Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Клинико-гемостазиологические нарушения в патогенезе циррозов печени различной этиологии

На правах рукописи

БОГУШЕВИЧ Светлана Александровна

КЛИНИКО-ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЦИРРОЗОВ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.03.03 - патологическая физиология 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

В МАР 2013

Томск-2013

005050227

005050227

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корреспондент РАМН Удут Владимир Васильевич

доктор медицинских наук,

профессор Чуйкова Кира Игоревна

Официальные оппоненты:

Агафонов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория патофизиологии и экспериментальной терапии, главный научный сотрудник

Лукашова Лариса Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, профессор кафедры

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

дании диссертационного совета Д 001.031.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Защита состоится «

»

С-О

2013 г. в ¿л- часов на засе-

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Евдокия Наумовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблема профилактики, диагностики и лечения ВГ занимает особое место в структуре инфекционной патологии человека в связи с возрастающим удельным весом этих заболеваний в нашей стране и во всем мире. По данным ВОЗ, ежегодно в мире первично заражаются вирусами парентеральных гепатитов свыше 50 млн. человек [Сорринсон С.Н., 1998; Майер К.П., 2004]. Из них более чем у 10% формируется ХВГ. Частота ежегодного возникновения ЦП у больных с ХВГ составляет 15-20 % [Мухин H.A., 2009; Ющук Н.Д., 2012]. Ежегодно в мире от 1,5 до 2 млн. человек, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов, умирают от печеночно-клеточной недостаточности и печеночно-клеточного рака. В связи с вышеизложенными данными, ЦП в 2000 году был включен ВОЗ в перечень 130 основных причин заболеваемости и смертности населения, требующих разработки и проведения крупномасштабных программ профилактики и лечения [Майер К.П., 2004; Юджин Р. Шифф., 2011]. Но, если объем и стратегия профилактических мероприятий, как и программ специфической терапии, в целом определены, вопросы вспомогательного лечения, направленного, в том числе, и на предупреждение ряда осложнений заболевания остаются открытыми. В этом направлении по ряду объективных причин особое внимание должно быть уделено детальному анализу системы регуляции агрегатного состояния крови, нарушения которой патогенетически связаны с поражением печеночной ткани и, в свою очередь, определяют целый ряд фатальных осложнений.

Действительно, цирротическое поражение ткани печени, вне зависимости от генеза, аксиоматично сказывается на функции системы регуляции агрегатного состояния крови, так как печеночная ткань является продуцентом значительного ряда факторов, принимающих участие в процессе гемостаза и фибринолиза. В описании наиболее распространенных нарушений гемостаза принята концепция внутрисосудистого свертывания - перманентной активации свертывающей и противосвертывающей систем крови [Бокарев И.Н., 2000]. При наличии каких-либо хронических заболеваний отмечается увеличение интенсивности этого процесса, что определяется как высшая стадия внутрисосудистого свертывания, соответствующая понятию ДВС-синдрома [Балуда В.П., 1995; Баркаган З.С., 2001]. Инфекционные агенты и эндотоксины запускают механизм системной воспалительной реакции, характеризующейся выработкой и выделением в кровоток каскада цитокинов, которые активируют лейкоциты и способствуют их адгезии к эндотелию [Шиффман Ф.Д., 2001; Литвицкий П.Ф., 2002]. Нарушение функций гепатоцитов, а также повышение уровня цитокинов, приводят к активации свертывающей системы вследствие повышения в ней концентрации прокоагулянтов. С другой стороны, практически обязательно присутствующий при ХВГ воспалительный процесс в печеночной ткани непосредственно вызывает понижение активности противосвертывающей и фибринолитической систем, что способствует внутрисосудистому свертыванию крови и тромбозу [Балуда В.П., 1995;

Баркаган З.С., 2001; Момот А.П., 2006]. Нарушение кровотока вызывается сдавлением сосудов извне узлами фиброзно измененной ткани печени и варикозным расширением вен при развитии портальной гипертензии. Описанные выше патологические изменения приводят к усугублению фибротиче-ских процессов в печени и прогрессированию заболевания [Иванов Е.П., 2000; Кузник Б.И., 2001].

С другой стороны, сложный генез ЦП, возможно обусловленный по-лиэтиологичностью при относительной специфичности поражения гепатоци-тов, сосудистого компонента с аутоиммунной составляющей, а также выделительной системы на фоне элементов токсического повреждения, предполагает различия в проявлениях цирротического процесса и, следовательно, нюансы нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови, как наиболее оперативно реагирующей на изменения «триады Вирхова» неизбежно присутствующие при цирротических проявлениях [Мухин H.A., 2009; Ющук Н.Д., 2012]. В связи с этим детальная оценка и анализ изменений/нарушений в системе PACK при ЦП различного генеза может послужить реперной точкой не только профилактики гемостазиологических осложнений, но и, возможно, дифференциальной диагностики причины поражения печеночной ткани.

Цель работы. Изучить нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови и их клинические проявления при циррозах печени различного этиопатогенеза.

Задачи исследования.

1. В сравнительном аспекте оценить клинико-лабораторные проявления циррозов печени вирусной (HBV- и HCV-инфекция) и смешанной (ви-русной+токсической; вирусной +ХО) этиологии.

2. Охарактеризовать изменения коагуляционного звена гемостаза в зависимости от этиологического фактора у пациентов с ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) генеза.

3. Изучить нарушения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в зависимости от этиопатогенеза при ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) происхождения.

4. Оценить возможность использования полученных данных по нюансам нарушений/изменений в системе PACK при ЦП различного этиопатогенеза в качестве дополнительных критериев дифференциальной диагностики этиологии поражения печени вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусного+ХО) происхождения.

Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые продемонстрирован связанный с этиопатогенезом градиент нарастания выраженности клинико-лабораторных проявлений заболевания: от ЦП индуцированного исключительно вирусами гепатитов В или С к ЦП смешанной (ви-русной+токсической; вирусной+ХО) этиологии с максимальной клиникой интоксикационного синдрома, гепато- и спленомегалией. При этом, на фоне

сопутствующего ХО существенно чаще присутствуют симптомы холестаза, тромбоцитопения и различные проявления тромбо-геморрагического синдрома.

Впервые показано, что развитие цирротического поражения печеночной ткани при субкомпенсации процесса вне зависимости от этиологического фактора и, следовательно, нюансов патогенеза сопровождается выраженными изменениями в системе PACK, касающимися нарушений в тромбоцитар-но-сосудистом, про- и антикоагулянтном её звеньях (нарушение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, повышение MHO, уровня ФВ, увеличение АЧТВ, снижение ПТИ и плазминогена на фоне дефицита АТ-Ш и протеина С).

