Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа

Алексеева, Екатерина Сергеевна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Алексеева, Екатерина Сергеевна Санкт-Петербург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа

АЛЕКСЕЕВА ЕКАТЕРИНА СЕРГЕЕВНА

ОСОБЕННОСТИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫХ РАССТРОЙСТВ

В НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЯХ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.11 - неврология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ЯНЗ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2010 ■

4843373

Работа выполнена на кафедре неврологии и мануальной медицины факультета последипломного обучения Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Баранцевич Евгений Робертович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Клочева Елена Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Помников Виктор Григорьевич

Ведущее учреждение: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-Медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Защита диссертации состоится «_»__2010 года в___часов на

заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

Автореферат разослан «_»__2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

Юрков Игорь Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диабетическая полиневропатия (ДПН) является одним из самых распространенных осложнений сахарного диабета (СД). По данным популяционных исследований она выявляется у 35-54% лиц с СД (Veves А., 2007). Поражение соматической и вегетативной нервной системы приводит не только к снижению качества жизни, но и к инвалидизации больных вследствие тяжелых автономных расстройств и синдрома диабетической стопы, а также к преждевременной смерти (Vinik А. et al., 2003).

Несмотря на многочисленные исследования в области поражения нервной системы, многие вопросы остаются неразрешенными. В частности, вопрос о развитии автономной невропатии у больных с СД 2 типа изучен недостаточно полно. В первую очередь, эта проблема связана с отсутствием точных сведений о длительности заболевания, а также с частой сопутствующей патологией, влияющей на результаты тестирования вегетативной нервной системы. Известна роль нарушений микроциркуляции нижних конечностей (НМЦНК) в развитии синдрома диабетической стопы. Большое значение придается эндотелиальной дисфункции как одному из основных проявлений микроангиопатии, а также вкладу неврогенных механизмов в формирование этой патологии (Maser R., Lenhard М., 2006). Вместе с тем, данные о взаимосвязях НМЦНК с состоянием периферической и вегетативной нервной системы (ВНС) остаются противоречивыми и, прежде всего, это относится к пациентам с СД 2 типа (Doupis J. et al., 2009).

Комплексное изучение состояния соматической и автономной нервной системы и микроциркуляции нижних конечностей имеет особое значение для выбора терапии этих нарушений и оценки эффективности их коррекции. Поиск адекватных лекарственных средств продолжается, и в этой связи оправдано применение альфа-липоевой кислоты не только как нейротропного препарата, но и как вещества, потенциально способного оптимизировать функцию эндотелия. Кроме того, несомненный интерес представляет оценка влияния винпоцетина, воздействующего в основном на сосудистый компонент ДПН. Все вышеизложенное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. Разработать комплексный подход к коррекции неврологических и микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете 2 типа для оптимизации терапии этой категории больных.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку данных, полученных при помощи шкал ЬГОБ, ЭТБЗ, ВАШ, с результатами электронейромиографии и биотезиометрии.

2. Изучить состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа и факторы, влияющие на кожный кровоток.

3. Сопоставить выраженность соматической полиневропатии и микроциркуляторных расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Оценить возможности метода высокочастотной ультразвуковой допплерографии для изучения расстройств микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа.

5. Оценить влияние альфа-липоевой кислоты и винпоцетина на состояние соматической и вегетативной нервной систем, а также на параметры микроциркуляции в нижних конечностях.

Научная новизна

Установлено, что легкая и умеренная интенсивность невропатических ощущений, а также отсутствие онемения являются предикторами наибольшей эффективности альфа-липоевой кислоты.

Выявлено, что альфа-липоевая кислота, помимо нейротропных эффектов, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию у больных сахарным диабетом 2 типа.

Установлено, что терапия винпоцетином сопровождается увеличением реактивной гиперемии, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, при этом его влияние на вариабельность сердечного ритма и состояние соматических нервов практически отсутствует.

Теоретическая и практическая значимость

У больных сахарным диабетом 2 типа с полиневропатией нижних конечностей имеются нарушения микроциркуляции нижних конечностей, прогрессирующие с увеличением степени тяжести сенсорного дефицита и вегетативной невропатии.

Применение альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа с проявлениями диабетической полиневропатии нижних конечностей целесообразно не только с целью лечения невропатии, но также и для коррекции нарушений микроциркуляции в нижних конечностях. Применение винпоцетина у этой категории больных целесообразно преимущественно для коррекции микроциркуляторных нарушений.

Личный вклад автора в проведенное исследование

На основании результатов анализа отечественной и зарубежной литературы автором определено принципиальное направление настоящего исследования, сформулированы его цель и задачи, намечены пути их решения. Клиническое обследование, биотезиометрия, ультразвуковая доплерография и лечение всех больных, статистическая обработка материалов исследования и представление их в виде таблиц и иллюстраций выполнены автором лично.

Основные положения, выносимые на защиту

Степень нарушений вегетативной регуляции кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа нарастает с увеличением тяжести сенсорной полиневропатии нижних конечностей.

У больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией отмечаются микроциркуляторные нарушения в нижних конечностях в виде снижения реактивной гиперемии, нарушения эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Указанные изменения взаимосвязаны с тяжестью сенсорных и автономных расстройств.

Альфа-липоевая кислота оказывает преимущественно нейротропное и, в меньшей степени, ангиопротективное действие, в то время как вин-поцетин в основном улучшает эндотелиальную функцию при минимальном воздействии на периферическую и автономную нервную систему.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2002, 2004) и научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации (Сыктывкар, 2010), а также на IV и V Всероссийских Диабетологических Конгрессах (Москва, 2008, 2010).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в работе кабинета «Диабетическая стопа» Санкт-Петербургского Территориального диабетологи-ческого центра в составе СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 112 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 6 глав: обзора научной

литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 15 работ отечественных авторов и 110 работ зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и 5 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование было включено 118 больных сахарным диабетом 2 типа (42 мужчины и 76 женщин). Средний возраст составил 58,8±4,3 года, длительность СД - 10,3±3,8 года. Уровень HbAlc - 8,2±1,1%.

Диагноз ДПН устанавливали при неврологическом осмотре. Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) оценивали с помощью биотезио-метра (Biothesiometer, США). Тяжесть сенсорного дефицита оценивали по шкале NDS. Выполняли электронейромиографию моторных (n.tibialis) и сенсорных (n.suralis) нервов нижних конечностей (Nicolet Viking, США). Субъективные симптомы оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и шкале NTSS. Оценку состояния ВНС производили посредством спектрального анализа вариабельности сердечного ритма на приборе полиспектр («Нейрософт»), Инструментально диабетическую ангиопатию нижних конечностей исключали при помощи ультразвуковой допплеро-графии артерий стоп (Smartdop-30, Япония). Микроциркуляцию в коже регистрировали методом высокочастотной ультразвуковой допплерогра-фии («Минимакс-Допплер-К», Россия). Измерения осуществляли в покое при соблюдении стандартных условий. Вазодилаторные реакции оценивали с помощью функциональных тестов: пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией, пробы с ацетилхолином и нитроглицерином.

