Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности пато- и саногенеза хроническихвоспалительных заболеваний половых органов, обусловленных инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путём

На правах рукописи

ЗЕМСКОВА ЛАРИСА ВЛАДИМИРОВНА

Особенности пато- и саногенеза хронических воспалительных заболеваний половых органов, обусловленных инфекциями, передаваемыми преимущественно половым путём.

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Нижний Новгород - 2002

Работа Выполнена в Военно-медицинском институте Федеральной пограничной службы РФ при Нижегородской государственной медицинской академии

Научный руководитель :

доктор медицинских наук

профессор С.Б.Артифексов.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Перетягин С.П.

Доктор биологических наук,

профессор Крылов В.Н.

Ведущее учреждение:

Российский государственный Медицинский университет

Защита состоится cCLs- Су о 200 еС-года в '' часов на заседании Диссертационного Совета № К 208.061.02 при Нижегородской Государственной медицинской академии (603005 г. Нижний Новгород, площадь Минина и Пожарского, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НГМА (г. Нижний Новгород,

ул. Медицинская, д.4).

Автореферат разослан _2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук,

профессор Коиторщикова К.Н.

Р

О

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В последние годы значительно возрос интерес к инфекциям, преимущественно передаваемым половым путем (ИППП). Эти заболевания мочеполовой системы поражают людей в период наибольшей половой активности и нередко сопровождаются осложнениями, которые приводят к утрате трудоспособности, бесплодию или внутриутробным инфекциям, обусловливая заболевания плода и новорожденного ( Козлова В.И., Пухнер А.Ф. ,1995). Именно поэтому они, согласно концепции Хью Уолпла ( Кон И. Ф., 1988), становятся вечными, определяя будущее человечества. Казалось бы, успехи в создании антибактериальных препаратов должны обеспечить радикальное решение проблемы инфекций , однако на самом деле она остается чрезвычайно актуальной не только в медицинском но и экономическом и социальном плане. Повсеместно продолжает расти заболеваемость ИППП, приобретая характер эпидемий, антибактериальная терапия оказывается недостаточно эффективной, а перспектива восстановление качества жизни пациентов весьма сомнительной ( Адаскевич В.П., 2001). Разработаны десятки и сотни алгоритмов лечения ИППП, но все чаще подчеркивается , что несмотря на все более возрастающую стоимость лечебных мероприятий, их рентабельность остается достаточно низкой и при этом растет количество осложнений от проводимой терапии ( Мастере и Джонсон., 1996). Специалисты подчеркивают (Маянский Д.Н. ,1991; Маянский А Н., 1999; Артифексов С Б., 2001) , что подобный результат обусловлен переоценкой роли инфекционного начала в развитие болезни и недооценкой как особенностей патогенеза хронического воспаления обусловленного ИППП, так и вклада реактивности и резистентности организма , в первую очередь иммунологической, в развитие патологического процесса. Очевидно, что успех в решении проблемы может быть достигнут лишь в процессе её фундаментального решения с позиций общей патологии и патологической физиологии имеющих методологическую основу для решения задач такого типа ( Адо А.Д., 1985). В этой связи представляет несомненный интерес изучение на клиническом материале особенностей взаимодействия возбудителей заболеваний преимущественно передаваемых половым путем и макрооргаиизма с учетом его половой принадлежности, состояния гоиадостята и иммунной системы и оценка основных пато - и саногенетических звеньев их взаимодействия при хроническом воспалении гениталий , что позволит разработать более эффективные алгоритмы как диагностики, так и коррекции наблюдаемых сдвигов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности патогенеза воспаления в половых органах женщин и мужчин, страдающих заболеваниями, преимущественно передаваемыми половым путём, и уточнить пути патогенетически обоснованной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

I. Изучить структуру и особенности этиологии хронических воспалительных процессов половых органов, обусловленных ИППП.

2. Оценить эффективность общепринятых схем диагностики и лечения больных ИППП.

3. Изучить состояние иммунного и гормонального статуса и их патогенетическую роль в развитии хронического воспаления обусловленного ИППП.

4. Уточнить алгоритм лечебных мероприятий для их коррекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на основании комплексного исследования изучены особенности патогенеза хронического воспалительного процесса органов половой сферы, обусловленного ИППП, установлен рейтинг наиболее часто встречающихся возбудителей, особенности иммунного ответа и гормонального статуса пациентов в ответ на терапию препаратами, входящими в состав традиционных схем лечения ИППП. Выявлено, что их использование сопровождается сохранением и дальнейшим развитием признаков вторичного иммунодефицита, обусловленного нарушениями в гонадостате, тогда как его коррекция с использованием препаратов половых гормонов позволяет существенно снизить количество рецидивов инфекции и ускорить процессы саногенеза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Показана необходимость детальной оценки гонадостата у пациентов с хроническим воспалением, обусловленным ИППП.

Установлено, что восстановление уровня гормональной насыщенности органов половой сферы сопровождается элиминацией возбудителей ИППП и улучшением качества жизни, нередко без использования антибактериальных препаратов и иммунокоррек-торов.

Показана целесообразность оценки показателей иммунного статуса для определения степени выраженности аутоиммунного процесса в половых органах.

Продемонстрирована высокая информативность чеиловизионной рефлексодиагностики для вьивления степени активности воспалительного процесса при ИППП и состояния иммунного и гормонального статуса при этом виде патологии.

