Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Особенности патогенетических механизмов нарушения гемостаза у больных циррозом печени

?Г5

1 ч СЕН '083 На правах рукописи

ЛАМБАКАХАР Мария Георгиевна

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.00.47 - Гастроэнтерология

14.00.29 - Гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1999

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова

Научные руководители: заслуженный деятель наук РФ,

академик РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор А.В.Шабров

Доктор медицинских наук,

профессор

ЛИПапаян

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор В.Г.Радченко доктор медицинских наук, профессор ЕА. Селиванов

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный

медицинский университет им акад. И.П.Павлова

Защита состоится "17" июня 1999 года в 13.00 на заседании диссертационного Совета Д.084.21.01. Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова (195067 Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии vim. И.И.Мечникова.

Автореферат разослан мая 1999 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор В.В.Семенова

РУ/3. О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

истуальность темы. Рост парентеральных гемоконтактных гепатитов в астоящее время представляет собой подлинную угрозу нации М.С.Балаян, 1995; В.И.Покровский, 1996; Т.В.Сологуб и соавт., 1994). -олынинство из них опасно переходом в цирроз (А.Г.Рахманова, 1.А.Яковлев, Е.Н.Виноградова, 1997). В патогенезе цирроза печени сновную роль играет развитие фиброзной ткани как результат овышенного выделения клетками Купфера коллагена, фибронектина, вободных радикалов и цитокинов, прогрессирующее по мере развития аболевания (ICaplovic, 1997). Вследствие нарушения цитоархитектоники кани печени при циррозе, а также развития портальной гипертензии, опровождающегося изменениями гемодинамики, тонуса артериол и бщего периферического сопротивления, нередко развиваются азличные изменения в свертывающей системе крови, которые линически проявляются кровотечениями (А.С.Логинов, Ю.Е.Блок, 987). Их частота достигает 32%, и по тяжести они нередко угрожают сизни больного (P.Fondu, 1988). Характер кровотечений разнообразен: ровоточивость из слизистых десен, носа, петехиальная сыпь, [рофузные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода P.Fondu, 1988). При этом в системе гемостаза выявляют азнонапаравленные изменения. Так, у больных циррозом печени тмечают снижение числа тромбоцитов, нарушение карбоксилирования итамин-К-зависимых факторов свертывания крови, образование бнормального фибриногена с большим количеством сиаловых кислот и величение времени циркуляции t-PA и u-РА из-за отсутствия декватного клиренса (Kaplovic, 1997). При портальной гипертензии становлены также и факторы, способствующие усилению процессов вертывания 1фови и внутрисосудистой активации тромбоцитов, а. [менно: снижение синтеза плазминогена гепатоцитами, попадание из оротной вены в большой круг кровообращения ромбопластиноподобных и ' тромбоцитагрегирующих субстанций. 1оследнее может приводить к развитию синдрома диссеминированного нутрисосудистого свертывания, осложняющего практически все ритические состояния и течение многих хронических заболеваний, в ом числе и циррозов печени (М.С.Мачабелли, 1970-1986; З.С.Баркаган,

1975 - 1996; З.Д.Федорова и соавт., 1989; В.ПБалуда и соавт., 197', 1979, 1989; И.Н.Бокарев, 1980; Б.И.Кузник, 1983; А.П.Момот, 1987 Однако, вопрос о том, что же является ведущим механизмом в развита кровотечения при циррозе печени: чрезмерная активация свертывани крови или нарушение синтеза факторов коагуляции пораженной печены - на сегодняшний день остается открытым (1.В1ск, 1998).

Одним из методов лечения больных с циррозом печени сформировавшейся и дистрофической стадиях является эмболизаци печеночной и селезеночной артерий, которая проводтиъся с целы* снижения пресинусоидального и синусоидального блоков (А.Е.Борисов ] соавт., 1988). Несмотря на успехи хирургической гепатологии оценю коррекции гемостатических нарушений у пациентов с циррозом печени ] послеоперационном периоде не проводилась.

Цель исследования.

