Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени различной этиологии

На правах рукописи

ТОПЧЕЕВА ОЛЕСЯ НИКОЛАЕВНА 14.01.04 - внутренние болезни Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ

ЭТИОЛОГИИ

004fc.fclt.ionj

Москва 2010

004606260

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Дроздов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Подымова Светлана Дмитриевна Доктор медицинских наук, профессор Никитин Игорь Геннадьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 25 » июня 2010 года в 1300 ч. на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан « » мая 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.А. Комиссаренко

Актуальность исследования

Общеизвестны классические осложнения ЦП, возникающие вследствие прогрессирования синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности [Подымова С.Д., 2005]. Реже обсуждаются другие осложнения, которые не представляют серьезную угрозу для жизни больного, но, при компенсации тяжелых осложнений цирроза, симптомы средне - и малозначительных осложнений в клинической картине выступают на первый план и существенно усложняют жизнь больного. К таким состояниям относятся различной степени выраженности нарушения минсрачьной плотности костной ткани (МПКТ) - остеопенический синдром, т.е. любое, отклоняющееся от нормы, снижение МПКТ, в т.ч. и остеопороз. В связи с появлением новых технологий в медицине, наметилось увеличение продолжительности жизни больных с ЦП, повлекшее за собой рост выявления нарушений МПКТ. Изменился подход к оценке клинических симптомов со стороны костно-мышечной системы у пациента с патологией печени и с остеопенией, которая приводит к нарушению архитектоники кости, с последующим увеличением риска переломов [Рожинская Л.Я. 2001; Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., 2009; Baillie S.P., Davison С.Е., Davision С.Е., Johnson F.J. et al. 1992].

Этиология и патогенез развития печеночной остеопатии включают в себя, помимо общепопуляционных факторов риска, процессы, связанные с нарушением функций печени: нарушение конверсии витамина D3, происходящей в печени и в почках, влекущее за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками, гипоальбуминемию, гипербилирубинемию, холестаз. На фоне хронического воспалительного процесса в печени повышается активность цитокинов, а-ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием. Несмотря на проведенные ранее исследования, достаточно четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с хроническими заболеваниями печени, на сегодняшний день нет. Возможно, это обусловлено различными методами подхода исследователей к изучению данной проблемы:

некоторые рассматривали только группу больных с такими заболеваниями как первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и/или первичный склерозирующий холангит, данные которых, по звеньям причинно-следственных связей развития остеопатии, отличаются от других нозологий циррозов [Hay J.E., Lindor K.D., Wiesner R.H., Dickson E.R. et al., 1991]. Другие оценивали только маркеры резорбции или наоборот - синтеза кости, что также вносит расхождение в представление о типах нарушения костного метаболизма при печеночной остеодистрофии - повышенной резорбции или сниженного синтеза костной ткани и т.д. [Kalef-Ezra J.A., Merkouropoulos М.Н., Challa A., Hatzikonstantinou J. et al., 1996]. Большая часть авторов ориентировалась на остеопороз, а не на остеопению вообще, из-за чего имеются расхождения в частоте распространенности остеопенического синдрома среди больных ЦП [Shiomi S., Kuroki Т., Masaki К., Takeda Т. et al., 1994].

Выбор профилактики и лечения костного дисметаболизма у больного циррозом печени ограничен вследствие наличия противопоказаний, изменения метаболизма лекарственных средств, применяющихся в практике лечения остеопении. Только в последнее время список рекомендуемых препаратов стал расширяться [American Gastroenterological Assotiation, 2003]. Все это определяет необходимость дальнейшего совершенствования терапии и профилактики метаболической печеночной остеодистрофии, поиск путей снижения ее безопасности.

Изложенное выше, свидетельствующее об актуальности проблемы, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: повысить эффективность выявления и лечения остеопении у больных циррозом печени различной этиологии. Задачи исследования:

1. Изучить распространенность нарушения МПКТ среди больных циррозом печени различной этиологии.

2. Оценить влияние этиологии, тяжести течения заболевания на показатели метаболизма костной ткани.

3. Установить роль основных популяциоиных факторов риска развития нарушения МПКТ у больных циррозом печени (возраст, женский пол, менопауза, ИМТ).

4. Определить частоту нарушений основных показателей метаболизма костной ткани у больных циррозом печени (ПТГ, изменение минерального обмена, уровня витамина Ц)3).

5. Оценить эффективность лечения остеопении у больных циррозом печени препаратами альфакальцидола и ибандроната.

Научная новизна:

• Установлена взаимосвязь частоты снижения МПКТ и этиологии цирроза печени. У больных ПБЦ остеопения отмечается в 97,9% (92,9-100; 95%ДИ), у больных алкогольным циррозом печени - в 51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), у больных циррозом печени вирусной этиологии - в 70% (45,694,4; 95%ДИ).

• Установлена частота развития различных патогенетических вариантов остеопении у больных циррозом печени: постменопаузальной - у 35% женщин, вторичной - у 21% больных, сочетанной постменопаузальной и вторичной - у 27% женщин и идиопатической - у 17% больных.

• Показана взаимосвязь развития идиопатической остеопении и алкогольного цирроза печени.

• Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска остеопении: менопаузы, возраста, ИМТ при циррозах печени.

• Определена прогностическая значимость для развития остеопении и/или остеопороза клинических факторов: класс С по Чайлд-Пью для больных ПБЦ, ОР - 2,26 (1,3-3,9; 95%ДИ), гипомагниемия для больных алкогольным циррозом печени, ОР -1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ).

Практическая значимость:

• Определены основные группы высокого риска остеопении среди больных циррозом печени, нуждающихся в специализированном обследовании, профилактике и/или медикаментозной антиостеопоротической терапии.

• Показана неэффективность терапии альфакальцидолом в сочетании с препаратами кальция в коррекции остеопении у больных циррозом печени.

• Определена высокая эффективность комплексной терапии остеопении с применением ибандроната (Бонвива) в сочетании с альфакальцидолом и препаратами кальция.

• Доказана низкая частота нежелательных явлений при применении ибандроната при условии тщательного отбора больных и постоянного контроля лечения.

Апробация работы: материалы изложены в 7 печатных работах и доложены на VIII-X съездах научного общества гастроэнтерологов России (2008, 2009, 2010 г.), на Славяно-Балтийском форуме в Санкт-Петербурге в 2008г., XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» в 2009г., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г.

Апробация диссертация состоялась 25 марта 2010г.

Структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 115 страницах, содержит обзор литературы, характеристику больных и описание методов исследования, главы с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Материалы исследования иллюстрированы 17 таблицами и 8 рисунками. В обзоре литературы использованы 4 отечественных и 107 иностранных источников.

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена в гепатологическом отделении ЦНИИ гастроэнтерологии. В исследование было включено 134 больных: 95 женщин (70,9±3,9%), у 67 (70,5±4,7%) из которых менструальная функция отсутствовала, и 39 мужчин (29,1±3,9%). Средний возраст составил: 53,7±13,7 года для женщин, 51,8±8,2 лет для мужчин. Обследованная группа больных в основном была представлена больными циррозом печени алкогольной этиологии - 56 пациентов (41,8±4,2%), первичный билиарный цирроз выявлялся у 44 пациентов (32,8±4,1%), цирроз печени вирусной и смешанной (вирусной+алкогольной) этиологии диагностирован у 22 (16,4%) больных. В остальных случаях причиной цирроза была болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунное поражение печени или цирроз неуточненной этиологии. В группе обследованных достоверно преобладали больные - 79 человек (58,9±4,3%), - со степенью печеночно-клеточной недостаточности класса А (р<0,001); класс В установлен у 32 больных (23,9±3,7%), класс С - у 23 (17,2 ±3,3%) обследованных.

Длительность заболевания печени у 85 больных (63,4±4,2%) составила меньше 5 лет, у 49 больных (36,6±4,2%) - более 5 лет. Дефицит массы тела (ИМТ<18,3) выявлен лишь у 2 больных, у большей части обследованных- 93 человека (69,4±4=0%), - отмечен избыток массы (ИМТ>25), что, возможно, обусловлено некорректным расчетом ИМТ в связи с имевшимся у 46 пациентов (34,3±4,1%) отечно-асцитичсским синдромом. Проявление портальной гипертензии в виде варикозных расширенных вен в пищеводе установлено у 50,7% больных, отечно-асцитический синдром - у 34,3% .

Из сопутствующей патологии чаще всего больные страдали заболеваниями верхних отделов ЖКТ: хроническим гастритом и гастродуоденитом - в 97% случаев; у 89,6% больных выявлен хронический холецистит. Хронический панкреатит без внешнесекреторной недостаточности диагностирован у 52,2% больных.

В исследование не включали больных с новообразованиями, с сердечной недостаточностью II и III стадией, легочной недостаточностью II и более степени, хронической почечной недостаточностью (креатинин > 140мкмоль/л), с заболеваниями, протекающими с нарушениями функции щитовидной и паращитовидной желез, с диффузными заболеваниями соединительной ткани, больных, принимающих антиконвульсанты, препараты тироксина, страдающих сахарным диабетом I и 2 типов, в возрасте старше 65 лет.

Одним из первых методов обследования являлся осмотр больного со сбором жалоб, анамнеза заболевания и оценкой объективного статуса больного. Приверженность к употреблению алкогольных напитков исследовалась с помощью вопросника CAGE Европейской гастроэнтерологической ассоциации.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, УЗДГ сосудов портальной системы выполнено на аппаратах SSH-40A «Toshiba» и «Sony RTX 200».

С целью исследования верхних отделов пищеварительного тракта проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС); в случае обнаружения варикозных вен в пищеводе и/или желудке степень их расширения определялась по классификации Paquet, включающей 4 степени.

Лабораторные исследования проводились по общепринятым стандартам на анализаторе AU 400 фирмы Olympus и включали в себя общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови с определением аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ЩФ, ГГТП, билирубина и его фракций, общего белка, альбумина, креатинина и мочевины, исследование коагулограммы. Дополнительно исследовались магний, фосфат в сыворотке крови и в моче, экскреция креатинина, кальция с мочой (анализатор AU 400 фирмы Olympus); определялась амилаза в сыворотке крови.1 У всех больных исследовались антитела к HCV, HBsAg, а в случае их обнаружения дополнительно проводилась ПЦР с РНК HCV и/или ДНК HB V.

У части больных с целью уточнения этиологии цирроза определялись в крови антимитохондриальные и/или антинуклеарные антитела. При необходимости

исследовался альфафетопротеин (АФП). Для уточнения диагноза некоторым больным проводили пункционную бипсию печени.

Для оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия DEXA (Lunar DPX21200) в области поясничного отдела позвоночника и шейки правой бедренной кости. Оценка МПК больных проводилась по критерию Т -сравнение выявленной МПК больного с нормой, соответствующей пику костной массы (в 30-35лет). Результаты выражались в стандартных квадратичных отклонениях (SD): снижение Т-критерия от -1,0 до -2,5 SD соответствовало остеопении, снижение Г-критерия меньше -2,5 SD -остеопорозу.2

Уровень гормонов кальцитонина, кортизола, паратгормона (ПТГ), а-ФНО и CrossLaps в сыворотке крови определялся методом иммуноферментного анализа прибором «Chem Well» фирмы AWARENESS TECHNOLOGY INC. Уровень ПТГ исследовался в утренней пробе крови натощак. Для определения количества ПТГ использовались наборы фирмы Diagnostic Systems Laboratories (США). Значения ПТГ соответствовали норме в пределах от 6,67 до 55,24 пкг/мл. Для определения кортизола использовался набор фирмы ADALTIS (Италия). Норма для лиц обоих полов была одинакова - от 60 до 230 нг/мл. С целью исследования концентрации кальцитонина применялся набор фирмы BIOMERICA (США). За норму у мужчин принимались значения кальцитонина от 0,7 до 30 пкмоль/л, у женщин - от 0,07 до 13 пкмоль/л. Уровни а-ФНО и CrossLaps определяли при помощи наборов фирм Bender MedSystems (США) и nordicbioscience (Дания), отклонением а-ФНО от нормы являлось повышение его значения свыше 40 пг/мл,

1 - исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории ЦНИИГ, зав. лабораторией - к.м.и. Носкова К.К. Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам лаборатории за помощь в проведении исследования

2 - исследования проводились в рентгенологическом отделении ЦНИИГ, зав. отделением - д.м.н. Сиваш Э.С., врачи-рентгенологи Вяжевич Ю.В.. Котовишкова

A.A. Автор выражает огромную благодарность сотрудникам отделения за помощь в проведении исследования

отклонением CrossLaps от нормы у женщин с сохраненной менструальной функцией являлось более 0,738 нг/мл, в менопаузе- свыше 1,351 нг/мл, а у мужчин - более 0,748 нг/мл.3 Для анализа уровня метаболитов гормона D3 в сыворотке крови - кальцидиола 25(OH)D3 и кальцитриола l,25(OH)2D3, -использовали метод жидкостной хроматографии на анализаторе Olympus AU 400 наборами фирмы Olympus. Дефицитом являлось снижение концентрации 25(OH)D3 ниже 30 нг/мл, а у l,25(OH):D3 - меньше 40 пкг/л.4