В исследование включали больных СД 2 типа в возрасте от 18 до 71 лет. Пациенты не должны были иметь следующих состояний: синдрома ишемии нижних конечностей, отечного синдрома любой этиологии, синдрома диабетической стопы, инфаркта миокарда или стенокардии в анамнезе, недиабетической полиневропатии. Включенные в исследование пациенты проходили все диагностические процедуры. Пациенты с признаками ДПН при помощи рандомизации (генератор случайных чисел) были разделены на две группы: получавшие терапию AJIK и принимавшие вин-поцетин.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты изучения особенностей состояния вегетативной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа

Хроническая болевая форма ДПН нижних конечностей была установлена у 83 из 118 обследованных больных. Средняя интенсивность симптомов по ВАШ составила 43,5±12,3 мм. Согласно шкале NDS легкий сенсорный дефицит (0-3 балла) отмечен у 19,3% обследованных (1,3±0,8 балла), невропатия средней тяжести (4-6 балла) - у 55,4% (5,1+0,4 балла), и у 25,3% больных констатирован тяжелая ДПН (более 6 баллов, в среднем, 8,6±0,7 балла).

Проанализирована взаимосвязь объективных показателей состояния периферических нервов нижних конечностей с субъективными симптомами ДПН. Субъективные симптомы (ВАШ, шкала NTSS) были слабо связаны с тяжестью сенсорного дефицита по шкале НДС (г=0,12; р>0,05). При сопоставлении отдельных видов невропатических ощущений с сенсорным дефицитом отмечен параллелизм только между онемением и тяжестью ДПН (г=0,32; р<0,05). Отдельные положительные симптомы ДПН не были связаны с сенсорным дефицитом, но зависели от уровня HbAlc (для алло-динии, жжения и статической аллодинии г=-0,28; р<0,05).

Электрофизиологическое состояние нервов изучено в зависимости от клинических проявлений ДПН. Скорость проведения нервного импульса (СНП) по n.suralis у лиц без ДПН составила 45,5+8,3 м/с, при наличии ДПН - 39,3±4,1 м/с. Оба показателя были достоверно ниже в сравнении с референсными. Аналогичная закономерность выявлена и для амплитуды неврального импульса и СНП n.tibialis.

Нарастание тяжести сенсорного дефицита сопровождалось ухудшением функции нервов. Так, СНП по п. suralis составила 39,7±9,5, 36,3+5,2 и 29,5±3,1 м/с для легкой, среднетяжелой и тяжелой ДПН (р<0,05). Для п. tibialis эти показатели составили 45,1±4,7; 44,8+4,0 и 40,7±3,2 м/с (р<0,05). Аналогичная закономерность установлена для амплитудных показателей обоих видов волокон. Не установлено взаимосвязи между положительными симптомами ДПН, их интенсивностью и нейрофизиологическими показателями. Однако у больных с онемением СНП по сенсорным волокнам была достоверно ниже, чем у лиц с отсутствием этого симптома, но с наличием ДПН: 32,7±7,9 и 37,2+8,4 м/с (р<0,05). По мере увеличения

длителыгости СД уменьшались СНП (г=-0,44; р<0,05) и амплитуда нев-рального импульса (г=-0,65; р<0,05). Уровень НЬА1с был в большей степени связан со СНП (г=-0,5; р<0,05), чем с амплитудой неврального импульса (г=-0,40; р<0,05).

Таким образом, выявлен параллелизм между нарушениями функционального состояния сенсорных и моторных нервов нижних конечностей, данными объективного обследования, а также характеристиками СД.

Изучение вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных СД показало, что параметры ВСР у больных с ДПН были ниже в сравнении не только со здоровыми лицами, но и с больными СД, не имевшими ДПН. Так, общая мощность спектра ВСР (ОМС) у лиц с ДПН в сравнении с больными СД без осложнений и контрольной группой составила 1296,9196,8, 1849+110,9 и 2304,5±121,3 мс\ соответственно (р<0,01). При оценке отдельных компонентов спектра ВСР отмечено, что у больных СД с ДПН в сравнении с больными СД без осложнений снижен как симпатический (низкочастотный, НЧ), так и парасимпатический (высокочастотный, ВЧ) компоненты: для НЧ 350,б±12,7 и 554,7±48,5 мс2; для ВЧ 221,4±10,7 и 636,2±57,8 мс2 (р<0,05). При этом у больных с ДПН отмечалось преимущественное снижение ВЧ компонента: почти в 2 раза в сравнении со здоровыми и в 1,7 раза в сравнении с больными СД без ДПН (в % к общей мощности спектра ВСР). Тонус симпатического отдела ВНС не различался во всех трех группах.

Сопоставление параметров ВСР и показателей нейрональной дисфункции выявило параллелизм в поражении вегетативного и соматического отделов нервной системы. У лиц с легкой, среднетяжелой и тяжелой ДПН величина ОМС составила 1198,9±110,3, 920,6±88,9 и 682,2±76,5 мс2 (р<0,05). Поражение парасимпатического отдела было более выраженным в сравнении с расстройствами симпатического отдела ВНС: для лиц с легкой, среднетяжелой и тяжелой ДПН доля ВЧ составила 27,2±2,1; 21,1±1,9 и 11,5±3,1% от спектра ОМС (р<0,05). Доля НЧ составила 33,9±2,5, 23,8±1,6 и 18,7±2,2%, соответственно. Кроме того, отмечена отрицательная корреляция между ПВЧ и вариабельностью ритма: для ОМС г=-0,36 (р<0,05). Также имеется положительная умеренной силы связь между ОМС и СНП по п.БигаНБ (г=0,28; р<0,05), а также амплитудой М-ответа п.йЫаНэ (г=0,3; р<0,05).

Результаты изучения состояния микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа

Кожный кровоток у больных СД изучался в сравнении с контрольной группой, состоящей из 14 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лиц. В целом, в состоянии покоя, объемная скорость кровотока (ОСК) достоверно не отличалась от показателя в контрольной группе: 0,00109±0,00012 и 0,00118±0,00006 мл/с. Прирост ОСК при СД был достоверно ниже в сравнении со здоровыми лицами (35,7±21,5% и 82,3±12,7%, р<0,05). Длительность реактивной гиперемии (время возврата к исходному кровотоку) у лиц с СД также была короче в сравнении со здоровыми: 3,1+1,9 и 4,2±1,1 мин., р<0,05. Базальная ОСК не зависела от длительности СД, однако способность к гиперемии резко ослабевала у лиц с длительностью заболевания более 15 лет: 24±19% и 49+23% у лиц с длительностью СД менее 15 лет (р<0,05).

Параметры кровотока в покое и при проведении пробы с реактивной гиперемией изучены в зависимости от наличия ДПН и ее тяжести. У лиц с ДПН прирост ОСК в пробе с реактивной гиперемией был достоверно меньше в сравнении с аналогичным показателем у больных без ДПН: 28,1±15,6% и 43,5±18,2%, р<0,05. Базальная ОСК по мере нарастания сенсорных расстройств уменьшалась, но только при тяжелой ДПН это снижение становилось достоверным: 0,00106+0,00029; 0,00095±0,00019; 0,00078±0,00032 мл/с/см3. Прирост ОСК у лиц со средней тяжестью ДПН также достоверно снижался (65,9+19,4%) в сравнении с легкой ДПН (85,7+12,4%). При тяжелом сенсорном дефиците эти изменения усугублялись: 38,5±23,4% (р<0,05).

Параллелизм между НМЦНК и ДПН был установлен и при сравнении данных электрофизиологических исследований: выявлена положительная взаимосвязь между СНП по чувствительным и моторным волокнам и ОСК при реактивной гиперемии: г=0,28 и г=0,15; р<0,05. Амплитудные показатели не имели достоверных взаимосвязей с параметрами кожного кровотока.

В связи с тем, что механизм гиперемии при окклюзионной пробе носит комплексный характер, для оценки вклада эндотелий-зависимых и эндотелий-независимых механизмов гиперемии были проведены соответствующие пробы с ацетилхолином и нитроглицерином. Прирост ОСК при пробе с ацетилхолином составил 145,4±24,8; 112,1+25,3 и 58,1±28,1%, при легкой, среднетяжелой и тяжелой ДПН, соответственно (р<0,05).