Изучение ведущих причин развития и прогнозирование кровотеченш у больных ЦП путем определения механизмов нарушения гемостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить характер нарушений гемостаза у больных циррозом печени I сформировавшейся стадии.

2. Изучить характер нарушений гемостаза у больных циррозом печени I дистрофической стадии.

3. Определить критерии прогноза развития кровотечения у больных циррозом печени.

4. Изучить состояние гемостаза у больных на фоне оперативного лечения при сформировавшейся стадии цирроза печени.

5. Изучить состояние гемостаза у больных на фоне оперативного лечения при дистрофической стадии цирроза печени.

Научная новизна результатов исследования:

-Впервые проведено комплексное исследование состояния системы гемостаза у больных циррозом печени и установлены различия в зависимости от стадии заболевания. Дополнена новыми данными о состоянии гемостаза классификация циррозов печени по Смагину-Рыссу.

впервые установлено, что ДВС-синдром является ведущим механизмом »азвития нарушений в системе гемостаза при циррозе печени. Впервые >пределены критерии прогноза развития кровотечения у больных шррозом печени. Выделены прогностически благоприятные и ^благоприятные изменения показателей системы гемостаза после фоведения сочетанной эмболизации печеночной и селезеночной 1ртерий. Впервые установлено, что оперативное лечение портальной ипертензии при циррозе печени на сформировавшейся стадии в юльшей степени оказывает коррегирующее влияние на показатели ;вертызания крови, чем на дистрофической стадии.

Трактическая ценность результатов

I. Появление у больных циррозом печени маркеров тромбин- и плазминемии, а также усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов на фоне тромбоцитопении, позволило определить ведущую роль синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) при данном заболевании и прогнозировать кровотечение. I. Полученные результаты позволяют снизить летальность больных циррозом печени на высоте кровотечения путем дифференцированного подхода к выбору терапии для его купирования.

5. Определение критериев ДВС-синдрома является необходимым условием для ведения послеоперационного периода у больных циррозом печени.

положения, выносимые на защиту:

I. Алгоритм обследования нарушений свертывания крови у больных ЦП включает - систему логического анализа данных анамнеза о геморрагическом диатезе и результатов скрининговой коагулограммы в сочетании с новыми критериями тромбин- и плазминемии, расширяющими представления о механизме нарушения гемостаза, а именно определение внутрисосудистой активации тромбоцитов, количества фрагмента Ф1+2, продуктов деградации фибриногена (ПДФг) и Д-димеров.

2. Изучение патогенеза нарушений гемостаза на молекулярном уровне использованием методов иммуноферментного анализа и определены внутрисосудистой активации тромбоцитов позволяет выделит диссеминированное внутрисосудистое свертывание как основну! причину развития кровотечений у больных ЦП.

3. Прогноз и коррекция состояния больных ЦП после эндоваскулярны. операций (сочетанной эмболизации печеночной и селезеночжн артерий) должны проводиться с учетом данных об измененш параметров системы свертывания крови, а именно внутрисосудисто] активации тромбоцитов, количества фрагмента Ф1+2, ПДФг и Д димеров.

Реализация результатов работы.

Результаты исследований и основные положения работы доложены i обсуждены на конференциях "Клинические и лабораторные аспекть системы гемостаза" (Санкт-Петербург, 1997), "Современны! лабораторные технологии" (Санкт-Петербург, 1998), на отчетно выборной конференции Ассоциации медицинской и лабораторж» диагностики Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт Петербург, 1999).По теме данной диссертации опубликовано 7 научны? работ, из них 3 в материалах международных конгрессов (XVI Congres! on Thrombosis- and Haemostasis, Florence, Italy, 1997; ISH-EHA Combinec Hematology Congress, Amsterdam, Netherlands, 1998; 15 Internationa Congress on Thrombosis, Antalya, Turkey, 1998). Полученные результата; используются в лечебной практике терапевтического, хирургического v реанимационного отделений ЦМСЧ N122, в ГПТД, в ГБ N46. Разработки диссертации используются на практических занятиях со студентами СПбГМА им.И.И.Мечникова.