Результаты собственных исследований

Согласно поставленным задачам было обследовано 134 больных циррозом печени различной этиологии. По данным двухэнергетической денситометрии, снижение МПКТ ниже принятой нормы диагностировано у 95 больных, таким образом, распространенность остеопении составила 70,9% (63,2-78,7%; 95%ДИ). Снижение МПКТ до уровня остеопороза отмечалось у 31 одного больного, что составило 23,1% (15,8-30,4; 95%ДИ) больных циррозом печени. Исходя из этого, было установлено, что снижение может отмечаться у большинства больных циррозом печени, а у каждого третьего из них с высокой степенью вероятности можно обнаружить остеопороз. Одной из задач нашего исследования являлось изучение влияния известных популяционных факторов риска развития остеопении: женский пол, менопауза у женщин, андропауза у мужчин, снижение ИМТ, возраст, достоверно доказанные в крупных мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях. Полученные нами данные выявили, что распространенность остеопении у женщин с циррозом составила 79%, а у мужчин достоверно реже - в 52,3% (Х2=8,9; р=0,003).

3- исследования проводились в лаборатории гормонов пищеварительного тракта ЦНИИГ, зав. лабораторией - д.м.н. Ткаченко Е.В. Автор выражает большую благодарность сотрудникам лаборатории за помощь в проведении исследования

4- исследования проводились в лаборатории метаболизма лекарственных препаратов ЦНИИГ, зав. лабораторией - к.х.н. Петраков A.B. Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам лаборатории за помощь в проведении исследования

Таким образом, относительный риск развития остеопении составил 1,54 (1,112,13; 95%ДИ). Повышенный риск распространенности остеопении у женщин мог быть обусловлен тем, что чаще всего снижение МПКТ отмечалось у больных с ПБЦ, среди которых 100% - женщины. В связи с этим был пересчитан риск развития остеопении у женщин с циррозом вирусной и алкогольной этиологии против мужчин с циррозами той же этиологии. При таком пересчете риск развития остеопении у женщин снизился до 1,23 (0,87 -1,87; 95% ДИ).

В процессе анализа локализации снижения минеральной плотности костной ткани у обследуемых больных потеря в области поясничных позвонков установлена в 88,4% (п=84), потеря МПКТ в шейке бедра встречалось достоверно реже, чем в позвоночнике, снижение критерия Т в этой области отмечалось у 38,5% (р<0,05).

Одним из ведущих популяционных факторов риска остеопении является менопауза. Среди обследованных нами женщин с ЦП менопауза была у 70,5%, остеопения среди них - у 83,6%, среди женщин с сохраненной менструальной функцией остеопения диагностирована у 76,9% и достоверной разницы в распространенности снижения МПКТ в зависимости от менструальной функции не было. Относительный риск развития остеопении у женщин с циррозом печени после наступления менопаузы составил 0,81(0,62-1,07; 95%ДИ), что свидетельствует об отсутствии связи между менопаузой и остеопенией у женщин с циррозом печени.

При изучении взаимосвязи МПКТ и возраста больных достоверной корреляции не выявлено. Коэффициент корреляции между возрастом и

критерием Т в шейке бедренной кости и в поясничных позвонках составил г=0,13;р=0,2 и г=-0,01; р=0,89.

При изучении распространенности остеопении в двух основных возрастных группах: до 40 лет (19 больных) и более 40 лет (30 больных), снижение МПКТ отмечалось у 78,9% и 60% соответственно, что было статистически незначимо (Х2=1,9; р=0,17). Таким образом, достоверного влияния возраста на риск развития остеопении у больных циррозом печени не отмечалось.

Больных со сниженным индексом массы тела в обследованной группе было меньше всего - 2 (1,5%), что, вероятно, связано с повышенным весом тела за счет асцита, в связи с этим не удалось обнаружить взаимосвязи между снижением ИМТ и риском остеопении, что достоверно доказано для популяцйонного риска остеопении.

Оценивая взаимосвязь меэвду известными популяционными факторами риска и остеопенией, у обследованной нами группы больных циррозом печени установлена взаимосвязь только между женским полом и риском возникновения остеопении. Остальные известные факторы риска: менопауза у женщин, возраст, ИМТ не имели решающего значения.

Не было установлено взаимосвязи между такими клиническими проявлениями цирроза печени - печеночной недостаточностью, портальной гипертензией, - и частотой остеопении у обследованной группы больных. Тогда как при анализе длительности заболевания установлено, что у большей части больных с продолжительностью болезни более 5 лет - 83,7%, - достоверно чаще выявлялись сниженные показатели МПКТ по сравнению с больными, длительность заболевания которых составила менее 5 лет - у 63,5%, р<0,05. Количество больных со снижением МПКТ до уровня остеопении превалировало в обеих группах. Относительный риск развития остопении при пятилетнем анамнезе цирроза печени составил 1,32(1,07-1,61; 95%ДИ).

Одной из основных клинических особенностей, повлиявшей на распространенность остеопении, являлась этиология цирроза печени (рисунок 1). Достоверно чаще снижение МПКТ встречалось у больных, страдающих

первичным билиарным циррозом - в 97,7% случаев (р<0,001): в 52,3% из которых - остеопения и в 45,4% - остеонороз. Среди больных с алкогольной этиологией цирроза распространенность нарушений МПКТ была несколько ниже - в 51,8% случаев, причем, у подавляющего большинства из них -остеопения (42,9%). У больных с другой этиологией (вирусной, сочетание вирусной и алкогольной, болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунная) снижение МПКТ установлено у 67,6% больных, в 50,0% случаев из которых в виде остеопснии.

ПБЦ Алкогольный цирроз ЦПВ

|в норм. МПКТ Ш опэоп»иия а остеолороз |

Рис. 1 Частота нарушений МПКТ у больных ЦП в зависимости от его этиологии

Для уточнения роли этиологического фактора был проведен анализ показателей метаболизма костной ткани в 3-х основных этиологических подгруппах больных, включенных в исследование: больных ПБЦ, больных циррозом алкогольной этиологии (ЦПА) и больных с вирусным циррозом печени (ЦПВ). В таблице 1 представлены результаты полученных данных в зависимости от этиологии цирроза печени.

