Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности нарушений гетерогенной вазодилатакции у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Евсеева, Янина Викторовна :: 0 ::
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ
ДИСФУНКЦИИ ВАЗОДИЛАТАЦИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА, АССОЦИИРОВАННОГО С ИБС И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ (обзор литературы).
1.1. Современное представление о механизмах регуляции сосудистого тонуса.
1.2. Основные патогенные факторы, влияющие на поражение сосудов при сахарном диабете.
1.3. Патогенез эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете, атеросклерозе и артериальной гипертонии
1.4. Современные методы диагностики эндотелиальной дисфункции.
1.5. Влияние некоторых сахароснижающих, антиангинальных и гипотензивных препаратов на функцию эндотелия.
ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Биохимические методы исследования
2.2. Ультразвуковое исследование сердца и сонных артерий.
2.3. Допплерографический метод оценки функции эндотелия плечевой артерии.
2.4. Статистическая обработка полученных результатов.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
И ПРИНЦИП РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ИХ ПО ГРУППАМ
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ВАЗОДИЛАТАТОРНЫХ РЕАКЦИЙ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА, АССОЦИИРОВАННОГО С ИБС И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.
4.1. Общая характеристика показателей метаболизма и параметров сердечно-сосудистой системы у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным течением сахарного диабета.
4.2. Сравнительный анализ кровотока в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом и лиц контрольной группы в исходном состоянии.
4.3. Сравнительный анализ кровотока в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом и лиц контрольной группы при пробе D. Celermajer.
4.4. Сравнительный анализ кровотока в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом и лиц контрольной группы при пробе с нитроглицерином.
4.5. Дифференциальная диагностика характера дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры плечевой артерии у больных сахарным диабетом, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией.
4.6. Концептуальная схема включения ведущих патогенетических механизмов нарушения вазодилатации у больных сахарным диабетом, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертензией.
ГЛАВА 5. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРИНЦИП КОРРЕКЦИИ
НАРУШЕННОЙ ГЕТЕРОГЕННОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У БОЛЬНЫХ СД 2-ГО ТИПА, АССОЦИИРОВАННОГО С ИБС И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Евсеева, Янина Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы
По прогнозам ВОЗ к концу первой четверти 21-го века число больных сахарным диабетом 2-го типа удвоится и достигнет 300 млн. человек, причем 66 % из них погибнут от сердечно-сосудистых заболеваний [34].
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является самой частой причиной смерти больных сахарным диабетом 2-го типа (СД), её частота в структуре смертности таких больных составляет 40 % [34]. Наличие сахарного диабета у больных с ИБС существенно увеличивает риск развития хронической сердечной недостаточности [34]. ;
Помимо инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, при СД 2-го типа часто наблюдаются и другие изменения в сердечно-сосудистой системе, например, нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу или артериальная гипертония [38, 51]. Последняя особенно часто сопутствует СД 2-го типа и встречается у 80 % больных [30].
Одним из ключевых звеньев сердечно-сосудистой патологии является эндотелиальная дисфункция. Как показали исследования последних лет, она лежит в основе развития атеросклероза, артериальной гипертонии, коронарной болезни сердца и хронической сердечной недостаточности [76, 170, 199, 201]. При этом важно, что, развивающиеся макроангиопатии при СД 2-го типа, также связаны с ранним развитием эндотелиальной дисфункции [34].
Эндотелий сосудов - это активный барьер, весьма интенсивно участвующий во внутреннем гомеостазе организма. Эндотелиальные клетки испытывают постоянное воздействие со стороны кровотока, тромбоцитарных факторов, нейрогормонов, в ответ на которые эндотелий способен выделять ряд веществ, ответственных как за вазодилатацию, так и вазоконстрикцию [16]. Это свойство эндотелия сосудов реагировать на отмеченные факторы используется для изучения его функции с помощью неинвазивных методов исследования. В частности, среди методик клинической оценки сосудодви-гательной функции эндотелия получил широкое признание неинвазивный метод D. Celermajer [76], где в качестве механического эндотелийзависимо-го стимула используется реактивная (или поток-индуцированная) гиперемия после временной окклюзии сосуда (главным образом плечевой или бедренной артерии) с допплерографическим измерением его диаметра и характера кровотока.
При нарушении функционирования эндотелия, которое наблюдается при воздействии атерогенных факторов, артериальной гипертонии и др., происходит либо уменьшение степени вазодилатации, либо извращение нормальной реакции в сторону вазоконстрикции. Существуют также данные, которые указывают на понижение способности инсулина вызывать ва-зодилатацию в условиях нарушенной к нему чувствительности тканей [175].
Патогенез эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа сложен и до конца не изучен. Здесь существуют две точки зрения. Согласно одной из них, инсулинорезистентность и связанные с ней состояния (гипергликемия, артериальная гипертония, дислипидемия) являются следствием дисфункции эндотелия [110, 215]. Согласно другой гипотезы, дисфункция эндотелия развивается под влиянием ряда факторов, среди которых выделяют гемоди-намические, гуморальные и метаболические [15]. Однако, до сих пор не получено убедительных данных в пользу первичности или вторичности эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа. Кроме того, несмотря на большое количество публикаций, остается неясным, является ли эндотелиальная дисфункция особенностью диабетического статуса, либо её возникновение связано с дополнительным действием других патогенных факторов, например, дислипидемией, гиперинсулинемией или артериальной гипертензией.
Тем не менее, несмотря на сложность генеза дисфункции эндотелия при СД 2-го типа, и связанную с ней измененную реактивность сосудистой стенки, степень нарушения функции эндотелия следует рассматривать как один из главных маркеров, отражающих повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
В этой связи стратегия предупреждения сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа должна быть связана не только с контролем традиционных факторов риска при этой патологии, но и с эффективной коррекцией эндотелиальной дисфункции. Однако, в этом плане имеются лишь единичные публикации [3]. Они касаются отдельных видов осложнений, возникающих у больных СД 2-го типа, - либо со стороны сердца, либо сосудов. Мало изучена динамика функционального состояния эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки при проводимой гипогликемиче-ской, антиангинальной и гипотензивной терапии у больных СД 2-го типа в комбинации с ИБС и артериальной гипертонией.
Цель работы
Выявление закономерностей нарушения механизмов вазодилатации у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией, и на их основе определение принципов патогенетической коррекции этих нарушений.
Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:
1. Провести сравнительный анализ метаболических и сердечнососудистых показателей, а также параметров кровотока в плечевой артерии в покое у больных сахарным диабетом 2-го типа и лиц контрольной группы.
2. Установить статистически обоснованные параметры метаболизма и сердечно-сосудистой системы, которые наиболее существенно дифференцируют обследованных больных сахарным диабетом 2-го типа на группы по показателям кровотока в плечевой артерии в покое.
3. Провести сравнительный анализ состояния кровотока и вазодилата-торных реакций плечевой артерии у выявленных групп больных сахарным диабетом 2-го типа и лиц контрольной группы при пробе D. Celermajer и пробе с нитроглицерином.
4. Определить классификационные параметры кровотока в плечевой артерии для дифференциальной диагностики степени дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры, выявленных при пробе D. Celermajer и пробе с нитроглицерином, у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией.
5. Патогенетически обосновать и оценить эффективность комплекса терапевтических воздействий на процессы восстановления вазоди-лататорных реакций у больных сахарным диабетом 2-го типа с разными видами дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры в плечевой артерии.
Научная новизна
С помощью методов дискриминантного анализа и множественной регрессии доказано, что нарушения процессов вазодилатации у больных саj харным диабетом 2-го типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией, связано с потерей чувствительности эндотелия к гидродинамическим сдвигам и нарушением эластических и резистивных свойств гладкой мускулатуры, выраженность изменений которых обусловлена уровнем компенсации нарушенного углеводного обмена.
Впервые определены параметры кровотока в плечевой артерии для линейных дискриминантных уравнений, которые позволяют с помощью нагрузочных тестов проводить дифференциальный диагноз между нормой, умеренной и выраженной дисфункцией эндотелия и гладкой мускулатуры у больных сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией.