Соответствующие показатели при пробе с нитроглицерином составили 128,2+16,8,97,6±19,5 и 63,3±22,8% (р<0,05).

Проведена оценка взаимосвязи между характером НМЦНК и поражением различных отделов ВНС. По результатам корреляционного анализа, ОСК базального кровотока не была взаимосвязана с показателями, характеризующими ВСР в целом. Напротив, с увеличением мощности НЧ компонента, ОСК в покое уменьшалась, причем особенно отчетливо это проявлялось при сопоставлении этого показателя с НЧ компонентом при проведении ортостатической пробы (г= -0,18; г= -0,31, р<0,05). Кроме того, чем больше прирост ОСК в гиперемической фазе пробы, тем больше была вариабельность сердечного ритма (по ОМС, г= 0,36, р<0,05). Более отчетливой представляется связь между автономной дисфункцией и некоторыми результатами фармакологических проб. Так, выявлена положительная корреляция между степенью прироста кровотока для эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации и ОМС ВСР (г= 0,42 и г= 0,33, соответственно, р<0,05). Время возврата к исходному кровотоку также зависело от вариабельности ритма, хотя эта взаимосвязь была менее выражена (т- -0,2, р<0,05).

Анализ характеристик функции ВНС и состояния кровообращения в зависимости от степени тяжести ДПН показал, что их взаимосвязь не носит линейного характера. При легкой ДПН достоверные корреляционные связи отсутствовали. При среднетяжелом и тяжелом сенсорном дефиците указанные выше взаимосвязи приобретали достоверный характер, но не отличались ни по силе связи, ни по степени достоверности выявленных корреляций (с вероятностью ошибки 5%). В целом, сила выявленных корреляций для большинства параметров была слабой или умеренной, что указывает на вклад других механизмов в микроциркуляторные нарушения при полиневропатии.

Результаты изучения влияния терапии альфа-липоевой кислотой на состояние нервной системы и микроциркуляцию в нижних конечностях

Лечение АЛК получали 32 больных. Курс лечения состоял из 10 внутривенных капельных вливаний 600 мг препарата, растворенного в 200 мл физиологического раствора, по окончании которых в течение 2 месяцев проводилась терапия энтеральной формой в суточной дозе 600 мг (в два приема). Оценка эффективности проводилась исходно и после завершения терапии.

К концу курса лечения интенсивность ощущений снизилась в среднем на 35,5+5,2% (ОТ^Й, р<0,05), однако изменения отдельных ощущений различались. Интенсивность и частота онемения, аллодинии, статической гипералгезии уменьшились незначительно. Крампи, ноющие и колющие боли претерпели большую положительную динамику. Уменьшение выраженности прострелов и жжения было менее существенным, но также достоверным. Таким образом, эффект АЛК был минимальным в отношении симптомов «выпадения» (онемение) и симптомов, в значительной степени связанных с централизацией боли и перенастраиванием нейронов (алло-диния, гипералгезия).

Оценка динамики невропатических симптомов в зависимости от их исходной интенсивности показала дифференцированное влияние АЛК на данный показатель. В частности, чем больше был показатель по ВАШ или по шкале ЫТБЗ до начала терапии, тем в большей степени (в % к исходному значению) он снижался в процессе лечения: г= 0,38; р<0,05 (для обеих шкал). Однако эта закономерность отмечалась лишь при легких и умеренно выраженных симптомах, а у лиц с тяжелым болевым синдромом (выше 7 баллов по ВАШ) подобной взаимосвязи не отмечалось.

Изучение объективных показателей чувствительности на фоне терапии АЛК показало достоверное влияние препарата на отдельные параметры. Тяжесть ДПН по шкале НДС достоверно не изменилась. ПВЧ уменьшился с 18,3+5,6 до 14,1+3,8 (р<0,05).

Отмечено достоверное увеличение СНП по чувствительным (39,5+6,6 до 44,7+7,5 м/с) и моторным волокнам (43,9±6,4 до 48,1±5,9 м/с), которое сопровождалось соответствующим нарастанием амплитуды неврального импульса (8,3±6,0 и 9,5+7,5 мВ), а также уменьшением латентных периодов при стимуляции моторных волокон (4,8±1,2 и 4,1±0,9 мс). Динамика СНП при терапии зависела от исходного уровня НЬА1с (г=-0,32; р<0,05), в отличие от амплитуд неврального импульса, как по чувствительным, так и по двигательным волокнам. В то же время, у лиц с более высокими СНП и амплитудой импульса отмечена большая динамика этих показателей при терапии.

Сравнение результатов оценки ВСР исходно и после терапии АЖ выявлено положительное воздействие препарата на состояние ВНС. Активность парасимпатического отдела ВНС в состоянии покоя усилилась: преимущественно увеличился ВЧ компонент (с 245,5±11,9 до 521,2±23,4 мс2) и снизился симпатовагальный индекс (с 1,62±0,44 до 0,79±0,26). Симпатическая активность значительной динамики на фоне

терапии не претерпела. В ортостазе вариабельность ритма также возросла (ОМС с 451,2±38,6 до 759,5±22,8 мс2, р<0,05), причем за счет большего прироста симпатической активности (с 42,1±5,8 до 48,1±6,9 мс2), что сопровождалось снижением симпатовагального индекса в процессе терапии от 4,5±1,7 до 3,8±0,6 (для всех - р<0,05).

В отличие от неврологических параметров, лечение АЛК существенно не повлияло на базальную ОСК и ОСК при постокклюзионной реактивной гиперемии. При проведении фармакологических проб было установлено, что АЛК оказывает положительное влияние на вазодилатацию, но не на базальный кровоток. Наиболее выраженные изменения отмечены для эндотелий-зависимой вазодилатации: воздействие ацетилхолином сопровождалось небольшим, но достоверным увеличением ОСК в сравнении с исходными показателями: с 0,0013210,00018 до 0,0014810,00021 мл/с, что составило 34,5±19,2% и 28,1±15,6% по отношению к базальной ОСК (р<0,05). Достоверно увеличилось и время реактивной гиперемии с 2,4±1,7 минут до 3,8±1,2 минут. Полученные данные указывают на возможность существования воздействия АЛК на преимущественное улучшение механизмов синтеза эндогенного оксида азота.

Результаты изучения влияния терапии виниоцетином на состояние нервной системы и микроциркуляцию в нижних конечностях

Винпоцетин получал 31 больной с полиневропатией. Курс лечения составил 60 дней, в течение которых препарат назначался в суточной дозе 30 мг, разделенной на три приема. Применение винпоцетина для коррекции невропатических проявлений не сопровождалось изменениями, сравнимыми с эффектом АЛК. Так, динамика совокупного балла по шкале Ш^Б при терапии винпоцетином составила 15% и была недостоверной. Среди отдельных видов невропатических ощущений лишь показатель, характеризующий ноющую боль, достоверно снизился с 2,31+1,48 до

I,92±0,88 балла (р=0,045).

Чувствительность нижних конечностей на фоне лечения винпоцетином не изменилась, за исключением ПВЧ: 17,3+4,9 вольт и 15,1±3,8 вольт (р<0,05). С другой стороны, по данным электронейрографии: СНП по чувствительным волокнам возросла с 38,6±6,9 м/с до 40,2±6,1 м/с. Это увеличение сопровождалось нарастанием амплитуды от 10,6±2,2 мкВ до

II,9±3,5 мкВ (р<0,05). Применительно к моторным волокнам отмечена аналогичная динамика: СНП увеличилась с 42,6±5,7 м/с до 43,7±4,7 м/с,

амплитуда М-ответа возросла с 8,8±5,3 до 9,5+7,5 мВ, а латентный период сократился с 4,9+1,2 до 4,1±0,6 мс (р<0,05 для всех). Обнаружена зависимость СНП в конце курса лечения от исходной ее величины, причем эта закономерность была справедлива как для сенсорных, так и для моторных волокон (г= 0,23; р<0,05).