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 120 страницах j машинописного текста Состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Включает в себя 17 таблиц, 7 рисунков и список литературы, содержащий 207 источников, в том числе 108 зарубежных.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

В основу настоящего исследования положен анализ клинических ¡аблюдений за 40 больными циррозом печени с синдромом портальной ипертензии. Работа проводилась на базе больницы им. Соколова ЦМСЧ № 122) совместно с кафедрой хирургической гепатологии и ■астроэнтерологии МАЛО, лабораторные исследования гемостаза гроводились в лаборатории свертывания крови Российского НИИ •ематологии и трансфузиологии Сашст-Пстербурга. Всем больным ¡ыполнялось комплексное обследование, включавшее как традиционные оптические, биохимические, инструментальные исследования, так и /глубленное исследование системы свертывания крови.

Было обследовано 26 мужчин и 14 женщин, из них в возрасте от 21 до 55 лет - 5 человек, от 36 до 50 лет - 26 и от 51 до 65 лет - 9 человек. [Длительность заболевания в целом по группе составила от 1 до 5 лет у 18 человек, от 5 до 10 лет - у 17 и более 10 лет - у 5 человек. В анамнезе / 15 человек был вирусный гепатит "В", у 9 - вирусный гепатит "С", пятеро злоупотребляли алкоголем. Поскольку на данном этапе цирроза печени выявление вируса, даже методом ПЦР-диагностики, в 60-70 % случаев невозмолшо из-за обширности поражения печеночной ткани и перерождения ее в фиброзную, было решено деление по этиологическому принципу не проводить. По классификации Смагина-Рысса в стадии сформировавшегося цирроза печени было 55 % (22 человека) и в стадии дистрофического цирроза печени - 45 % (18 человек). Диагноз был поставлен на основании жалоб пациентов, данных объективного осмотра, лабораторных показателей, подтверждающих наличие таких патофизиологических синдромов, как цитолитический, холестатический, мезенхимально-воспалительный и гепатопривный, а также с помощью ангиографического исследования печеночной и селезеночной артерий и биопсии печени. Клинически у всех больных отмечались умеренные геморрагические проявления из слизистых носа, десен и мест инъекций. Тщательный сбор анамнеза по схеме А.С.Шитиковой исключал наличие наследственных геморрагических диатезов. -

Больные исследовались в динамике: 1) при поступлении в стационг для коррекции лечения рефрактерного асцита или на догоспитально этапе (исходные значения), 2) на фоне развившегося профузног кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, 3) noej проведенного оперативного лечения на 7-9 сутки и 4) через меся] Лабораторное исследование включало определение числа тромбоцитов внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ); активирование парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индеь (ГГГИ), тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена (Фг). Кро\: того исследовались активность факторов V, VIII, Виллебранда (vW), Al III, общая фибринолитическая активность плазмы, а таюк специфические маркеры тромбин-, и плазминемии - F1+2, Д-димеры ПДФг.

Определение внутрисосудистой активации тромбоцито проводилось по методу Wu и Hoak в модификации А.С.Шитиковой использованием фазовоконтрастного мшфоскопа (Методически рекомендации N94/8, СПб, 1996г.). АЕГГВ, протромбиновый шщек (ПТИ),' тромбиновое время (ТВ), концентрация фибриногена (Фг активность факторов коагуляции определялись в соответствии методическими рекомендациями, опубликованными в журнале "Clotten Comer Today", Vol 2, no.l, January, 1993 под редакцией J.T.Brand н полуавтоматическом коагулометре COAG-A-MATE ХМ, "Органо Техника", Голландия. Определение фрагмента Ф1+2, ПДФ осуществлялось методом имммуноферментного анализа н спектрофотометре Reader-100, "Органон Техника", Голландия, a Ji димеры - латексным полуколичественным методом, опубликованном журнале "Lab Clin Med". 1987. 109. 75-84.

Для всех вышеперечисленных показателей были использован! пределы нормальных колебаний, полученные в лаборатори! свертывания крови РосНИЙГиТ. Статистическая обработка данны; проводилась по программе "Диастат", Exsel version 5.0, StatGrafics : SPSS на компьютере Toshiba T2135CS.

Результаты исследования.