На фоне обозначенных и патогенетически связанных с развитием цирротического процесса неспецифических нарушений про- и антикоагулянтно-го звеньев гемостаза впервые выявлено ассоциированное с ЦП HBV-инфекционного генеза максимальное снижение уровня плазминогена при статистически значимом дефиците уровня АТ-Ш. Показано, что неспецифичная для цирротических поражений печени HBV- и HCV-инфекционного генеза выраженность изменений/нарушений в характеристиках спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (активность процесса и размеры агрегатов) приобретает диагностическую значимость для дифференциации ЦП вирусной, смешанной токсической этиологии.

При этом впервые выявлены и продемонстрированы различия в состоянии систем гемостаза и фибринолиза у пациентов с ЦП смешанной этиологии (вирусно-токсической и вирусной в сочетании с описторхозной инвазией), заключающиеся в статистически значимых межгрупповых отличиях уровня ФВ и максимально низкого уровня АТ-Ш при сопутствующем хроническом описторхозе.

Практическая значимость работы. Детальное изучение клинических характеристик течения патологического процесса у пациентов с ЦП различного генеза позволило ранжировать их проявления в зависимости от этиологии и патогенеза повреждения печеночной ткани. А выявленные изменения/нарушения в системе PACK при субкомпенсированной стадии ЦП, наряду с клиническими особенностями течения заболевания, позволили разработать и запатентовать способы дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция), токсического и смешанного (вирусного+токсического) генеза, а также способ диагностики ХО у пациентов с ЦП смешанной этиологии (вирусной+токсической; вирус-ной+ХО). Были получены следующие патенты: "Способ дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при циррозах", "Способ дифференциальной диагностики HBV и HCV-инфекции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии", "Способ диагностики сопутствующей описторхозной инвазии у больных с циррозом печени".

Внедрение. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС Сибирского государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ (из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК для кандидатских диссертаций); разработано и получено 3 патента РФ на изобретение.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований были представлены в материалах: 1. X, XII и XIV Российской конференции "Гепа-тология сегодня" (Москва 2005, 2007, 2009); 2. Российской научно-практической конференции, посвященной 110 летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова "Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины" (Санкт-Петербург 2006); 3. VIII, X Международном конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск 2007, 2009); 4. II, VIII Российско-германской конференции форума Коха-Мечникова "Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении" (Томск 2007, Новосибирск 2009); 5. VII, VIII Российской научно-практической конференции с международным участием "Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика" (Москва 2007, 2009); 6. Российской научно-практической конференции "Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения" (Санкт-Петербург 2008); 7. Научной конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 110-летию СПбГМУ им. академика И.П.Павлова "Актуальные вопросы инфекционной патологии" (Санкт-Петербург 2008); 8. Международном Евро-азиатском конгрессе, 7 симпозиуме гепатологов Беларуси "Актуальные вопросы гепатологии" (Витебск 2008); 9. IX международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва 2008); 10. I, III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва 2009, 2011). Основные результаты выполненного исследования изложены в научно-практическом журнале "Бюллетень Сибирской Медицины" №¡4, 2009. Материалы доложены и обсуждались "Вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики вирусных гепатитов" (Томск 2006, 2008, 2011).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных результатов. Данные проиллюстрированы 17 таблицами и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 226 источников, из которых - 70 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 105 больных ЦП с положительными маркерами ВГ В и С, в возрасте от 29 до 65 лет (основная группа). Из них мужчины составили 53%, тогда как женщины - 47%. У 37 пациентов (35%) основной группы ЦП был ассоциирован исключительно с ВГ В и С (ЦП ви-

русной этиологии). У 51 человека (49%) выявлялись маркеры ВГ, и в анамнезе отмечалось злоупотребление алкоголем в течение нескольких лет (ЦП смешанной этиологии - вирусный+токсический). У 17 больных с ЦП вирусной этиологии (16%) была выявлена сопутствующая хроническая опистор-хозная инвазия. В основную группу включались пациенты с ЦП, ассоциированными с ВГ В и С, в стадии субкомпенсации (класс В) по Чайлд-Пью, которые в период наблюдения не получали противовирусных и гормональных препаратов, а также препаратов крови. Из исследования исключались больные с сопутствующей очаговой патологией печени, с декомпенсированными сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, а также пациенты в стадиях компенсации (класс А по Чайлд-Пью) и декомпенсации (класс С по Чайлд-Пью) ЦП.

Длительность наблюдения определялась сроками пребывания больных в стационаре (в течение 21 дня). Группами сравнения явились: 10 пациентов с ЦП токсической (алкогольной) этиологии (класс В по Чайлд-Пью), 12 больных с ХО и 15 здоровых добровольцев. Все обследуемые больные в группах и здоровые люди были сопоставимы по возрасту и полу. Диагноз ЦП, ассоциированного с ВГ В и С, ставили при определении у больного следующих критериев: а) наличие по данным эпиданамнеза сроков и обстоятельств заражения вирусами парентеральных гепатитов; б) наличие клинических симптомов и симптомокомплексов, характерных для ЦП; в) определение признаков заболевания по данным лабораторного и инструментального исследования (УЗИ органов брюшной полости, статическая гепатосцинтиграфия, ЭГДС, выборочно - эластография печени); г) обнаружение в крови маркеров к ВГ В и С, а также ДНК HBV и РНК HCV в ПЦР; д) определение стадии заболевания в соответствии с клиническими проявлениями и критериями индекса Чайлд-Пыо. У всех пациентов с ЦП вирусного генеза и сопутствующим ХО диагноз ХО подтверждался копроовоскопическим методом. У больных с ЦП, ассоциированными с ВГ В и С, были проведены исследования свертывающей системы крови, включающие в себя изучение показателей: коагуляционного гемостаза (MHO, ПТИ, АЧТВ, общего фибриногена), систем физиологических антикоагулянтов (AT-III, протеина С), маркеров активации свертывания крови (РФМК) и фибринолиза (плазминогена, ФВ), сосу-дисто-тромбоцитарного гемостаза (спонтанной и индуцированной AT).

Статистические методы. Методы статистического исследования включали [ГланцС., 1998]: расчет описательных статистик для определения достоверности различий между анализируемыми выборками; проверку формы распределения (тест Колмогорова-Смирнова доя одной выборки); сравнение средних значений двух независимых выборок - непараметрическим методом (тест Манна-Уитни). Исследование взаимосвязи между парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряженности: установление корреляционной связи между двумя признаками (критерий Пирсона х2) и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия (коэффициент корреляции Спирмена - р).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В основной группе пациентов отмечалась тенденция к преобладанию заболевших ЦП вирусной этиологии на фоне токсического (алкогольного) поражения печени (49%). У больных с ЦП, ассоциированными с ВГ В и С, в 53% случаев регистрировалась HBV-инфекция. При анализе возрастных групп было отмечено, что пациенты в возрасте 41-60 лет составили 53%.

Сравнительная оценка основных клинико-лабораторных проявлений у больных с ЦП вирусной и смешанной (вирусной+токсической; вирусной+ХО) этиологии.

