Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности микроциркуляторного русла и ангиогенеза у пациентов с острым инфарктом миокарда после тромболитической терапии

На правах рукописи

Девришбекова Заира Мурадовна

ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА И АНГИОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА ПОСЛЕ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 АПР 2015

00556ЬО^

Ростов-на-Дону - 2015

005566534

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Хаишева Лариса Анатольевна

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Глезер Мария Генриховна

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И..М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии института

профессионального образования; Барышникова Галина Анатольевна доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, профессор кафедры семейной медицины с курсом клинической лабораторной диагностики Федеральное Государственное бюджетное научное учреждение «Научно исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний» Министерства ✓ здравоохранения Российской Федерации.

2015 года в т/™ часов на заседании базе Государственного бюджетного образования «Ростовский университет»Министерства здравоохранения

/здравоо

¿и,

/208.082.031

Защита состоится Ши,

, диссертационного совета Д /208.082.ОЗна О^руОш 7 11 и я высшего профессионального

государственный медицинский Российской Федерации по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Рост ГМУ

можно ознакомиться в Минздрава России и на сайте http://www.rostgrnu.ru

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

2015 г.

Л.А. Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания — одна из важнейших социальных и эпидемиологических проблем (Беленков Ю.Н., 2011). ИБС занимает по своей распространенности, уровню инвалидизации и смертности в экономически развитых странах ведущее место (Чазов Е.И., 2012, Аронов Д.М., 2010). В Российской Федерации, по данным официальной статистики, на долю ИБС приходится 28,9% всех случаев смерти (Российский статистический ежегодник, 2013 г). Одной из приоритетных задач современной кардиологии является снижении инвалидизации, смертности и заболеваемости от ОИМ (Оганов Р.Г. и соавт., 2012, Шляхто Е.В. и соавт. 2011). Острый инфаркт миокарда, будучи одним из тяжелых и драматических осложнений ИБС, значительно ухудшает прогноз жизни больных. Российские статистические данные свидетельствуют о том, что в России в структуре летальности на болезни системы кровообращения приходится 56,6 %, при этом средний возраст смерти от этих заболеваний у мужчин почти на 12 лет, а у женщин — почти на 8 лет ниже, чем в Европейских странах. (Барышникова Г. Н.,2011). В будущем прогнозируется дальнейший рост ИБС среди женщин в связи с постарением населения (Глейзер М.Г., с соавт., 2013).

Реперфузионная терапия - наиболее важная составляющая стратегии лечения острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST. Тромболитическая терапия остается наиболее доступным способом лечения, обязательным при отсутствии противопоказаний или недоступности черезкожного коронарного вмешательства (ВНОК 2007, Eagle К.А. et al. 2008, O'Connor R.E. et al. 2010).

В последние годы активно обсуждаются вопросы патологии микроциркуляторного русла (МЦР), что является фундаментальной проблемой экспериментальной и клинической медицины. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что МЦР является местом, где, в конечном счете, формируется транспортная функция сердечно-сосудистой системы и поддерживается транскапиллярный обмен, создающий необходимый для жизнедеятельности тканевой гемостаз. Изменения в МЦР способствуют формированию сосудистой резистентности, при этом имеющаяся эндотелиальная дисфункция (ЭД), усугубляет возникшие нарушения (Кобалава Ж.Д., 2009, Подзолков В.И., 2005). МЦР реагирует на воздействие различных патологических факторов, в силу этого изменения в нем являются наиболее ранними, стойкими и зачастую единственными признаками заболевания (Михеева И.Г., 2007). Однако еще недостаточно изучено, какие изменения микроциркуляторного русла возникают при остром инфаркте миокарда и каково влияние тромболитической терапии на вышеуказанные процессы.

3

Неоднозначна в течение различных форм ИБС роль коронарного ангиогенеза. Ангиогенез - совокупность тонко регулируемых каскадных реакций, в которых участвуют большое количество факторов роста. В процессе ангиогенеза возникает пролиферация эндотелиальных клеток в образующуюся новую сосудистую сеть (Бокерия JI.A.., 2008; Повещенко

0.В 2012). Коллатеральное кровоснабжение миокарда способствует сохранению жизнеспособности и функционировании сердечной мышцы. Но с другой стороны, возникает опасность неоваскуляризации атеросклеротической бляшки, которая может привести к её дестабилизации и разрыву (Armstrong A.W., 2011; Messner В, 2011). Активация ангиогенеза осуществляется ишемией или воспалением, но возникающие капилляры могут увеличивать эффективную перфузию лишь в незначительном объёме(Яепаш М. К.,2010; Richardson М. R.,2011) . На сегодняшний день динамика факторов ангиогенеза у пациентов ОИМ после TJIT в сочетании с динамикой нарушения микроцикуляции никем не была изучена, и представляет интерес, как для науки, так и для практической медицины.

Цель исследования

Изучить динамику показателей микроциркуляторного русла, уровня факторов ангиогенеза и фактора некроза опухоли альфа у пациентов с острым инфарктом миокарда, выявить предикторы развития сердечнососудистых осложнений на госпитальном и амбулаторном этапах.

Задачи исследования

1. Используя высокочастотную ультразвуковую допплерографию исследовать микроциркуляторное русло у пациентов с ОИМ в зависимости от проведения TJ1T, проанализировать эффективность ответа микроциркуляторного русла в ответ на внешнее воздействие (проба с холодовым воздействием и проба с реактивной гиперемией).