Оценивая влияние винпоцетина на состояние ВНС, мы отметили тенденцию к увеличению ВСР в целом: ОМС возросла с 1296,8±86,4 мс2 до 1312,9±94,6 мс2 (р=0,055). Остальные параметры вариабельности ритма остались практически неизменными.

В отличие от результатов лечения АЛК, микроциркуляторные эффекты винпоцетина представляются весьма существенными. ОСК при пост-окклюзионной реактивной гиперемии возросла в данной группе более чем на 30% (с 0,00138±0,00025 до 0,00184±0,00041 мл/с; р<0,05). Отмечено увеличение продолжительности гиперемической фазы в пробе с постокклюзионной гиперемией (с 2,6±1,3 до 3,7±1,2 минут, р<0,05), что указывает на улучшение функции эндотелия под действием препарата. Тем не менее, ОСК в покое на фоне терапии достоверно не изменилась. Изучение отдельных компонентов вазодилатации в фармакологических пробах также подтвердило ангиопротекторные свойства винпоцетина. Для эндотелий-зависимой вазодилатации прирост ОСК увеличился с 28Д±15,6% до 55,3±13,1% (р<0,05), для эндотелий-независимой вазодилатации динамика этого показателя также была достоверна (59,4±18,9% и 92,7±16,9%). Кроме того, на фоне терапии эндотелий-независимая вазодилатация характеризовалась существенно меньшим временем гиперемии в сравнении с эндотелий-зависимой вазодилатацией (1,2+1,2 и 2,4±1,7 минут; р<0,05), а также меньшей динамикой при лечении (1,8±1,6 и 4,1±1,4 минут; р<0,05).

Наиболее значимыми факторами, определявшими эффективность коррекции винпоцетином дисфункции эндотелия, были длительность СД, возраст пациента, уровень НЬА1с и исходная величина максимальной ОС К в постокклюзионной пробе: коэффициенты корреляции для максимальной ОСК составили -0,32, -0,21, -0,29 и 0,3, соответственно (р<0,05). Кроме того, по мере нарастания тяжести ДПН, способность к вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией уменьшалась: г= -0,24; р<0,05 для прироста ОСК. Получена также и взаимосвязь между величиной ОСК и СНП по чувствительным волокнам: г= 0,27; р<0,05. Аналогичные закономерности отмечались и для результатов фармакологических проб. Корреляционный анализ показал также достоверную взаимосвязь между автономными расстройствами и изменениями микроциркуляции на фоне

лечения. Так, минимальная динамика прироста ОСК в пробе с реактивной гиперемией отмечалась у лиц с меньшими значениями ОМС: г= 0,25; р=0,04. Аналогичная закономерность выявлена и для симпатического компонента спектра ВСР.

С учетом идентичности исследуемых групп по основным параметрам, проведено сравнение результатов лечения (табл. 1).

Таблица 1

Изменение параметров нейрональной функции и микроциркуляции на фоне терапии альфа-липоевой кислотой и винпоцетином в % к исходным

Параметр АЛК Винпоцетин Р

Балл по -35,5 -14,4 0,01

Скорость проведения по сенсорным волокнам +14,6 +4,9 0,04

Амплитуда, сенсорные волокна +24,3 +12,2 0,025

Амплитуда, моторные волокна +14 +7,9 0,02

Общая мощность спектра ВСР +33 +1,3 0,01

Прирост кровотока (проба с реакт. гиперемией) +24,1 +52,9 0,001

Эндотелий-зависимая вазодилатация +22,8 +96,8 0,001

Эндотелий-независимая вазодилатация +17,4 +56,1 0,01

Оба препарата оказывали влияние на объективный неврологический статус, однако эффект АЛК был в этом отношении более выражен. Более эффективна терапия АЛК оказалась и в отношении ВСР, а также по электрофизиологическим параметрам. Микроциркуляторные параметры подвергались положительной динамике при терапии винпоцетином в гораздо большей степени, чем в группе больных, получавших АЛК.

ВЫВОДЫ

1. Интенсивность симптомов хронической болевой формы диабетической полиневропатии нижних конечностей коррелирует с уровнем НЬА1с и не связана с состоянием чувствительности и электрофизиологическими параметрами функции чувствительных нервов.

2. Наличие онемения нижних конечностей у больных сахарным диабетом с полиневропатией ассоциировано с более тяжелым сенсорным

дефицитом, и меньшей динамикой параметров функции нерва при терапии альфа-липоевой кислотой.

3. Для больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией нижних конечностей характерны уменьшение реактивной гиперемии, а также эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазо-дилатации при отсутствии значимых изменений уровня базального кровотока. Нарушения микроциркуляции в нижних конечностях прогрессируют по мере увеличения тяжести сенсорной и автономной невропатии.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа отмечается снижение вариабельности сердечного ритма на фоне преимущественного поражения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Отмечается параллелизм между состоянием вегетативной и соматической нервной системы.

5. При терапии альфа-липоевой кислотой наибольшая динамика субъективных симптомов полиневропатии достигается у лиц с исходно легкой и умеренной их интенсивностью. Терапия альфа-липоевой кислотой сопровождается улучшением кожной микроциркуляции в нижних конечностях, причем эндотелий-зависимая вазодилатация усиливается в наибольшей степени по сравнению с эндотелий-независимой. Влияние препарата на нейрональную функцию превосходит его воздействие на микроциркуляцию.

6. Применение винпоцетина у больных сахарного диабета 2 типа и сопутствующей полиневропатией сопровождается субклиническим улучшением состояния соматической нервной системы, отсутствием влияния на вегетативную нервную систему, и значительным улучшением эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Последний эффект более выражен в сравнении с альфа-липоевой кислотой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Применение альфа-липоевой кислоты у больных с диабетической полиневропатией нижних конечностей наиболее целесообразно при легкой и умеренной интенсивности невропатических ощущений.

При помощи спектрального анализа вариабельности сердечного ритма можно вьивить признаки кардиоваскулярной невропатии на её доклинических стадиях. С учетом параллелизма в развитии автономной и сенсорной полиневропатии целесообразна ранняя терапия альфа-липоевой кислотой.

Больным сахарным диабетом с тяжелым сенсорным дефицитом, определяемым по шкале NDS, целесообразно назначение исследований, оценивающих вариабельность сердечного ритма (оценка ВСР спектральным методом или оценка стандартного отклонения RR-интервала при суточном кардиомониторировании) с целью ранней диагностики автономных расстройств.

Применение высокочастотной ультразвуковой допплерографии нижних конечностей целесообразно для исследования кожной микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом.

Винпоцетин может применяться с целью коррекции микроциркуля-торных нарушений в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа.

Для комплексного воздействия на микрососудистые и метаболические нарушения при диабетической полиневропатии целесообразна соче-танная терапия альфа-липоевой кислотой и винпоцетином.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алексеева Е.С. Нарушения микроциркуляции у больных с диабетической полиневропатией / Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич // Материалы научно-практической конференции «Методы исследования микроциркуляции в клинике». - 2002. - С. 61-62.