Предложено использовать дополнительные меры терапевтического воздействия, направленных, прежде всего, на ликвидацию дислипидемии и артериальной гипертензии в ситуациях, при которых применяемый комплекс лечебных мер, включающий в себя лечебную диету, сахароснижающие препараты или инсулин, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не приводит к восстановлению функции сосудистого эндотелия и гладкой мускулатуры.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании закономерностей, выявленных при изучении эндоте-лийзависимых и эндотелийнезависимых вазодилататорных реакций, определены ведущие звенья патогенеза дисфункции процессов релаксации при сахарном диабете 2-го типа, сопряженного с ИБС и артериальной гипертонией. Предложенный способ дифференциальной диагностики степени нарушения функции эндотелия и гладкой мускулатуры позволяет определить патогенетическую направленность её лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Распределение больных на группы с субкомпенсированным (НвА1С < 7 %) и декомпенсированным (НвА1С > 7 %) течением сахарного диабета 2-го типа, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертонией, обеспечивает наиболее существенную дифференцировку пациентов по большинству параметров кровотока в плечевой артерии в покое. Обоснованность такого распределения подтверждается различным характером ге-модинамических сдвигов в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным и декомпенсированным сахарным диабетом при последующих по-ток-индуцированной и нитроглицериновой пробах.
2. При субкомпенсированной и декомпенсированной формах сахарного диабета нарушаются как эндотелийзависимые, так и эндотелийнезависи-мые механизмы вазодилатации. Первые из них связаны с потерей чувствительности эндотелия к гидродинамическим сдвигам, в частности к изменению объемной скорости кровотока. Вторые - с нарушением эластических и резистивных свойств гладкой мускулатуры сосудистой стенки и изменением её реактивности к оксиду азота. Эти нарушения функции эндотелия и гладкой мускулатуры носят, в основном, умеренный характер у больных с субкомпенсированным, сахарным диабетом и выраженный характер у больных с декомпенсированным сахарным диабетом.
3. Проведенная комплексная терапия больным СД 2 типа лечебной диетой, сахароснижающими препаратами или инсулинотерапией, а также ингибиторами АПФ и селективными блокаторами кальциевых каналов, позволила существенно улучшить функцию эндотелия и гладкой мускулатуры в обеих группах больных. Она оказывала положительный лечебный эффект на характер углеводного и липидного метаболизма, сократительную функцию сердца и уровень артериального давления.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:
1. IV Всемирном конгрессе по астме и IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок/Таиланд, 15-23 февраля. 2004 г.).
2. III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 9-12 ноября 2004 г.).
3. II Всероссийской научно-практической конференции (Ленинск-Кузнецкий, 7-8 октября 2004 г.).
4. V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, 20-21 мая 2004 г.).
5. XI научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию Тюменской области с Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 24-26 ноября 2004 г.).
6. XII научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа (Иркутск, 11 ноября 2004 г.).
7. Межлабораторная конференция научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, 10 января 2007 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК МО РФ
Структура и объём диссертации
Работа содержит введение, пять глав, включающих обзор литературы, объем и методы исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список цитируемой литературы (45 источников на русском и 191 - на иностранных языках). Собственно текст диссертации изложен на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирован 18 рисунками и 23 таблицами, список цитируемой литературы - на 25 страницах.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности нарушений гетерогенной вазодилатакции у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией"
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что наиболее существенное различие параметров кровотока в плечевой артерии (на 100 %) у больных СД 2 типа, осложненного ИБС и артериальной гипертонией, обусловлено степенью компенсации углеводного обмена по показателю уровня НвА]С.
2. Показано, что при поток-индуцированной пробе наиболее информативными параметрами кровотока, которые дифференцируют больных с суб-компенсированным и декомпенсированным СД 2 типа, являются: пульсовой индекс, систолическо-диастолическое отношение, диаметр плечевой артерии, пиковая систолическая и средняя скорость кровотока, а при пробе с нитроглицерином - пульсовой индекс, конечная диастолическая скорость, индекс сопротивления, диаметр сосуда и систолическо-диастолическое отношение.
3. Выявлено, что при увеличении напряжения сдвига в плечевой артерии у больных с субкомпенсированным СД 2 типа процессы вазодилатации были сопряжены в 53 % с изменением объёмной скорости кровотока и уровнем напряжения сдвига. У больных с декомпенсированным СД 2 типа предикторов кровотока, влияющих на индуцированную потоком вазодилатацию, выявлено не было.
4. Определено значительное понижение коэффициента чувствительности эндотелия к гидродинамическим изменениям у больных СД 2 типа: у пациентов с субкомпенсированным СД в два раза, а с декомпенсированным СД в три с половиной раза ниже, чем у лиц контрольной группы.
5. В результате многофакторного регрессионного анализа установлены различные предикторы кровотока в плечевой артерии и степень их влияния на реактивность гладкой мускулатуры сосуда, связанную с действием нитроглицерина. У больных с субкомпенсированным СД эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии на 78.4 % была согласована с резистивными и на 3.5 % с эластическими свойствами сосудистой стенки, в то время как у больных с декомпенсированным СД - только на 17.4 % с эластическими свойствами сосуда.
6. Определены параметры кровотока с помощью которых были рассчитаны линейные дискриминантные функции позволяющие выявить степень нарушения сосудистой функции у больных СД 2 типа. Статистически обоснованно наличие двух степеней дисфункции эндотелия и гладкой мускулатуры у этих больных: умеренной и выраженной. Для большинства больных с субкомпенсированным СД была характерна умеренная дисфункция эндотелия и гладкой мускулатуры, а для больных с декомпенсированным сахарным диабетом - выраженная их дисфункция.
7. У больных сахарным диабетом 2 типа у которых не произошло нормализации функции эндотелия и гладкой мускулатуры, помимо стандартной терапии целесообразно рекомендовать использовать меры направленные на коррекцию липидного обмена и системного артериального давления.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сахарный диабет 2 типа, как самостоятельная нозологическая форма, так и в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии представляет собой серьезную проблему.
При СД 2 типа чаще развивается атеросклеротическое поражение крупных и средних сосудов, хотя параллельно с ним происходит поражение и мелких сосудов. Риск развития сердечно-сосудистой патологии возрастает с длительностью диабета. Существенно, что у больных СД 2 типа зрелого возраста симптомы поздних осложнений диабета сходны или полностью совпадают с проявлениями сопутствующих заболеваний, наиболее характерных для этой возрастной группы, что затрудняет своевременную дифференциальную диагностику. Сахарный диабет отличается от других, способствующих атеросклерозу, заболеваний наличием хронической гипергликемии и инсулинорезистентности. Последние факторы играют важную роль и в развитии артериальной гипертензии, поскольку они обусловливают повышение активности симпатической, нервной системы и ретенции натрия в почечных канальцах [29].
Важным патогенетическим звеном сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа является эндотелиальная дисфункция. Как показали исследования последних лет, она лежит в основе развития атеросклероза, артериальной гипертонии, коронарной болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.
Патогенез эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа сложен и до конца не изучен. Здесь существует две точки зрения. Согласно одной из них, инсулинорезистентность и связанные с ней состояния (гипергликемия, артериальная гипертония, дислипидемия) являются следствием дисфункции эндотелия [110, 215]. Согласно другой гипотезы, дисфункция эндотелия развивается под влиянием ряда факторов, среди которых выделяют гемоди-намические, гуморальные и метаболические. Однако до сих пор не получено убедительных данных в пользу первичности или вторичности эндотелиальной дисфункции при СД 2-го типа. Кроме того, несмотря на большое количество публикаций, остается неясным, является ли эндотелиальная дисфункция особенностью диабетического статуса, либо ее возникновение связано с дополнительным действием других патогенных факторов, например, дислипидемией, гиперинсулинемией или артериальной гипертонией.
Таким образом, несмотря на сложность генеза дисфункции эндотелия при СД 2-го типа, степень нарушения функции эндотелия, и связанную с ней изменения реактивности сосудистой стенки, следует рассматривать как один из главных маркеров, отражающих повышенный риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
В этой связи стратегия предупреждения сердечно-сосудистых осложнений при СД 2-го типа должна быть связана не только с контролем традиционных факторов риска при этой патологии, но и с эффективной коррекцией эндотелиальной дисфункции. Однако, в этом плане имеются лишь единичные публикации. Они касаются отдельных видов осложнений, возникающих у больных СД 2-го типа, - либо со стороны сердца, либо сосудов. Мало изучены функциональное состояние эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки в зависимости от проводимой антиангинальной, гипотензивной терапии и контроля гипергликемии у больных СД 2-го типа в комбинации с ИБС и артериальной гипертонией.
В связи с этим, целью настоящего исследования являлось выявление закономерностей нарушения механизмов вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией, и на их основе определение принципов патогенетической коррекции этих нарушений.
В исследование был включен 61 пациент с сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с ИБС и артериальной гипертонией.
Комплекс обследования больных включал лабораторные и биохимические методы исследования, инструментальные методы диагностики (эхо-кардиографию, УЗС сонных артерий, допплерографическую оценку ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии).