При клиническом обследовании группы пациентов с ЦП, ассоциированными исключительно с ВГ В и С, внепеченочные знаки отмечались у всех больных (рис. 1). Симптомы интоксикации определялись у 86,1% пациентов (%2=26,065; р<0,001), средний балл по группе составил 5,0±0,2. Иктеричность кожи и склер наблюдались у 58,3% больных (х2=14,032; р=0,003); гепатоме-галия - у 77,8% (%2=17,734; р<0,001); спленомегалия - у 66,7% (%2=27,687; р<0,001). Геморрагический синдром (носовые кровотечения, кровоточивость десен, петехии и экхимозы) отмечался в 19,4% случаев (X =8,793; р=0,032). Расширенные подкожные вены передней брюшной стенки были выявлены у 55,6% пациентов (х2=32,386; р<0,001), периферические отеки - у 33,3% (%2=14,157; р=0,003). Исследование не выявило статистически значимых различий в частоте проявления основных клинических симптомов заболевания у больных с ЦП вирусной этиологии HBV и у пациентов с ЦП вирусной этиологии HCV. В этой группе больных, в отличие от нормы, при исследовании показателей периферической крови были выявлены: анемия (р=0,02), тром-боцитопения (р=0,02), а также склонность к лимфопении, повышению уровня моноцитов и СОЭ (р>0,05); при анализе биохимических показателей - повышение ACT и АЛТ (р=0,04), общего (р=0,03) и прямого билирубина (р=0,02), ЩФ (р=0,03), тимоловой пробы (р=0,04).

ирусной этиологии ЦП

И1 ру сно й+то кси ческой этиоло гии

Иктеричность кожи исклср

ЕЭ Внепеченочные знаки

НГепатомсгалия

Расширение и/к вен брюшной стенки ■ Спленомегалия

Ш Геморрагический синдром

0 Периферические отеки

О Интоксикационный синшом

Рис. 1. Сравнительная оценка клинических проявлений у пациентов с циррозами печени различной этиологии

У всех больных с ЦП смешанной (вирусной+токсической) этиологии наблюдались симптомы интоксикации (средний балл по группе - 5,7±0,3), внепеченочные знаки, расширение подкожных вен передней брюшной стенки, гепато- и спленомегалия (рис. 1). В данной группе иктеричность кожи, склер и слизистых оболочек отмечалась у 84,3% пациентов (х2=14,032; р=0,003); геморрагический синдром - у 37,3% (%2=8,793; р=0,032); периферические отеки - у 58,8% (х2=14,157; р=0,003). У больных с ЦП вирусной+токсической этиологии, в отличие от здоровых добровольцев, отмечались: снижение - эритроцитов (р=0,02), гемоглобина (р=0,02), тромбоцитов (р=0,02), лимфоцитов (р>0,05), уровня общего белка (р=0,01); повышение -моноцитов (р>0,05), СОЭ (р>0,05), общего (р=0,03) и прямого билирубина (р=0,02), АЛТ и ACT (р=0,03), ЩФ (р=0,04), ГГТП (р=0,03) и тимоловой пробы (р=0,04). У пациентов данной группы, по сравнению с больными ЦП только вирусного генеза, отмечались: более высокие уровни общего (р=0,02) и прямого билирубина (р=0,02), снижение общего белка (р=0,01), более выраженная тромбоцитопения (р=0,01). У пациентов с ЦП вирусной+токсической этиологии были зарегистрированы максимально низкие показатели общего белка (р=0,01).

При первичном осмотре у всех больных с ЦП-микст (вирусный+ХО) отмечались симптомы интоксикации (средний балл по группе - 6,5±0,1), вне-печеночные знаки, иктеричность кожи и склер; гепато- и спленомегалия (рис. 1). Геморрагический синдром наблюдался в 60,0% (х2=8,793; р=0,032), расширенные подкожные вены передней брюшной стенки - в 86,7% (х2=32,386; р<0,001), периферические отеки - в 40,0% случаев (Х2=14,157; р=0,003). У пациентов с ЦП вирусной этиологии+ХО, по сравнению с нормой, при исследовании показателей общего анализа крови были выявлены: умеренная анемия (р—0,03), тенденция к лимфопении, повышению уровня моноцитов и СОЭ (р>0,05), а при исследовании биохимических проб печени - повышение уровней общего (р=0,01) и прямого билирубина (р=0,01), ЩФ (р—0,02), ГГТП (р=0,04), тимоловой пробы (р=0,03), ACT и АЛТ (р=0,02). У больных с ЦП вирусной этиологии и сопутствующим ХО были зарегистрированы наиболее высокие показатели общего (р=0,01), прямого билирубина (р=0,02) и ЩФ (р=0,02), а также максимально низкий уровень тромбоцитов (р=0,01).

У всех пациентов с ЦП токсической (алкогольной) этиологии наблюдались внепеченочные знаки, расширение подкожных вен передней брюшной стенки, гепато- и спленомегалия. Симптомы интоксикации были зарегистрированы у 50,0 % больных (%2=26,065; р<0,001), средний балл по группе составил 5,9±0,2. Иктеричность кожи, склер и слизистых оболочек отмечалась у 87,5% пациентов (х2=14,032; р=0,003); геморрагический синдром - у 50,0% (х2=8,793; р=0,032); периферические отеки - у 50% (х2=14,157; р=0,003). У этой группы больных, в отличие от здоровых людей, при изучении показателей анализов крови были зарегистрированы: снижение - эритроцитов (р=0,03), гемоглобина (р=0,02), лимфоцитов (р>0,05), тромбоцитов (р=0,02), уровня общего белка (р=0,01); повышение - моноцитов (р>0,05), СОЭ

(р>0,05), общего (р=0,02) и прямого билирубина (р=0,04), AJIT и ACT (р=0,02), ЩФ (р=0,03), ГГТП (р=0,04), тимоловой пробы (р=0,03).

Сравнительная оценка показателей системы регуляции агрегатного состояния крови у больных с ЦП вирусной и смешанной этиологии (вирусной+токсической; вирусной+ХО)

При исследовании основных показателей коагуляционного гемостаза у всех пациентов с ЦП, независимо от этиологии заболевания, отмечались следующие изменения: повыщение MHO (р=0,0002), снижение ПТИ (р=0,0003), удлинение АЧТВ (р=0,0005) и тенденция к снижению уровня общего фибриногена (р>0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Показатели коагуляционного гемостаза у больных с циррозами печени _различной этиологии_

Этиология ЦП MHO ПТИ, % АЧТВ, с Общий фибриноген г/л

ЦП вирусной этиологии НВУ и НСУ (п=37) 1,45* (1,18;2,0) 75,0* (58,0;83,0) 42,0* (39,0;54,0) 2,2 (1,6;3,0)

ЦП вирусной этиологии НВУ (п=19) 1,45* (1,19;2,0) 74,0* (59,0;82,0) 41,0* (39,0;51,0) 2,3 (1,8;3,0)