2. Алексеева Е.С. Оценка микроциркуляции у больных с диабетической полиневропатией / Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - Т.1, №13. - С. 25-26. (Из списка ВАК)

3. Алексеева Е.С. Вазодилататорные реакции микрососудов кожи у больных сахарным диабетом 2 типа I Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич, М.А. Меншутина, H.H. Петрищев // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, №1. - С. 87-88. (Из списка ВАК)

4. Алексеева Е.С. Влияние альфа-липоевой кислоты и тебантина на проявления диабетической полиневропатии / Е.С. Алексеева, C.B. Дора, В.Б. Бреговский, E.H. Гринева, У.А. Цой // Сборник материалов IV Всероссийского Диабетологического Конгресса. - 2008. - С. 58.

5. Алексеева Е.С. Использование метаболической и сосудистой терапии при сенсомоторной полиневропатии нижних конечностей у больных с сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич, E.H. Гринева // Материалы третьей научно-практической конференции

неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации с международным участием. - 2010. - С. 14-15.

6. Алексеева Е.С. Вегетативная регуляция кровообращения у больных с сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич, E.H. Гринева II Материалы третьей научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации с международным участием. - 2010. - С. 16-17.

7. Алексеева Е.С. Состояние вегетативной регуляции кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Алексеева, Е.Р. Баранцевич, E.H. Гринева // Сборник тезисов Пятого Всероссийского Диабетоло-гического Конгресса. - 2010. - С. 391.

Список сокращений

АЛК альфа-липоевая кислота

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ВЧ высокочастотный компонент спектра вариабельности ритма

вне вегетативная нервная система

ВСР вариабельность сердечного ритма

ДПН - диабетическая полиневропатия

нч низкочастотный компонент вариабельности сердечного

ритма

НМЦНК - нарушения микроциркуляции в нижних конечностях

ОМС общая мощность спектра вариабельности ритма

ОСК объемная скорость кровотока

СД сахарный диабет

СНП скорость проведения по нерву

NDS шкала Neuropathy Disability Score (шкала невропатического

дисфункционального счета)

NTSS шкала Neuropathy Total Symptom Score (общая шкала сим-

птомов невропатии)

Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 Подписано в печать 28.10.10. Усл. печ. л. 1,25. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 772/10 197022. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

Оглавление диссертации Алексеева, Екатерина Сергеевна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1 Диабетическая полиневропатия нижних конечностей и нарушения микроциркуляции в нижних конечностях: обзор литературы.

1.1 Современные представления о патогенезе диабетической полиневропатии.

1.2 Автономная диабетическая нейропатия.

1.3 Диабетическая микроангиопатия нижних конечностей и роль нейрогенных механизмов в ее формировании.

1.4 Фармакотерапия диабетической полинейропатии и нарушений кожной микроциркуляции в нижних конечностях.

1.4.1 Фармакотерапия нейрональной дисфункции при сахарном диабете.

1.4.2 Фармакотерапия нарушений микроциркуляции в нижних конечностях

Глава 2. Методы исследования.

2.1 Оценка функционального состояния периферических нервов нижних конечностей.

2.1.1 Определение вибрационной чувствительности при помощи биотезиометра.

2.1.2 Определение степени тяжести сенсорного дефицита нижних конечностей.

2.1.3 Электрофизиологическое исследование состояния чувствительных и моторных нервов нижних конечностей.

2.1.4 Оценка интенсивности и качества невропатических ощущений.

2.2 Оценка вегетативной регуляции сердца при помощи анализа вариабельности сердечного ритма.

2.3 Оценка состояния магистрального кровотока методом ультразвуковой доплерографии артерий нижних конечностей.

2.4 Исследование микроциркуляции в нижних конечностях при помощи высокочастотной ультразвуковой допплерографии.

2.5 Дизайн исследования.

2.6 Статистическая обработка.

Глава 3. Результаты собственных исследований: особенности состояния. вегетативной и периферической нервной системы у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

3.1.1 Характеристика качества и интенсивности невропатических ощущений.

3.2 Неврологическая характеристика объективного состояния нижних конечностей.

3.3 Электрофизиологическая характеристика функционального состояния соматических нервов нижних конечностей.

3.4 Характеристика состояния вегетативной нервной системы у больных сахарным диабетом.

Глава 4. Результаты собственных исследований: состояние микроциркуляции в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа.

4.1 Общая характеристика кожного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа.

4.2 Характеристика состояния микроциркуляции в нижних конечностях у больных с диабетической сенсомоторной полинейропатией нижних конечностей.

4.3 Взаимосвязь между нарушениями микроциркуляции в нижних конечностях и состоянием вегетативной нервной системы.

Глава 5. Сравнительная оценка влияния длительной терапии альфа-липоевой кислотой и винпоцетином на нейрональную функцию и состояние микроциркуляции в нижних конечностях.

5.1 Результаты лечения альфа-липоевой кислотой.

5.1.1 Влияние альфа-липоевой кислоты на состояние периферических нервов нижних конечностей.

5.1.2 Состояние вегетативной нервной системы при терапии альфалипоевой кислотой.

5.1.3 Состояние микроциркуляции в нижних конечностях на фоне терапии альфа-липоевой кислотой.

5.2 Результаты лечения винпоцетином.

5.2.1 Влияние винпоцетина на состояние периферических нервов нижних конечностей.

5.2.2 Состояние вегетативной нервной системы при терапии винпоцетином

5.2.3 Состояние микроциркуляции в нижних конечностях на фоне терапии винпоцетином.

5.3 Сравнительная характеристика результатов лечения больных с диабетической полиневропатией винпоцетином и альфа-липоевой кислотой

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Алексеева, Екатерина Сергеевна, автореферат

Актуальность проблемы

Диабетическая полиневропатия является одним из самых распространенных хронических осложнений сахарного диабета. По данным популяционных исследований она выявляется у 35 - 54% лиц с сахарным диабетом, при этом распространенность значительно колеблется в зависимости от методов диагностики и выбора исследуемой популяции (Veves А., 2007). Поражение соматической и вегетативной нервной системы приводит не только к снижению качества жизни, но и к инвалидизации больных вследствие тяжелых автономных расстройств и синдрома диабетической стопы, а также к преждевременной смерти (Vinik А. et al., 2003).

Несмотря на многочисленные исследования в области поражения нервной системы, многие вопросы далеки от разрешения. Так, в отличие от больных сахарным диабетом 1 типа, вопрос о развитии автономной невропатии у больных с 2 типом диабета по-прежнему не определен. В первую очередь, эта проблема связана, как правило, с отсутствием точных сведений о длительности заболевания, а также с частой сопутствующей патологией, влияющей на результаты тестирования вегетативной нервной системы.

Известна роль нарушений микроциркуляции нижних конечностей в развитии синдрома диабетической стопы. Современная концепция их развития значительное внимание уделяет не только проявлениям эндотелиальной дисфункции как одному из основных проявлений микроангиопатии, так и вкладу неврогенных механизмов в формирование этой патологии (Maser R. and Lenhard М., 2006; Veves А. et al., 2007). Вместе с тем, данные о взаимосвязях нарушений микроциркуляции в нижних конечностях с состоянием периферической и вегетативной нервной системы остаются противоречивыми и, в первую очередь, это относится к пациентам с

2 типом сахарного диабета (КаЬии8-Ргап85еп М. * а1., 2002; ОиаШтш С. * а!.,

2007; Боир1з с* а1., 2009).

Особое значение комплексное изучение состояния соматической и автономной нервной системы и микроциркуляции нижних конечностей имеет для выбора фармакотерапии этих нарушений и оценки ее эффективности. Поиск подобного рода фармпрепаратов продолжается, и в связи с этим актуальным представляется применение альфа-липоевой кислоты не только как нейротрофического препарата, но и как субстанции, потенциально воздействующей на эндотелиальную функцию. Кроме того, представляет интерес оценить влияние винпоцетина, как средства, потенциально влияющего в основном на сосудистый компонент полиневропатии.