Результаты проведенных нами биохимических исследований подтвердили известные данные о нарушениях метаболизма липидов и липопротеи-нов при сахарном диабете. У больных сахарным диабетом 2 типа обнаружено значительное повышение уровня общего холестерина и атерогенных ЛПНП на фоне выраженного снижения ХС - ЛПВП.
При ЭхоКГ исследовании у больных диабетом отмечалось значимое увеличение конечного систолического и, особенно диастолического объема левого желудочка. Закономерным было снижение ударного объема и фракции выброса и признаки гипертрофии левого желудочка.
При исследовании кровотока в плечевой артерии у больных сахарным диабетом и практически здоровых лиц были выявлены существенные различия в данных. Было установлено, что показатели кровотока в плечевой артерии у лиц контрольной группы находились в пределах нормы. Не превышал нормы диаметр сосуда и у больных СД. Однако на фоне сравнительно низких величин кровотока в плечевой артерии и ее эластичности среднее значение диаметра артерии у них было все же выше, чем в группе здоровых лиц.
Учитывая, что все больные сахарным диабетом имели артериальную гипертонию и ИБС с признаками хронической сердечной недостаточности, важно было определить статистически обоснованный критерий, который позволил бы их классифицировать по группам с учетом максимального различия между ними параметров кровотока.
В связи с этим была сделана попытка дифференцировать больных диабетом, которые распределялись бы по отдельным показателям метаболизма и функциональным параметрам сердечно-сосудистой системы. В результате проведенного многомерного дискриминантного анализа нами установлено, что показатели кровотока больных наиболее максимально дискриминировались по уровню НвА1с (на 100%). Это позволило нам статистически обосновано разделить всех больных на 2 группы именно по уровню НвА1с. В первую группу вошли 36 больных с уровнем НвА1с < 7,0 %, которую мы определили как больные с субкомпенсированным СД (ССД). Во вторую группу вошли 25 больных с уровнем НвА1с > 7,0 %, названная нами как группа больных с декомпенсированным СД (ДСД).
Известно, что скрытые формы патологии системы или органа наиболее ярко проявляются при предъявлении им повышенной функциональной нагрузки. В качестве такой нагрузки для сосудистого эндотелия плечевой артерии больных СД2 типа была выбрана поток-индуцированная или реактивная гиперемия по методу, предложенному D. Celermajer. Для оценки реактивности гладкой мускулатуры сосуда к оксиду азота использовалась проба с нитроглицерином.
Проведение пробы D. Celermajer показало существенное межгрупповое отличие результатов процентного отклонения всех параметров кровотока от исходных данных. С помощью дискриминантного анализа были определены наиболее информативные ультразвуковые параметры кровотока, которые различали исследуемые группы между собой. Так, у лиц контрольной группы и больных с ССД этими параметрами явились - диаметр сосуда и объемная скорость кровотока. Значимое различие групп контроля и больных с ДСД было обусловлено характером отклонения диаметра сосуда, объемной скорости, эластических свойств и пульсового индекса, а больных с ДСД и ССД - эластических свойств, пульсового индекса, диаметра сосуда, пиковой систолической и средней скорости кровотока. Таким образом, все обследованные группы больных хорошо дифференцировались по кровотоку не только с контрольной группой, но и между собой.
Для выяснения механизмов, составляющих основу нарушения эндоте-лийзависимой сосудистой дилатации, был проведен многофакторный регрессионный анализ. В качестве зависимой величины уравнения во всех трех группах был выбран показатель изменения диаметра сосуда, поскольку он является одним из основных параметров определяющих степень вазодилатации. Как показали расчеты общая согласованность изменения диаметра сосуда у лиц контрольной группы (82 %) была обусловлена: 51% объемной скоростью кровотока, 15,7% конечной диастолической скоростью, 10 % напряжением сдвига и 5,3 % пиковой систолической скоростью. У больных с ССД коэффициент детерминации определялся на одну треть ниже, чем у лиц контрольной группы (53 %), а характер вазодилатации был обусловлен только степенью прироста объемной скорости кровотока (36 %) и напряжением сдвига (14,6 %). Пульсовой индекс здесь уже не имел самостоятельного значения. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом предикторы, влияющие на индуцированную потоком дилатацию, не были выявлены.
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о сохранившейся способности сосудистого эндотелия у больных с ССД реагировать на афферентные сигналы определенной модальности, в частности, изменения объёмной скорости кровотока и напряжение сдвига, и утраченной способности сосудистого эндотелия больных с ДСД отвечать на гидродинамические сдвиги.
Для выявления характера чувствительности эндотелия к индуцированному потоку у пациентов трех групп были вычислены ее коэффициенты. Нами обнаружено, что даже в контрольной группе он был ниже нормы (0.25 усл. ед.), что можно объяснить возрастом обследованных лиц и соответственно начальными изменениями в эндотелии сосудов. В группе больных с ССД коэффициент чувствительности был в 2.5 раза ниже, чем у здоровых лиц и составил 0.1 усл. ед. Как следовало ожидать, коэффициент чувствительности оказался самым низким у больных с ДСД (0.07 усл. ед.).
Проба с нитроглицерином позволила определить характер потокнеза-висимой дилатации. Она также выявила существенное межгрупповое различие в результатах отклонений большинства параметров кровотока. Общими показателями кровотока, которые наиболее существенно влияли на дифференциацию групп, были: конечная диастолическая скорость, эластические свойства сосуда, диаметр плечевой артерии и индекс сопротивления, т.е. параметры которые преимущественно отражают функциональное состояние гладкой мускулатуры сосудистой стенки.
Множественная регрессионная зависимость вазодилатации в данном случае показала, что наиболее низкий коэффициент множественной детерминации определялся у больных с ДСД, что подчеркивает незначительную связь исследованных параметров кровотока с изменением диаметра сосуда. Степень согласованности последнего с эластическими свойствами плечевой артерии составляла всего 17,4 %, в то время как у лиц контрольной группы - 53,8 %. Важно, что если у лиц контрольной группы дилата-ция сосуда зависела еще и от состояния резистивных свойств плечевой артерии, то у больных с ДСД остальные предикторы не имели существенного, самостоятельного значения и влияли только на суммарный коэффициент детерминации. Совершенно иной была регрессионная зависимость у больных с ССД. Здесь характер вазодилатации в большей степени определялся уже резистивными свойствами сосудистой стенки, в то время как степень согласования дилатации сосуда с его эластическими свойствами составила - 3,5 %.
Выше изложенные факты подчеркивают различный характер реактивности гладкой мускулатуры сосудистой стенки у больных СД, имеющих разный уровень компенсации нарушенного углеводного обмена. Эта неоднородная реактивность может быть обусловлена с одной стороны состоянием сосудистого тонуса, как это наблюдается у больных с ССД, с другой -нарастающей утратой механизмов метаболической регуляции процессов расслабления гладкой мускулатуры периферических артерий, на что указывают результаты регрессионного анализа у больных с ДСД.
Вся совокупность данных и результатов статистического анализа свидетельствует о наличии выраженного нарушения метаболической регуляции дилатационных процессов в артериальной сосудистой стенке больных СД, ассоциированным с ИБС и гипертонией. Это нарушение в полной мере касается больных как с субкомпенсированным, так и декомпенсированным сахарным диабетом. Однако, характер расстройства указанных механизмов вазодилатации у этих больных был неравнозначным.
По нашему мнению эта неравнозначность сосудистых ответных реакций была обусловлена различной стадией формирования патологической системы регуляции сосудистого тонуса, степень выраженности которой определялась способностью сосудистого эндотелия воспринимать афферентные сигналы различной модальности, в том числе и такие специфические раздражители, как пульсовые колебания. Утрата этой способности реагировать на гидродинамические колебания, в первую очередь в связи с гликози-лированием структурных белков эндотелия, приводит к рассогласованию процессов выработки эндотелием метаболитов депрессорного (главным образом оксида азота) и прессорного (эндотелинов, АПФ и т.д.) характера. В связи с чем, функционально измененный эндотелий приобретает черты патологической детерминанты и определяет деятельность всей патологической системы регуляции сосудистого тонуса.
Полученное в ходе исследования четкое разделение степени сосудистых нарушений у больных с ДСД и больных с ССД, дает нам основание выделить у них два вида депрессии метаболической регуляции сосудистого тонуса при нагрузочных пробах: умеренную и выраженную. Причем это касается как эндотелия, так и гладкой мускулатуры резистивных сосудов.
В целях дальнейшего совершенствования дифференциальной диагностики этих видов и внедрения ее принципов в клиническую практику были рассчитаны линейные дискриминантные функции, представляющие собой классификационные уравнения для каждого вида сосудистых реакций при пробах D. Celermajer и с нитроглицерином.