ЦП вирусной этиологии НСУ (п=18) 1,44*. (1,19;1,90) 75,0* (58,0;82,0) 43,0* (39,0;53,0) 2,2 (1,6;2,9)

ЦП вирусной+токсической этиологии (п=51) 1,41* (1,04; 1,70) 75,0* (65,0;93,0) 43,0* (36,0;50,0) 2,1 (2,0;3,0)

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 1,77* (1,17;2,09) 60,0* (51,0;88,0) 42,0* (39,0;51,0) 2,1 (2,0;2,6)

ЦП токсической этиологии (п=10) 1,96* (1,16;2,42) 55,0* (44,0;87,5) 65,0* (35,5;78,0) 1,8* (1,5;2,5)

Хронический описторхоз (п=12) 1,00 (0,90; 1,10) 100,0 (94,0;100,0) 34,0 (31,5;39,0) 2,7 (2,5;3,0)

Здоровые добровольцы (п=15) 1,01 (0,96; 1,06) 100,0 (95,0;102,0) 31,0 (28,0;34,0) 3,2 (2,6;3,7)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ЦП и здоровых людей (р<0,05);

Достоверных различий исследуемых показателей в зависимости от этиологии ЦП (НВУ- или НСУ-инфекция) в группе пациентов с ЦП вирусного генеза отмечено не было. Также исследование не выявило статистически достоверных отличий между показателями в группах больных с ЦП исключительно вирусной этиологии и пациентов с ЦП смешанного генеза (вирус-ный+токсический; вирусный+ХО) (р>0,05).

При изучении системы маркеров активации свертывания крови (табл. 2) у пациентов с ЦП, вне зависимости от сопутствующих заболеваний, уровень РФМК в различных группах практически не отличался от нормы (р>0,05).

Таблица 2

Показатели системы маркеров активации свертывания крови у больных

Этиология ЦП РФМК, мг % (ортофенолтролиновый тест)

ЦП вирусной этиологии НВУ и НСУ (п=37) 3,5 (3,5;4,5)

ЦП вирусной этиологии НВУ (п=19) 3,5 (3,4; 4,5)

ЦП вирусной этиологии НСУ (п=18) 3,5 (3,5; 4,4)

ЦП вирусной+токсической этиологии (п=51) 3,5 (3,5;4,5)

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 3,5 (3,5;4,5)

ЦП токсической этиологии (п=10) 3,5 (3,3;3,8)

Хронический описторхоз(п=12) 6,0* (4,0;6,5)

Здоровые добровольцы (п=15) 3,5 (3,5;4,0)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ХО и здоровых людей (р<0,05);

При исследовании системы физиологических антикоагулянтов у всех пациентов с ЦП, независимо от генеза заболевания, выявлено снижение АТ-III (р=0,005) и протеина С (р=0,003), за исключением больных ЦП вирус-ной+токсической этиологии (р>0,05) (рис. 2).

Были выявлены статистически достоверные различия уровней АТ-ІІІ у больных ЦП вирусного генеза с НВУ- и НСУ-инфекцией (р=0,03). При этом максимально низкий уровень АТ-ІІІ определялся у пациентов с ЦП вирусной этиологии НСУ (р=0,0002), а протеина С - у больных ЦП вирусной +токсической этиологии (р=0,001). Были зафиксированы отличия уровня АТ-ІІІ в группах пациентов с ЦП-микст (вирусный+токсический; вирусный+ХО), что может послужить опорными критериями в дополнительной диагностике сопутствующей описторхозной инвазии у пациентов с ЦП смешанной этиологии.

ЕэАнтит ром бин-Ш, % ШПротеин С, %

Рис.2 Показатели системы физиологических антикоагулянтов у больных с циррозами печени различной этиологии

При исследовании системы фибринолиза у всех пациентов с ЦП, независимо от сопутствующей патологии, отмечалось снижение плазминогена (р=0,007) и повышение уровня ФВ (р=0,0005), за исключением больных ЦП вирусной+токсической этиологии (р>0,05) (рис. 3).

ЕЭФактор Виллебранда,% щПлаэминоген. %

Рис.3 Показатели системы фибринолиза у больных с циррозами печени различной этиологии

Были выявлены статистически значимые различия уровней плазминогена у больных ЦП вирусного генеза НВУ и вирусной этиологии НСУ (р=0,02). Максимально низкий уровень плазминогена и наиболее высокий -ФВ наблюдались у больных ЦП только вирусного генеза (НВУ-инфекция). Были зафиксированы достоверные отличия уровня ФВ в группах пациентов с ЦП-микст (вирусный+токсический; вирусный+ХО), что может послужить опорными критериями в дополнительной диагностике сопутствующей опи-сторхозной инвазии у пациентов с ЦП (р=0,03).

Анализ спонтанной и индуцированной АТ выявил у всех больных, вне зависимости от этиологии ЦП, выраженную вторичную дисфункцию тромбоцитов, протекающую с нарушением всех видов агрегации (табл. 3). При исследовании спонтанной АТ у больных с ЦП вирусного генеза выявленные размеры агрегатов были меньше (р=0,04), чем у здоровых людей, тогда как у пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии - больше нормы (р>0,05). Показатели светопропускания во всех группах больных ЦП были больше, чем у здоровых людей, при этом самые высокие показатели светопропускания наблюдались у пациентов с ЦП токсической этиологии (р=0,0001), а самые низкие - у больных ЦП вирусного генеза (р=0,0005).

Таблица 3

Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у больных с циррозами _печени различной этиологии_

Этиология ЦП Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов

Размер агрегатов, УЕ Свегопропускание, %

ЦП вирусной этиологии НВУ и НСУ (п=37) 0,48 (0,2; 0,57)*; ** 0,98*** (0,86; 1,42)*; **;

ЦП вирусной этиологии НВУ (п=19) 0,47 (0,2; 0,54)*; ** 0,97*** (0,85; 1,40)*; **;

ЦП вирусной этиологии НСУ (п=18) 0,49 (0,24; 0,57)*; ** 0,96*** (0,84; 1,40)*; **;

ЦП смешанной этиологии (вирус-ный+токсический) (п=51) 0,73 (0,71; 0,82)**; 1,53**** (1,39; 1,7)*; **

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 0,47 (0,33; 0,52)* 1,39(0,86; 1,7)*; ***

ЦП токсической этиологии (п=10) 0,61 (0,58; 0,70)**** 9,13 (9,05; 9,2)*; ****

Хронический описторхоз (п=12) 0,53 (0,33; 0,69)* 0,56 (0,41; 0,55)

Здоровые добровольцы (п= 15) 0,69 (0,48; 1,0) 0,54 (0,43; 0,77)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных и здоровых людей (р<0,05);

** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05);

*** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза и пациентов с ЦП вирусной этиологии и ХО (р<0,05);

**** - достоверность различий между показателями больных с ЦП токсического генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05).

При анализе АТ, индуцированной АДФ в любой концентрации, выявленные размеры агрегатов во всех исследуемых группах пациентов с ЦП достоверно были меньше, чем у здоровых добровольцев (табл. 4). При индукции АТ с помощью АДФ 1,25 и 2,5 мг/мл, наибольшие отклонения от нормы по данным показателям были зафиксированы у больных токсическим (алкогольным) ЦП (р=0,01; р=0,001), а наименьшие - у пациентов с ЦП смешанной этиологии (вирусной и ХО) (р=0,04; р=0,05). Достоверные различия в размерах агрегатов у больных ЦП вирусного, токсического, вирусного и токсического генеза при спонтанной и АДФ-индуцированной АТ (в концентрации 1,25 мг\мл) послужили основанием для разработки дополнительных ге-мостазиологических критериев дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при циррозах. Напротив, при исследовании АТ с АДФ 5,0 мг/мл, наибольшие отклонения от нормы по показателям размеров агрегатов были отмечены у больных токсическим ЦП (р=0,0001), а наименьшие - у пациентов с ЦП только вирусного генеза (р=0,0002).

Показатели светопропускания также были достоверно меньше нормы во всех исследуемых группах пациентов с ЦП различной этиологии при любой концентрации АДФ. При исследовании АТ с АДФ 1,25 мг/мл, наибольшие отклонения от показателей светопропускания у здоровых добровольцев были отмечены у больных ЦП смешанной этиологии (вирусной и токсической) (р=0,009), наименьшие - у пациентов с ЦП только вирусного генеза (р=0,04); а при анализе АТ с АДФ 2,5 мг/мл, наибольшие отклонения от показателей здоровых добровольцев были отмечены у больных ЦП токсической

(алкогольной) этиологии (р=0,0005), наименьшие - у пациентов с ЦП вирусного генеза (р=0,007).

Таблица 4

Показатели АДФ-индуцированиой агрегации тромбоцитов у больных с

циррозами печени различной этиологии

Этиология ЦП АДФ 1,25 мг/мл АДФ 2,5 мг/мл АДФ 5,0 мг/мл

размер агрегатов, УЕ светопро пускание, % размер агрегатов, УЕ светопро пускание, % размер агрегатов, УЕ светопро пускание, %

ЦП вирусной этиологии НВУ и НСУ (п=37) 1,0*; ** (0,86; 1,10) 1,23*; ** (0,96; 1,30) 1,32* (0,97; 2,02) 4,12* (2,8; 7,2) 1,72* (0,95; 2,69) 4,56* (0,56; 7,9)

ЦП вирусной этиологии НВУ(п=19) 0,9*; ** (0,85;1,11) 1,24*; ** (0,97; 1,30) 1,31* (0,96; 2,04) 4,15* (2,9; 7,0) ■ 1,69* (0,94; 2,66) 4,54* (0,58; 7,8)

ЦП вирусной этиологии НСУ (п=18) 1,0»; ** (0,85; 1,10) 1,24*; ** (0,96; 1,32) 1,30* (0,98; 2,03) 4,14* (2,9; 7,3) 1,70* (0,95; 2,69) 4,55* (0,57; 7,9)

ЦП смешанной этиологии (п=51) 1 2**■ **♦ (1,12; ¡,25)* 0,37*; ** (0,23; 0,5) 1,72*; *** (1,12; 1,94) 1,35*; *** (1,24; 1,98) 1,58* (1,16; 1,81) 3,84* (3,13; 6,3)

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 1,02* (0,86; 1,11) 0,53* (0,23; 1,4) 1,86* (1,08; 2,6) 2,0* (1,24; 11,3) 1,57* (1,11; 2,69) 4,81* (2,25; 10,9)

ЦП токсической этиологии (п= 10) 0,77*; *** (0,69; 0,84) 0,77* (0,64; 0,92) 0,94*; *** (0,8; 1,08) 1,13*; *** (0,7; 1,22) 1,09* (1,08; 1,2) 0,8* (0,63; 1,51)

Хронический описторхоз (П=12) 2,3 (0,94; 3,68) 2,84 (1,13; 5,44) 3,31 (2,78; 4,25) 6,7 (5,04; 29,2) 3,84 (3,17; 4,95) 40,5 ** (11,4; 55,0)

Здоровые добровольцы (п=15) 2,47 (0,99; 3,51) 2,5 (0,67; 6,17) 3,24 (1,29; 3,4) 7,46 (5,17; 14,8) 4,3 (2,67; 6,86) 54,2 (52,7; 62,04)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных и здоровых людей (р<0,05); ** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного гепеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05);

*** - достоверность различий между показателями больных с ЦП токсического гепеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05).

При изучении АТ с АДФ 5,0 мг/мл, наибольшие отклонения светопро-пускания от нормы были зафиксированы у больных ЦП токсической (алкогольной) этиологии (р=0,0001), а наименьшие - у пациентов с ЦП вирусной этиологии с сопутствующим ХО (р=0,0001). В группах больных ЦП вирусной этиологии (как с сопутствующим ХО, так и без него) были отмечены различия в показателях светопропускания при всех используемых в данном исследовании концентрациях АДФ.

При анализе АТ, индуцированной адреналином в любой концентрации, выявленные размеры агрегатов во всех группах больных ЦП достоверно были меньше, чем у здоровых добровольцев (табл. 5). При индукции АТ с помощью адреналина 2,5 мг/мл, наибольшие отклонения от нормы по данным показателям были зафиксированы у больных токсическим (алкоголь-

ным) ЦП (р=0,0001), наименьшие - у пациентов с ЦП только вирусного гене-за (р=0,0003); а при исследовании АТ с адреналином 5,0 мг/мл, наибольшие отклонения от нормы по показателям размеров агрегатов также были отмечены у больных токсическим ЦП (р=0,0004), тогда как наименьшие - у пациентов с ЦП смешанной (вирусной и токсической) этиологии (р=0,0005). У пациентов с ЦП вирусной этиологии и сопутствующим ХО, при анализе АТ с адреналином разной концентрации, размеры агрегатов отличались от аналогичных показателей у больных с ЦП только вирусного генеза (р=0,0007; р=0,03).

Таблица 5

Показатели адреналин- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоци-

тов у больных с циррозами печепн различной этиологии

Этиология ЦП Адреналин 2,5 мг/мл Адреналин 5,0 мг/мл Коллаген 10,0 мг/мл

размер агрегатов, УЕ светопро пускание, % размер агрегатов, УЕ светопро пускание, % размер агрегатов, УЕ светопро пускание, %

ЦП вирусной этиологии НВУ и НСУ (п=37) 2,29*; ** (1,80;2,38) 5,0* (3,12;7,94) 1,22*; ** (1,06;1,93) 8,24*; ** (5,1:8,8) 2,19* (0,97;3,15) 35,65*;** (29,2;62,4)

ЦП вирусной этиологии НВУ (п=19) 2,3*; ** (1,82;2,38) 5,0* (3,11;7,92) 1,21*; ** (1,05;1,93) 8,22*; ** (5,0;8,8) 2,20* (0,98;3,16) 35,66*;** (29,3;62,1)

ЦП вирусной этиологии НСУ (п=18) 2,27*; ** (1,82;2,36) 5,1* (3,11;7,94) 1,19*; ** (1,06; 1,90) 8,25*; ** (5,0;8,6) 2,17* (0,98;3,13) 35,66*;** (29,0;62,4)

ЦП смешанной этиологии (п=51) 1,3*; ** (1,08;1,49) 4,95* (3,72;5,2) 2,07*; ** (1,91;2,37) 14,0** (8,95;15,4) 2,64* (1,94;3,13) 29,45*; ** (6,49;30,2)

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 1,42*; *** (1,06; 2,31) 5,14* (3,11; 8,5) 2,07*; *** (1,22; 3,24) 8,95* (5,98; 14,3) 2,21* (0,98; 3,54) 31,1* (19,5; 80,2)

ЦП токсической этиологии (п=10) 0,84*; **** (0,81 ;0,95) 1 4*. **** (1,18;3,2) 1,0*; **** (0,87:1,18) 4,19*; (3,74;4,28) 1,3*; **** (1,27;1,49) 5,89*; **** (5,1;б,4)

Хронический описторхоз (п=12) 1,7* (1,36; 2,11) 6,71 (5,39; 14,4) 2,76 (1,94; 4,49) 16,23 (13,26; 29,51) 3,88 (3,0; 4,55) 52,85* (48,93; 55,61)

Здоровые добровольцы (п=15) 2,52 (1,9;4,85) 7,83 (4,2;55,3) 3,56 (2,5;5,69) 14,3 (4,86;62,8) 4,12 (2,55;7,1) 68,0 (56,6;96,1)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных и здоровых людей (р<0,05); ** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этнологии (р<0,05);

*** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза и пациентов с ЦП вирусной этиологии и ХО (р<0,05);

**** - достоверность различий между показателями больных с ЦП токсического генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05).

Показатели светопропускания также были статистически достоверно меньше нормы во всех исследуемых группах при разной концентрации адреналина. При исследовании АТ с адреналином 2,5 мг/мл, наибольшие отклонения от показателей здоровых добровольцев были отмечены у больных ЦП токсической (алкогольной) этиологии (р=0,0001), наименьшие - у пациентов

с ЦП вирусной этиологии с сопутствующим ХО (р=0,03); а, при анализе АТ с адреналином 5,0 мг/мл, наибольшие отклонения от показателей здоровых людей также были отмечены у больных ЦП токсической этиологии (р=0,006), тогда как наименьшие - у пациентов с ЦП смешанной этиологии (р>0,05). При изучении светопропускания с адреналином в концентрациях 2,5 и 5,0 мг/мл, между показателями больных ЦП вирусной и смешанной (вирусной и токсической) этиологии были выявлены достоверные различия (р=0,03), тогда как у больных ЦП вирусной этиологии (как с сопутствующим ХО, так и без него) достоверных различий в показателях светопропускания не зафиксировано (р>0,05).

При исследовании АТ, индуцированной коллагеном 10,0 мг/мл, выявленные размеры агрегатов во всех исследуемых группах достоверно были меньше, чем у здоровых добровольцев. Наибольшие отклонения от нормы были зарегистрированы у пациентов с токсическим ЦП (р=0,0001), а наименьшие - у больных ЦП вирусной и токсической этиологии (р=0,03). При индукции АТ коллагеном в концентрации 10,0 мг/мл, показатели светопропускания также были меньше нормы во всех исследуемых группах пациентов с ЦП различной этиологии. Наибольшие отклонения от показателей здоровых добровольцев были отмечены у больных ЦП токсической этиологии (р=0,0001), а наименьшие - у пациентов с ЦП только вирусного генеза (р=0,002). Между показателями светопропускания у больных ЦП вирусной этиологии и ЦП вирусного и токсического генеза были выявлены достоверные различия (р=0,004), тогда как у больных ЦП вирусной этиологии с сопутствующим ХО и без него различий не зафиксировано (р>0,05).

Способ дифференциальной диагностики НВУ-и НСУ-инфекции у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.

Данный способ (патент РФ № 2444997) разработан на основе определения в сыворотке крови уровней АТ-Ш и плазминогена у больных с ЦП, ассоциированных с НСУ-инфекцией, и сравнения их с показателями аналогичных фракций у пациентов с ЦП, ассоциированных с НВУ-инфекцией. Данные по содержанию АТ-Ш и плазминогена в сыворотке крови получены у 30 больных с ЦП вирусной этиологии (НВУ- и НСУ-инфекция) и 15 здоровых добровольцев (табл. 6).

Таблица 6.

Уровни аитнтромбипа-Ш и плазминогена у больных с циррозом печени

вирусной этиологии

Этиология ЦП Анти тромбин-111 Плазминоген

ЦП НВУ-этиологии (п=15) 66,0* (60,1;80,0)** 49,0* (45,0;55,0)**

ЦП НСУ-этиологии (п=15) 54,0* (50,0;60,0)** 61,0* (55,1;65,0)**

Здоровые люди (п=15) 94,0 (85,0;105,0) 85,0 (81,0;107,0)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ЦП и здоровых людей (р<0,05);

** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза НВУ и пациентов с ЦП вирусной этиологии НСУ (р<0,05).

Как видно из таблицы 6, наиболее низкий уровень плазминогена в сочетании с менее выраженным дефицитом АТ-Ш был зафиксирован у больных ЦП, ассоциированными с НВУ-инфскцией, что может служить дополнительными гемостазиологическими критериями для дифференциальной диагностики ЦП вирусной этиологии НВУ от ЦП вирусной этиологии ПСУ.

Способ дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при циррозах.

Данный способ (патент РФ № 2442981) разработан на основе определения размеров тромбоцитарных агрегатов при спонтанной и АДФ-индуцированной АТ (1,25 мг/мл) и их сравнения у больных с ЦП различной этиологии (вирусной, токсической, вирусной+токсической). Данные по содержанию указанных в изобретении показателей в сыворотке крови получены у 25 больных с ЦП вирусного генеза (НВУ- и НСУ-инфекция), у 25 больных ЦП вирусной+токсической этиологии, у 10 больных с ЦП токсического генеза и 15 здоровых добровольцев (табл. 7).

Таблица 7.

Величина размеров агрегатов при споптапной и АДФ-индуцированной

агрегации тромбоцитов у больных с циррозом печени различной этиологии

Этиология ЦП АТ с АДФ 1,25 мкг/мл Спонтанная АТ

размер агрегатов, УЕ размер агрегатов, УЕ

ЦП вирусной этиологии (п=25) 1,0* (0,85;], 10)** 0,48* (0,2; 0,57)**

ЦП смешанной этиологии (ви-русный+токсический) (п=25) 1,21 (1,12; 1,25)**; *** 0,73 (0,71; 0,82)**; ***

ЦП токсической этиологии (п=10) 0,77* (0,69; 0,84)*** 0,61 (0,58; 0,70)***

Здоровые добровольцы (п=15) 2,47 (0,99; 3,51) 0,69 (0,48; 1,0)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ЦП и здоровых людей (р<0,05);

** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05);

*** - достоверность различий между показателями больных с ЦП токсического генеза и пациентов с ЦП вирусной и токсической этиологии (р<0,05).

Как отображено в таблице 7, у пациентов с ЦП, ассоциированными с НВУ- и НСУ-инфекцией, при исследовании спонтанной и АДФ-индуцированной АТ наиболее выраженные изменения в размерах агрегатов были выявлены у больных ЦП исключительно вирусного генеза, а наименее - у пациентов с ЦП вирусной+токсической этиологии. Данные различия могут быть использованы в качестве дополнительных гемостазиологических критериев для дифференциальной диагностики ЦП вирусного генеза (НВУ- и НСУ-инфекция) от ЦП токсической и смешанной (вирусной+токсической) этиологии.

Способ дополнительной диагностики сопутствующей описторхоз-но11 инвазии у больных с циррозами печени смешанного генеза (вирус-ный+токсический; вирусный+ХО)

Способ (патент РФ № 2442168) разработан на основе определения в одном и том же образце сыворотки крови уровня таких показателей коагуля-ционного гемостаза, как АТ-Ш и ФВ, у больных ЦП смешанного генеза (ви-русный+токсический) и сравнения их с показателями аналогичных фракций у пациентов с ЦП вирусного генеза и ХО. Данные по содержанию показателей в сыворотке крови получены у 17 больных ЦП-микст (вирусный+ХО) и 25 пациентов с ЦП смешанного (вирусного+токсического) генеза, а также у 15 здоровых добровольцев в качестве группы контроля (табл. 8).

Таблица 8.

Уровни антитромбина-Ш и фактора Виллебранда у больных с циррозом

печени вирусной этиологии

Этиология ЦП Антитромбин-Ш Фактор Виллебранда

ЦП вирусной+токсической этиологии (п=25) 90,0 (76,0;98,0)** 178,0* (161,0;194,0)**

ЦП вирусной этиологии+ХО (п=17) 63,3» (50,0;75,0)** 148,0* (140,0; 160,0)**

Здоровые добровольцы (п=15) 94,0 (85,0; 105,0) 77,0 (56,0;87,0)

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных и здоровых людей (р<0,05);

** - достоверность различий между показателями больных с ЦП вирусного+токсического генеза и пациентов с ЦП вирусной этиологии и ХО (р<0,05).

Как следует из таблицы 8, максимальное снижение АТ-Ш и, одновременно, - наименее выраженное повышение ФВ отмечались в группе пациентов с ЦП-микст (вирусный+ХО), что может послужить дополнительными гемостазиологическими критериями в диагностике сопутствующего ХО у больных с ЦП смешанного генеза (вирусный+токсический; вирусный+ХО).

ВЫВОДЫ

1. Клинико-лабораторные проявления у пациентов с ЦП вирусного (HBV- и HCV-инфекция) и смешанного (вирусного+токсического; вирусно-го+ХО) генеза в стадии субкомпенсации зависели от этиологии ЦП. Наиболее благоприятно заболевание протекало у больных с ЦП исключительно вирусного генеза. У пациентов с ЦП-микст (вирусный+токсический; вирусный+ХО) были более выражены интоксикационный синдром, гепато- и спле-номегалия. У больных с ЦП смешанного (вирусного+токсического) генеза чаще наблюдались периферические отеки, расширение подкожных вен передней брюшной стенки, максимальное снижение общего белка. У пациентов с ЦП вирусной этиологии и ХО наиболее часто проявлялись симптомы холе-стаза и выраженная тромбоцитопения.

2. В системе коагуляционного гемостаза у больных ЦП, ассоциированным с ВГ В или С, вне зависимости от этиологии заболевания, выявлялись изменения: повышение MHO, снижение ПТИ, удлинение АЧТВ на фоне де-

фицита основных физиологических антикоагулянтов (АТ-Ш, протеина С)' и нарушений в системе фибринолиза (снижения плазминогена, повышения уровня ФВ). При этом максимальное снижение АТ-Ш (до 50-75%) и, одновременно, - минимальное повышение ФВ (до 140-160%) отмечались в группе пациентов с ЦП-микст (вирусный+ХО), а максимально низкий уровень плазминогена (45-55%) в сочетании с умеренным дефицитом АТ-Ш (60-80%) был зафиксирован у больных ЦП вирусной этиологии (НВУ-инфекция).

3. Изучение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ви-русиндуцированными ЦП, независимо от сопутствующих заболеваний, продемонстрировало следующее: при спонтанной АТ - уменьшение светопро-пускания; при индуцированной АТ - уменьшение как размеров тромбоцитар-ных агрегатов, так и светопропускания вне зависимости от вида и концентрации индуктора. При спонтанной АТ наиболее выраженные изменения в размерах агрегатов оказались у больных ЦП вирусной этиологии (0,2-0,57 УЕ), а наименее — у пациентов с ЦП смешанного (вирусного+токсического) генеза (0,71-0,82 УЕ), тогда как при АДФ-индуцированной АТ наименьшие размеры тромбоцитарных агрегатов наблюдались при ЦП токсической этиологии (0,69; 0,84 УЕ), а наибольшие - при ЦП смешанного генеза (1,12; 1,25 УЕ).

4. У больных ЦП с НВУ-инфекцией, в отличие от НСУ-инфекции, отмечались достоверно различные уровни АТ-Ш и плазминогена, что явилось основанием для разработки способа дифференциальной диагностики НВУ- и НСУ-инфекции у пациентов с ЦП. Изменения размеров тромбоцитарных агрегатов при спонтанной и АДФ-индуцированной АТ могут служить дополнительными гемостазиологическими критериями в дифференциальной диагностике ЦП вирусной, токсической и смешанной (вирусной+токсической) этиологии. Максимальное снижение АТ-Ш (50-75%) в сочетании с минимальным повышением ФВ (140-160%) могут являться опорными критериями в диагностике сопутствующего ХО у больных с ЦП смешанного генеза (вирусного+токсического; вирусного+ХО).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Детальное изучение клинико-лабораторных проявлений, а также показателей агрегатного состояния крови, у пациентов с ЦП позволило выявить различия между ЦП исключительно вирусной этиологии и ЦП при микст-патологии (алкогольная болезнь печени, ХО). При ЦП смешанного генеза (вирусный+токсический) заболевание протекает с более выраженным интоксикационным синдромом, чаще наблюдаются периферические отеки, расширение подкожных вен передней брюшной стенки, гепато- и спленомегалия; а при ЦП-микст (вирусный+ХО) - с более выраженными симптомами холеста-за и проявлениями геморрагического синдрома, чем при ЦП исключительно вирусного генеза. Найденные клинические и гемостазиологические различия позволили разработать способы дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при ЦП вирусного (НВУ- и НСУ-инфекция), токсического и смешанного (вирусного+токсического) генеза, а также способ дополни-