2. Оценить динамику изменений происходящих в микроциркуляторном русле через 6 месяцев после развития ОИМ.

3. Изучить уровень факторов ангиогенеза (фактора роста фибробластов, фактора роста тромбоцитов, эндостатина), а так же фактора некроза опухоли альфа в остром периоде инфаркта миокарда в зависимости от наличия медикаментозной реваскуляризации.

4. Оценить динамику уровня факторов ангиогенеза, фактора некроза опухоли альфа через 6 месяцев после развития ОИМ.

5. Провести регрессионный анализ, включающий шкалы GRASE и TIMI, факторы ангиогенеза и показатели микроциркуляторного русла с целью выявления основных детерминирующих факторов, влияющих на развитие сердечно-сосудистых осложнений на госпитальном и амбулаторном этапах.

Научная новизна

- Впервые у пациентов с ОИМ проведена комплексная оценка микроциркуляторного русла, на основе гемодинамических характеристик в остром периоде ИМ, а так же через 6 месяцев после индексного события. Показано, ухудшение упруго-эластических свойств, проявляющееся повышением максимальной систолической скорости кровотока в МЦР у пациентов с ОИМ, в динамике через 6 месяцев наблюдается снижение скорости кровотока, более выраженное при проведении TJIT.

- Впервые проведено изучение ответа МЦР на холодовую пробу и пробу с реактивной гиперемией в зависимости от наличия TJIT, а так же оценена динамика, показано, что при отсутствии восстановления коронарного кровотока реакция МЦР нарушена как в остром периоде, так и через 6 месяцев: при проведении TJ1T реакции имеет менее выраженные нарушения.

- Впервые, изучены особенности уровня факторов ангиогенеза (фактора роста фибробластов, тромбоцитарного фактора роста и эндостатина), фактора некроза опухоли альфа в крови у пациентов с ОИМ, показано, что при ОИМ повышаются индукторы ангиогенеза, на уровень факторов ангиогенеза не влияет проведения тромболитической терапии, однако, на фоне TJIT меньше выражены процессы воспаления о чем можно судить по снижению фактора некроза опухоли. Чем больший риск имеют пациент с ОИМ по шакале GRASE и TIMI, тем сильнее у них идет активация ангиоегенеза, и выше уровень тромбоцитарного фактора роста.

- При высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, а так же у больных, имеющих сердечно-сосудистые события наблюдается усиление ангиогенеза (тромбоцитарного фактора роста), при нормальном уровне ингибиторов ангиогенеза.

- Впервые проведен регрессионный анализ включающий клинические данные, шкалы риска GRASE, TIMI, факторы ангиогенеза и показателя микроциркуляторного русла, показано что с специфичностью 98,3% и чувствительностью 83% на вероятность летального исхода в стационаре влияют ЧСС, риск по TIMI , скорость кровотока в МЦР и фактор роста фибробластов, а на амбулаторном этапе максимальное влияние оказывает наличие TJIT, а так же шкалы риска GRASE, TIMI и ЧСС.

Практическая значимость

Установлено, что высокие значения уровня тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов у пациентов на госпитальном этапе инфаркта миокарда свидетельствует о декомпенсации коронарного русла и наблюдается у пациентов с высоким риском летального исхода и риском повторного развития ОИМ.

Продемонстрировано, что для снижения сердечно-сосудистых осложнений на амбулаторном этапе первоочередным является восстановление коронарного кровотока, а так же необходимость коррекции частоты сердечных сокращений, уменьшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки, снижение риска по шкалам GRASE и TIMI.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с острым инфарктом миокарда при отсутствии восстановления коронарного кровотока наблюдается дезадаптация микроциркуляторного русла в ответ на функциональные пробы, проявляющаяся минимальной реакцией на внешние раздражители, при восстановлении коронарного кровотока - регистрируется адекватный, но сниженный МЦР ответ.

2. При остром инфаркте миокарда отмечается повышение факторов усиливающих ангиогенез, а так же провоспалительного цитокина, через 6 мес происходит снижение фактора некроза опухоли, но его уровень не нормализуется, а уровень индукторов ангиоегенеза со временем наоборот нарастает, что свидетельствует об активных процессах происходящих в коронарном русле.

3. При расчете прогноза вероятности развития летального исхода наиболее значимыми показателями на стационарном этапе являются ЧСС, линейная скорость кровотока в микроциркуляторном русле, риск по шкале TIMI, а так же уровень фактора роста фибробластов, а на амбулаторном этапе к ЧСС присоединяется риск по шкале GRASE и отсутствие проведения тромболитической терапии.

Апробация работы и публикации

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 4 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов и научно-координационного совета «Научно-организационные основы диагностики и лечения внутренних болезней» 7 февраля 2015 года.

Основные положения диссертации представлены на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Казань, 2014); Московском национальном форуме кардиологов (Москва, 2013); XI и XIII съездах кардиологов Юга России(Ростов-на-Дону, 2012; 2014 гг) IV научно-практической конференции «Сердечно-сосудистые заболевания: от Чехова до наших дней» (Таганрог, 2014).

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи в рецензируемых изданиях.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования используются в работе терапевтических и кардиологических отделений МБУЗ «Городская больница скорой помощи г . Ростова-на-Дону» и МБУЗ «Городская больница скорой помощи г . Таганрога».