Состояние системы гемостаза исследовано у 22 больных с сформировавшимся циррозом печени и у 18 больных с дистрофическим

-8-

иррозом печени при поступлении б клинику до начала лечения, в ериод, когда они не получали препаратов, влияющих на гемостаз, и не мели геморрагических проявлений.

[зучение тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с циррозом ечени на сформировашейся стадии выявило у больных статистически тачимое, по сравнению с нормой, снижение числа тромбоцитов в крови габл.1). При этом, на фоне умеренной тромбоцитопении у всех ациентов исследуемой группы отмечалось значительное повышение ункциональной активности кровяных пластинок. Об этом зидетельствовало статистически значимое, по сравнению со здоровыми юдьми, увеличение п крови больных числа активных форм ромбоцитов, числа тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, и количества ольших агрегатов.

Таблица 1.

Показатели тромбоцитарного звена гемостаза у больных 1 циррозом печени на различных стадиях заболевания (X ±

Показатели Норма, п=40 Сформировавший ся цирроз печени, п=22 Дистрофический цирроз печени, 11=13

Число тромбоцитов, х109 223,7+91 129±11,7* 109±14>3*

Сумма активных форм громбощггов, % 12,840,5 41,5+2,89* 43,7±3,07*

Число громбощггов, вовлеченных в агрегаты, % 6,8+0,4 7,34+0,6 8,77±1,7*

Малые агрега-гм,% 3,16+0,2 3,37±0,3 3,31±0,4

Большие агрегаты, % 0,13+0,06 0„73±0,1* 0,9±0,3

- достоверность различия показателя по сравнению с нормой

При оценке плазмепно-коагуляционного звена гемостаза на фоь нормальных показателей общего коагуляционного теста - индекс АПТВ, оценивающий внутренний путь свертывания, у больны отмечалось статистически значимое снижение протромбинового индекс; который, как и предыдущий тест, относится к общим скрининговы тестам, но характеризует внешний путь активации свертывания кров (табл.2).

Таблица!

Показатели плазменно-коагуляциооного звена гемостаза у больных циррозом печени на различных стадиях заболевания (Х± Б*) .

Показатели Норма, п-40 Сформировавший ся цирроз печени, п=22 Дистрофический цирроз печени, п-18

индекс АПТВ 0,95±0,02 0,99±0,04 1,15±0,07*

ГТГИ, % 100,3±0,5 82,2±2,41* 79,6+2,2*

ТВ,сек 31,2+0,2 32,6±0,94* 32,5+1,2*

Фг, г/л 3,09+0,9 5,71±0,77* 4,4+0,6*,**

VIII, % 100,3+4,1 191±34,2* 180131*,**

% 120±7,7 12б±9,81 * 155±16,2*,**

У,% 124±б,6 147±28,1* 98,2±12,9*,**

АТ-Ш, % 108,8+0,8 156+10,2* 145+13,3*,**

* - достоверность различия показателей по сравнению с нормой ** - достоверность различия показателей между группами

В то же время показатели отдельных факторов коагуляции, а имен» факторов V, VIII и у\У, значительно превышали норму 1 свидетельствовали об определенной склонности больных гиперкоагуляции. У всех больных имело место значимое повышени концентрации фибриногена. В среднем по группе отмечалось удлпнени тромбинового времени и повышение активности АТ-Ш.

Исследование фибринолитической активности плазмы < использованием традиционных для клинической практики тестов н выявило у больных каких-либо признаков ее активации (табл.3). Врем; лизиса эуглобулиновой фракции (ЭЛ) не отличалось от нормы, а время

- Ю-

Кагеман-зависимого лизиса (ХЛ) было удлинено по сравнению с юрмой, что можно было трактовать, как угнетение фибринолиза.

С целью изучения механизма развития активации гемостаза у эольных со сформировавшимся циррозом печени были использованы ¡овременные методы оценки тромбин- и плазминемии.

Таблица 3.

Маркеры тромбин- и плазминемии у больных циррозом печени на различных стадиях заболевания (Х± эх).