Основными отличиями в изменении метаболизма костной ткани в зависимости от этиологии было снижение уровня витамина П3 и вторичный гиперпаратиреоз у больных с ЦПА и ПБЦ по сравнению с больными ЦПВ. Остальные нарушения метаболизма: повышение костной резорбции, высокая

активность цитокинов примерно в равной доле встречались у больных независимо от этиологии заболевания.

Таблица 1.

Показатели денситометрии и метаболизма костной ткани у больных циррозом печени в зависимости от этиологии

Показатели Больные с ПБЦ Больные Больные

(п=44) циррозом циррозом

(М±с) печени печени с

алкогольной вирусной

этиологии этиологией

(п=56) (п=17)

Пол

-мужской 0 31(55%) 3(18%)

-женский 44(100%)' 25(45%) 14(82%)

Средний возраст

-мужчин 52,б±7,3 49,3±16,9

-женщин 58,0±13,5 49,2±9,9 55,9±13,4

Нормальная МПКТ 1(3%) 27(48%) 5(30%)

Остеопения 23(52%) 25(45%) 7(41%)

Остеопороз 20(45%)' 4(7%) 5(29%)

Кальций крови (ммоль/л) 2,4±0,3 2,3±0,2 2,3±0,1

Фосфор крови (ммоль/л) 1,2±0,3 1,3±0,5 1,4±0,6

Магний крови (ммоль/л) 0,81±0,1 0,65±0,21* 0,77±0,15

Экскреция кальция с 1,2±0,8 1,3±0,71 1,4±0,78

мочой (ммоль Са/ммоль

креатинина)

ПТГ, пкг/мл:

-среднее значение, 75,7±76,2* 41,9±32,6 38,8±26,3

-число больных с 21(48%) 18(32%) 2(12%)'

повышением ПТГ

Кальцитонин, пкмоль/л 17,4±16,4 23,1±20,1 33,7±16,7*

Кальцидиол 25(0Н)03 нг/л: -среднее значение, -число больных с дефицитом 25(0Н)03 31,2±15,3 25(57%) 38,9±20,1* 23(41%) 52,8±14,3* 2(12%)'

Кальцитриол 1,25(011)2В3 (кальцитриол), пкг/л: -среднее значение, -число больных с дефицитом кальцитриола 69,0±60,2 4(9,1%) 63,9±49,6 5(8,9%) 73,2±43,5 1(6%)

а-ФНО, пг/мл: -среднее значение, -число больных с повышенным значением 34,6±14,9 11(25%) 37,7±23,4 23(41%) 22,6±21,1* 3(18%)

СгоззЬарэ, нг/мл: -среднее значение, -число больных с повышенным значением 0,7±0,4 23(52%) 0,68±0,46 26(46%) 0,8±0,5 7(44%)

* - достоверность разницы между группами по критерию Ньюмепа-Кейлса р<0,05

1 - достоверность разницы между группами по у2 р<0,05

Высокая распространенность остеопении - 97,7% (92,9-100; 95%ДИ) у

больных ПБЦ, безусловно, связана с менопаузой, так как заболевание чаще

всего возникает именно в данный период. Но на частоту остеопении у больных

ПБЦ влияет и высокая частота встречаемости вторичного остеопороза, о чем

свидетельствует повышение уровня ПТГ, что не характерно для

15

постменопаузалыюго остеопороза. У 48% больных ПБЦ отмечалось развитие вторичного гипернаратиреоза, что было связано с дефицитом витамина D3, который регистрировался в 57% случаев и коррелировал с такими показателями печеночно-клеточной недостаточности, как снижение уровня альбумина и протромбина Коэффициент корреляции между уровнем ПТГ и альбумином составил г=0,29, р=0,032, а с уровнем протромбина - г=0,4, р=0,047. Таким образом, развитие вторичной остеопении тесно связано с печеночно-клеточной недостаточностью, снижением уровня ПТИ. Коэффициент корреляции между критерием Т. в шейке бедренной кости и ПТИ составил г=0,26, р=0,048, а между критерием Т в поясничных позвонках - г=0,42, р=0,039 (рисунок 2).

г=0,42,р*0,039

140 130 120 110 100 90 60 70 60 50

-5 -4,5 -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 О Критерий T в позвонках | confldence |

Рисунок 2. Зависимость между критерием Т в поясничных позвонках и ПТИ у больных ПБЦ.

Критерий Т также достоверно коррелировал с уровнем альбумина (в поясничных позвонках г=0,51; р=0,028; в шейке бедра г=0,23; р=0,05). Коэффициент непараметрической корреляции по Спирмену между классом Чайлд-Пыо у больных ПБЦ и Т-критерием в позвонках составил г5 =0,35, р=0,02. Относительный риск развития остеопении у имевших ПБЦ с классом С по Чайлд-Пыо рассчитать не представилось возможньм, так как только одна

больная имела нормальные показатели МПКТ, но ОР развития остеопороза у них составил 2,26 (1,3-3,9; 95%ДИ).

Среди больных с циррозом печени алкогольной этиологии остеопения встречалась у 51,8 % (38,4-65,2; 95%ДИ). Из них: 48,3% - мужчины и 51,7% -женщины. 80% больных женского пола находились в состоянии менопаузы. Таким образом, остеопения среди женщин с сохраненной менструальной функцией встречалась у 42,9%, с менопаузой - в 83,3%, а среди мужчин - в 45,2% случаев. Частота вторичного гиперпаратиреоидизма среди больных с остеопенией и алкогольным циррозом печени составила 27,3 % у мужчин и 50% у женщин с сохраненной менструальной функцией. У лиц женского пола с алкогольной этиологией заболевания и остеопенией, находящихся в менопаузе, остеопения также была сопряжена с наличием вторичного гиперпаратиреоза. У больных с алкогольным циррозом печени не отмечалось взаимосвязи между вторичным гиперпаратиреоидизмом, показателями и тяжестью ЦП по Чайлд-Пью, не отмечалось взаимосвязи и между дефицитом витамина Б3 и белково-синтетической функцией печени. Все это позволяет предположить, что развитие вторичного гиперпаратиреоидизма связано с нарушением минерального обмена, прежде всего фосфора, магния и кальция, и снижением поступления витамина Б3, возникающие при систематическом употреблении алкоголя. Это обусловлено тесной взаимосвязью у больных алкогольным циррозом печени между критерием Т и магнием, фосфором и кальцием крови и подтверждается достоверной корреляцией между критерием Т в бедре и позвоночнике и уровнем магния (0,38, р=,050 и г=0,46, р=,031, соответственно) и фосфора (0,53, р=,012 и 0,49, р=,019, соответственно).

Значения магния в крови у больных с алкогольным циррозом печени и остеопенией были достоверно ниже и составили 0,68±0,03 ммоль/л против 0,77±0,02 ммоль/л (р=0,015) у больных с сохраненной МПКТ. Относительный риск развития остеопении у больных с алкогольным циррозом печени при снижении уровня магния в крови ниже 0,7ммоль/л составил 1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ).

У больных вирусным циррозом печени остеопеник встречалась у 70% (45,694,4; 95%ДИ) больных. Среди женщин, страдающих вирусным циррозом печени, остеопения всгречалась в 64,3%, большинство из них (7 из 9) были в менопаузе, а при сохраненной менструальной функции снижение МПКТ отмечалось у 2 женщин. Среди мужчин снижение МПКТ установлено у всех 3 мужчин, включенных в исследование.

У больных ЦПВ уровень витамина Из ниже нормальных значений встречался редко, всего у 2 больных. Уровень витамина В] зависел от активности ЩФ (коэффициент корреляции 1=-0,74, р=0,001). Выявлена корреляция между, критерием Т в позвонках и бедре и активностью ЩФ: г=-0,43, р=0,044 и г=-0,38, р=0,05 соответственно. Этот феномен может быть обусловлен как взаимосвязью холестатического синдрома и остеопении, так и повышением активности костной фракции ЩФ у больных с остеопенией. Однако у больных с алкогольным циррозом печени и ПБЦ такой зависимости не обнаружено. Вторичный гиперпаратиреоз отмечался у 2 женщин со сниженной МПКТ и дефицитом витамина Оз.

На основании наличия клинических признаков и метаболических изменений, больные с остеопенией были распределены по патогенетическим типам остеопениии: постменопаузальная, смешанная

(постменопаузальная+вторичная), вторичная, идиопатическая (по современной классификации). Последний вариант остеопении, наиболее вероятно, связан с употреблением алкоголя (рисунок 3).

Постменоп аузальная; 35%

Идиопатич еская; 17%

Вторичная; 21%

Постменоп аузальная* вторичная; 27%

Рисунок 3. Патогенетические типы остеопении у больных циррозом печени.

Для оценки эффективности коррекции потерь МПКТ у больных циррозом печени были отобраны две группы больных, по 20 женщин в каждой; оценивалась динамика МПКТ в контрольной группе женщин с циррозом печени, где специфическая терапия остеопении не проводилась. Все женщины, получавшие терапию, и в контрольной группе, находились в менопаузе. Показанием к проведению терапии было снижение Т-критерия в поясничных позвонках и/или в шейке бедра менее -1,5 SD.

Первая группа больных, кроме стандартной терапии цирроза печени, получала в течение 6 месяцев альфакальцидол 1,0 мкг+1 грамм кальция ежедневно, во второй группе проводилось лечение препаратом из группы бифосфонатов - Бонвива по 150 мг 1 раз в месяц+ альфакальцидол 1,0 мкг+1,0 грамм кальция ежедневно. В контрольной группе проводилась стандартная терапия цирроза печени. Перед назначением лекарственной терапии больным было проведено обследование с целью исключения противопоказаний к назначению бисфосфонатов: определение уровня кальция и креатинина в крови, ЭГДС. Эффективность лечения оценивали по изменению МПКТ через 6 месяцев терапии. Наблюдаемые группы больных не отличались по этиологии, тяжести, клиническим особенностям цирроза печени и по его проводимому лечению.

Количество больных с остеопенией достоверно не различалось; в группах, получавших лечение остеопении/остеопороза Бонвивой, число больных с остеопорозом было достоверно больше по сравнению с контрольной группой, критерий Фишера р=0,025.

У больных, принимавших альфакальцидол, отмечалась положительная динамика среднего критерия Т в поясничных позвонках: с -2,59±1,08 до -2,25±1,12 и в шейке бедра: с -1,08±0,97 до -1,05±1,04, но разница значений не была достоверна.

На фоне приема препарата Бонвива отмечался достоверный прирост критерия Т в позвоночнике с -2,72±0,76 до -2,37±0,7, р<0,01, и увеличение МПКТ в области шейки бедра с -1,30±0,9 до -1,19±1,26, но положительная динамика в этой области была статистически недостоверна.

В контрольной группе за 6 месяцев наблюдения отмечалось достоверное снижение среднего критерия Т в позвонках с -1,25±1,51 до -1,63±1,22; р<0,05 и отрицательная динамика критерия Т в области шейки бедра с -0,83±1,18 до -0,86±1,09.

У наблюдаемых нами больных отмечалась различная динамика критерия Т за время наблюдения: у части больных он нарастал, у части больных не изменялся и у нескольких больных снижался. На фоне проводимой терапии критерий Т в области поясничных позвонков увеличился у 25% больных, получавших альфакальцидол, и у 65% лиц, получавших Бонвиву, разница была достоверна по х2 =4,95, р=0,02б. В контрольной группе положительные колебания критерия Т в поясничных позвонках отмечались у 15%, что было достоверно меньше по сравнению с больными, принимавшими Бонвиву (х2 =8,44, р=0,004). В области шейки бедра критерий Т увеличился у 45% больных, принимавших Бонвиву, что было недостоверно чаще по сравнению с больными, принимавшими альфакальцидол, но статистически значимо чаще по сравнению с контрольной группой, (х2 =6,5, р=0,011). Снижение критерия Т в поясничных позвонках отмечалось у 10% больных на фоне приема Бонвивы, у 25%, принимавших альфакальцидол, и у 40% из контрольной группы. Критерий Т в области шейки

бедра снижался у 15% больных на фоне приема Боививы, у 40% - на фоне альфакальцидола и у 45% - в контрольной группе. Несмотря на имеющуюся разницу в группах., статистических отличий в динамике критерия Т нет.

Для уточнения динамики МПКТ на фоне проводимой терапии и в контрольной группе был проведен анализ МПКТ по изменениям МПКТ, выраженной в г/см2. Процент прироста или убыли МПКТ в позвоночнике и бедре на фоне проводимой терапии и в контрольной группе за 6 месяцев лечения представлены на рисунке 4.

533 Позвоночник

Бонвива Альфакальцидол Контроль

Рис. 4. Изменение МПКТ (г/смг) на фоне терапии и в контрольной группе

Достоверный прирост МПКТ, выраженный в г/см2, отмечен только при лечении бисфосфонатом. У больных, получавших альфакальцидол, отмечалась незначительная положительная динамика, а у больных, не получавших антиостеопоротическую терапию, установлено уменьшение МПКТ, более выраженное в шейке бедра.

Кроме изменений МПКТ, оценивалась динамика основных показателей метаболизма костной ткани и основных лабораторных показателей безопасности проводимой терапии. На фоне проводимого лечения отмечались изменения показателей костного метаболизма. Так, в группе больных, получавших антиостеопоротическую терапию, достоверно повысился уровень кальцидиола 25(ОН)Бз, содержание кальцитриола также возрастало, но изменения не были статистически значимы. Достоверно уменьшались

проявления вторичного гиперпаратиреоидизма, снижался уровень а-ФНО. Маркер костной резорбции СгоБзЬарз статистически значимо снизился только при применении препарата Бонвива. У больных в контрольной группе, где не проводилась терапия остеопороза, показатели, характеризующие костный метаболизм, не изменились, но отмечено статистически значимое снижение уровня кальция и фосфора - их значения не выходили за пределы нормы.

У больных с отрицательной динамикой МПКТ отмечалось снижение уровня кальцидиола 25(0Н)03, его средний уровень составил 27,3±6,8 нг/мл и, несмотря на применение альфакальцидола, он не восстановился ни у одного больного и, после 6 месяцев терапии, составил 32,4±7,1 нг/мл. Отсутствие положительной динамики со стороны МПКТ может объясняться как нарушением комплаентности лечения больными, так и нарушением синтеза активной формы витамина Оз - кальцитриола - из альфакальцидола, происходящего в печени.

Во время проводимого лечения были зарегистрированы следующие нежелательные явления, которые могли быть связаны как с проводимой терапией, так и с основным заболеванием: тошнота, рвота, рефлюкс-зофагит, миалгия, артралгия, мышечная скованность, головная боль, сонливость, повышение температуры. У больных, получавших альфакальцидол, нежелательные явления зарегистрированы у 6(30%) больных, при приеме бисфосфонатов - у 5(25%), а в контрольной группе - у 6(30%). Число больных с нежелательными явлениями и количество нежелательных явлений достоверно не отличалось ни в зависимости от проводимой терапии, ни от симптомов, которые отмечались в контрольной группе больных. Большинство из нежелательных явлений могли быть связаны как с приемом препарата для лечения остеопороза, так и с приемом других лекарственных препаратов, которые получали больные для лечения цирроза печени, а также, могли быть обусловлены проявлениями самого заболевания. Исключением являлось развитие гриппоподобного синдрома (повышение температуры, миалгии, артралгии) у больных, принимавших Бонвиву, что характерно для приема

бисфосфонатов, содержащих нитрогруппу. Нежелательные явления не явились причиной для отмены лечения и купированы симптоматической терапией.

При изучении параметров безопасности лечения по данным биохимического и клинического анализов крови, также не было отмечено отрицательной динамики показателей функционального состояния печени, почек и параметров общего анализа крови.

Выводы

1. У 70,9 % (63,2-78,7; 95%ДИ) больных с циррозом печени отмечаются нарушения МПКТ: у 62,6% - в области поясничных позвонков и у 26,8% - в области бедра.

2. Достоверно чаще остеопения встречается у больных с ПБЦ - в 97,7% (92,9100; 95%ДИ) (р<0.05) по сравнению с больными с алкогольным - 51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), и вирусным- 70% (45,6-94,4; 95%ДИ) циррозами печени.

3. Риск развития остеопении у больных циррозом печени связан с женским полом: ОР = 1,23 (0,87-1,87; 95%ДИ), но не с развитием менопаузы: ОР=0,81(0,62-1,07; 95%ДИ).

4. На риск развития остеопении влияли: длительность заболевания, ОР = 1,32(1,07-1,61; 95%ДИ), снижение уровня магния в крови у больных с алкогольным циррозом печени менее 0,7ммоль/л, ОР=1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ); риск развития остеопороза для больных ПБЦ связан с развитием класса С по Чайлд - Пью, ОР = 2,26 (1,3-3,9; 95% ДИ).

5. У больных циррозом печени в 35% случаев остеопения была связана с менопаузой, в 27% отмечалось сочетание постменопаузальной и вторичной остеопении, у 21% установлена вторичная остеопения, связанная с клиническим течением основного заболевания, у 17% - идиопатический вариант остеопении.

6. Применение препаратов альфакальцидола и кальция (1,0мкг +1,5 г в сутки) в течение 6 месяцев не приводит к достоверному приросту МПКТ.

7. Сочетание препарата Бонвива 1 раз в месяц с применением альфакальцидола и кальция (1,0 мкг+ 1, 5 г в сутки) в течение 6 месяцев является эффективным способом купирования остеопении и приводит к достоверному росту МПКТ как в поясничных позвонках, так и в шейке бедра на 6,05% (р=0,026) и 4,75% (р=0,011) соответственно.

Практические рекомендации:

1. Показаниями к проведению денситометрии у больных циррозом печени являются популяционные факторы риска (женский пол, менопауза), клинические факторы риска (длительность заболевания более 5 лет, класс С по ЧаЙдц-Пью, снижение уровня магния в крови ниже 0,7ммоль/л).

2. Для проведения профилактики остеопении при циррозе печени необходимо назначение препаратов витамина D (800 ME/сутки) и кальция (1,5г/сутки).

3. При развившейся на фоне цирроза печени остеопении необходимо проводить медикаментозную коррекцию с включением в схему лечения бисфосфонатов.

4. Перед назначением бисфосфонатов необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии, что позволяет предотвратить развитие нежелательных явлений при их применении.

Список работ, опубликованных по теме диссертационного исследования

1.Топчеева О.Н., Таранченко Ю.В., Котовщикова A.A., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Частота нарушений минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени Н Материалы 8 съезда НОГР,-Стр. 109-111.

2.Топчеева О.Н., Таранченко Ю.В., Котовщикова А.А., Вяжевич Ю.В., Дроздов В.Н. Нарушения минеральной плотности костной ткани у больных циррозом печени // Материалы 10 международного Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург- Гастро-2008», -Стр. 141

3.Топчеева О.Н., Дроздов Н.В., Вяжевич Ю.В., Ткаченко Ю.В., Варванииа Г.Г. Патогенетические факторы остеопороза и остеопении у больных с хроническими заболеваниями печени // Тезисы доклада 9 съезда НОГР,- 2009-Стр.144.

4.Топчеева О.Н., Дроздов Н.В., Вяжевич Ю.В., Ткаченко Е.В., Варванина Г.Г. Нарушение регуляции обмена в костной ткани у больных с хроническими заболеваниями печени // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга-2009-№2-3-Стр. М79-М80.

5.Топчеева О.Н., Дроздов Н.В. Патология костной ткани при хронических заболеваниях печени// Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,-М.2009г, -Стр.277.

6.Топчеева О.Н. Минеральная плотность костной ткани у больных циррозом печени // Журнал «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология»,-2009г, -Том 8, №8, -Стр.51-55.

7. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Чернышева И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А. Диагностика и лечение остеопороза у гастроэнтерологических больных//Методические рекомендации №25 ДЗ г.Москвы, 2009.

Список сокращений

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

АФП - альфафетопротеин

БФ -бисфосфонаты

ВРВП - варикозно расширенные вены пищевода

ГТТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ДИ - доверительный интервал

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

МГОСТ - минеральная плотность костной ткани

ОР ' относительный риск

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПН - печеночно-клеточная недостаточность

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПТГ - паратирсоидный гормон

ПТИ - протромбиновый индекс

ЦП - цирроз печени

ЦПА - цирроз печени алкогольной этиологии

ЦПВ - цирроз печени вирусной этиологии

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковая доплерография

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

а-ФНО - а-фактор некроза опухоли

CrossLaps - продукт распада коллагена I типа

Подписано в печать:

17.05.2010

Заказ № 3821 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Цирроз печени (ЦП) ухудшает качество и продолжительность жизни [1]. По данным Национального центра статистики здравоохранения США, хронические заболевания печени и цирроз ежегодно становятся причиной 25 смертельных исходов и 353.000 госпитализаций.

Общеизвестны классические осложнения ЦП, возникающие вследствие прогрессирования синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности [1]. Реже обсуждаются другие осложнения цирроза, которые не представляют серьезную угрозу для жизни больного, но снизить проявления которых требует дополнительных затрат, времени, включение в основную, и без того многокомпонентную, базисную терапию дополнительных лекарственных препаратов. И, в случае компенсации функций печени, нередко симптомы средне - и малозначительных осложнений цирроза печени в клинической картине выступают на первый план и существенно усложняют жизнь больного. К таким состояниям относятся различной степени выраженности нарушения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), являющиеся проявлением метаболического заболевания скелета, описанных в литературе еще несколько десятилетий назад и получивших название печеночная остеодистрофия [2]. Печеночная остеодистрофия подразумевает под собой остеопенический синдром, т.е. любое ненормальное снижение МПКТ, в т.ч. и остеопороз. В настоящее время, с появлением в практике таких методов исследования, как фотонная или рентгеновская денситометрия и т.д., позволяющих измерить плотность кости в различных отделах скелета и выявить нарушения на ранних стадиях, понятия «остеопения» и «остеопороз» более четко разграничились. Остеопения - это снижение плотности кости на 1-2,5 стандартных отклонения (SD) от нормативных показателей пика костной массы, который достигается в возрасте 34-36 лет, а остеопороз - снижение костной массы более чем на 2,5 SD. При остеопорозе, помимо снижения плотности кости, происходит и нарушение ее архитектоники, в связи с чем повышается риск переломов [3; 4; 5]. Печеночная остеодистрофия включает в себя остеомаляцию, остеопению и остеопороз. Остеомаляция представляет собой нарушение зрелой костной ткани, при котором минерализация вновь образованного остеоида (костный белковый матрикс) является недостаточной или запоздалой. Остеомаляция при ЦП встречается реже и ассоциирована с выраженным синдромом мальабсорбции [6].

Клинические проявления остеопатий с переломами или без заключаются в возникновении болей в затронутых частях скелета с последующим снижением тонуса мускулатуры, нарушением походки, болезненной, ограниченной подвижностью [1; 4; 7-11].

Этиология и патогенез развития печеночной остеопатии включают в себя помимо общепопуляционных, инволютивных процессов (старение, предрасположенность к женскому полу, менопауза, гипогонадизм и т.д.) процессы, связанные с нарушением функций печени: нарушение конверсии витамина D3, происходящей в печени и почках, влекущее за собой снижение абсорбции кальция, магния, фосфора в кишечнике и увеличение их экскреции почками, гипоальбуминемию, гипербилирубинемию, холестаз. На фоне хронического воспалительного процесса в печени повышается активность цитокинов, а-ФНО, обладающих костнорезорбтивным действием. В ряде заболеваний (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный билиарный цирроз и т.д.) имеют место специфические проявления, непосредственно влияющие на костный метаболизм. В отдельном ряду находятся злоупотребление алкоголем и прием кортикостероидов [3] .

Несмотря на проведенные ранее исследования, достаточно «четкого объяснения вопросов этиологии и патогенеза развития метаболической остеопатии, ассоциированной с хроническими заболеваниями печени, на сегодняшний день нет. Возможно, это обусловлено различными методами подхода исследователей к изучению данной проблемы: некоторые рассматривали только группу больных с такими заболеваниями как с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и/или первичным склерозирующим холангитом, данные которых по звеньям причинно-следственных связей развития остеопатии отличаются от других нозологий циррозов [12-14]. Другие оценивали только маркеры резорбции или наоборот - синтеза кости, что также вносит расхождение в представление о типах нарушения костного метаболизма при печеночной остеодистрофии — повышенной резорбции или сниженного синтеза костной ткани, и т.д. [1517]. Большая часть авторов ориентировалась на остеопороз, а не на остеопению вообще, в связи с чем имеются расхождения в частоте распространенности остеопенического синдрома среди больных ЦП [17].

Выбор профилактики и лечения костного дисметаболизма у больного циррозом печени ограничен вследствие наличия противопоказаний, сужающих возможности исследовании фармококинетики и оценки эффективности действия лекарств, применяющихся в практике специалистов по лечению скелетных патологий. Только в последнее время список рекомендуемых препаратов стал расширяться [6].

Рост продолжительности жизни у больных с ЦП и уменьшение клинических проявлений, обусловленных патологией печени, в связи с появлением новых технологий в медицине, повлекли за собой рост выявления снижения МПКТ у лиц с ЦП, изменение подхода к клиническим симптомам со стороны различных отделов скелета у пациента с подтвержденной остеопенией, вносящих определенный дискомфорт в его образ жизни. Все это определяет необходимость дальнейшего совершенствования терапии и профилактики метаболической печеночной остеодистрофии, поиск путей снижения ее безопасности. Изложенное выше, свидетельствующее об актуальности проблемы, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: повысить эффективность выявления и лечения вторичной остеопении у больных циррозом печени различной этиологии.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность нарушения МПКТ среди больных циррозом печени различной этиологии.