Результаты исследования включены в лекции, семинары и практические занятия на кафедре внутренних болезней № 4 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского университета.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц, иллюстрирована 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, описанных в 3-х главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает 183 работу, из них 108 работ отечественных и 75 работ зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Обследование пациентов, забор биологического материала, обработка материала, статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена в кардиологическом отделении МБУЗ «Больницы скорой медицинской помощи города Таганрога» и в кардиологических отделениях МБУЗ «ГБСМП Ростова-на-Дону» на клинической базе кафедры внутренних болезней №4 ФПК и ППС Ростовского государственного медицинского университета. Все пациенты подписывали информированное согласие, которое вместе с протоколом исследования были рассмотрены и одобрены Локальным Независимым Этическим Комитетом (ЛНЭК), протокол № 53 от 16.04.2012г. Набор больных осуществлялся в течении 2012 - 2014годов.

В исследование включено 106 пациентов преобладали мужчины — 61,5% . Из них 78 пациентов (48 мужчин и 30 женщин), - с ОИМ и 28 -относительно здоровых пациентов. Включались больные ОИМ передней стенки ЛЖ с подъемом сегмента БТ, поступившие в стационар в первые сутки от момента развития ИМ, диагноз установлен согласно критериям «Диагностики и лечения больных ОИМ с подъемом сегмента БТ ЭКГ» (ОСНК, 2013). Средний возраст мужчин, составил 60,42+ 7,81 лет, средний возраст женщин - 64,82+6,45 лет;

7

Согласно целям и задачам исследования пациенты были разделены на следующие группы:

- 1 группа - больные с ОИМ (39 человек), которым восстановление кровотока не проводилось в связи с поздними сроками поступления в отделение кардиореанимации через 14,37±4,26 часов от момента развития ангинозного приступа; других противопоказаний для проведения TJIT не было;

- 2 группа - больные с ОИМ, которым была проведена тромболитической терапии (39 человек), поступившие в отделение кардиореанимации через 6,02±3,51 часов от момента развития ангинозного приступа;

- 3 группа - группа контроля - 28 практически здоровых лиц (17 женщин и 11 мужчин) в возрасте 45—69 лет, средний возраст 57,82+ 5,19 лет.

Критериями исключения из исследования явились: симптоматические гипертензии; ХСН по NYHA III-IV ФК с фракцией выброса менее 40% ; нарушения ритма, такие как синдром слабости синусового узла, миграция водителя ритма, частая наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий любая форма; сахарный диабет I или II типа; хронические заболевания внутренних органов в стадии субкомпенсации или декомпенсации; онкологические заболевания; критерием отказа от включения было отсутствие формирования инфаркта миокарда к первым суткам наблюдения.

Исследование проводилось в 2 этапа:

- госпитальный этап - от момента поступления в стационар по поводу ОИМ до выписки из стационара — все исследования проводились в первые двое суток от момента поступления и включали в себя: оценку по шкале риска TIMI и шкале GRACE; клинико-лабораторное обследование; исследование МЦР; забор крови на определение факторов ангиогенеза; среди осложнений течения ИМ учитывали: развитие аритмий; ранней постинфарктной стенокардии; рецидивы ИМ; кровотечения и внутричерепные кровоизлияния; летальность и ее причины (кардиогенный шок, разрывы миокарда, отек легких, развитие жизнеопасных аритмий).

- амбулаторный этап - пациенты приглашались на повторный визит через 6 месяцев после выписки из стационара, прошли 73 пациента, было проведено клинико-лабораторное обследование; исследование МЦР; забор крови на определение факторов ангиогенеза; оценка ССС произошедших с пациентами за 6 месяцев.

Для определения исходных показателей микроциркуляции использовали допплерограф ультразвуковой компьютеризированный для исследования кровотока ММ-Д-К (Минимакс-допплер-К), ООО СП «Минимакс», г. Санкт-Петербург. Определяли следующие

количественные показатели:

Линейные скорости кровотока (см/сек): VS - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости (огибающей); VAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости; VM - средняя скорость по кривой максимальной скорости; VAM - средняя скорость по кривой средней скорости; VD - конечная диастолическая скорость по кривой максимальной скорости; Vakd - конечная диастолическая скорость по кривой огибающей средней скорости.

Объемные скорости кровотока (мл/сек): Qam - средняя скорость по кривой средней скорости; QAS - максимальная систолическая скорость по кривой средней скорости; QS - максимальная систолическая скорость по кривой максимальной скорости.

PI - индекс пульсации (Гослинга), отражает упруго-эластические свойства артерий;

RI - индекс сопротивления кровотоку дистальнее места измерения (Пурсело).

Холодовую пробу проводили с полным погружением кисти на одну минуту в холодную воду с температурой 2-4 С (плавающий лед) и регистрацией изменений кровотока. Процент редукции кожного кровотока (Q%) выражали как (}%сниж=(3исх- Qmin / Qhcx x 100, где Qhcx -исходный кровоток в коже, Qmin - минимальный кровоток в коже.

Окклюзиоппую (манжеточпую) пробу (проводили по методике предложенной D.Celermajer (1992).)

Типы реакций:

1. адекватная - повышение линейных скоростных показателей

кровотока на 20% от исходного;

2. неадекватная: а недостаточная (прирост линейных скоростных

показателей менее 20%); Ь. гиперреактивная (прирост линейных

скоростных показателей более 20%)

3.парадоксальная - вазоконстрикция.