Предложены оригинальные методики выявления возбудителей ИППП и, в частности, с использованием для этого образцов семенной жидкости.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Результаты исследования доложены на Международном конгрессе по иммунореа-билитации (Тенерифе, 1999 г). Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство^ Москва ,2000 г.), научно-практической конференции по геронтологии и гериатрии (Нижний Новгород,1999 г.), Республиканской научной конференции молодых ученых медицинских вузов России (Самара, 1999 г.), научно-практическом семинаре «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 работ и получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и списка литературы., который включает 302 источника, из них 232 - отечественных и 70 - иностранных. Работа изложена на 110 страницах и содержит 10 таблиц и 5 рисунков.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ ПА ЗАЩИ П':

Хроническое воспаление в органах половой сферы обусловлено вторичным иммунодефицитом, сопряженным с относительной недостаточностью гонадостата, тогда как недооценка этих положений имеет своим следствием высокую частоту рецидивов ИППП, формирование аутоиммунного процесса и не разрешима путем использования трафаретных схем иммуно - и антибиотикотерапии, тогда как применение патогенетически обоснованных средств и, в частности, половых стероидов, позволяет существенно снизить число этих осложнений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Исследуемые группы (73 мужчины и 81 женщина) формировались из лиц с рецидивами воспалительного процесса з органах половой сферы, проходивших лечение по по-

воду ИППП в других клиниках (не менее двух курсив за предшествующий обращению период времени, ограниченный 3-12 месяцами). Полное обследование включало следующее:

а) Сбор анамнеза с обязательной оценкой используемых ранее методов диагностики ИППП и схем их лечения.

б) Клиническое обследование пациентов обоего пола, включающее осмотр кожи, молочных желез, ротоглотки, пальпация лимфоузлов и живота, гинекологическое, гидрологическое и ректальное обследование;

в) Цитологическое исследование мазков с шейки матки;

г) Мазки из канала шейки матки для выявления возбудителей ИППП;

д) Мазки со слизистой влагалища и уретры и микроскопия влажных препаратов,

е) Исследование крови на антитела к ВИЧ (с согласия консультируемого);

ж) Серологическое исследование на сифилис;

з) Серологическое исследование на гепатит В и С

и) Мазки из зева (если были оральные половые контакты);

к) Мазки из прямой кишки;

л) Исследование мочи и эякулята у мужчин;

Материал для исследования, получаемый при помощи тампона, петли, ложки или специальных одноразовых устройств (щеток), переносили на обычное предметное стекло для микроскопии нативных препаратов или предварительной окраски, питательные среды или специальные контейнеры для транспортирования - при проведении диагностики методом полимеразной цепной реакции -(ПЦР).

У мужчин для установления микробиоценоза микроскопические исследования сочетались с производством посева эякулята на кровяной агар. Рост бактерий в количестве, не превышающем 103 КОЕ/мл эякулята считается нормой , рост бактерий в большем количестве служил показанием для уточнения видового состава бактерий.

Диагностика гонореи скрининговым тестом производилась путем микроскопии мазков, окрашенных по Граму и метиленовой синью. При обнаружении грамотрицательных кокков, располагающихся внутриклеточно в цитоплазме лейкоцитов, диагноз считается установленным. Подтверждение осуществлялось культуральноым методом с посевом на срсду "Биокульт"( "Лабсистемс", Финляндия), а также применением ПЦР с использованием наборов реактивов фирмы "Литех" ( Москва).

Обследование на наличие всех других инфекций включало повторное выявление возбудителя несколькими методиками ( морфологический, бактериологический, ПЦР, ПИФ, культуральный ) с учетом вида выявляемого возбудителя.

Оценка иммунного статуса предполагала исследование общего количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Определение абсолютного и относительного количества лимфоцитов производилось при подсчете количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы по общепринятой методике Нормальные показатели лимфоцитов крови составляют 18-40% при количестве лейкоцитов 4000-8800 в мкл (Грибова И.А.,1985; Меньшиков ВВ., 1987).

Состояние иммунитета оценивалось с учетом рекомендаций Р.В.Петрова и со-авт.(1984), Z.Bentwich et al (1982).

Дня количественной оценки Т- и В- лимфоцитов использовались следующие методы :

1. Реакция розеткообразовання.

Определение общего количества Т-лимфоцитов проводилось в реакции спонтанного розеткообразовання с эритроцитами барана по методу M. Jondal (1976) с подсчетом «тотальных» Е-РОК.

Помимо общего количества Т-лимфоцитов определялись активные Т-лимфошлы по методу J.Wibran,Y.Funderberg (1973) -ЕА-РОК. Это Т-лимфоциты с высокоаффинными рецепторами к эритроцитам барана. Yu D.T.V. (1975) считает эту субпопуляцию наиболее зрелыми Т-лимфоцитами. Вследствие большой плотности ангигенраспознающих рецепторов они немедленно вступают в контакт с чужеродным антигеном.

Нормальные показатели ЕА-РОК в крови 40 здоровых доноров составили 21,0+ 1,8 % с колебаниями от 7% до 32,1%,326,4+37,3 клеток в 1 мкл с колебаниями от 100 до 500.

2. Для определения субпопуляций лимфоцитов использовали метод непрямой имму-нофлуоресценции с применением моноклональных антител для выявления поверхностных антигенов зрелых Т- лимфоцитов CD3, Т - хелпериндукторных клеток CD4, Т - супрессо-ров / киллеров CD8, В- лимфоцитов CD22, лимфоцитов с активационными антигенами CD25( Рецептор ИЛ2 ), CD 26 (Активационный рецептор ), CD- 71(Рецептор трансферри-на ), HLA-DR (Молекула HLA 2), определение сывороточных иммуноглобулинов : A, M и G, по методу Mancini G et al.,1965. Также осуществлялась количественная оценка фагоцитарной активности лейкоцитов с латексом с определением фагоцитарного индекса Гамбургера (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979), ЦИК и антител к коллагену и коже , а также тнреоглобулину.

3. Оценка состояния гонадостата предполагала определение в крови уровней ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона и кортизола радиоиммунохимическим и иммуно-ферментным методами с использованием стандартных наборов и регламентирующих инструкций.

4. Для тепловизионного исследования использовался отечественный быстродействующий тепловизор «Электроника ТВ-ОЗ», состоящий из тегиовизионной камеры, воспринимающей инфракрасное излучение, и видеопреобразующего устройства с экраном. Прибор измеряет температуру с точностью до 0,2 *С в диапазоне 0,76-1.) мкм. ИК-излучение улавливается специальной оптической системой и преобразуется с помощью электронного устройства в видимую глазом картину на экране прибора.