Для каждой пробы были определены показатели, которые в наибольшей степени обусловливали различие групп с высокой степенью вероятности и рассчитаны дискриминантные функции с помощью трех дискрими-нантных уравнений. Максимальное значение результата их вычисления давала возможность отнести пациентов к соответствующей группе: с функцией эндотелия и гладкой мускулатуры в пределах нормы, с умеренной или выраженной дисфункцией эндотелия и гладкой мускулатуры.
В результате расчета дискриминантных уравнений у больных с ССД была выявлена умеренная депрессия функции эндотелия в 100 % и умеренная дисфункция гладкой мускулатуры в 83.33 % (в 16.67 % - выраженная дисфункция гладкой мускулатуры). У 100 % больных с ДСД была обнаружена выраженная депрессия функции эндотелия и у 96 % - выраженная дисфункция гладкой мускулатуры.
С учетом выявленных патогенетических особенностей нарушенной гетерогенной функции эндотелия и гладкой мускулатуры у обследованных больных СД, была определена и последующая лечебная тактика.
Больные с ССД получали терапию в виде диеты и таблетированных сахароснижающих препаратов, а больные с ДСД и выраженной дисфункцией эндотелия и гладкой мускулатуры находились на диете и инсулино-терапии.
В качестве сахароснижающих препаратов использовали диабетон и сиофор. Инсулинотерапию проводили, принимая во внимание уровень гликемии, время суток, количество предполагаемого потребления углеводов и физической активности пациентов. Использовали актрапид МС или хуму-лин Р. Также препаратом выбора для больных ИБС стал наиболее распространенный и доступный антагонист кальция - Верапамил, а при артериальной гипертонии ингибиторы АПФ, в виде каптоприла или эналаприла.
Результаты проведения комплексной терапии показали, что уже через три месяца лечения больных с ССД существенно возросла степень вазоди-латации, вызванная индукцией потоком, достигнув своей максимальной величины к шестому месяцу терапии. В этот же период в ответ на пробу D. Celermajer мы наблюдали восстановление средних, скоростных параметров кровотока и величины систало-диастолического отношения. Столь же существенно к шестому месяцу наблюдения изменялись средние величины параметров кровотока и при пробе с нитроглицерином.
Выбранный нами комплекс лечебных мероприятий больным с ДСД, также способствовал положительной динамики восстановления гетерогенной вазодилатации, связанной как с индукцией потоком, так и с действием нитроглицерина. Наиболее выраженным это явление восстановления средних параметров кровотока наблюдалось, как и у больных с ССД, к шестому месяцу лечения.
Важно, что в процессе комплексного лечения больных СД происходило сопряженное восстановление изучаемых параметров углеводного и липид-ного обмена. Однако динамика восстановления этих показателей у больных с ССД и ДСД была различной.
Так, если у больных с ССД к третьему месяцу лечения, наряду со снижением уровня ОХ, ТГ и нарастанием ЛПВП, снижался уровень гликемии и базального инсулина, то у больных с ДСД параметры углеводного обмена изменялись несущественно. Лишь только к шестому месяцу терапии все показатели липидного и углеводного обмена имели значительную разницу с исходными данными в обеих группах больных СД.
К этому времени у больных с ССД снизился конечный систолический объем сердца на 14 %, а у больных с ДСД - на 26.4 %. Кроме того, у последней группы больных улучшились средние показатели конечного диа-столического объёма и глобальной сократительной функции сердца. Признаки гипертрофии левого желудочка сохранялись у всех обследованных больных при умеренной тенденции к снижению индекса массы миокарда. На шестой месяц лечения снизилось артериальное систолическое давление на 10.1 % у больных с ССД и 9.7 % у больных с ДСД.
Примечательно, что к шестому месяцу лечения у больных обеих групп увеличилась чувствительность эндотелия к напряжению сдвига. У больных с ССД коэффициент чувствительности повысился на 100 %, а у больных с ДСД-на 85 %.
При изучении динамики изменения функции метаболической регуляции гетерогенной вазодилатации у больных сахарным диабетом, важно было выяснить насколько она нормализуется под влиянием комплексной терапии. Дискриминантный анализ показал отчетливую динамику приближения наиболее информативных параметров кровотока больных с ССД и ДСД к лицам контрольной группы при пробах D. Celermajer и с нитроглицерином.
Однако функция эндотелия и гладкой мускулатуры плечевой артерии восстанавливались до нормальных величин не у всех больных СД.
Полученные данные свидетельствуют, что под влиянием комплексной терапии нормализация функции эндотелия у больных как с субкомпенсиро-ванным, так и с декомпенсированным, сахарным диабетом наступала у одной трети больных. Кроме того, у всех пациентов с ДСД комплекс терапевтических мероприятий привел к ликвидации у них выраженных явлений дисфункции, как эндотелия, так и гладкой мускулатуры.
Количественное распределение больных в обеих групп по степени восстановления показателей метаболизма и сердечно-сосудистой системы после 6-ти месячного лечения не имело существенных различий по большинству параметров, кроме ТГ и ЛПНП
Последующий сравнительный анализ данных показал, что восстановление эндотелиальной, метаболической регуляции дилатационных процессов до нормальных величин было тесно сопряжено с восстановлением у них контроля за уровнем гликемии. Кроме того, у больных с ССД этот процесс был связан с восстановлением ТГ и с нормализацией ЛПВП у больных с ДСД.
Адекватный контроль гликемии также способствовал улучшению функции гладкой мускулатуры сосудистой стенки, но для восстановления реактивных свойств мышечного слоя сосуда у больных СД требовался, по-видимому, более высокий уровень ЛПВП, а у больных с ДСД ещё и сниженный до нормы уровень ЛПНП.
Нормализация параметров сердечно-сосудистой деятельности к 6-му месяцу комплексной терапии, в том числе ингибиторами АПФ и верапами-лом, также содействовала восстановлению функции эндотелия и гладкой мускулатуры сосудистой стенки плечевой артерии. В 99 % случаев лечение артериальной гипертензии и доведение уровня АД у пациентов ниже 140 мм рт. ст. приводит к нормализации функции эндотелия, как у больных с ССД, так и с ДСД. Вероятно, такую же положительную роль в этом процессе сыграло и уменьшение конечного систолического объема левого желудочка, особенно у больных с ДСД. Кроме того, у пациентов последней группы нормализация глобальной сократительной функции левого желудочка в 99 % случаев сопровождалась восстановлением функции гладкой мускулатуры плечевой артерии.
Таким образом, избранная нами комплексная терапия больных СД, ассоциированного с ИБС и артериальной гипертензией, которая включала в себя лечебную диету, сахароснижающие препараты или инсулинотерапию, а также ингибиторы АПФ и селективный блокатор кальциевых каналов гладкомышечных клеток, существенно улучшала функцию гетерогенной вазодилатации. Она оказывала положительный эффект на углеводный и ли-пидный метаболизм, вызывала определенное улучшение сократительной функции сердца. Наблюдения за больными показали, что восстановление у них эндотелиальной функции сосудов во многом зависело от характера контроля гликемии.
Данные наших исследований демонстрируют, что сохраненный уровень глюкозы выше 5.5 ммоль/л у больных СД 2-го типа с ИБС и артериальной гипертензией не приводит к полной ликвидации функциональных нарушений сосудистого эндотелия, что, несомненно, должно быть принято во внимание при индивидуальном подборе сахароснижающих препаратов и их дозировке. Кроме того, используемый нами комплекс лечебных мер, не вызвал нормализации среднего уровня антиатерогенной фракции - ЛПВП и уровня триацилглицеридов, особенно у пациентов с ДСД, и АД у более, чем половины пациентов. Это, вероятно, также обусловило наличие достаточно высокого процента больных, у которых сохранилась умеренная дисфункция как эндотелия, так и гладкой мускулатуры сосудов. По-видимому, это обстоятельство не позволило нам добиться у всех больных СД нормализации сократительной функции левого желудочка.
Все это диктует необходимость пациентам, у которых сахароснижаю-щая и АПФ-ингибиторная терапия в сочетании с блокаторами кальциевых каналов не привели к восстановлению функции сосудистого эндотелия и гладкой мускулатуры, применять дополнительные меры терапевтического воздействия, направленные, прежде всего, на ликвидацию дислипидемии, и, возможно, использовать селективные Р-блокаторы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Евсеева, Янина Викторовна
1. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов / А.А. Александров // Consilium medicum. Сер. Кардиология. 2001. - № 10. - С. 500-502.
2. Алексеев Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии / Н.А. Алексеев. -СПб.: Гиппократ, 2005. 606 с.
3. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? / Г.П. Арутюнов // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 36.
4. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. -672 с.
5. Бриттов B.C. Влияние эднита на уровень артериального давления и активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с метаболическим синдромом X / B.C. Бритов, О.А. Гомазков, Т.В. Апарина // Кардиология. -2001.-№8.-С. 47-49.
6. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевых артерий / Г.Н. Соболева и др. // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 44^17.
7. Влияние антагониста кальция лацидипина на функциональное состояние эндотелия у больных гипертонической болезнью / Г.Н. Соболева и др. // Кардиология. 2001. - № 10. - С. 49-52.
8. Гомазков О.А. Пептиды в кардиологии / О.А. Гомазков. М.: Материк Альфа, 2000. - 143 с.
9. Гомазков О.А. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии / О.А. Гомазков // Кардиова-скуляр. терапия и профилактика. 2003. - № 2 (4). - С. 11-15.
10. Горбунов В.М. Рациональное использование 24-часового мониторирова-ния артериального давления для оценки эффективности антигипертензив-ной терапии : автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. - 46 с.
11. Дедов И.И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / И.И. Дедов, И.Ю. Демидова // Сахарный диабет. 1999. - № 1. - С. 15-20.
12. Диагностика болезней внутренних органов. В 12 т. Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов / под ред. А.Н. Окорокова. М.: Мед. лит., 2002. -450 с.
13. Диденко В.А. Особенности патогенеза, клинического течения и терапии артериальной гипертонии, ассоциированной с метаболическим синдромом : авторефер. дис. . д-ра мед. наук. М., 2001. - 42 с.
14. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертонией /
15. B.Ф. Мордовии и др. // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 31-33.
16. Дудко В.А. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга // В.А. Дудко, Р.С. Карпов. Томск, 2003. - 416 с.
17. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - № 9. - С. 68-80.
18. Зимин Ю. В. Определение общей суточной нагрузки давлением как метод количественной оценки показателей мониторной регистрации АД / Ю.В. Зимин, Р.В. Бузунов, Л.И. Козлова // Клин, вестн. 1995. - № 1.1. C. 7-9.
19. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистентности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома / Ю.В. Зимин // Кардиология. 1999. -№ 8. - С. 37-41.
20. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О.В. Иванова, Т.М. Балахонова, Г.Н. Соболева // Кардиология. 1997. - № 7. - С. 41-46.
21. Иванова О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеро-склеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Тер. арх. - 1997. - Т. 69. - С. 75-78.
22. Карпов Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. Томск: STT, 1998. - 656 с.
23. Кобалава Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская; под ред. B.C. Моисеева. — М.: Медицина, 1999. — 234 с.
24. ЛелюкВ.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. М.: Реальное время, 1999. - 288 с.
25. Мамедов М.Н. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбо-генного потенциала / М.Н. Мамедов, В.А. Метельская, Н.В. Перова // Кардиология. 2000. - № 2. - С. 83-89.
26. Манухина Е.Б. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия: механизмы и пути коррекции / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малышев,
27. B.И. Бувальцев // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2003. - № 2 (4).-С. 26-30.
28. Мелькумянц A.M. Регуляция просвета магистральных артерий в соответствии с напряжением сдвига на эндотелии / A.M. Мелькумянц,
29. C.А. Балашов, В.М. Хаютин // Физиол. журн. СССР. 1992. - № 6. -С. 70-78.
30. Микрососудистая реактивность у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертонией / Р.С. Карпов и др. // Сахарный диабет. 2001. - № 2. - С. 25-29.
31. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена / A.M. Мкртумян // Сердце. 2003. - Т. 2, № 6 (12). - С. 266-272.
32. МычкаВ.Б. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертония /
33. B.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Сердце. 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 36-41.
34. Мясников А.Л. Атеросклероз: происхождение, клинические формы и лечение / А.Л. Мясников. М.: Медгиз, 1960. - 444 с.
35. Ольбинская Л.И. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий: руководство для врачей / Л.И. Ольбинская, Б.А. Хапаев. М.: Медицина, 1997. - 350 с.
36. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет коварный тандем / Е.П. Панченко // Сердце. - 2004. - Т. 3, № 1 (13). - С. 9-12.
37. Перова Н.В. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции / Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2001. - № 3. - С. 4-9.
38. Применение эналаприла у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями / B.C. Задионченко и др. // Кардиология. 2000. -№ 10.-С. 38-42.
39. Распространенность ишемической болезни сердца у лиц с гиперинсулине-мией (популяционное исследование) / Ю.П. Никитин и др. // Кардиология. 2001. -№ 1. - С. 12-15.
40. Сидоренко Б.А. Антагонисты кальция / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. — М.: Информатика, 1997. 176 с.
41. Сидоркина А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссемини-рованное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н. Сидоркина,
42. B.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова. Н. Новгород, 2001. - 93 с.
43. Ткаченко Б.И. Общая характеристика физиологических исследований кровеносных сосудов / Б.И. Ткаченко // Физиология кровообращения: физиология сосудистой системы / под ред. Б.И. Ткаченко. JL: Наука, 1984.1. C. 5-34.
44. Хаютин В.М. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическими силами / В.М. Хаютин, А.Н. Рогоза // Руководство по физиологии: регуляция кровообращения / под ред. Б.И. Ткаченко. Л.: Наука, 1986. - С. 37-66.
45. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни / В.М. Хаютин // Кардиология. 1996. - № 7. - С. 27-35.
46. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. СПб., 2000. -221с.
47. Эндотелиальная дисфункция и ангиотензин-превращающий фермент при артериальной гипертензии / А.И. Мартынов и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - № 5. - С. 114-117.
48. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / J.A. Panza et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. -P. 22-27.
49. Altered endothelial function in small resistance arteries of patients with non-insulin dependent diabetes mellitus / D. Rizzoni et al. // J. Hypertens. 2000. -Vol. 18. - P. S13. - A.2C.4.
50. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension / P. Verdecchia et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 24. -P. 793-801.
51. Ambulatory blood pressure normality: results from the PAMELA Study / G. Mancia et al. // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13. - P. 1377-1390.
52. Amos A. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010 / A. Amos, D. McCarty, P. Zimmer // Diabet. / Med. 1997. - Vol. 14, Suppl. 5.-P. S1-S5.
53. Anderson E.A. Flow-mediated and reflex changes in large peripheral artery tone in human / E.A. Anderson, A.L. Mark // Circulation. 1989. - Vol. 79. -P. 93-100.
54. Anderson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction / T.J. Anderson // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - P. 631-638.
55. Angiotensin-converting enzyme inhibition alters nitric oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rates / G. Wiemer et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 1183-1190.
56. Angiotensin II increases tissue endothelin and induced vascular hypertrophy: reversal by ET(A)-receptor antagonist / P. Moreau et al. // Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 1593-1597.
57. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit / A.V. Chobanian et al. // Hypertension. 1990. - Vol. 15. - P. 327331.
58. Association of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factor for atherosclerosis. The Atherosclerosis risk in Communities (ARIC) Study / M.G. Conlan et al. // Trombos. Haemostas. 1993. - Vol. 70. -P. 380-385.
59. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia / R.H. Boger et al. // Circulation. -1998.-Vol. 3,№ 18.-P. 1842-1847.
60. Austin M.A. Hypertrygliceridemia as a cardiovascular risk factor / M.A. Austin, J.E. Hokanson, K.L. Edwards // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81. - P. 7B-12B.
61. BakrisG.L. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: importance of therapeutic selection / G.L. Bakris, B.W. Barnhill, R. Sadler // Kidney Int. -1992.-Vol. 41. -P. 912-919.
62. Bayliss W.M. On the local reaction of arterial wall to changes of internal pressure / W.M. Bayliss // J. Physiol. 1992. - Vol. 28. - P. 220-237.
63. Berkendoom G. Bradykinin and the therapeutic action of angiotensin-converting enzyme inhibitors / G. Berkendoom // Amer. J. Cardiol. 1998. -Vol. 19.-P. 11S-13S.
64. Berne C. Effects of antihypertensive treatment on insulin sensitivity with special reference to ACE inhibitors / C. Berne, T. Pollare, H. Lithell // Diabetes Care. -1991. Vol. 14, Suppl. 4. - P. 39-47.
65. BevanR.D. Trophic effects of peripheral adrenergic nerves on vascular structure / R.D. Bevan // Hypertension. 1984. - Vol. 6, Suppl. III. - P. III19-III26.
66. Bhanot S. Insulin and hypertension: a casual relationship? / S. Bhanot, J.H. McNeill // Cardiovasc. Res. 1996. - Vol. 31. - P. 212-221.