Определение уровня эндостатина, фактора роста фибробластов (FGFb), человеческого тромбоцитарного фактор роста АА (PDGF-AA), человеческого фактора некроза опухолей a (TNF-a) - проводили иммуноферментный анализ (ELISA) для определения человеческого эндостатина в плазме использовали R and D Systems, INC., Quantikine, Human Endostatin Immunoassay кат. №DNST0 (США). Норма для эндостатина в ЭДТА-плазме составляет не более 0,26 нг/мл. В контрольной группе (п=20) уровень эндостатина составил 0,23±0,05 нг/мл.

Для определения FGFb и PDGF-AA, TNF-a проводили твердофазный иммуноферментный анализ типа «сендвич». основной формулы в плазме крови - R and D Systems, INC.,Human FGFb, PDGF-AA Immunoassay KaT.№DFB50 (США) по той же схеме, что и определение человеческого эндостатина в плазме крови.

Статистическая обработка проведена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6,0. Для

9

сравнения групп пациентов по количественным или порядковым показателям использовался U-критерий Манна — Уитни. Сравнение качественных показателей проводилось с помощью критерия Пирсона. Межгрупповые различия считали статистически достоверными при значении р<0,05. Для предварительной оценки силы связи и качества возможных прогнозных моделей строились парные логистические регрессии. На основе анализа результатов парных регрессий выбирались факторы для включения в множественную регрессию. Качество моделей определялось на основе анализа ROC кривых.

Результаты исследования и их обсуждение Изучение МЦР показало: исходные показатели МЦР у здоровых лиц значимо отличались от таковых у пациентов с ОИМ (таблица 1), которые имели более высокие линейные скорости кровотока, особенно явно отличия прослеживались по максимальной (Vs) и средней систолическим скоростям (Vas), наиболее выраженные нарушения регистрировались у пациентов с ОИМ без TJIT. Одним из важнейших показателей функционирования МЦР является линейная скорость кровотока (Лелюк В.Г.; 2002; 2005). С уменьшением диаметра сосуда уменьшается вязкость крови, поэтому в МЦР от реологических свойств крови зависят линейные скорости (т.е. от возможности функционального деформирования эритроцитов и их агрегации) (Мчедлишвили Г.И., 1996). Vs -максимальная систолическая скорость имеет максимальные значения по сравнению с другими линейными скоростями, являясь наибольшей линейной скоростью движения частиц крови. Этот показатель существенно изменяется в зависимости от диаметра сосуда.( Власов Т.Д., 2003; Сидоров В.В., 2006). Учитывая, что линейная скорость зависит от реологических свойств крови и общего периферического сопротивления, можно выдвинуть предположение, что у обследованных пациентов с ОИМ имеются изменения сосудистой стенки, которые влияют на МЦР и приводят к изменению скоростей кровотока, наиболее выраженным при отсутствии TJ1T, так как восстановление кровоток и улучшение реологии крови, ведет к нормализации функции эндотелия и к меньшим изменениям в МЦР (2 группа).

Через 6 месяцев после выписки из стационара пациенты приглашались на визит для повторного изучения показателей в МЦР. Измерение было проведено у 73 пациентов, в силу смерти двух пациентов на госпитальном этапе и четырех пациентов - после выписки ( таблица 2). По показателям линейных скоростей кровотока по кривой максимальной скорости выявлено, что через 6 месяцев после индексного события произошло статистически значимое снижения Vs в обеих группах пациентов с ОИМ (в среднем на 28%), у пациентов 2 группы данный показатель сопоставим с относительно здоровыми добровольцами.

Таблица 1

Исходные значения изучаемых показателей МЦР у пациентов с ОИМ и у относительно здоровых добровольцев

Показатель ОИМ без ТЛТ 1 группа ОИМ с ТЛТ 2 группа Относительно здоровые 3 группа Сравнение групп, р

1 и 2 (1+2) иЗ

Линейные скорости по кривой максимальной скорости

Vs, см/с 12,75±0,49 9,58±0,13 6,38+1,32 0,03 0,04

Vm, см/с 1,80±0,76 1,62±0,68 2,24±1,46 0,26 0,20

Vd, см/с 0,28±0,31 0,28±0,35 0,54+0,80 0,56 0,91

Линейные скорости по кривой средней скорости

Vas, см/с 0,83±0,12 0,43±0,14 0,48±0,16 0,04 0,02

Vam, см/с 0,020±0,02 0,019±0,04 0,008+0,02 0,33 0,03

Vakd, см/с 0,053±0,22 0,051±0,23 0,011±0,07 0,94 0,80

Объемные скорости кровотока

Qas, мл/с/см3 0,35±0,24 0,30±0,20 0,23±0,17 0,42 0,07

Qam, мл/с/см3 0,008±0,01 0,009+0,02 0,003±0,01 0,31 0,04

Qs, мл/с/см3 4,60±3,06 4,01±2,90 | 3,48±2,04 0,49 0,93

Индексы

PI 0,92±3,71 0,11±5,15 6,55±8,96 0,52 0,0001

RI 0,18±0,58 0,12±0,74 0,91+0,23 0,91 <0,0001

Примечание: сравнения групп по значениям количественных характеристик МЦР осуществлялись с помощью теста Краскала-Уоллиса.