2. Оценить влияние этиологии, тяжести течения заболевания на показатели метаболизма костной ткани.

3. Установить роль основных популяционных факторов риска развития нарушения МПКТ у больных циррозом печени (возраст, женский пол, менопауза, ИМТ).

4. Определить частоту нарушений основных показателей метаболизма костной ткани у больных циррозом печени (ПТГ, изменение минерального обмена, уровня витамина D3).

5. Предложить схему лечения нарушений метаболизма костной ткани у больных циррозом печени.

Научная новизна:

• Установлена взаимосвязь частоты снижения МПКТ и этиологии цирроза печени. У больных ПБЦ остеопения отмечается в 97,9%

92,9-100; 95%ДИ), у больных алкогольным циррозом печени - в 51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), у больных циррозом печени вирусной этиологии - в 70% (45,6-94,4; 95%ДИ).

• Установлена частота развития различных патогенетических вариантов остеопении у больных циррозом печени: постменопаузальной - у 35% женщин, вторичной - у 21% больных, сочетанной постменопаузальной и вторичной - у 27% женщин и идиопатической - у 17% больных.

• Показана взаимосвязь развития идиопатической остеопении и алкогольного цирроза печени.

• Доказано снижение прогностической значимости известных популяционных факторов риска остеопении: менопаузы, возраста, ИМТ при циррозах печени.

• Определена прогностическая значимость для развития остеопении и/или остеопороза клинических факторов: класс С по Чайлд-Пью для больных ПБЦ, ОР - 2,26 (1,3-3,9; 95%ДИ), гипомагниемия для больных алкогольным циррозом печени, ОР - 1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ).

Практическая значимость:

• Определены основные группы высокого риска остеопении среди больных с циррозом печени, нуждающихся в специализированном обследовании, профилактике и/или медикаментозной антиостеопоротической терапии.

• Показана неэффективность терапии альфакальцидолом в сочетании с препаратами кальция в коррекции остеопении у больных циррозом печени.

• Определена высокая эффективность комплексной терапии остеопении с применением ибандроната (Бонвива) в сочетании с альфакальцидолом и препаратами кальция.

• Доказана низкая частота нежелательных явлений при применении ибандронатов при условии тщательного отбора больных и постоянного контроля лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Распространенность остеопении у больных циррозом печени составляет от 63,2 до 78,7%. У 35% больных остеопения связана с менопаузой, у 27% - с сочетанием менопаузы и вторичной остеопении, у 21% развивается вторичная остеопения, обусловленная заболеванием, у 17% из них - идиопатическая остеопения, вероятно связанная с хронической алкогольной интоксикацией.

• При развитии цирроза печени такие факторы как менопауза, возраст больных, ИМТ утрачивают свое ведущее значение в прогнозе остеопении и необходимо учитывать прогностические факторы, обусловленные циррозом печени: класс печеночно-клеточной недостаточности по Чайлд-Пью, выраженность нарушений минерального обмена, в частности гипомагнийемия, развитие холестатического синдрома.

• Коррекция остеопении препаратами альфакальцидола у больных циррозом печени не обладает высокой эффективностью, что обусловлено метаболизмом препарата в печени и отсутствием комплаентности у больных при длительной терапии.

• Применение бисфосфонатов (ибондроната) повышает эффективность лечения остеопеннии у больных циррозом печени и не приводит к росту числа нежелательных явлений.

Апробация работы: материалы изложены в 6 печатных работах и доложены на VIII-X съездах научного общества гастроэнтерологов России (2008, 2009, 2010 г.г.), на Славяно-Балтийском форуме в Санкт-Петербурге в 2008г., XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» в 2009г., на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г.

Апробация диссертация состоялась 25 марта 2010г. на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Структура диссертации:

Выводы

1. У 70,9 % (63,2-78,7; 95%ДИ) больных с циррозом печени отмечаются нарушения МПКТ: у 62,6% - в области поясничных позвонков и у 26,8% - в области бедра.

2. Достоверно чаще остеопения встречается у больных с ПБЦ - в 97,7% (92,9-100; 95%ДИ) (р<0.05) по сравнению с больными с алкогольным -51,8% (38,4-65,2; 95%ДИ), и вирусным- 70% (45,6-94,4; 95%ДИ) циррозами печени.

3. Риск развития остеопении у больных циррозом печени связан с женским полом: ОР = 1,23 (0,87-1,87; 95%ДИ), но не с развитием менопаузы: ОР=0,81(0,62-1,07; 95%ДИ).

4. На риск развития остеопении влияли: длительность заболевания, ОР = 1,32(1,07-1,61; 95%ДИ), снижение уровня магния в крови у больных с алкогольным циррозом печени менее 0,7ммоль/л, ОР=1,8 (1,1-3,0; 95%ДИ); риск развития остеопороза для больных ПБЦ связан с развитием класса С по Чайлд - Пью, ОР = 2,26 (1,3-3,9; 95% ДИ).

5 У больных циррозом печени в 35%> случаев остеопения была связана с менопаузой, в 27%) отмечалось сочетание постменопаузальной и вторичной остеопении, у 21% установлена вторичная остеопения, - связанная с клиническим течением основного заболевания, у 17% -идиопатический вариант остеопении.

6. Применение препаратов альфакальцидола и кальция (1,0мкг +1,5 г в сутки) в течение 6 месяцев не приводит к достоверному приросту МПКТ.

7. Сочетание препарата Бонвива 1 раз в месяц с применением альфакальцидола и кальция (1,0 мкг+ 1, 5 г в сутки) в течение 6 месяцев является эффективным способом купирования остеопении и приводит к достоверному росту МПКТ как в поясничных позвонках, так и в шейке бедра на 6,05% (р=0,026) и 4,75% (р=0,011) соответственно.

Практические рекомендации:

1. Показаниями к проведению денситометрии у больных циррозом печени являются популяционные факторы риска (женский пол, менопауза), клинические факторы риска (длительность заболевания более 5 лет, класс С по Чайлд-Пью, снижение уровня магния в крови ниже 0,7ммоль/л).

2. Для проведения профилактики остеопении при циррозе печени необходимо назначение препаратов витамина D (800 МЕ/сутки) и кальция (1,5г/сутки).

3. При развившейся на фоне цирроза печени остеопении необходимо проводить медикаментозную коррекцию с включением в схему лечения бисфосфонатов.

4. Перед назначением бисфосфонатов необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии, что позволяет предотвратить развитие нежелательных явлений при их применении.