Показатели Норма, п=40 Сформировавший ся цирроз печени, п=22 Дистрофический цирроз печени, п=18

ЭЛ, мин 121+4,3 115±10,5 114±11,2

ХЛ, мин 10±0,35 44,4±10,5* 47,7±14,2*

Ф1.+2, нгФЕ/мл 1,65±0,4 2,26+0,23* 2,67±0,4*,**

ПДФг, нгФЕ/мл 33+1,5 212±63,3* 262+94,9*,**

Д-димеры, нгФЕ/мл 250±2,5 688+62,5* 1500±39,3*,**

достоверность различия показателя по сравнению с нормой - достоверность различия показателя между группами

Определение тромбинемии проводилось с помощью гммуноферментного метода исследования уровня фрагментов фотромбина (Ф1+2), для оценки плазминемии - иммунофсрментный 1етод оцен1си продуктов деградации фибриногена (ПДФг), и, наконец, [атексный метод исследования Д-димера для суммарной оценки ромбин- и плазминемии. Доказательством тромбин- и плазминемии ¡ыло повышение содержания в крови больных Ф1+2, которые, как ивестно, образуются в процессе превращения протромбина в тромбин год действием протромбиназного комплекса. Увеличение количества Д-[имера не только подтверждало факт тромбинемии, но и видетельствовало о наличии у пациентов данной группы выраженной [лазминемии. Прямым доказательством плазминемии было более чем в ' раз повышение уровня ПДФг.

Таким образом, анализируя вышеприведенные результаты, можн сделать вывод, что у больных циррозом печени на сформировавшем стадии имеются множественные разнонаправленные нарушения системе гемостаза. С одной стороны, они могут трактоваться ка: недостаточность синтезирующей функции печени, подтверждением чем; служит снижение протромбинового индекса, который отражает уровен: витамин-К-зависимых факторов. Но, с другой стороны, значительное, п< сравнению с нормой, повышение внутрисосудистой активацгп тромбоцитов, активности факторов V, VIII, vW и концентрации фибриногена дают основания предположить возможность развития ; таких больных внутрисосудистой активации гемостаза, котора обусловлена развитием тромбин- и плазминемии. Факт одновременнол выявления признаков тромбин- и плазминемии, как известно, являете: доказательством развития синдрома ДВС, который у данной категорш больных имеет хроническое течение. Хроническое течение ДВС синдрома у пациентов с циррозом печени на сформировавшейся стадш подтверждается отсутствием признаков кровоточивости, стол] характерных для острой и подострой форм, а также повышение}^ активности факторов V, VIII, vW и концентрации фибриногена Показатели гемодинамики, выражающиеся в умеренном повышенш тонуса артериол и общего периферического сопротивления (ОПС) близкого к норме ударного индекса и отсутствие периферических отеко] и сердечной недостаточности свидетельствовали о компенсированнол состоянии пациентов с циррозом печени на сформировавшейся стадии.

При исследовании группы больных циррозом печени ш дистрофической стадии была выявлена картина изменений гемостаза, вс многом сходная с аналогичной у больных циррозом печени нг сформировавшейся стадии ( таблица 1-3), которая характеризовалаа уменьшением числа тромбоцитов, усилением внутрисосудистох активации тромбоцитов, снижением протромбинового индекса удлинением тромбинового времени, увеличением активности AT-III концентрации фибриногена и активности факторов VIII и vW Количество маркеров тромбин- и плазминемии: Ф1+2, ПДФг и Д димеров также было повышено, при этом их значения превышал! аналогичные в группе сформировавшегося цирроза печени. Клинически

у больных отмечалась сердечная недостаточность, что выражалось в астеническом синдроме, слабости, недомогании, периферических отеках и асците. Состояние гемодинамики характеризовалось снижением ударного индекса и компенсаторным увеличением ОПС. У всех больных были периодические интенсивные кровотечения из слизистых носа, десен, варикозно-расширенных вен пищевода и петехиальная сыпь.

Таким образом, по мере прогрессирования заболевания, на фоне ухудшения состояния, у больных циррозом печени в дистрофической стадии нарастают признаки тромбин- и плазминемии, что свидетельствует о развитии у них подострой формы ДВС-синдрома и декомпенсации восстановительных процессов в организме.