Сравнение скоростей по кривой средней скорости показало, что по Vas произошло статистически значимое снижение, которое у пациентов с TJIT достигло нормальных значений и было ниже (р<0,05) по сравнению с больными которым TJIT не проводилась; при сопоставимых уровнях Vam и Vakd при поступлении, их значения на амбулаторном этапе сильно отличались: в группе без TJ1T средний уровень Vam немного вырос, однако практически не изменился, тогда как в группе с ТЛТ он снизился в 19 раз, опустившись ниже среднего уровня для здоровых добровольцев (0,001 против 0,08 у здоровых). Таким образом, нормализация функции эндотелия и сосудистого тонуса, связанные с восстановлением коронарного кровотока, на фоне дальнейшей медикаментозной терапии оказывают благоприятное влияние на кровоток и функционирование сосудов МЦР у пациентов с ОИМ.

Таблица 2

Динамика изучаемых показателей МЦР у пациентов с ОИМ на амбулаторном этапе (через 6 месяцев после выписки)

Показатель ОИМ без ТЛТ 1 группа ОИМ с ТЛТ 2 группа Сравнение повторных измерений, р

При поступлении Через 6 месяцев При поступлении Через 6 месяцев без ТЛТ с ТЛТ

Линейные скорости по кривой максимальной скорости

Vs, см/с 12,75±0,49 8,76+0,21 9,58+0,13 6,66+0,18 0,022 0,04

Vm, см/с 1,80+0,76 2,20+0,68 1,62+0,68 2,14+0,75 0,07 0,011

Vd, см/с 0,28+0,31 0,50+0,37 0,28+0,35 0,53+0,32 0,046 0,011

Линейные скорости по кривой средней скорости

Vas, см/с 0,83+0,12 0,67+0,08 0,63+0,14 042,+0,13 0,04 0,012

Vam, см/с 0,021+0,02 0,022+0,02 0,019+0,04 0,001±0,04 0,92 0,058

Vakd, см/с 0,05+0,22 0,01+0,12 0,05+0,23 0,03±0,09 0,073 0,63

Объемные скорости кровотока

Qas, мл/с/см3 0,35+0,24 0,31+0,21 0,30+0,20 0,40+0,35 0,51 0,81

Qam, мл/с/см3 0,0098+0,01 0,0102±0,01 0,0088+0,02 0,0005+0,01 0,88 0,067

Qs, мл/с/см3 4,60+3,06 3,19+0,57 4,01+2,90 2, 14+0,56 0,022 0,015

Индексы

PI 0,92+3,71 3,04+0,75 0,11+5,15 3,24+1,27 0,0002 0,0001

RI 0,18+0,58 0,93+0,05 0,12+0,74 0,93+0,04 <0,001 <0,001

Примечание: сравнения повторных измерений для характеристик

микроциркуляции осуществлялись с помощью теста Уилкоксона.

Для изучения резервных возможностей МЦР, определения механизмов регуляции тканевого кровотока, выявления адаптационных резервов применяли функциональные пробы. Многие авторы расценивают холодовую вазодилатацию как адаптационно-защитную реакцию к холодовому стрессу (Мчедешвили Г.И 1989; Shepherd J.T, 1983; Sendovski I., 1997). Установлено, что при органическом поражении стенки сосуда эта реакция утрачивается ( Петрищев Н.Н, 2003; Федорович A.A.,2010; (Weise F., 1993; Nuzzaci G„ 1999).

Ответ МЦР на холодовую пробу представлен на рисунке 1. У здоровых пациентов наблюдается адекватная реакция - вазодилатация (-13%), с последующей вазоконстрикцией (+14%) и возвращение исходного кровотока к 5-ой минуте (+2%).

Уэ, %

[

16% I и«

ш

-4%

-ей

-14%

-13*

- ТЛТ ----— ТЛТ 6 NN

- без ТЛТ 6 мес

* -р<0,05 значимость различий между пациентами с ОИМ и относительно здоровыми добровольцами (тест Уилкоксона)

Рисунок 1. Динамика Уб в ответ на проведение холодовой пробы у пациентов с ОИМ на госпитальном и амбулаторном этапах, и у здоровых

добровольцев

%

I 2 з л

—• -ГМ I» ■.....«с» ТЛТ —* -ТЛТбамс —«•—«*» ГЛ! 6«их —)де|»>»

* -р<0,05 значимость различий между пациентами с ОИМ и относительно здоровыми добровольцами (тест Уилкоксона)

Рисунок 2. Динамика Уб в ответ на проведение пробы с реактивной гиперемией у пациентов с ОИМ на госпитальном и амбулаторном этапах, и у здоровых добровольцев

В остром периоде ИМ пациенты отсрочено реагируют на холодовое воздействие, скорость реакции не зависит от проведенной TJ1T и, вероятно, наблюдающаяся ситуация обусловлена серьёзными нарушениями в МЦР в связи с развитием коронарной катастрофы. Через 6 месяцев МЦР пациентов, которым было проведено восстановление коронарного кровотока на госпитальном этапе, в ответ на холодовое воздействие повторяет динамику здоровых добровольцев, имея незначительные отклонения, а у пациентов, которым TJIT на госпитальном этапе не проводилась реакция МЦР замедленная и создает впечатление, что капилляры не реагируют на воздействие из вне.

Окклюзионная проба в МЦР реализуется при помощи нейронального N0, который биосинтезируется афферентными ноцицептивными С-волокнами, это индуцирует синтез оксида азота эндотелием, который и вызывает вазодилатацию, действуя на гладкую мускулатуру сосудов (Крупаткин А.И.2010). В норме реакции МЦР на сдавление проявляется вазоконстрикцией на первой минуте с дальнейшей вазодиллятацией на третьей и возврату к нормальному кровотоку на пятой минуте после прекращения воздействия (Петрищев H.H., 1993). Данную динамику мы наблюдали у здоровых добровольцев.(рисунок 2).