Исследование проводилось в затемненной комнате с температурой воздуха 21-22*С, соответствующей «зоне комфорта». Перед исследованием больной адаптировался в течение 15-20 мин к данной температуре, предварительно обнажив участки тела, подлежащие изучению. За 4-6 часов до исследования отменялись вазоактивные препараты, физиопроцедуры, исключалось курение.

Тепловизионным методом изучалось инфракрасное излучение в области грудины от яремной вырезки до места прикрепления III ребра соответственно биологически активным точкам и в области внутренней поверхности стоп от угла корня ногтя до углубления первой плюсневой кости. При снижении ИК-излучения в этих зонах на 0,4*С и ниже сравнительно с прилежащими тканями больного относят в группу риска по вторичному иммунодефициту (Вогралик В.Г.с соавт. 1986). Мы использовали усовершенствованный метод регистрации ИК-излучения в проекциях локальных зон и зонах БАТ-системы в динамике функциональных проб для экспресс оценки состояния иммунитета и гонадостата (Макарова Е.В. 1995; Сизова В.Ф. 1997).

5. Ультразвуковое динамическое исследование органов половой сферы мужчин (органы мошонки и простата) и женщин (яичники и матка) проводилось на аппарате «Aloka -500» (Япония) с использованием абдоминального, вагинального и ректального датчиков.

6. Проводилось цитологическое исследование мазков из отделяемого полового тракта мужчин ( для определения андрогенной насыщенности организма) (Тиктинский О.Л с соавт,. 1986 ; Артифексов С.Б., 1999). С этой целью мазок из ладьевидной ямки наносился на 2-3 обезжиренных стекла и после высушивания окрашивался 1% водным раствором метиленового синего. Микроскопия мазков осуществлялась при увеличении в 400 раз. При этом идентифицировался один из четырех вариантов цитологической картины : у мужчин с нормальной андрогенной насыщенностью преобладали эпителиальные клетки правильной полигональной формы, тогда как при нарастании андрогенной недостаточности форма самих клеток и особенно их ядер свидетельствовала об отсутствии специфических черт адекватного жизненного цикла, что при избытке эстрогенов проявлялось дополнительно более выраженным пикнозом ядер поверхностного слоя эпителия.

1. Женщины обследовались с использованием leciOB функциональной диагностики ( ТДФ), что предполагало изучение симптомов «зрачка» и «растяжения шеечной слизи», определение базальной температуры (Савельева Г.М., 1992) В ряде случаев (отсутствие избыточного количества выделений) для определения состояния гонадостата проводилось цитологическое исследование отделяемого влагалища и подсчет кариопикнотического индекса - КПИ) (Литвинов A.B., 1999).

Полученные результаты обработаны статистически с использованием пакета программ (Statgraphics v. 7, Statistica for Windows v.5.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведённая нами микробиологическая оценка колонизации слизистых оболочек половых органов обследованных мужчин и женщин дала следующие результаты ( Табл.1,2). Представленные данные свидетельствуют о том, что удельный вес патогенной микрофлоры достаточно низок и представлен преимущественно гонококками, некоторыми другими представителями кокковой флоры и трихомонадами.

ТАБЛИЦА 1 .ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ У МУЖЧИН.

Микроорганизмы Частота выявления %

Neisseria gonorrhoeae 2,6

Trihomonas vaginalis 7,9

Chlamydia trachomatis 59,2

Candida albicans 7

Mycoplasma hominis 7

Gardnerella vaginalis 25

Herpes simplex virus 21,1

Papillomavirus hominis 2,6

Cytomegalovirus hominis 6,6

Corynobacterium spp. 25

Enterobacteriaceae 21

Peptcococcus spp. 28

Ureoplasma urealyticum 21,1

Streptococcus spp. 20

Staphylococcus spp 57,7

Esherchia coii 1 Л 1Z-

Enterococcus spp. 42,2

ТАБЛИЦА 2. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ У ЖЕНЩИН.

МИКРООРГАНИЗМЫ Частота встречаемости (в %)

Neisseria gonorrhoeae 1,6

Trihomonas vaginalis 10

Chlamydia trachomatis 63,3

Candida albicans 25

Mycoplasma hominis 8

Gardnerella vaginalis 20,3

Herpes simplex virus 23,3

Papillomavirus hominis 6,7

Cytomegalovirus hominis 10

Corynobacterium spp. 29

Enterobacieriaceae 25

Peptcococcus spp. 30

Ureoplasma urealyticum 26,7

Streptococcus spp. 28

Staphylococcus spp. 42,2

Esherchia coli 14

Enterococcus spp. 30,7

Подобные результаты на первый взгляд противоречат данным литературы по проблемам ИППП (Смирнова Т.С., Чайка H.A., 1996; Родионов А.Н., 1999), которые свидетельствуют о том, что, в частности, трихомониаз и гонорея являются наиболее распространенными в этой группе заболеваний. Однако подобная закономерность сохраняется только в том случае, когда речь идет об острых формах и характеризуется весьма выраженными проявлениями, снижающими качество жизни пациентов и вынуждающими как можно быстрее начать лечение ( Мавров И.И.,1994; Goldmeier D., Simon D.,1987), тогда как остальных представителей выявленного нами микробного пейзажа напротив отличает весьма стертая, практически бессимптомная, инвазия ( Ильин И.И.,1991; Adimora et al., 1994). Это, безусловно, в случае отсутствия качественного первичного скрининга возбудителей ИППП сопровождается назначением лечения, направленного только против патогенной флоры, тогда как микробы -оппортунисты продолжают сохраняться и развиваться в организме, придавая воспалительному процессу хронический характер. Структура микробной флоры обследованного нами контингента подтверждает это, и здесь умеет-