Для определения критериев прогноза развития кровотечения нами были исследованы 18 больных с циррозом печени, у которых через 6-8 дней после обследования в стационаре началось кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) III-IV степени. Из 18 человек 10 страдали циррозом печени на сформировавшейся стадии, их состояние было расценено как компенсированное. Об этом свидетельствовало умеренное повышение коэффициента интегральной тоничности, ОПС и тонуса аргериол rio данным гемодинамики, а также стабильное снижение ударного индекса. У 8 других пациентов с циррозом печени на дистрофической стадии имелось снижение ударного индекса, тонуса артериол и ОПС, падение артериального давления носило нестабильный характер, что позволяло оценить их состояние как прогностически неблагоприятное. Однако, изменения гемостаза у всех больных имели одинаковый характер, что позволило нам объединить их в одну группу. Как видно из рисунка 1 и 2, на фоне развившегося кровотечения из ВРВП у обследованных больных, по сравнению с исходными данными, отмечалось достоверное снижение числа тромбоцитов, усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов (сумма активных форм тромбоцитов), снижение протромбинового индекса, концентрации фибриногена, активности фактора vW и AT-III.

□ до кровотечения И на фоне кровотечения

число тромбоцитов

35,3

42,6

сумма активных форм тромбоцитов

Рис. 1. Динамика показателей тромбоцитарного звена гемостаза у больных циррозом печени на фоне кровотечения

□ до кровотечения б на фоне кровотечения

83,8

73,9

5,42

3,66

154

-ь

122

174

71

пти

Фг

АТ-Ш

Рис. 2. Динамика показателей плазменно жоагуляционного звена гемостаза у больных циррозом печени на фоне кровотечения.

319

□ до кровотечения

□ на фоне кровотечения

2,7

528

-Ь

174

1--"——-1

Ф1+2 ПДФг

Д-димеры

Рис. 3 Динамика маркеров тромбин- и плазминемии у больных циррозом печени на фоне кровотечения,

Такие изменения нередко трактуют как результат синдрома печеночной недостаточности. Но, как видно из рисунка 3, на высоте кровотечения имело место также значимое увеличение маркеров тромбин- и плазминемии, а именно Ф1+2, ПДФг и Д-димеров. Данные изменения являются подтверждением перехода хронической формы ДВС-синдрома в подосхрую, что клинически проявилось кровотечением из ВРВП. Наличие в плазме больных повышенного содержания Ф1+2, ПДФг и Д-димеров в сочетании с усиленной внутрисосудистой активацией тромбоцитов еще на этапе до развития клинических проявлений в виде кровотечения и выраженных расстройств гемодинамики позволяет считать эти показатели критериями прогноза развития данного осложнения.

С целью коррекции портальной гипертензии обследованным больным было проведено оперативное лечение: сочетанная эмболизация печеночной и селезеночной артерий. Данный вид лечения направлен на снятие пресинусоидального и синусоидального блоков в печени. У пациентов с циррозом печени ьа сформировавшейся стадии на 7-е сутки

T.J.

после операции были выявлены следующие изменения: некоторое снижение числа тромбоцитов, внутрисосудистой активации тромбоцитов (сумма активных форм тромбоцитов), увеличение концентрации фибриногена и активности факторов VIII, vW (рис.4, 5).

Рис. 4. Изменения показателей плазменно-коагуляционного звена гемостаза на фоне оперативного лечения у больных циррозом печени на сформировавшейся стадии

число сумма Д-дешеры ПДФг

тромбощггов активны* форм тромбоцитов

Рис. 5. Изменения маркеров тромбин- и плазминемии на фоне оперативного лечения у больных циррозом печени на сформировавшейся стадии.