Пациенты с ОИМ имели нарушенную реакцию на пробу с РГ, максимальные отклонения в группе больных, которым восстановление кровотока не проводилось. Пациенты после TJ1T имели значимо больший прирост кровотока +12%, который к 5-ой минуте имел динамику к снижению, т.е. кровоток стремился вернуться к исходным значениям. Вероятно это вызвано улучшением реологических свойств крови и уменьшением вазоспастических процессов в сосудистом русле этих пациентов, вследствие устранения причины вазоспазма путем лизирования тромба в процессе тромболизиза (Robbins Basic Pathology ,2013). Установлено, что «спонтанный» тромбоз, коронарный вазоспазм, воспаление, ЭД и ангиогенез, способны форсировать развитие ишемии миокарда. (J Am Coll Cardiol , 2012). При изучении реакции МЦР в динамике на амбулаторном, ФЭ в группе без TJIT практически не изменилась за 6 месяцев — прирост кровотока +6,3% - статистически значимо не отличается от острого периода ИМ, однако уменьшение пациентов, имеющих вазоконстрикцию в ответ на пробу с 9 человек до 2 человек (5,1%) говорит о благоприятном воздействии медикаментозной терапии на эндотелий. Таким образом, МЦР у пациентов, которым не предпринимались попытки восстановления кровотока практически не чувствительно к реакциям на пробы в остром периоде ИМ, причем эта же тенденция наблюдается и через 6 месяцев, т.е. адаптационный резерв МЦР снижен настолько, что не реагирует на внешние раздражители.

Иная ситуация в МЦР наблюдается при проведении TJIT, которая в большей степени способствует нормализации ФЭ (о чем можно судить по приросту кровотока в пробе с РГ), в динамике мы видим недостаточную,

14

но правильную реакцию МЦР в ответ на функциональные пробы. Изменение геометрии сосуда, уровень стенозирования, баланс коагуляционной и фибринолитической системы крови, степень ДЭ, активность системного воспалительного ответа все это влияет на конечный вариант тромбообразования (Yanai S.,2010; Semenza G.L.,2011) При этом тонус коронарных артерий (КА) служит важным фактором, который влияет на коронарный кровоток при ИБС (Lin Y. D.; 2012). Можно допустить, что состояние сосудистого тонуса определяется соотношением активности вазодилататоров и вазоконстрикторов, а также реологическим свойствами крови (Reriani M., 2010).

Известно, что ишемия запускает процессы ангиогенеза (Asahara Т, 2011; Bhang S.H., 2011) в которых непосредственно эндотелиальные клетки и капилляры являются основными мишенями (Zachary I.,2010), что и является задачей дальнейшего изучения.

С помощью оценочных шкал риска (GRACE, TIMI) возможно провести риск-стратификацию для прогноза и лечения пациентов(Руда М.Я., 2007; Люсов В.А., 2010; РКО, 2011). Нами был посчитан средний бал риска по шкале GRASE и по шкале TIMI для пациентов, у которых не произошло никаких сердечно-сосудистых событий (ССС), в сравнении с пациентами, у которых имелись конечные точки или осложнения, результат представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распределение пациентов с ОИМ по уровню риска смерти и

повторного ИМ (шкала GRACE, TIMI) в зависимости от _произошедших ССС__

Конечные точки и осложнения Число пациентов группы Средний балл по GRASE Средний бал по TIMI

Летальный исход на госпитальном этапе 2 3,21+0,32 3+1,41

Летальный исход на амбулаторном этапе 4 2,50+1,00 4,25+0,71*

ССС на госпитальном этапе 13 2,67+0,50 3,00+1,58

ССС на амбулаторном этапе 14 2,79+0,43 2,86+0,66

Отсутствие ССС на госпит. этапе 63 2,46+0,60 2,79+0,92

Отсутствие ССО на амбулатор. этапе 60 2,40+0,60 2,81±0,54*

Примечание *статистически значимые различия между значениями соответствующих показателей в сравниваемых группах с уровнем значимости р<0,05. Сравнения групп по частоте встречаемости фактора осуществлялись с помощью теста х2 Пирсона.

Средний балл по шкале GRASE был сопоставим между пациентами и не зависел ни от наличия летального исхода, ни от времени возникновения ССС. Однако, средний балл по шкале TIMI показал, что пациенты, имеющие летальный исход на амбулаторном этапе имели средний балл выше, по сравнению с пациентами, у которых ССС не происходили. Таким образом, при сопоставимом возрасте, количестве факторов риска и

сопоставимом количестве баллов по шкалам риска у одних пациентов с ОИМ возникают ССС, а у других нет, причины этого требуют изучения факторов ангиогенеза, напрямую влияющих на клетки МЦР.

При изучении факторов ангиогенеза у обследованных пациентов на госпитальном этапе нами получено, что средний уровень индукторов ангиогенеза - тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов оказался статистически значимо выше среди пациентов с ИМ, чем у практически здоровых, однако средний уровень ингибитора ангиогенеза - эндостатина, по сравнению со здоровыми добровольцами был сопоставим (таблица 4). Необходимо отметить, что фактор роста фибробластов у здоровых колебался в пределах от 0,9 до 0,64 пг/мл, а у лиц с ОИМ был выше в десятки раз и находился в пределах от 9,76±6,72 до 8,11±3,67 пг/мл, его повышение обусловлено тем, что гены bFGF не закодированы для секреторного сигнального пептида и поэтому считается, что bFGF находится внутри клетки и может высвобождаться при её повреждении, что и наблюдается при ОИМ (Armstrong A.W, 2011; Mitsos S.,2011).