67. Border W. A. Transforming growth factor-beta in tissue fibrosis / W.A. Border, N. Noble // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 1286-1292.
68. Brady P.A. The sulfonylurea controversy: more question from the heart / P.A. Brady, A. Terzic // J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 950-956.
69. Bradykinin B2 receptor antagonism attenuates blood pressure response to acute angiotensin converting enzyme inhibition in normal men / I. Squire et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 132-136.
70. Brosnihan K.B. Effect of the angiotensin^ 1-7) peptide on nitric oxide release / K.B. Brosnihan // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 17S-19S.
71. Brownlee M. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complicaitions / M. Brownlee, H. Vlassara, A. Cerami //Ann. Intern. Med. -1984. -№ 101. -P. 527. .
72. Calcium antagonist isradipine improves abnormal endothelium-dependent vasodilation in never treated hypertensive patients / F. Petricone et al. // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 41. - P. 299-306.
73. Calver A.L. Inhibition and stimulation of nitric oxide synthesis in the human arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes / A.L. Calver, J.G. Collier, P.J.T. Vallance // J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 20. - P. 2546-2554.
74. Cannon R.O. Potential mechanism for the effect of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial dysfunction: the role of nitric oxide / R.O. Cannon // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 8S-10S.
75. Captopril improves impaired endothelium-dependent vasodiation in hypertensive patients / Y. Hirooka et al. // Hypertension. 1992. - Vol. 20. -P. 175-180.
76. Celermajer D.S. Endothelial function does it matter? Does it reversible? / D.S. Celermajer // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 30. - P. 325-333.
77. Charbonneau F. Effect of antihypertensive agents on endothelial dysfunction: rational for the Brachial Artery Normalization Forearm Function Study / F. Charbonneau, T.J. Anderson // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 19. - P. 34S-36S.
78. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adult / D.S. Celermajer et al. // Circulation. 1993. - Vol. 88, Pt. I. - P. 2149-2155.
79. Clinical study on antiatherogenic properties of lacidipine in patients with essential hypertension / M. Yamakado et al. // Europ. Meet, on Calcium Antagonists : abstr. Amsterdam, 1993. - P. 63.
80. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation / T.J. Anderson et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1995. - Vol. 26. -P. 1235-1241.
81. Cohen R.A. Endothelial dysfunction in diabetic vascular disease / R.A. Cohen // Medicographia. 1997. - Vol. 2. - P. 157-160.
82. Converting enzyme inhibitor improves forearm reactive hyperemia in essential hypertension / H. Iwatsubo et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 29, Pt. 2. -P. 286-293.
83. Cooper M.E. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy / M.E. Cooper // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 213-219.
84. Cooper M.E. Optimizing treatment of hypertension in patients with diabetes / M.E. Cooper, C.I. Johnston // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 3177-3179.
85. Coronary atherosclerotic wall thickening and vascular reactivity in humans. Elevated high-density lipoprotein levels ameliorate abnormal vasoconstriction in early atherosclerosis / A.M. Zeiher et al. // Circulation. 1994. - Vol. 89. -P. 2525-2532.
86. Coronary vasomotor response to acetylcholine correlates with plasma levels of cyclosporine and tryglicerides in patients with heart transplantation / S. Ghio et al. // G. Ital. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 3-9.
87. Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm / G.J. Mangos et al. // Amer. J. Hypertens. 2000. - Vol. 12. - P. 1155-1160.
88. Cosentino F. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / F. Cosentino, T.F. Luscher // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32. - P. S54-S61.
89. Creager M. Effects of captopril and enalapril on vascular function in essential hypertension / M. Creager, M. Roddy // Hypertension. 1994. - Vol. 24. -P. 499-505.
90. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increase flow in vivo / U. Pohl et al. // Hypertension. 1986. - Vol. 8. - P. 37^4.
91. DahlofB. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies / B. Dahlof, K. Pennert, L. Hansson // Hypertension. 1994. - Vol. 24. - P. 95—110.
92. Dart M.A. Lipids and endothelium / M.A. Dart, J.P.F. Chin-Dusting // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 308-322.
93. Defective regulation of triglyceride metabolism by insulin in the liver in non-insulin-dependent diabetes mellitus / R. Malmstrem et al. // Diabetologia. -1997. Vol. 40. - P. 454-462.
94. Defronzo R.A. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease / R.A. Defronzo, E. Ferranini // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. -P. 173-194.
95. Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic variation of the method / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1997. - Vol. 55. - P. 613-618.
96. Dhalla N.S. Role of oxidative stress in cardiovascular disease / N.S. Dhalla, R.M. Temsah, T. Netticadan // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 655-673.
97. Dhein S. Actions of dihydropyridines in isolated mesenteric vascular beds / S. Dhein, Y. Zhao, S. Simsek // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 26. -P. 784-791.
98. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association / M.S. Grundy et al. // Circulation. -1999. Vol. 100. - P. 1134-1146.
99. Diabetes mellitus and vascular lesions / D. Hayoz et al. // Metabolism. 1998. -Vol. 47.-P. 16-19.
100. Donnelly R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and insulin sensitivity: metabolic effect in hypertension, diabetes, and heart failure / R. Donnelly // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. - Vol. 20, Suppl. 11. - P. 38-44.
101. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / H. Drexler // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - P. 572-579.
102. Effect of insulin therapy on endothelium-dependent dilation in type 2 diabetes mellitus / H. Gaenzer et al. // Amer. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 431434.
103. Effect of L-arginine on acetylcholine-induced endothelium-dependent vasodilation differs between the coronary and forearm vasculatures in humans / Y. Hirooka et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 948-955.
104. Effect of long-term angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function in patients with insulin-resistance syndrome / P J. Bijlstra et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25. - P. 658-664.
105. Effect of quinapril versus nitrendipine on endothelial dysfunction in patient with systemic hypertension / A. Uehata et al. // Amer. J. Cardiol. 2001. -Vol. 87.-P. 1414-1416.
106. Effect on enalapril on endothelial function in young insulin-dependent diabetic patient: a randomized, double-bland study / M.J. Mullen et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 1330-1335.
107. Effects of ACE inhibition on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo studies / G. Desideru et al. // Diabetes. 1997. -Vol. 46.-P. 81-86.
108. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial / L. Hansson et al. // Lancet. 1998. - Vol. 351. -P. 1155-1162.
109. Effects of perindopril and carvedilol on endothelium-dependent vascular function in patients with diabetes and hypertension / D. Giugliano et al. // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 631-636.
110. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / C.D.A. Stehouwer et. al. // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol. 34. - P. 55-68.
111. Endothelial dysfunction is an independent predictor of left ventricular hypertrophy in untreated hypertension / S. Marchesi et al. // J. Hypertens. 1999. -Vol. 17. - P. S225. - A. 192. ^
112. Endothelium-dependent action of dihydropyridine calcium antagonist / W. Klaus et al. // Born G.V.R. Vascular Endothelium: Physiology, Pathology and Therapeutic Opportunities / G.V.R. Born, C.I. Schwartz. New York: Schattauer, 1997. - P. 430-453.
113. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of symptomatic subject relates to coronary risk factors and their interaction / D.S. Celermajer et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 1468-1474.
114. Endothelium-independent vasodilation is impaired at peripheral microcircula-tory level in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy / F. Vittone et al. // Europ. J. Echocardiogr. Euroecho. 2000. - Dec. - P. S30 - A208.
115. Engler R.I. Sulfonylurea KATP blockade in type II diabetes and preconditioning in cardiovascular disease: time for reconsideration / R.I. Engler, D.M. Yellon // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2297-2301.
116. Erdos E.G. Conversion of angiotensin I to angiotensin II / E.G. Erdos // Amer. J. Med. 1976. - Vol. 69. - P. 749-759.
117. Eskel R.H. For the AHA Nutrition Committee. American Heart Association calls to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease / R.H. Eskel, R.M. Kraus // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 2099-2100.
118. Estacio R.O. Antihypertensive therapy in types 2 diabetes: implication of Appropriate Blood pressure Control in Diabetes (ABCD) trial / R.O. Estacio, R.W. Schrier // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 9R-14R.
119. Experimental vasoprotection by calcium mediated atherosclerotic alteration / G.G. Fleckenstein et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Vol. 24, Suppl. 2. - P. 75-84.
120. Expression of PAI-1 in visceral fat: Possible contributor to vascular disease in obesity /1. Shimomura et al. // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 800-803.
121. FeenerE.P. Vascular dysfunction in diabetes mellitus / E.P. Feener, G.L. King // Lancet. 1997. - Vol. 350, Suppl. I. - P. 9-13.