По сравнению с исходно высоким уровнем маркеров тромбин- и плазминемии (ПДФг, Д-димеров), на 7-е сутки после операции их количество значительно возросло. На 3-4-день после операции у больных появились жалобы на тянущие боли в правом подреберье, повышение температуры тела до субфебрильной, диспепсические явления. Такие изменения связывают с началом формирования окончательного гемостаза на введенной спирали во время ЭПСА. К седьмым суткам перечисленные жалобы приобрели максимальный характер, ударный индекс и ОПС имели тенденцию к снижению, в периферической крови отмечался умеренный лейкоцитоз и повышение СОЭ. У ряда пациентов усилилась кровоточивость из слизистых носа, десен и мест инъекций. Данные клинические изменения скорее всего свидетельствуют • об отсутствии выраженного коллатерального кровообращения у больных с циррозом печени на сформировавшейся стадии, что приводит к физиологически оправданной воспалительной реакции на оперативное вмешательство и одновременно способствует эффективности проведенного лечения. Уже через месяц после ЭПСА пациенты жалоб не предъявляли, показатели ударного индекса и ОПС вернулись к норме или к исходному уровню, явления геморрагического диатезе исчезли. К этому же моменту число тромбоцитов статистически достоверно увеличилось, снизилась активность факторов VIII и vW, количество ПДФг и Д-димеров по сравнению с исходными показателями (рис. 4 и 5).

Таким образом, несмотря на усиление тромбин- и плазминемии к седьмым суткам послеоперационного периода, через месяц у больных циррозом печени на сформировавшейся стадии отмечалось улучшение клинического состояния и регресс ДВС-синдрома на фоне проведенного лечения.

Оперативные вмешательства у больных с циррозом печени на дистрофической стадии сопровождались противоположными нарушениями в системе гемостаза. Как видно из рисунка 6 и 7, на 7-е сутки после ЭПСА у больных отмечалось уменьшение тромбин- и плазминемии, что сопровождалось снижением степени внутрисосудистой активации тромбоцитов, уменьшением количества Ф1+2, ПДФг и Д-димеров. При этом закономерная воспалительная реакция на этом этапе послеоперационного периода также имела место, о чем свидетельствует увеличение концентрации фибриногена. Через

месяц пост..: ЭПСА вновь стали нарастать признаки тромбин- и плазминемии, о чем свидетельствовало усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов, снижение активности факторов VIII, AT-III, увеличение количества Ф1+2, ПДФг и Д-димеров.

□ до лечения И 7-е сутки Щ через месяц

181

145

4,4

6,3

6,25

А

i

112

180 181 i

155

54

f

117 i"

152

fi 1

Фг

Ат-га

VIII

vWF

Рис. 6. Изменение показателей плазменно-коагуляционного звена гемостаза на фоне оперативного лечения у больных циррозом печени на дистрофической стадии.

1500 líi

43'7 ,, 39,8

5

□ до лечения Ш 7-е сутки 11 через месяц

875

2.67 2,5

' 2,35

262

«7 163

cyMvia активных форм тромбоцитов

Д-димеры

Ф1+2

БДФг

Рис. 7. Изменение маркеров тромбин- и плазминемии на фоне оперативного лечения у больных циррозом печени на дистрофической стадии.

Интересно, что фактор vW, активность которого падала на 7-е сутки, через месяц после операции повысилась. Определенные отличия имелись и в клинических проявлениях. Так на 7-е сутки после операции у Зольных не было жалоб, столь характерных для аналогичного периода у больных с циррозом печени на сформировавшейся стадии, но при этом отмечалось снижение ударного индекса, тонуса аретриол и повышения ОПС, что свидетельствует о развитии у них сердечной недостаточности. Через месяц ударный индекс еще больше снизился, и у ряда больных развилась энцефалопатия и геморрагический диатез.

Таким образом, через месяц после оперативного лечения у больных с циррозом печени на дистрофической стадии, по сравнению с пациентами на сформировавшейся стадии, в целом развиваются неблагоприятные изменения, по-видимому, связанные с наличием обширного коллатерального кровотока на этой стадии заболевания. Сохраняющийся коллатеральный кровоток объясняет причину низкой эффективности проведенной эмболизации печеночной и селезеночной артерий, и поддерживает условия для сброса портальной крови в нижнюю полую вену миную ткань печени. Последнее, очевидно, приводит к развитию тромбин- и плазминемии, за счет продолжающейся циркуляции в кровотоке субстанций, стимулирующих активацию системы гемостаза. Однако, последнее утверждение требует дальнейшего более пристального изучения для выявления причин таких своеобразных изменений.