Цель исследования

Разработать комплексный подход к коррекции неврологических и микроциркуляторных нарушений при сахарном диабете 2 типа для оптимизации терапии этой категории больных.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку данных, полученных при помощи шкал Ж>Б ВАШ с результатами электр онейромиографии и биотезиометрии.

4. Оценить возможности метода высокочастотной ультразвуковой - -допплерографии для изучения расстройств микроциркуляции у больных сахарным диабетом 2 типа.

5. Оценить влияние альфа-липоевой кислоты и винпоцетина на состояние соматической и вегетативной нервной систем, а также на параметры микроциркуляции,в нижних конечностях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Альфа-липоевая кислота оказывает преимущественно нейротропное и, в меньшей степени, ангиопротективное действие, в то время как винпоцетин в основном улучшает эндотелиальную функцию при минимальном воздействии на периферическую и автономную нервную систему.

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2002 и 2004 гг.), и научно-практической конференции неврологов Северо-Западного Федерального Округа Российской Федерации (Сыктывкар, 2010), а также на IV и V Всероссийских Диабетологических Конгрессах (Москва, 2008 и 2010 гг.).

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в работе кабинета «Диабетическая стопа» СПб Территориального диабетологического центра в составе СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностический центр №1».

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 112 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 6 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 15 работ отечественных авторов и 110 работ зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и 5 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа"

Выводы

1. Интенсивность симптомов хронической болевой формы диабетической полиневропатии нижних конечностей коррелирует с уровнем НЬА1с, и не связана с состоянием чувствительности и электрофизиологическими параметрами функции чувствительных нервов.

2. Наличие онемения нижних конечностей у больных сахарным диабетом с полиневропатией ассоциировано с более тяжелым сенсорным дефицитом, и меньшей динамикой параметров функции нерва при терапии альфа-липоевой кислотой.

3. Для больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической полиневропатией нижних конечностей характерны уменьшение реактивной гиперемии, а также эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации при отсутствии значимых изменений уровня базального кровотока. Нарушения микроциркуляции в нижних конечностях прогрессируют по мере увеличения тяжести сенсорной и автономной невропатии.

6. Применение винпоцетина у больных с 2 типом сахарного диабета и сопутствующей полиневропатией сопровождается субклиническим улучшением состояния соматической нервной системы, отсутствием влияния на вегетативную нервную систему, и значительным улучшением эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации. Последний эффект более выражен в сравнении с альфа-липоевой кислотой.

Практические рекомендации

При помощи спектрального анализа вариабельности сердечного ритма можно выявить признаки кардиоваскулярной невропатии на её доклинических стадиях. С учетом параллелизма в развитии автономной и сенсорной полиневропатии целесообразна ранняя терапия альфа-липоевой кислотой.

Больным сахарным диабетом с тяжелым сенсорным дефицитом, определяемым по шкале МЭБ, целесообразно назначение исследований, оценивающих вариабельность сердечного ритма (оценка ВСР спектральным методом или оценка стандартного отклонения ЯК-интервала при суточном кардиомониторировании) с целью ранней диагностики автономных расстройств.

Винпоцетин может применяться с целью коррекции микроциркуляторных нарушений в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа.

Для комплексного воздействия на микрососудистые и метаболические аномалии при диабетической полиневропатии целесообразна сочетанная терапия альфа-липоевой кислотой и винпоцетином.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Алексеева, Екатерина Сергеевна

1. Аль-Замиль М.Х. Комбинированное применение дипиридамола (курантила) с препаратом альфа-липоевой кислоты при лечении диабетической невропатии с ретинопатией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. - 17. - С. 23-26.

2. Ваизова O.E., Венгеровский А.И., Алифирова В.М. Влияние винпоцетина (Кавинтона) на эндотелиальную функцию у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006. - 16. - С. 46-50.

3. Балаболкин М.И. Использование лазерного допплеровского расходомера в целях ранней диагностики диабетических микроангиопатий // Проблемы эндокринологии. 1994. - №6. - С. 19-22.

4. Баранцевич Е.Р., Алексеева Е.С. Оценка микроциркуляции у больных с диабетической полиневропатией // Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике. Труды научно-практической конференции. СПб. - 2004. - С. 10—11.

5. Бравенбер Б., Эркеленс Д.В. Методы скрининга диабетической нейропатии // Диабетография. 1996. - №1. - С. 13-14.

6. Гурьева И.В., Миронова И.В., Строков И.А. Влияние сенсо-моторной и вегетативной нейропатии на развитие клинических форм синдрома диабетической стопы//Ш Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. М. - 1996. - С.46.

7. Ю.Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес. - 2007.

8. П.Корпусова И.В., Шукшина Л.Д. Кардиоваскулярная нейропатия ранний маркер ишемического повреждения миокарда при сахарном диабете 2 типа // Тезисы докладов VI Российского Диабетологического конгресса. — М.-1998.-С. 339.

9. Токмакова А.Ю. Диабетическая нейропатия. Современные концепции клинической эндокринологии. М. - 1997. - С. 62-72.

10. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия//"Осложнения сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика)"-М.-1995.-С.4-11.

11. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека. М.: Мир. - 1996. - Т.2. - С. 520-524.

12. Ametov A., Barinov A., O'Brien P. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 770 - 776.

13. American Diabetes Association. Consensus statement: Peripheral arterial disease in people with diabetes // Clinical Diabetes. 2004. - Vol. 22. - P. 181 -189.

14. Anichini R., Lombardo F., Caravaggi C., et al. Diabetic foot disease and reduction of major amputations in Italy: results of an Italian 5-year study (2001-2005)//Diabetologia.-2009.-Vol. 52:-Suppl. l.-S. 95. (P218).

15. Aronson D. Pharmacologic modulation of autonomic tone: implications for the diabetic patient // Diabetologia. 1997. - Vol.40. - P.476-481.

16. Asbury A., Fields H. Pain due to peripheral nerve damage: a hypothesis // Neurology. 1984. - Vol. 34л- P. 1587 - 1590.

17. Aso Y., Inukai Т., Takemura Y. Evaluation of skin vasomotor reflexes in response to deep inspiration in diabetic patients by laser doppler flowmetry // Diab Care. 1997. - Vol. 20. - P. 1324-1328.

18. Bloom S., Till S., Sonkesen P. Use of a biothesiometer to measure individual vibration thresholds and their variation in 519 non-diabetic subjects // Br.MedJ. 1984. - Vol. 288. - P. 1793 - 1795.

19. Bonoczk P., Gulyas B., Adam-Vizi V. et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine. // Brain Res Bull. 2000. - Vol. 53. — P. 245-254.

20. Boulton A., Connor H., Cavanagh P. The foot in diabetes. Wiley. — Chichester. - 1994.

21. Boulton A., Vinik A., Arezzo J. et al. Diabetic neuropathies. A statement by the American Diabetes Association // Diab Care. 2005. - Vol. 28. - P. 956 - 962.

22. Cameron N., Cotter M., Robertson S. Rapid reversal of a motor nerve conduction deficit in streptosotocin-diabetic rats by the angiotensin converting enzyme inhibitor lizinopril // Acta Diabetol. 1993. - Vol. 30. - P.46 - 48.

23. Csillik B., Mihaly A., Knyihar-Csillik E. Antinociceptive effect of vinpocetine -a comprehensive survey // Ideggyogy Sz. 2010. - Vol. 30. - P. 185-192.