Таблица 4

Характеристика уровней факторов ангиогенеза и фактора некроза опухоли-альфа у обследованных пациентов в остром периоде

Показатели Группы

ОИМ без ТЛТ (п=39) 1 группа ОИМ с ТЛТ (п=39) 2 группа Здоровые (п=28)

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF), нг/мл 273,92± 158,51 274,66±203,74 56,8+10,4*

Фактор роста фибробластов (bFGF), pg/ml 9,76+6,72 8,11+3,67 0,901+0,64*

Эндостатин, ng/ml 3,46±2,22 4,17±4,13 9,7+0,75

Фактор некроза опухоли -альфа (TNF), pg/ml 27,01+6,70* 12,75+4,73* 1,5+0,05*

Примечание: *статистически значимые различия между значениями соответствующих показателей в сравниваемых группах с уровнем значимости р<0,05. Сравнения групп по значениям количественных характеристик проводилось с помощью теста Манна-Уитни.

Эндостатин, как фактор ингибирующий ангиогенез сопоставим по сравнению со здоровыми лицами, вероятно потому, что низкий уровень эндостатина позволяет организму в полной мере активировать ангиогенез (Кухарчукв В.В., Сергиенко И.В., 2009; ЬоЬе, К,2010).

Концентрация фактора некроза опухоли оказалась на 63% процента выше в первой группе пациентов, в то время как в группе пациентов с ТЛТ терапией она была в 2 раза меньше и составляла лишь 12,75 pg/ml, и в среднем была в 12 раз выше нормы среди пациентов с ОИМ по сравнению с относительно здоровыми добровольцами. Что свидетельствует об активных воспалительных процессах в коронарном русле при ОИМ, которые более выражены при отсутствии проведения реперфузионной терапии (Пархоменко А.Н.,2011; Sengenes Б.,2007).

Далее изученные показатели были рассмотрены в разрезе классификации по шкале риска GRACE и TIMI (рисунок 3).

В зависимости от классификации по шкале GRACE 1 - GRACE 1 (п=4);2 - GRACE 2 (n=33);3- GRACE 3(11=41)

В зависимости от классификации по шкале TIM1

Тро*#&оцитарны й фактор роста

зк г

Фактор роста фиЬ роб ластов

Эндостатин

TNF

S3 J7.7T

12315» * ■ - - - - .

1 -Т!МИ(п=6); 2-Т1М12<п=25};3-Т1М13(п=30); 4 -Т1М14 (п=14); 5 -Т1М15 ¡п=2); 6-Т1М16(п=1)

Примечание * статистически значимые различия между значениями соответствующих показателей в сравниваемых группах с уровнем значимости р < 0,05. Сравнения групп по значениям количественных характеристик проводилось с помощью теста Краскала-Уоллиса.

Рисунок 3. Характеристика уровней факторов ангиогенеза и фактора некроза оухоли-альфа у обследованных пациентов с ОИМ в зависимости

от степени риска

Группы статистически значимо различались между собой только по уровню тромбоцитарного фактора роста, который имел максимальные значения при GRACE III, и минимальные, в 2 раза меньше при GRACE I. При сравнении показателей по шкале TIMI - группы риска были сопоставимы по рассмотренным факторам ангиогенеза и фактору некроза опухоли-альфа, кроме тромбоцитарного фактора роста, который прогрессивно увеличивался по мере увеличения класса TIMI с 114,19 нг/мл до 407,05 нг/мл. Способность PDGF инициировать рост сосудов позволяет рассматривать его как перспективное средство, улучшающее васкуляризацию миокарда. (Парфенова Е.В. ,2007; Нишонов А.Б, 2014; Cao Y.,2010).

Особый интерес представляет сравнение факторов ангиогенеза и фактора некроза опухоли альфа в группах пациентов с ИМ на госпитальном этапе и через 6 месяцев после индексного события (таблица 5).

Таблица 5

Динамика изучаемых показателей ангиогенеза у пациентов с ИМ на госпитальном и амбулаторном этапах

Показатели ОИМ без ТЛТ 1 группа ОИМ с ТЛТ 2 группа Р

При юступленни Через 6 месяцев При поступлении Через 6 месяцев ез ТЛТ ТЛТ

Тромбоцитарн >Ш фактор роста (PDGF), i г г/мл 73,9±158,5 ¡54,7*173,3 274,7±203,7 И8,7±183,2 9,045 ,007

Фактор роста фибробластов (bFGF), pg/ml 9,76±6,72* 5,26±1,16* 8,11±3,67* 15,90±1,79* 0,001 ,045

Эндостатин , ng/ml 3,46±2,22 3,98±2,29 4,17±4,13 4,76±2,52 0,67 Э, 15

Фактор некроза опухоли-альфа (TNF), pg/ml 7,01±6,70* 16,17±3,65 12,75±4,73* 6,69±4,61 0,05 ,042

Примечание*статистически значимые различия между значениями соответствующих показателей в сравниваемых группах с уровнем значимости р < 0,05. Сравнения повторных измерений для количественных характеристик осуществлялись с помощью теста Уилкоксона.