122. FitschaP. Evaluation of isradipine and captopril alone or in combination for treatment of hypertension / P. Fitscha, W. Meisner, G. Hikenberger // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol. 18, № 3. - P. S12-S14.
123. Florkowski C.M. Management of co-existing diabetes mellitus and dyslipi-daemia. Definition the role of thiazolindiones / C.M. Florkowski // Amer. J. Cardiovasc. Drags. 2002. - Vol. 2, № 1. - P. 15-21.
124. Flow-dependent vasodilation of brachial artery in essential hypertension / S. Laurent et al. // Amer. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. H1004-H1011.
125. Flow-induced vasodilation of the human brachial artery is impaired in patients with atherosclerosis / E.H. Lieberman et al. // Amer. J. Cardiol. 1996. -Vol. 78.-P. 1210-1214.
126. Flow-mediated dilation of the brachial artery and left ventricular hypertrophy in essential hypertensive patients / M.L. Muiesan et al. // J. Hypertens. -2000. Vol. 18. - P. S68.-A.P. 1.204.
127. For the SAMPLE Study Group. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy / G. Mancia et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. -P. 1464-1470.
128. Freedwald W.T. Estimation of the low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Freedwald, R.J. Levy, D.S. Fredrickson // Clin. Chem. 1972. - Vol. 256. - P. 28352838.
129. Gaviraghi G. Is endothelial function regulated via oxidation/reduction mechanisms? / G. Gaviraghi, L. Cominacni // 9-th Europ. Meet, on Hypertension: abstr. Milan (Italy), 1999. - P. 10.
130. Gerstein H.C. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus / H.C. Gerstein, S. Yusuf, J.F.E. Mann // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 253-259.
131. Godfraind T. Vascular protection and endothelial function: the role of endo-thelin / T. Godfraind // 9-th Europ. Meet, on Hypertension: abstr. Milan (Italy), 1999.-P. 7.
132. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17.-P. 151-183.
133. Haemodynamic and sympathetic effects on nitric-oxide synthase inhibition by systemic L-NMMA infusion in human are dose-dependent / M. Lepon et al. // J. Hyprtens. 1998. - Vol. 16. - P. 519-523.
134. High-vascular affinity arginine transport of bovine aortic endothelial cells is impaired by lysophosphatidylcholine / K. Kikuta et al. // Circulat. Res. -1998. Vol. 83, № 11. - P. 1088-1096.
135. HallerH. Endothelial function. General consideration / H. Haller // Drags. -1997.-Vol. 53.-P. 1-10.
136. HallerH. Endothelial cell function, antihypertensive drugs and atherosclerosis / H. Haller // 9-th Europ. Meet, on Hypertension: abstr. Milan (Italy), 1999. -P. 14.
137. Hayakawa H. Relationship between hypercholesterolemia, endothelial dysfunction and hypertension / H. Hayakawa, R. Leopoldo // J. Hypertens. 1999. -Vol. 17.-P. 611-619.
138. HornigB. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans / B. Hornig, C. Kohler, H. Drexler // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1115-1118.
139. Hsueh W.A. Systemic hypertension and renin-angiotensin system in diabetic vascular complications / W.A. Hsueh, P.W. Anderson // Amer. J. Cardiol. -1993. Vol. 72. - P. H14-H21.
140. Impaired effectiveness of nitric oxide donors in resistance arteries of patients with arterial hypertension / M. Preik et al. // J. Hyprtens. - 1996. - Vol. 14. -P. 903-908.
141. Impaired endothelium-dependent and independent dilatation of forearm resistance arteries in men with diet-treated non-insulin-dependent diabetes: role of dyslipidaemia / G.H. Watts et al. // Clin. Sci. Colch. 1996. - Vol. 91. -P. 567-573.
142. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus / C.E. McVeign et al. // Diabetologia. 1992. - Vol. 35. - P. 771-776.
143. Impaired endothelium-dependent vascular relaxation in patients with hypercholesterolemia extends beyond the muscarinic receptor / P.R. Casino et al. // Amer. J. Cardiol. 1995. - Vol. 75. - P. 40-44.
144. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension. Evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a single signal transduction pathway / J.A. Panza et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 1732-1738.
145. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / S.B. Williams et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. -1996. Vol. 27. - P. 567-574.
146. Impaired radial compliance in normotensive subject with familial hypercholesterolemia / C. Giannattasio et al. // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124. -P. 249-260.
147. Impaired vascular reactivity in insulin-dependent diabetes mellitus is related to disease duration and low density lipoprotein cholesterol level / P. Clarkson et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 573-579.
148. Improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus / G. O'Driscoll et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33.-P. 1506-1511.
149. Improving the adverse cardiovascular prognosis of type 2 diabetes / JJ.H. O'Keefe et al. // Mayo Clin. Proc. 1999. - Vol. 74. - P. 171-180.
150. Influence of non-insulin-dependent diabetes mellitus on plasma endothelin-1 levels in patients with advanced atherosclerosis / F. Perfetto et al. // J. Diabetes Compl.-1998.-Vol. 12.-P. 187-192.
151. Influence of vessel size, age and body mass index on the flow-mediated dilation (FMD %) on the brachial artery / S. Shroeder et al. // Int. J. Cardiol. -2000.-Vol. 76. P. 219-225.
152. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm / C. Cardillo et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 820-825.
153. Insulin therapy improves endothelial function in type 2 diabetes / S. Vehkavaara et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 34. -P. 146-154.
154. Insulin therapy improves endothelial insulin resistance in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease / C. Rask-Madsen et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37, № 2. - P. 1A-648A-A. 1263-188.
155. John S. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences / S. John, R.S. Schmieder // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 363-374.
156. Kinins contribute to the improvement of insulin sensitivity during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitor / H. Tomiyama et al. // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 450-455.
157. KraussR.M. Atherogenicity of triglyceride-rich lipoproteins / R.M. Krauss // Amer. J. Cardiol. 1998. - Vol. 81. - P. 1ЗВ-17B.
158. Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients / S. Taddei et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 16061612.
159. LenouxS. Signal transduction of mechanical stress in the vascular wall / S. Lenoux, A. Tedgui // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 338-345.
160. Libby P. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice / P. Libby, P.M. Ridker // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1148 -1150.
161. LichtlenP.R. Relation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine / P.R. Lichtlen, P.G. Hugenholtz, W. Raffenbeul // Lancet. -I990.-Vol. 335.-P. 1190-1113.
162. Lopes-Virella M.F. Modified lipoprotein, cytocines and macrovascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Ann. Med. Interne. 1996. - Vol. 28. - P. 347-354.
163. Lusher T. F. Endothelium in the control of vascular tone and growth role of local mediators and mechanical forces / T.F. Lusher // Blood Press. 1994. -Vol. 1.-P. 18-22.
164. Lyons D. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intraarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension / D. Lyons, J. Webster, N. Benjamin // J. Hypertens. 1994. - Vol. 12. - P. 1047-1052.
165. Makl.T. Comparative antioxidant activities of propranolol, nifedipine, verapamil, and diltiazem against sarcolemmal membrane lipid peroxidation / I.T. Мак, W.B. Weglicki // Circulat. Res. 1990. - Vol. 66, № 5. - P. 14491452.
166. Mechanical stretch and angiotensin II differentially upregulate the renin-angiotensin system in cardiac myocytes in vitro / R. Malhotra et al. // Circulat. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 137-146.
167. Mechanism by which quinapril improves vascular function in coronary artery disease / K.K. Koh et al. // Amer. J. Cardiol. 1999. - Vol. 83. - P. 327-331.
168. Methods for detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease / R.B. Devereux et al. // Europ. Heart J. 1993. - Vol. 14. -P. 8-15.
169. Mogensen C.E. Diabetes researches at the turn of century status and perspectives. Views from a clinical chair / C.E. Mogensen // Medicographia, 1995. -Vol. 17, №2.-P. 4-9.
170. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2285-2489.
171. National High Blood Pressure Education Program Working Group. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High Blood Pressure // NIH Publication (USA). 1997. - Vol. 98. - P. 4080.
172. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion / Jr.K.A. Pritchard et al. // Circulat. Res. -1995.-Vol. 77.-P. 510-518.
173. Normalization of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypertension / J. Frielingsdorf et al. // Circulation. 1996. -Vol. 93.-P. 1380-1387.
174. Obesity insulin resistance is associated with endothelial dysfunction / H.O. Steinberg et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 2601-2610.
175. O'Driscoll G. Improvement in endothelial function by ACE inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus / G. O'Driscoll, D. Green, R. Taylor // J. Clin. Invest 1997. - Vol. 100. - P. 678-684.