24. Chiu P., Tetzloff G., Ahn H. et al. Comparative effects of vinpocetine and 8-bicyclic GMP on the contraction and 45Cafluxes in the rabbit aorta. // Am J Hypertens. 1988. - Vol. 1. - P. 262 - 268.

25. Coffmann J. Total and nutritional blood flow in the finger // Clin Sci. 1972. -Vol. 42.-P. 243-250.

26. Cronenwett J., Lindenauer S. Direct measurement of arteriovenous blood flow after lumbar simpathectomy // Surgery. 1977. - Vol. 82. - P. 82 - 89.

27. Damholt M., Melchior T., Toft J., et al. Time domain analysis of 24h heart rate variability in NIDDM patients compared with healthy controls // Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD. 1996. - N.691. - P.A180.

28. Davis T., Yeap B., Davis W., et al. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: The Freemantle Diabetes Study. -Diabetologia. 2008. - Vol. 51. - P. 562 - 566.

29. Dellera A., Cacciatori V., Bellavere F., et al. Assessment of skin blood flow and venoarteriolar response by laser doppler flowmetry in neuropathic diabetic patients // Abstracts of 30th Annual Meeting of EASD. 1994. - N.691. -P.A180.

30. Didangelos T., Athyros V., Kontopoulos A., et al. Effect of tolrestsat on heart rate variability in patients with diabetic autonomic neuropathy // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. - N972. - P.A256.

31. Dinh T. and Veves A. Microvascular changes in the diabetic foot. In: The diabetic foot. 2 ed. 2006. - P. 131 - 147.

32. Dyck P. Norell J., Tritschler H. et al. Challenges in design of multicenter trials // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P.2619-2625.

33. Doupis J., Lyons T., Wu S., et al. Microvascular reactivity and inflammatory cytokines in painful and painless peripheral diabetic neuropathy J. Clin Endocrinol Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 2157-2163.

34. Ejskjaer N., Fleischer J. Severe sympthomatic diabetic gastroparesis and cardiovascular tests exhibit a close relationship // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - Suppl. 1.-S.442.

35. Ewing D., Borsey D., Bellavere F. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes -comparision of measures of RR interval variation // Diabetologia. 1981. -Vol. 21. - P. 18-24.

36. Ewing D., Clarke B. Diabetic autonomic neuropathy: present insights and future prospects // Diabetes Care. 1986. - Vol. 9. - P.648 \-665.

37. Feher G., Koltai K., Kesmarky G. et al. Effect of parenteral or oral vinpocetine on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases // Phytomedicine. 2009. - Vol.16. - P.l 11-117.

38. Flynn M., Tooke J. Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation? // Diabet Med. 1992. - Vol. 8. - P. 320 - 329.

39. Forst T., Pfutzer A., Kunt T., et al. Comparison of thermoregulatory av-shuntflow and nutritive capillary flow in the diabetic foot//Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. -N6. - P.A4.

40. Galicka-Latala G., Surdacki A., Dubiei J. Cardiovascular autonomic dysfunction in insulin dependent diabetic patients//Abstracts of 32nd EASD annual meeting.-1996.-N957.-P.A252.

41. Goldenberg S., Alex M., Joshi R. et al. Nonatheromatous peripheral vascular disease of the lower extremity in diabetes mellitus. // Diabetes. 1959. — Vol. 8.-P. 261 -273.

42. Gundersen H.J.G. Periferal blood flow and metabolic control in juvenile diabetes//Diabetologia-1974.-Vol. 10.-P.225-231.

43. Haak E., Haak T., Kusterer K., et at. Microvascular effects of Ramipril in patients with type-I-Diabetes mellitus // Abstracts of 31st EASD annual meeting. 1995. - P. A49.

44. Hassan A., Tooke J. Mechanism of the postural vasoconstrictor response in human foot // Clin. Sci. 1988. - Vol. 75. - P. 379 - 387.

45. Head K. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies // Alt Med Rew. 2006. - Vol. 11. - P. 294 - 302.

46. Heinisch B., Francesconi M., Mittermayer F. et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial // Eur J Clin Invest. 2010. - Vol. 40. - P. 148154.

47. Horvath B., Vekasi J., Kesmarky G. In vitro antioxidant properties of pentoxifylline and vinpocetine in a rheological model // Clin Hemorheol Microcirc. 2008. - Vol. 40. - P. 165-166.

48. Huizinga M., and Peltier A. Painful diabetic neuropathy: a management-centered review // Clinical Diabetes. 2005. - Vol. 25. - P.6-15.

49. Jaap A., Tooke J. Is microvascular disease is important in diabetic foot? // The foot in diabetes-John Wiley & Sons-Chichester. 1994. - P.49-56.

50. Jin H., Joung S., Park J. et al. The effect of alpha-lipoic acid on symptoms and skin blood flow in diabetic neuropathy // Diabet Med. 2007. - Vol. 24. P. 1034-1038.

51. Jorneskog G., Brismar K., Fagrell B. Skin capillary circulation severely impaired in toes of patients with IDDM, with and without late diabetic complications // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 474 - 480.

52. Krishnan S., Baker N., Carrington A., Rayman G. Comparative roles of microvascular and nerve function in foot ulceration in type 2 diabetes // Diab Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1343 - 1348.

53. Krishnan S. and Rayman G. The axon-reflex flare assessed by the laser Doppler imaging demonstrates early neuropathy in the type 2 diabetes // III Joint Meeting of DFSG and NEURODIAB. Germany. - 2004. - P. 143.

54. LoGerfo F. Coffman J. Current concepts. Vascular and microvascular disease of the foot in diabetes. Implications for foot care. // N Engl J Med. 1984. -Vol. 311.-P. 1615-1619.

55. Liveson J., Dong M. Ma. Laboratory reference for clinical neurophysiology. -1992.

56. Malliani A.-, Pagani M., Lombardi F., et al. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain // Circulation. 1991. - Vol.84. - P. 1482 -1492.

57. Malik R., Williamson S., Abbott C. et al. Effect of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandalopril on human diabetic neuropathy: a randomised controlled trial. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 1978 - 1981.

58. Mancia G., Paleari F., Parati G. Early diagnosis of diabetic autonomic neuropathy: present and future approaches // Diabetologia. 1997. - Vol.40.-P.482-486.

59. Martin C., Albers J., Herman W. et al., DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 340 - 344.

60. Maser R. and Lenhard M. Review: cardiovascular autonomic neuropathy due to diabetes mellitus: clinical manifestations, consequences, and treatment // J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol. 90. - P. 5896-5903.

61. Miyamoto M., Murphy T., Schnaar R. et al. Antioxidants protect against glutamateinduced cytotoxicity in a neuronal cell line. // J Pharmacol Exp Ther. 1989. - Vol. 250. - P. 1132 - 1140.

62. Nabuurs-Franssen M., Houben A., Tooke J. The effect of polyneuropathy on foot microcirculation in Type II diabetes. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. -P. 1164-1171.

63. Netten P., Wollersheim H., Thien Th. Foot skin microcirculation in IDDM patients with and without neuropathy and healthy controls//Abstracts of 30th Annual Meeting of EASD.-1994.- N85.-P.A24.

64. Parving H., Viberti G., Keen H. et al. Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy. // Methabolism. 1983. - Vol. 32. - P. 943 - 949.

65. Management. 2nd ed. Ed. Veves A. and Malik R. 2007. - Humana Press. — P. 321 -337.

66. Purewal T., Watkins P., Edmonds M. Capillary steal does not impair skin oxygenation in the diabetic neuropathic foot // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1994. - P. A203 (№783).