Выводы.

1. У больных циррозом печени на сформировавшейся стадии имеются признаю! тромбин- и плазминемии, которые подтверждаются снижением числа тромбоцитов, усилением внутрисосудистой активации тромбоцитов и нарастанием количества Ф1+2, ПДФг и Д-димеров. Это свидетельствует о наличии у данной группы пациентов ДВС-синдрома.

2. У больных ЦП на дистрофической стадии нарушения в системе , гемостаза отличаются более выраженной тромбин- и плазминемией,

чем на сформировавшейся стадии заболевания Это свидетельствует о нарастании ДВС-синдрома по мере прогрессирования цирроза печени.

3. Ведущей причиной развития кровотечения у больных циррозол печени из варикозно-расширенных вен пищевода, наряду < недостаточностью синтетической функции печени, является развита« подострой формы ДВС-синдрома. Переход хронической формы ДВС в подострую может происходить как на сформировавшейся, так 1 дистрофической стадиях заболевания, что подтверждаете} нарастанием тромбин- и плазминемии.

4. Уменьшение числа тромбоцитов и усиление внутрисосудиспм активации тромбоцитов, падение протромбинового индекса концентрации фибриногена, удлинение АПТВ и тромбиновогс времени в сочетании с увеличением количества Д-димеров являютс* критериями прогноза развития кровотечения из варикозно' расширенных вен пищевода у больных циррозом печени

6. Проведение оперативного вмешательства у больных с циррозом печени на сформировавшейся стадии вызывает определеннук тенденцию к нормализации показателей гемостаза и улучшение клинического состояния пациентов.

7. После эмболизации печеночной и селезеночной артерий у больных с дистрофической стадией цирроза печени на 7е сутки наблюдается снижение тромбин- и плазминемии с последующей отрицательной динамикой через месяц, что выражается во вновь нарастающей активности ДВС-синдрома. Это позволяет предположить более выраженную роль сосудистого компонента коллатеральной сети на этой стадии заболевания.

Практические рекомендации;

1. При ведении больных с циррозом печени в план обследования необходимо включать "определение маркеров тромбин- и плазминемии - Д-димеров в сочетании с определением внутрисосудистой активации тромбоцитов.

2. Больным с циррозом печени на сформировавшейся и дистрофической стадиях необходима 'коррекция тромбин- и плазминемии еще до начала оперативного лечения.

3. Больным с циррозом печени после эмболизации печеночной и селезеночной артерий показан постоянный мониторинг маркеров тромбин- и плазминемии

Список работ, опубликованный по теме диссертации:

1.' Изменение концентрации фактора Виллебранда при различных формах ИБС // Сб. трудов, посвященный 50-летию РАМН. - М. -Медицина. - 1995. - С. 32.

2. VWF on heart disease and during treatment // XVI Congress of Thrombosis and Haemostasis. - Italy. - 1997. - P. 213.

Особенности изменений гемостаза у больных циррозом печени в предоперационном периоде // Тезисы научной конференции "Актуальные вопросы профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний". - СПб. - 1997. - С. 109. (соавт.:

B.А.Кащенко, В.А.Кобилянская)

1. Disorders of blood coagulation and fibrinolisis in cirrhosis // British Journal of hematology. - 1988. - V. 102. - N 1. - P. 134. (L.P.Papayan, A.V.Shabrov, O.G.GoIovina, V.A.Kobilanskaya). >. Причины нарушений гемостаза и методы их диагностики при циррозе печени И Лабораторные аспекты гемостаза. - СПб. - 1998. -

C.30-35.

5. Гемотрансфузия в детской хирургии // Лабораторные аспекты гемостаза. - СПб. - 1998. - С. 65-69. (соавт.: В.И.Гордеев, Ю.С.Александрович, Е.Ю.Зеневич) 1. The state of the platelets - mirror of Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) in liver cirrhosis // Hemostasis - HMTSB 7/28. -Suppl. 2. - 1998. - P. 557. (A.V.Shabrov, O.G.GoIovina, L.A.Tarkovskaya)