тельной диагностики сопутствующего ХО у пациентов с ЦП. Так, снижение уровня плазминогена (до 45-55%) при дефиците AT-III (до 60-80%) указывает на ЦП вирусного генеза (HBV-инфекция), а максимальное снижение AT-III (до 50-75%) в сочетании с умеренным повышением ФВ (до 140-160%) - на ЦП-микст (вирусный+ХО). Различия в размерах тромбоцитарных агрегатов при спонтанной и АДФ-индуцированной AT косвенным образом также могут свидетельствовать об этиологии поражения печени при циррозах. При спонтанной AT наиболее выраженные изменения в размерах агрегатов оказались у больных ЦП вирусной этиологии (0,2-0,57 УЕ), а наименее - у пациентов с ЦП смешанного (вирусного+токсического) генеза (0,71-0,82 УЕ), тогда как при АДФ-индуцированной AT наименьшие размеры агрегатов наблюдались при ЦП токсической этиологии (0,69; 0,84 УЕ), а наибольшие - при ЦП смешанного генеза (1,12; 1,25 УЕ). Практическим врачам рекомендуется обращать внимание на клинико-лабораторные различия, а также на изменение агрегатного состояния крови у больных с ЦП исключительно вирусного генеза, так и в сочетании с алкогольной болезнью печени и ХО. Уточнение данных сопутствующих факторов позволяет практическому врачу своевременно определить и скорректировать тактику лечения (усиление дезинтоксикацион-ной терапии и исключение алкоголя при токсическом поражении печени; плановая дегельментизация сопутствующего хронического описторхоза при переходе больного в стадию компенсации ЦП).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чуйкова К.И., Богушевич С.А., Рогозенко Г.Ф. Некоторые клинико-эпидемиологические показатели у больных вирусным циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005. Приложение № 24 (материалы 10 Российской конференции «Гепатология сегодня»). № 1. Т. XV. С. 41.

2. Чуйкова К.И., Богушевич С.А., Рогозенко Г.Ф. Некоторые клинико-эпидемиологические показатели у больных вирусным циррозом печени при гепатитах В и С // Сборник материалов Юбилейной научно-практической конференции, посвящённой 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». Санкт-Петербург. 2006. С. 322—323.

3. Богушевич С.А., Чуйкова К.И., Якимов В.Л. Некоторые клинико-лабораторные особенности у больных с вирусиндуцированным циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2007. Приложением 29 (материалы 12 Российской конференции «Гепатология сегодня»), № 1. Т. XVII. С.

4. Богушевич С.А. Клинико-лабораторные особенности вирусиндуциро-ванных циррозов печени // Сборник материалов VIII Международного

конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». Томск. 2007. С. 4—5.

5. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Некоторые лабораторные особенности вирусиндуцированных циррозов печени // Сборник материалов VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика», Москва, 2007. С. 182—183.

6. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Некоторые особенности свёртывающей системы крови у больных с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник материалов II Российско-германской конференции форума Коха-Мечникова «Туберкулёз, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении». Томск. 2007. С. 138.

7. Богушевич С.А. Особенности свертывающей системы у пациентов с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник трудов Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2007». Санкт-Петербург. 2008. С.8.

8. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Особенности отдельных показателей свёртывающей системы крови у пациентов с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник материалов Международного ЕвроАзиатского Конгресса по Инфекционным болезням «Актуальные вопросы гепатологии». Республика Беларусь, г. Витебск. 2008. Т. 2. С. 23.

9. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Изменения свёртывающей системы крови у пациентов с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник трудов IX Международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». Москва. 2008. С. 206.

10. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Характеристика отдельных показателей свёртывающей системы крови у больных с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник материалов Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения». Санкт-Петербург. 2008. С. 28.

11. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Характеристика отдельных показателей гемостаза у пациентов с вирусиндуцированными циррозами печени // Сборник материалов I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва. 2009. С. 31.

12. Богушевич С.А. Изменения отдельных показателей системы гемостаза у пациентов с циррозами печени, ассоциированными с вирусными гепатитами В, С и D // Сборник материалов X Конгресса молодых учёных и специалистов «Науки о человеке. Томск. 2009. С.5.

13. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Характеристика клинических и лабораторных особенностей циррозов печени, ассоциированных с вирусами гепатитов В, С и D // Сборник материалов VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные ге-

патиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика. Москва. 2009. С. 10—11.

14. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Характеристика свёртывающей системы крови у пациентов с циррозами печени, ассоциированными с вирусными гепатитами В, С и D. // Сборник материалов VIII Российско-германской научно-практической конференции форума Коха-Мечникова «Инновации в медицине. Социально значимые инфекции. Новосибирск. 2009. С. 125—126.

15. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Характеристика некоторых показателей гемостаза у пациентов с вирусиндуцированными циррозами печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии. 2009. приложение № 33 (материалы 14 Российской конференции «Гепатология сегодня»), № 1. Т. XIX. С. 9.

16. Богушевич С.А., Чуйкова К.И. Клинико-лабораторные проявления и характеристика свертывающей системы крови у пациентов с циррозами печени, ассоциированными с вирусными гепатитами В, С и D // Бюллетень сибирской медицины. 2009. № 4 (2). С. 33—38. (перечень ВАК)

17. Богушевич С. А., Чуйкова К. И, Удут В. В. Изменение показателей коа-гуляционного гемостаза у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии // Сборник материалов III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва. 2011. С. 50—51.

18. Патент РФ № 2444997. Способ дифференциальной диагностики HBV- и HCV-инфекции у пациентов с циррозом печени. Чуґжова К.И., Богушевич С.А., Удут В.В., опубл. 20.03.2012. бюл. №8.

19. Патент РФ № 2442981. Способ дифференциальной диагностики этиологии поражения печени при циррозах. Чуйкова К.И., Богушевич С.А., Удут В.В., опубл. 20.02.2012. бюл. №7.

20. Патент РФ № 2442168. Способ диагностики сопутствующей опистор-хозной инвазии у больных с циррозом печени. Чуйкова К.И., Богушевич С.А., Удут В.В., опубл. 10.02.2012. бюл. №7.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотранфераза AT - агрегация тромбоцитов AT-III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВГ — вирусные гепатиты

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

МНО - международное нормализованное отношение

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

PACK - регуляция агрегатного состояния крови

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

РНК - рибонуклеиновая кислота

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фактор Виллебранда

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХО — хронический описторхоз

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

Печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 17.

Тираж отпечатан в типографии ИОА СО РАН. 634055, г. Томск, пл. Академика Зуева, 1. Тел. 49-10-93.