67. Rajamani K., Colman P., Li L. et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1780 -1788.

68. Rayman G., Hassan A., Tooke J. Blood flow in the skin of the foot related to the posture in diabetes mellitus // Br.MedJ. 1986. - Vol. 292. - P. 87 - 91.

69. Rayman G., Williams S., Spacer P. Impaied microvascular hyperaemic response to minor skin trauma in type I diabetes // Br.Med.J. 1986. — Vol. 292.-P. 1295- 1298.

70. Reja A., Tesfaye S., Ward J. Improvement in nerve conduction and quantitative sensory tests following treatment with lisinopril // Diabetes Med. 1993. — Vol. 10.-P. sl8-s20.

71. Reja A., Tesfaye S., Harris N. et al. Is ACE inhibition with lisinopril helpful in diabetic neuropathy? // Diabetic Med. 1995. - Vol. 12. - P. 307 - 309.

72. Salam A. Vinpocetine and piracetam exert antinociceptive effect in visceral pain model in mice // Pharmacol Rep. 2006. - Vol. 58. - P. 680 - 691.

73. Sandeman D., Shore A. Capillary pressure in insulin dependent diabetics: the influence of disease duration, complications and glycaemic control//New England Journal of Medicine. 1992. - Vol: 327. - P. 760-764.

74. Sima A., Sugimoto K. Experimental diabetic neuropathy: an update. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 773 - 788.

75. Shore A., Price K., Tripp J., et al. Impaired microvascular hyperaemic response in children with diabetes mellitus // Clin. Sci. 1989. - Vol. 76 (suppl. 20). -P.15.

76. Shotton H., Clarke S., Lincoln J. The effectiveness of treatments of diabetic autonomic neuropathy is not the same in an autonomic nerves supplying different organs // Diabetes. 22003. - Vol. 52. - 157 - 164.

77. Standards of medical care in diabetes 2010 // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - Suppl. 1.-S11-S61.

78. Pfeifer M., Schumer M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 1355 - 1361.

79. Tankova T., Koev D., Dakovska L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized open-label study) // Rom J Intern Med. 2004. - Vol. 42. - P. 457 - 464.

80. Tardif J-C. and Rhe'aume E. Lipoic acid supplementation and endothelial function // British Journal of Pharmacology. 2008. - Vol. 153. - P. 15871588.

81. Tarrnok K., Kiss E., Luiten P. et al. Effects of Vinpocetine on mitochondrial function and neuroprotection in primary cortical neurons // Neurochem Int. -2008.-Vol. 53. P. 289-295.

82. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1993. - Vol. 329. - P.977 - 986.

83. Tymms D., Tooke J. The effect of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) on microvascular blood flow in diabetes mellitus // Int J Microcirc Clin Exp. 1988. - Vol. 7. - P. 347 - 356.

84. Tretijakovs P., Jurka A., Stifts A. et al. The effect of atorvastatin on cutaneous vasomotor responses in type 2 diabetes patients with LDL-hypercholesterolemia. // III Joint Meeting of DFSG and NEURODIAB. -Germany. 2004. - P.76. (P9).

85. Tooke J., Lins P., Ostergren J., et al. Skin microvascular autoregulatory response in Type I diabetes: the influense of duration and control // Int J Microcirc Clin Exp. 1985. - Vol.4. - P. 249-256.

86. Quattarini C., Harris N., Malik R. et al. Impaired skin microvascular reactivity in painful diabetic neuropathy // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P.655-659.

87. Zaccardi F., Pitocco D., Nerla R. et al. Relationship between continuous variations of glucose levels and heart rate variability in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. - Suppl. 1. - S450.

88. Zhang W., Frei B. Alpha-lipoic acid inhibits TNF-induced and NF-kB activation and adhesion molecule expression in human aortic endothelial cells -2001. FASEB J. - Vol. 15. - P. 2423-2432.

89. Zimny S., Dessel F., Ehren M. et al. Early detection of microcirculatory impairment in diabetic patients with foot at risk. // Diabetes Care. — 2001. — Vol. 24.-P. 1810-1814.

90. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic periferal neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. A 3-week multicentral randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. -1995. Vol. 38. - P.1425-1433.

91. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid. A 7-month^ multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1296 - 1301.

92. Ziegler D., Laude D.3 Akila F. et al. Time- and frequency-domain estimation of early diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // Clin Auton Res. -2001.- Vol. 11. P. 369-376.

93. Ziegler D. Diagnosis and treatment of diabetic autonomic neuropathy // Cur Diab Rep. 2001. -1. - P 216 - 227.

94. Ziegler D., Sohr C., Nourooz-Zadeh J. Oxidative stress and antioxidant defense in- relation to the severity of diabetes polyneuropathy andcardiovascular autonomic neuropathy // Diab Care. 2004. - Vol. 27. - P. 2178 -2183.

95. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With o-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy The SYDNEY 2 trial. — Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 2365 - 2370.

96. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabetic Medicine. 2004. - Vol. 21. -P. 114 - 121.

97. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008. - Vol. 31. - Suppl. 2. - S255-S261.

98. Ziegler D., Kuehne S., Sohr C. et al. Role of oxidative stress in predicting the progression of somatosensory and cardiac autonomic nerve dysfunction in diabetic patients. A 6-year prospective study // Diabetologia. 2009. - Vol. 52. -Suppl. 1.-S79.

99. Valensi P., VeuerMine O., Idriss S., et al. Changes in cardiac autonomic function tests and glycemic control// Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD.-1996.- N971.-P.A256.

100. Vamos E., Bottle A., Majeed A. Trends in lower extremity amputations in people with and without diabetes in England, 1995-2005 // Diabetologia. -2009. Vol. 52. - Suppl. 1. - S. 447. (P 1152).

101. Vervoot G., Wetzels J., Lutterman J., et al. Increased forearm flow in uncomplicated IDDM; normal basal and stimulated nitric oxide synthesis//Abstracts of 32nd Annual Meeting of EASD.-1996.- N73.-P.A21.

102. Veves A., Caselli A. Micro- and Macrovascular disease in diabetic neuropathy. In: Diabetic neuropathy. Clinical Management. 2nd ed. Ed. Veves A. and Malik R. 2007. - Humana Press. - P. 259 - 274.

103. Vinik A., Mitchell B., Maser R., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diab Care. 2003. - Vol. 26. - P. 1553 - 1579.

104. Vincent A., Russell J., Low P., Feldman E. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Endocr Rew. 2004. - Vol. 25. - P. 612 - 6281

105. Vinpocetine. Monograph. Thorn research. // Alt Med Rev. 2002. - Vol. 7. -P: 240 - 243:

106. Weston P., James M., Panerai R. et al. Early detection of autonomic dysfunction by spectral analysis of heart rate and blood pressure variability // Abstracts of 32nd EASD annual meeting. 1996. -N953. -P. A251.

107. Young M., Boulton A., Macleod A. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 150-154.

108. Young M., Bennet J., Liderth S., et al. Rheological and microvascular parameters in diabetic peripheral neuropathy // Clinical Science. 1996. - Vol. 90. - P.183-187.

109. Xiang G., Sun H., Zhao L., et al. The antioxidant alpha-lipoic acid improves endothelial dysfunction induced by acute hyperglycaemia during OGTT in impaired glucose tolerance // Clin Endocrinol. 2008. - Vol. 68. - P. 716-723.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности неврологических и микроциркуляторных расстройств в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа

Оглавление диссертации Алексеева, Екатерина Сергеевна :: 2010 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Алексеева, Екатерина Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Алексеева, Екатерина Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций