polycystic ovarian syndrome. Clin. Endocrinol. 1980, 12: 177208.

205. Yen S.S.C., Laughlin G.A., Morales A.J. Interface between extra-and intraovarian factors in polycystic ovarian syndrome. Ann. NY Acad. Sci. 1993, 687:98-111.

206. Yki-Jarvinen Hannele, Daniels Marc C., Virkamaki Anffi et al. Increased glutamine-fructose-6-phosfate amido-transferase activity in sceletal muscle of patiens with NIDDM. Diabetes.-45(3): 302-307.

207. Yoshimo K., Takahashi K., Eda Y. et al. Plasma androgen and sex hormone binding globulin in women with polycystic ovaries diagnosed by transvaginal ultrasound. J. Reprod. Med. 1993, 38(11): 858-862.

208. Yu WH, Kimura M, Walczewska A, et al. Role of leptin in hypothalamic-pituitary function. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94:1023-1028.

209. Zamorano PL, Mahesh VB, DeSevilla LM, et al. Expression and localization of the leptin receptor in endocrine and neuroendocrine tissue of the rat. Neuroendocrinology. 1997, 63:223-228.

210. Zhang Qiuping, Cavallero Elisabeth, Hoffman Michael M. et al. Mutations at the lipoprotein lipase gene locusin subjects with diabetes mellitus obesity and lipemia. J. of Clin. Sci. 1997, 93(Iss.4): 335-341.

211. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature . 1994, 372: 425 -432.