но отметить, что агрессивность колонизации слизиегых оболочек , в частности хламк-диями, значительно усиливается при первичном контакте со смешанной инфекцией и в первую очередь именно с гонококками. Показано, что особенностью течения урогени-тальных инфекций является частая ассоциация микроорганизмов друг с другом ( смешанная инфекция выявляется в 52% случаев, из них - более трети имели сочетание трех и более возбудителей). Так, уреоплазменная инфекция редко выявляется в качестве моноинфекции, а, как правило, ассоциируется с бактериальной колонизацией гениталий. Мы также выявили этот феномен, причем наиболее часто, наряду с U.ureolitica, выявлялась Gardnerella vaginalis у женщин и мужчин и условно патогенные бактерии и Candida albicans у женщин. Кроме того, мы обнаружили, что имеет место альтернативное выявление U.ureolitica и С. trachomatis , что рассматривается как результат ингибиции механизмов репродукции под воздействием микоплазм Наряду с этим во всех случаях обнаружение у мужчин и женщин T.vaginalis ассоциировалась с C.trachoraatis. Проспективный анализ динамики микробного пейзажа гениталий в процессе лечения с использованием общепринятых схем лечения, включающих повторные курсы антибактериальной (макролиды, тет-рациклины, фторхинолоны, производные нитроимидазола) и иммунной терапии (амиксин, декарис, неовир, ликопид, пирогенал, полиоксидоний, циклоферон) показал, что оно сопровождается высоким процентом как рецидивов той же инфекции (72 %) ( в трети случаев при этом повторно после лечения выявлялись хламидии), так и сменой микстовых ассоциаций. В 57 % случаев идентифицировалась ранее не выявляемая флора : микоплазмы, бактероиды, пептококки, пептострептококки, гарднереллы, энтерококки, мобелункус, кишечная палочка, грибы кандида.

Столь высокий процент обнаружения описанных выше возбудителей, большинство из которых принадлежат к условно патогенной флоре, ставит под сомнение весьма популярную концепцию о том, что при И111111 речь чаще идет не о рецидиве заболевания, а о повторном инфицировании, что несомненно справедливо для острых, но не хронических процессов. Важно отметить,что в наших исследованиях принимали участие только те пациенты, которые лечились вместе с половым партнером и после лечения проводился раздельный контроль излеченности.

Указанное предположение подтверждает и тот фаю, чго у половых партнеров нередко после лечения выявлялись совершенно разные возбуди гол и, хотя при сборе эпидемиологического анамнеза пациенты настаивали на том, что ведут половую жизнь с одним половым партнером, не имели после последнего курса терапии ни одного незащищенного полового контакта ми вообще отказались от них из - за формирования в процессе повторного лечения дисморфофобии и неврозов навязчивости (21 % всех обследованных),

которые сами по себе являются очень серьезной проблемой саногенеза при описываемой патологии. Мы считаем, что это достаточно веские аргументы в пользу того, что речь в данном случае действительно идет о рецидиве инфекции и/ или развитии ягрогенного дисбиоза гениталий, обусловленного, в частности, антибиотикотерапией.

Таким образом, проведенное исследование особенностей микробного пейзажа органов половой сферы мужчин и женщин, неоднократно лечившихся по поводу Ш Ш11, свидетельствует о том, что проводимая терапия часто оказывается недостаточно эффективной в плане элиминации микроорганизмов, выявление которых служило основанием для лечения. Кроме того, в процессе терапии нередко наблюдается увеличение частоты выявления тех условно патогенных микроорганизмов, которые практически представляют не меньшую опасность, чем первоначально обнаруженная флора.

Клинические и параклинические исследования пациентов с хроническим воспалением, обусловленным ИХ 11111, позволило выявить некоторые закономерности. В большинстве случаев (77%) и у мужчин, и у женщин наблюдалась диссоциация жалоб и объективно выявляемых признаков активности воспалительного процесса с преобладанием последних. На первый план выступают жалобы, обусловленные, хронической психотравмой, вызванной уверенностью пациентов в наличии у них серьезного хронического заболевания и свидетельствующие о развитии невротических устойчивых реакций и реже невротических состояний (Рустанович А.В.ДЛамрей В.К., 2001), при этом преобладает обсессивно-фобическая форма психогений. В ряде случаев ( 8 % ) расстройства достигали психотического уровня , что не удивительно, если учесть, что в современной психиатрии серьезная хроническая болезнь, в нашем случае неизлечимая, с точки зрения пациента, и по симптомам, и по лабораторным данным -ИППП -, рассматривается по шкале выраженности психотравмирующих воздействий как "экстремальная выраженность психотравмы" (Александровский Ю.А.,1997 ). Существенно, что это сопровождается достаточно часто (у мужчин в 45% случаев, а у женщин практически в 100%) расстройством влечения и, в частности, гипосексуальностью, что, безусловно, приводит к снижению качества жизни, формируя, по сути дела, порочный круг, усиливающий выраженность невротизации пациентов вплоть до развития невроза навязчивости. Существенно, что при этом число жалоб на наличие локальных изменений в области гениталий встречается значительно реже, и среди них превалируют неприятные ощущения в виде эпизодически возникающего зуда и жжения в области гениталий, болей в промежности и мошонке у мужчин и в низу живота у женщин, дизурические явления в виде поллакиурии и никтурии.

Отмечаются и жалобы общего характера на слабость и недомогание, появление гнойничковых процессов на коже и белей в суставах. Кроме того, имело место усиление

аллергических проявлений, в первую очередь, к лекаро венным препаратам (антибиотикам), а также к пищевым продуктам и физическим воздействиям (инсоляция и холодовое воздействие), что, безусловно, может свидетельствовать о развитии иммунодефицита и аутоиммунных процессов

Относительно незначительное число жалоб местного характера сочетается с существенно более выраженным процентом объективных клинических и параклинических признаков поражения гениталий у обследованных нами пациентов. Так, только визуальное и пальпаторное обследование пациентов позволяет выявить наличие признаков воспалительного процесса у 62% мужчин и 48% женщин, тогда как ультразвуковое исследование и тепловизионная рефлексодиагностика позволяет в конечном счете установить, что те или иные признаки хронического воспаления присутствуют у 78% мужчин и 89% женщин соответственно.

Варианты локализации очага хронического воспаления (группа 1) принципиально отличались от групп сравнения, в которые входили пациенты либо с острым течением процесса или недавним инфицированием (не более 2 недель) (группа 2), либо все пациенты с первичного приема (группа 3) (Табл. 3). Из представленных в таблице данных совершенно определенно видно, что, если в остром периоде заболевания область колонизации слизистых оболочек полового тракта мужчин ограничивается, как правило, уретрой, то при дальнейшем развитии процесса происходит его распространение, по современным данным, как, per contineatum, так и лимфогенными и гематогенным путем (Маянский АН., 1999 ).

ТАБЛИЦА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПАЦИЕНТОВ - МУЖЧИН ПО ОСОБЕННОСТЯМ ЛОКАЛИЗАЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА

№ заболевание Частота выявления (%)

1 группа 2 группа 3 группа

1. Баланопостит 14,4 20 8

2. Уретерит 33,9 100 43

3. Простатит 13 1 38

4. Везикулит 5,3 - 7

5. Эпидидимит 32,9 - 6

6. Орхит 8 - 6

Результаты обследования основной группы иациенюв (группа 1) показывают, что наиболее неблагоприятный прогноз в плане элиминации возбудителя наблюдается при выявлении признаков хронического эпидидимита , который обнаруживается практически у трети больных и проявляется, как правило, в виде эпизодических проявлений болезненности в области одного или обоих придатков яичек при смене положения тела или прикосновении. Пациент, как правило, идентифицирует эту болезненность лишь после пальпации этих органов. Частота выявления нами эпидидимита существенно выше той ,что представлена в литературе (Тиктинский О.Л. с соавт.,1990,1998), тогда как простатит, который, несомненно, является на сегодняшний день наиболее часто встречающимся урологическим диагнозом, мы идентифицируем значительно реже - лишь в 13% случаев, что можно объяснить, в первую очередь тем, что, как видно из наших данных, микроорганизмы в процессе своего жизненного цикла не только колонизируют новые области половой системы, но и покидают старые, о чем, в частности, свидетельствует, уменьшение процента выявления баланопосгата и уретрита. В таких случаях совершенно неэффективно микробиологическое исследование отделяемого уретры и даже секрета предстательной железы, а микроорганизмы, вызывающие или поддерживающие воспалительный процесс, могут быть обнаружены лишь в семенной жидкости, исследование которой, по нашим данным, оказалось более информативным в 27% случаев, о чем свидетельствовало обнаружение в эякуляте тех или иных микроорганизмов при их отсутствии в других образцах (отделяемое уретры, секрет предстательной железы, моча). В первую очередь, это касается хламидий, микоплазм, эшерихий и некоторой оппортунистиеской флоры. При этом в эякуляте наблюдается выраженный лейкоцитоз - более 3000 лейкоцитов/мкл и патоспер-мия в 65% случаев. Поэтому исследование эякулята при выявлении возбудителей ИППП и особенно при хронических вариантах течения болезни или бессимптомном носительстве является предпочтительным.

У женщин частота поражения разных отделов половой системы также свидетельствовала о том, что по мере перехода воспалительного процесса в хроническую форму происходит углубление анатомических изменений в половых органах с постоянным вовлечением в него верхних этажей полового аппарата (Табл. 4).

ТАБЛИЦА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПАЦИЕНТОВ-ЖЕНЩИН ПО ОСОБЕННОСТЯМ ЛОКАЛИЗАЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬОГО ПРОЦЕССА

№ Заболевание Опытная группа (%) Группа сравнения (%)

1. | Вагинит или вагиноз 40 70

2. Эрозии 70 20

3. Цервицит 20 7

4. Сальпингроофорит 43,3 10

5. Спаечный процесс в области малого таза 56,6 12

Изучение иммунного статуса пациентов показало, что при использовании тестов первого уровня у обследуемых пациентов нами было найдено подтверждение наличия хронического воспалительного процесса в гениталиях с активным включением в процесс всех иммунокомпетентных клеток и, прежде всего, моноцитов, играющих важную роль в иммунном ответе и регулирующих его, обеспечивая презентацию антигенов микроорганизмов и являющихся по сути основой моноцитарно-фагоцитарной системы организма и лимфоцитов, являющихся также ключевыми клетками иммунной системы. Самой частой находкой был моноцигоз - 17 случаев(22,4%) у мужчин и 11 - (18.3% ) у женщин , что характерно для хронического воспалительного процесса, и обусловлено, по современным представлениям, стимуляцией не столько продуктами жизнедеятельности микроорганизмов при воспалении, как предполагалось ранее, сколько миграцией в костный мозг иммунокомпетентных клеток , которые и определяют пролиферативный и дифференциальный статус клеток-предшественников посредством усиления продукции гуморальных регуляторов (цитокинов, гликозоаминогликанов) и межклеточных взаимодействий, увеличивающих число строго определенных клеточных ассоциаций .

В нашей работе на дифференцированный характер стимуляции лейкопоэза указывает, в частности, практически значимое отсутствие нейтофильного лейкоцитоза, который наблюдался лишь у 4 (5,2%) мужчин и 4 (6,6%) женщин. Более того, у 17% женщин и 21% мужчин мы наблюдали относительную нейтропению с дегенеративным ядерным сдвигом вправо. При этом у 10% женщин и 7,9% мужчин наблюдалась умеренная эозинофилия, которая сочеталась с описанными выше аллергическими проявлениями. В то же время наблюдаемые сдвиги носили весьма разнонаправленный характер, что послужило основанием для более углубленной оценки состояния иммунитета. Другой причиной выявленных нами чрезвычайно частых рецидивов ИППП могла явиться сама специфика хронического воспаления, обусловленного обнаруженными нами возбудителями. Дело в том, что в основе процесса, как правило, лежит образование инфильтратов лимфоидной и моноцитар-ной природы, о чем в нашем исследовании свидетельствовал , в частности, достаточно часто выявляемый моноцитоз Существенно, что развитию грэнулематочного воспаления могут способствовать и неинфекционные агенты и, в частности, сульфаниламидные и ан-

тибактериальные препараты . Известно, что мононуклеары устремляются в зону воспаления вслед за нейтрофилами, что особенно выражено при слабой и неэффективной работе последних.

О неэффективной работе нейтрофилов в нашей работе свидетельствует дискоорди-нация процессов первого и второго этапов фагоцитоза с подавлением последнего, что может быть, в частности, объяснено особенностями жизнедеятельности микробов-оппортунистов. Кроме того, показано, что активность фагоцитоза снижается при повторном контакте с одним и тем же стимулом, то есть развивается десенсибилизация нейтрофилов, причины которой не совсем ясны . Накопление лимфоцитов и макрофагов в тканях .сопровождается их активацией, которая предполагает активное участие последних в регуляции функции Т- и В-лимфоцитов, активации процессов фиброза за счет увеличения функциональной активности фибробластов, а также модификации гормонзависимых эффектов на тканевом уровне, в том числе и обусловленных половыми стероидами. Результатом активации макрофагов является, в частности, процесс фиброза, который, с одной стороны, обеспечивает отграничение очага воспаления от окружающих тканей. Однако, с другой стороны, тот же процесс способствует длительному сохранению микроорганизмов в гранулеме и , кроме того, снижает вероятность проникновения антибактериальных препаратов в очаг, что само по себе также способствует рецидиву инфекции. Существенно, что под действием самих антибиотиков процесс накопления соединительной ткани в очаге воспаления даже усиливается.

1 О патогенетической значимости процесса фиброза свидетельствуют результаты эффективного использования у мужчин, с хроническим воспалением добавочных половых желез препарата «Таденан» ЬаЬогаЮпгев РОШШПЖ. в дозе 50 мг два раза в день, который является ингибитором факторов роста и применялся именно в целях торможения процессов фиброза.

К особенностям хронического воспаления, обусловленного ИППП можно также отнести выявленный нами и другими исследователями развивающийся Т - и В- клеточный иммунодефицит,, что подтверждалось динамическим исследованием иммунного статуса, которое показало, что имеет место достаточно разнонаправленный характер сдвигов изучаемых показателей клеточного и гуморального иммунитета , при этом статистическая обработка данных позволила выявить их некоторые наиболее закономерные тенденции:

- Увеличение процента нулевых клеток до 48,1+_1,6%. (Контроль < 44%)

- Увеличение процента лимфоцитов с ранним активационным антигеном С071 до12,6+ 0,42 ( Контроль 9.4+1,8)

- Снижение индекса нагрузки до 0,76+ 0,03 (Контроль- больше 1 ).

- Уменьшение процента СЭЗ до 36,3+_5,6 (Контроль58,8+8,6), СО 4 - до 22,4+5,7 (Контроль - 39,4+3,36).

- Уменьшение иммунорегуляторного индекса СО 4\ СО 8 до 1 за счет уменьшения С04

- Увеличение процента адгезии нейтрофилов до 59+ 1,81 (Контроль < 50)

- Снижение процента фагоцитоза латекса до 44,7.+ 2,06 (Контроль > 65)

- Увеличение иммуноглобулина А до 3,35+_0,09 (Контроль 2.28+0,04)

- Увеличение титра аутоантител к коллагену - 1:160 (Контроль до1:40) и коже -1:16 (Контроль до 1:4 ).

Выявленный иммунодифицит, обусловлен многочисленными причинами, которые были описаны выше, включающими как механизмы нарушения активности клеточного и гуморального иммунитета из-за нарушения презентации антигенов микроорганизмов макрофагами, так и влиянием на функциональную активность иммунокомпетентных клеток антибактериальных препаратов и самих микроорганизмов. Здесь важно отметить, что широко распространенное применение иммуномодуляторов самых разных групп без учета особенностей состояния иммунитета приводит, и нередко, как показывают наши исследования, не только к отсутствию должного эффекта и развитию рецидивов инфекции, но и сопровождается отрицательными эффектами в виде истощения отдельных звеньев иммунного ответа и развитию аутоммунных и аллергических реакций. О возможности такого исхода свидетельствуют и данные литературы. Так, показано, что, применение липополи-сахаридов (пирогенал , продегиозан), вызывая длительную стимуляцию В-лимфоцитов и перегрузку макрофагов, приводит к избыточной, а в дальнейшем и самоподдерживающейся продукции иммуноглобулинов и ухудшению функциональной системы элиминации ЦИК, увеличение числа которых было выявлено и в нашей работе. Следствием этого является развитие иммунопатологических реакций. Подчеркивается, что несвоевременное назначение и передозировка таких иммуномодуляторов, как цитомедины (тимоген, Т-активин и др ), создает угрозу развития аутоиммунных процессов и реакций, что было выявлено и нами, за счет пересгимуляции Т4-лимфоцитов.

Из вышеизложенного следует заключить, что установленная разнонгправленость сдвигов иммунного статуса у пациентов с рецидивами ИПГТП ставит под сомнение целесообразность использования того или иного иммуномодулятора, исходя лишь из факта обнаружения возбудителя инфекции. Мы полагаем, что требуется, как минимум, дифференцированный подход в каждом конкретном случае, исходя из данных иммунограммы, а, как максимум, более осторожного применения иммуномодуляторов вообще, поскольку осложнения от их использования нередко превышают положительный эффект от их при-

менения, что отмечают и другие исследователи, предлагающие белее мягкие корректоры реактивности,- такие как адаптогсны, витамины, энзимы и эубиотики.

Выше уже указывалось, что выраженность макрофагально-лимфоцитарной реакции в органах половой сферы находится под контролем гонадостата , или точнее, гормонально-метаболического статуса организма.

В наших исследованиях увеличение уровня кортизола, эстрадиола и прогестерона в крови было выявлено у 15,8%, 41,2% и 20,6% женщин соответственно, тогда как гипер-кортизолемия наблюдалась у 41,6% мужчин. Важно отметить, что если иммунодепрессив-ное действие глюкокортикоидов изучено достаточно полно, то указания на включение половых стероидов в регуляцию иммунного ответа изучено значительно хуже, хотя известно, что введение эстрадиола in vivo существенно снижает число зрелых тимоцитов, подавляет реакцию Т-лимфоцитов на ФГА, активность естественных киллеров и снижает образование Т-хелперов, что и может явиться существенным звеном патогенеза выявленного нами иммунодефицита у женщин с гиперэстрогенемией и гиперкортизолемией и у мужчин с последней.

Кроме того, у мужчин аналогичный эффект на иммунную систему может оказывать выявленное нами снижение андрогенной насыщенности тканей. Подтверждение этих данных было получено нами при цитологическом изучении эпителия ладьевидной ямки с целью определения андрогенной насыщенности органов-мишеней по методу Тиктинского О.Л. (1990) в модификации Артифексова С.Б. (1998), которое показало, что практически у 80% больных мужчин опытной группы (60 человек) наблюдается преобладание цитологической картины в виде отсутствия завершения развития эпителия ладьевидной ямки с преобладанием его парабазальных форм, свидетельствующей о тканевом дефиците тестостерона Кроме того, аналогичная тенденция была установлена при тепловизионном исследовании гонадостата. Так, признаки снижения андрогенной насыщенности организма при использовании этого метода были идентифицированы у 74 % пациентов мужчин. Патогенетическая сущность этого феномена была установлена нами при выборочном (п=25) определении уровней эстрадиола и прогестерона у обследованных нами пациентов, которое показало, что наблюдается достоверная (р<0,005) гиперэстрогения - 75±5 пг/мл ( в норме 0-50 пг/мл) и гиперпрогестеронемия - 3,2±1,2 нг/мл при норме 0,1-0,6 нг/мл,указывающие на блок синтеза андрогенов, хотя известно, что тестостерон и его метаболиты обладают нммуномодулирующнм эффектом. Показано, что способность к. активной выработке андрогенов ассоциирована с силой иммунного отвега. Кроме того, анд-рогены тормозят активность аутоиммунных процессов, тогда как их дефицит способствует активации последних вплоть до развития аутоиммунного орхита

Проведенное нами исследование с применением пренараюв андриола в дозе 120 мг/сутки и сустанона - 250 (оба препарата фирмы «Органон») по 1 мл внутримышечно однократно у 39 мужчин, показало, что трехнедельная терапия сопровождается элиминацией из отделяемого уретры и эякулята условнопатогенных микроорганизмов, уменьшение, вплоть до нормализации, числа лейкоцитов и количества слизи в секретах гонад, что сопровождалось достоверным уменьшением числа рецидивов ИППП в три раза и, что особенно важно, снижением числа жалоб пациентов на боль как в гонадах, так и в суставах, уменьшением уровней аллергических проявлений и улучшением качества жизни.

Не исключено, что увеличение концентрации андрогенов в крови при их введении в виде лекарственных форм снижает уровень иммунодепрессии опосредованно через конкурентную блокаду эффекторов глюкокортикоидов на рецепторах, о возможности чего говорилось выше.

Кроме того, достаточно перспективным в плане разработки новых путей лечения хронического воспаления у больных с ИППП является коррекция выявленного нами достоверного снижения уровней гормонов щитовидной железы При исследовании этих гормонов было установлено, что у 100% мужчин с хроническим воспалением и рецидивами ИППП выявилось достоверное уменьшение Т4 - 32,91+9.16 при норме 60-160 нМоль/л и ТЗ - 0,550±0,630 нМоль/л при норме 1,2-2,8 нМоль/л (р < 0,001, о чем косвенно свидетельствуют, в частности, и литературные данные о достаточно высокой эффективности препаратов иода при хроничесюгх формах генитального хламидиоза . Патогенез самой гипофункции щитовидной железы, выявленной нами у большинства пациентов с рецидивами ИППП, представляется весьма сложным, поскольку он может быть обусловлен недостатком поступления йода извне, особенно на фоне хронического воспалительного процесса, который существенно увеличивает потребность в нем. Однако, не исключено, что весьма существенную роль играют и ятрогенные причины , в частности, чрезмерно активное и длительное использование антибактериальных препаратов, тормозящих продукцию тироксина .

Кроме того, латентно текущий гипотиреоз может быть результатом активации аутоиммунных процессов в самой щитовидной железе, обусловленных как воздействием самих патогенов на ее ткань, так и сопуганующим иммунодефицитом. Не исключено, однако, что триггером могут служить принимаемые иммуномодуляторы и, в частности, интерферон и индукторы интерферонов, роль которых в активации аутоиммунных процессов установлена. Все эти данные свидетельствуют о том, что к чрезмерному использованию антибактериальных средств и иммуномодуляторов при лечении ЩТПП нужно подходить очень осторожно.

Важно отметить, что именно гипофункция щитовидной железы рассматривается сегодня в качестве одного из ведущих факторов развития гиперандрогенемии, гиперэстро-генемии и гипопрогестеронемии у женщин, выявленных нами в разном соотношении у 2040% обследованных пациенток. Здесь уместно будет обсудить роль гиперэсгрогенемии и гипопрогестеронемии в развитии рецидивов ИППП, поскольку в настоящее время показано, что введение больших доз эстрогенов способствует колонизации половых органов микроорганизмами, тогда как увеличение или введение прогестерона существенно тормозят этот процесс . Это позволяет рассчитывать на положительный эффект гестагенов и антиэстрогенов при лечении женщин с подобными изменениями.

Существенно, однако, что у 12,5% женщин, напротив, выявлялась гипоэстрогене-мия, отсутствие дефицита гестагенов и даже гиперпрогестеронемня (у 50% и 21% женщин соответственно). Показано, что в этой группе наиболее патогенетически оправданным было бы использование эстрогенов, положительный эффект использования которых в виде препарата «Овестин» (Органон» , Голландия) в дозе 2мг в течение 10 дней при дисбиозе репродуктивного тракта у женщин наблюдался только у женщин с клиническими признаками гипоэстрогении или при ее выявлении в лабораторных условиях, тогда как эмпирическое назначение эстрогенов, на чем настаивает ряд исследователей , не давало должного эффекта, а, напротив, нередко сопровождалось усилением колонизации половых органов микроорганизмами.

Таким образом, хроническое воспаление, обусловленное ИППП, сопровождается достаточно сложными и разнонаправленными сдвигами как их патогенности, так и реактивности и резистентности организма. При этом в отношении микроорганизмов можно отметить увеличение их патогенности за счет синергизма и селекции антибиотикоустой-чивых штаммов вследствие неадекватной терапии, а также развитием преимущественно мононуклеарного гранулематозного воспалительного очага, ограничивающего доступность микроорганизмов и увеличивающего вероятность их персистенции.

Изменение реактивности организма патогенетически также разнообразно, поскольку наряду с дефицитом как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, обеспечивающих защиту от патогенов, происходит стимуляция аутоиммунных и аллергических процессов, обусловленных как особенностью патогенов, так и нарушением гормонального статуса организма. Поэтому использование ставших традиционными и общепринятыми в настоящее время курсов лечения часто является неэффективным и даже небезопасным, поскольку большинство изменений гонадостата и иммуностата носят индивидуальный характер.

ВЫВОДЫ

1. Проспективный и ретроспективный анализ динамики микробного пейзажа гениталий в процессе повторных курсов антибактериальной и иммунной терапии, показал, что использование традиционных схем лечения сопровождается высоким процентом (72%) рецидивов.

2. Антибиотикотерапия способствует формированию ятрогенного дисбиоза в половых органах за счет роста условно патогенной флоры, тогда как процент патогенных штаммов составляет лишь 5-7%,что свидетельствует о низкой вероятности повторного инфицирования как причины последующего обращения пациентов.

3. Традиционные схемы обследования и лечения способствуют формированию невротических устойчивых реакций, обусловленных отношением к инфекции, что сопровождается достаточно часто (у мужчин -в 45% случаев, а у женщин - в 100%) гипосексуальностью и дисморфоманией.

4. Хроническое воспаление в органах половой системы характеризуется несоответствием между незначительным числом жалоб местного характера (у 20% пацентов), более высоким процентом клинических признаков воспаления гениталий (у 62% мужчин и 48% женщин) н наличием объективных признаков заболевания при инструментальных методах исследования (ультразвуковое исследование и тепловизи-онная рефлексодиагностика выявляет признаки хронического воспаления у 78% мужчин и 89% женщин).

5. Вторичный иммунодефищгт, включающий нарушение способности полиморфноя-дерных лейкоцитов и макрофагов осуществлять фагоцитоз, и недостаточность Т-, и В-клеточного звеньев иммунитета сохраняется и даже усугубляется при многократном применении антибактериальных препаратов и иммунокорректоров, о чем свидетельствуют динамика как клинических симптомов, так и лабораторных показателей , изменения реактивности и резистентности, а также развитие аллергических и аутоиммунных реакций.

6. Исследование гонадостата пациентов-мужчин позволило выявить наличие признаков гипофункции щитовидной железы, сопровождающееся гиперкортизолемией, снижением андрогенной насыщенности органов-мишеней, усугубляющейся гиперэстроген - и прогестеронемией, что делает патогенетически оправданным приме-

нение препаратов андрогенов, досюверни снижающих процент рецидивов воспалительного процесса.

7. У женщин изменения гонадостата на фоне гипотиреоза носят разнонаправленный характер и сопровождаются сдвигами эстрогенной насыщенности органов-мишеней, что в случае гиперэстрогенемии сочетается с недостаточностью лютей-новой фазы яичннкового цикла, о чем свидетельствует динамика тестов функциональной диагностики.

8. Гипоэстрогенемия, успешно корригируемая препаратами эстрогенов, наблюдается лишь в каждом пятом случае, что исключает возможность использования фор-мализованых схем гормонотерапии при хроническом воспалении у женщин без предварительной оценки их гормонального статуса тем или иным методом. '

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Необходимо проводить детальную оценку гонадостата у пациентов с хроническим воспалением, обусловленным ИППП.

2. Целесообразно восстановление уровней гормональной насыщенности органов половой сферы, что приводит к элиминации возбудителей ИППП и улучшению качества жизни, нередко без использования антибактериальных препаратов и иммунокорректоров.

3. Необходимо проводить оценку показателей иммунного статуса перед началом терапии для определения степени выраженности аутоиммунного процесса в половых органах.

4. Рекомендуется использование тепловизионной рефлексодиагностики для выявления степени активности воспалительного процесса при ИППП и состояния иммунного статуса при этом виде патологии.

5. Выявление возбудителей ИППП наиболее целесообразно в образцах семенной жидкости. .

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Андролсгичеекие аспекты использования таденана. Тез междунар.конф. «Человек и лехарство»,Москва, 2000,сЗ 11 .{Артифексов С.Б, Артифексова А.А.,Прилуков Д.Б.,Чехов О Н.).

2. Иммунный статус больных с заболеваниями передаваемыми половым путем . International Jornal of immunoreabilitation, N12, 1999, p.35. (Артифексов С.Б., Артифексова A.A., Кораблев С.Б.., Сизова В.Ф.).

3. Актуальные вопросы андрслетерапии.// Нижегородский медицинский журнал, №3, 1999, с.66-72. (Артифексов С Б., Артифексова A.A., Рыжаков Д.И.)

4. Морфо-функциональная характеристика половой системы мужчин при старении В сб. : Статьи и тезисы научно-практ.конф. «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» Н.Новгород, 1999,с.43-44 ( Артифексова A.A., Потемина Т.Е., Артифексов СБ , Чехов ОН.).

5. Особенности пато- и саногенеза хронических воспалительных заболеваний половых органов, вызванных ИППП. В сб.: Лечение бесплодия: нерешенные проблемы. Сборник научных трудов Саратов,2001, с .2-3. (Артифексов С.Б., Артифексова A.A.).

6. Иммунный и гормональный статус больных с заболеваниями передаваемыми половым путем. Тезисы докладов республиканской научной конференции студентов и молодых ученых медицинских вузов России. Самара ,1999.с 247-248.

Приняты к печати - 2 статьи в сборник научных трудов ВМИ ФПС РФ и 1 в журнал «Проблемы репродукции».