176. Oleic acid inhibit endothelial nitric oxide sinthase by a protein kinase C-independent mechanism / R.K. Davda et al. // Hypertension. 1995. - Vol. 26. - P. 764-770.
177. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM / P. Tatti et al. // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 597-603.
178. Oxidized low density lipoproteins inhibit relaxations of porcine coronary arteries. Role of scavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide /
179. F.C. Tanner et al. // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 2012-2020.
180. Paolisso G. Oxidative stress and insulin action: is there a relationship? /
181. G. Paolisso, D. Giugliano // Diabetologia. 1996. - Vol. 39. - P. 357-363.
182. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries / P.L. Ludmer et al. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315. - P. 1046-1051.
183. Phenylalkylamine calcium antagonist improves endothelium-dependent vasodilation restoring nitric oxide availability in essential hypertensive patients / A. Virdis et al. // J. Hypertens. 2000. - P. S81-A.3B.4.
184. Plasma endothelin-1 levels in obese hypertensive and normotensive men / C. Ferri et al. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 431^136.
185. Pollare T. A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension / T. Pollare,
186. H. Lithell, C.A. Berne // N. Engl. J. Med. 1989. - Vol. 321. - P. 868-873.
187. Preserved endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension / J.R. Cockroft et al. // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. -P. 1036-1040.
188. Pressure and angiotensin II synergistically induce aortic fibronectin expression in organ culture model of rabbit aorta. Evidence for a pressure-induced tissue rennin-angiotensine system / N. Bardy et al. // Circulat. Res. 1996. -Vol. 7. - P. 70-78.
189. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 191-196.
190. Protective effect of high density lipoprotein on endothelium-dependent vasodilation / X.-P. Li et al. // Int. J. Cardiol. 2000. - Vol. 73. - P. 231-236.
191. Raitakary O.T. Impaired vascular responses to nitroglycerin in subject with coronary atherosclerosis / O.T. Raitakary, J.P. Seale, D.S. Celermajer // Amer. J. Cardiol. -2001. Vol. 87. -P. 217-219.
192. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density . lipoproteins: a bradykinin-dependent mechanism / G. Berkenboom et al. //
193. Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 371-376.
194. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.
195. Reference value for 24-blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: Ohasama study / T. Ohkubo et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. -P. 255-259.
196. Relationship between ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients / F. Petricone et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1991-1996.
197. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, № 1. - P. S4-S19.
198. Reversal of abnormal coronary vasomotion by calcium antagonists in patients with hypercholesterolemia / P.A. Kaufmann et al. // Circulation. 1998. — Vol. 97.-P. 1348-1354.
199. Role for NADFH/NADH oxidase in modulation of vascular tone / T. Munzel et al.//Ann. NY Acad. Sci. 1999. - Vol. 30. - P. 386-400.
200. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension / J. Panza et al. // Circulation. 1993. - Vol. 87. - P. 1468-1474.
201. Role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholes-terolemic patients / P.R. Casino et al. // Circulation. 1992. - Vol. 86, Suppl. I.-P. 1-618.
202. Ross T. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990 / T. Ross//Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.
203. Rybanyi G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and disease / G.M. Rybanyi // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. - Vol. 22. - P. Sl-S14.
204. Sartori C. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation / C. Sartori, U. Scherrer // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 1571-1525.
205. SattarN. The atherogenic lipoprotein phenotype and vascular endothelial dysfunction / N. Sattar, J.A. Petrie, A.J. Jaap // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 138.-P. 229-235.
206. Schachinger V. Quantitative assessment of coronary vasoreactivity in human in vivo / V. Schachinger, A.M. Zeiher // Circulation. 1995. - Vol. 92. -P. 2087-2094.
207. Selective loss of microvascular endothelial function in human hypercholesterolemia / D.M. Gilligan et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 35-41.
208. Sloan J.A. Effects of circulating norepinephrine on platelets, leukocytes and RBC counts by alfai-adrenergic stimulation / J.A. Sloan, M. Hooper, J.L.J. Izzo // Amer. J. Cardiol. 1989. - Vol. 63. - P. 1140-1142.
209. Sorensen K.E. Atherosclerosis in the human brachial artery / K.E. Sorensen, I.B. Kristensen, D.S. Celermajer // J. Amer. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29. -P. 318-322.
210. Spieker C. The impact of lacidipine, a novel dihyropyridine calcium antagonists, on carbohydrate and lipid metabolism / C. Spieker, W. Zidek // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25. - P. S23-S26.
211. Stein P.P. Drug treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus / P.P. Stein, H.R. Black // Diabetes Care. 1991. - Vol. 14. - P. 425^148.
212. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease / T. Neunteufl et al. // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 129. -P. 111-118.
213. Tabibiazar R. Formulating clinical strategies for angiotensin antagonism: A review of preclinical and clinical studies / R. Tabibiazar, A.H. Jamali, S.G. Rockson // Amer. J. Med. 2001. - Vol. 110. - P. 471^180.
214. The effect of angiotensin-converting-enzyme on diabetic nephropathy. The collaborative study Group / E.A. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. 1993. -Vol. 329.-P. 1456-1462.
215. The influence of improved glycaemic control with insulin and sulphonylureas on acute phase and endothelial markers in type II diabetic subjects / J.S. Yudkin et al. // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 1099-1106.
216. The influence of left ventricular geometry on coronary vasomotion in patients with essential hypertension / M. Sekiya et al. // Amer. J. Hypertens. 2000. -Vol. 13.-P. 789-795.
217. The pivotal role of endothelium in hypertension / S. Taddei et al. // Medico-graphia. 1999. - Vol. 21, Issue 59. - P. 22-29.
218. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V.J. Dzau et al. // Amer. J. Cardiol. 2001. -Vol. 88. - P. 1L-20L.
219. The response of plasma triglyceride, cholesterol, and lipoprotein lipase to treatment in non-insulin-dependent diabetic subjects without familial hyper-triglicerdaemia / M.A. Pfeiffer et al. // Diabetes. 1983. - Vol. 32. - P. 525531.
220. Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drags in patients with type 2 diabetes / M. Pahor et al. // Diabetes Care. 2000. -Vol. 23. - P. 888-892.
221. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: UK Overview of six years' therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. UKPDS 16 // Diabetes. -1995. Vol. 44. - P. 1249-1258.
222. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macro vascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // Brit. Med. J. 1998. - Vol. 317. - P. 703-713.
223. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complication of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // Brit. Med. J. 2000. - Vol. 21.-P. 405-411.
224. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Sulfonylurea inadequacy. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes inthe U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57) // Diabetes Care. 2002. -Vol. 25.-P. 330-336.
225. Ura N. The mechanisms of insulin sensitivity improving effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor / N. Ura, K. Higashiura, K. Shimamoto // Im-munopharmacology. 1999. - Vol. 44. - P. 153-159.
226. Vallance P. Effects of endothelium-derived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man / P. Vallance, J. Collier, S. Moncada // Lancet. 1989. - Vol. 2. -P. 997-1000.
227. Vanhoutte P.M. Endothelial function in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14, Suppl. - P. S83-S93.
228. Van Zwieten P. Pharmacology of the dihydropyridine calcium antagonists: relationship between lipophilicity and pharmacodynamic responses / P. Van Zwieten, M. Pfaffendorf // J. Hypertens. 1993. - Vol. 11. - P. S3-S8.
229. Variable response of the peripheral circulation to acetylcholine in patients with coronary artery disease / M. Testa et al. // Amer. J. Cardiol. 1996. -Vol. 77.-P. 149-153.
230. Vaughan D.E. Endothelial function, fibrinolisis, and angiotensin converting enzyme inhibition / D.E. Vaughan // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 3437.
231. Vitamin С improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients / U. Solzbach et al. // Circulation. 1979. - Vol. 96. -P. 1513-1519.
232. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / H.H. Ting et al. // J. Clin. Invest. -1996.-Vol. 97.-P. 22-28.
233. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review / R.A. Vogel // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P. 426-432.
234. Watts G. F. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin-dependent diabetes mellitus: an hy1. Pipothesis / G.F. Watts, D.A. Playford // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 141, Issue 1.-P. 17-30.
235. Wiemer G. Endothelial protection by converting enzyme inhibitors / G. Wie-mer, B.A. Scholkens, W. Linz // Cardiovasc. Res. 1994. - Vol. 28. -P. 166-172.
236. Xanthine oxidase inhibition with oxypurinol improves endothelial vasodilator function in hypercholesterolemic but not in hypertensive patients / C. Cardillo et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30, Pt. 1. - P. 57-63.