Сопоставление концентраций тромбоцитарного фактора роста в группах, пациентов, которым была проведена коронарная реваскуляризация (2группа) и нет (1 группа) показало статистически значимое повышение данного индуктора ангиогенеза через 6 месяцев после развития ОИМ. При этом в группе, где проводилась ТЛТ уровень значимости значительно лучше (р = 0,007). Средний рост уровня тромбоцитарного фактора роста через 6 месяцев составил 29% и 16%, соответственно. Уровень другого индуктора ангиогенеза - фактора роста фибробластов показало сопоставимую динамику - произошло так же статистически значимое его увеличение через 6 месяцев, значения его не зависели от восстановления коронарного кровотока в анамнезе, повышение стимуляторов ангиогенеза по сравнению с исходными значениями произошло в 1,5 раза. Таким образом, у пациентов с ОИМ, не зависимо от проводимой терапии, показатели, индуцирующие ангиогенез стали выше , что свидетельствует о том, что у данной категории пациентов процесс развития ангиогенеза через 6 месяцев не только продолжает развиваться, но и усиливается.

Изучение динамики уровня эндостатина после лечения пациентов оказалось статистически незначимым: в обеих группах данный показатель вырос на 15% по сравнению с его значением на госпитальном этапе, но оставался сопоставим с практически здоровыми добровольцами. Антиангиогенное действие эндостатина объясняется стимуляцией апоптоза в пролиферирующих эндотелиапьных клетках патологически растущих сосудов, а также другими биологическими эффектами. (Li W , 2003; Böhmer Е, 2010). Эндостатин специфически ингибирует пролиферацию эндотелиапьных клеток, соответственно ингибирует ангиогенез (Бокерия JI.A.,2008; Mitsos S., 2012), а в условиях борьбы за выживание организм в процессе развития ИМ, подавляет активацию эндостатина (Murukesh N , 2010; Bhang S.H.,2011; Weis S.M, 2011).

Снижение уровня фактора некроза опухоли альфа как в группе с традиционной терапией, так и на фоне ТЛТ произошло в среднем на 52% и оказалось статистически значимым, динамика сопоставима между группами, что свидетельствует о снижении воспалительного процесса через 6 месяцев от развития острой коронарной патологии.

В исследовании были также рассмотрены корреляционные взаимосвязи факторов ангиогенеза и фактора некроза опухоли альфа с показателями микроциркуляторного русла (таблица 6).

Таблица 6

Корреляционные взаимосвязи между показателями МЦР и уровнем факторов коронарного ангиогенеза, фактором некроза опухоли-альфа среди пациентов с ОИМ

Показатель Коэффициент корреляции, г Значимость отличия в корреляциях между группами, Р*

Пациенты с ОИМ без ТЛТ Пациенты с ОИМ и ТЛТ

Тромбоцитарный фактор с фактором некроза опухоли 0,40* 0,13 0,36

Тромбоцитарный фактор с фактором роста фибробластов ng/ml 0,52* 0,49* 0,04*

Фактор некроза опухоли с Р1 исх -0,39* -0,49* 0,63

Фактор некроза опухоли с Vakd исх -0,32 -0,48* 0,46

Фактор роста фибробластов ng/ml с Vas исх -0,51* -0,30 0,33

Фактор роста фибробластов ng/ml с Vs исх -0,44* -0,66* 0,22

Примечание: * статистически значимые коэффициенты корреляции (Спирмена) между соответствующими показателями в группе без ТЛТ (столбец 1) и с ТЛТ (столбец 2) при уровне значимости р<0,05.

В третьем столбце указывается значимость отличия коэффициентов корреляции в сравниваемых группах. + -р < 0,05, ++ -р < 0,01, + + + -р < 0,001.

Коэффициент корреляции тромбоцитарного фактора с фактором роста фибробластов статистически значим и имеет связь средней силы, что подтверждает однонаправленность действий индуцирующих ангиогенез факторов. Для группы пациентов, получавших традиционную терапию, справедлива также связь тромбоцитарного фактора с фактором некроза опухоли. Вероятно, это обусловлено тем, что в ответ на развитие острого ишемического повреждения активируются факторы ангиогенеза , а также развивается воспалительный процесс в переинфарктной зоне (Люсов В7А7,2010; Белоносов Д. А. 2014).

С целью определения выявленных нарушений на вероятность летального исхода у пациентов с ОИМ был проведен регрессионный анализ путем построения модели прогнозирования исходов ИМ. Были рассмотрены парные логистические регрессии исходов по таким переменным как: классификация риска по шкалам Grase, TIMI, исходные характеристики МЦР, факторы ангиогенеза, фактор некроза опухоли -альф, а также пол, возраст и показатели АД.

Наиболее значимые факторы риска развития летального исхода у пациентов в остром периоде ИМ являются риск по шкале TIMI, ЧСС, объемная скорость кровотока в микроциркуляторном русле и уровень фактора роста фибробластов (таблица 7). Известно немало работ, в которых улучшение перфузии миокарда у больных ИБС достигалось применением наиболее сильных индукторов ангиогенеза - основного фактора роста фибробластов (Бокерия Л.А. и др., 2004; Leiden J.M., 2000; Tsurumi Y. et al., 2004). FGF является более мощными ангиогенными факторами, нежели фактор роста эндотелия сосудов или фактор роста тромбоцитов (PDGF) (Vlodavsky Cao R. ,2003).

Таблица 7

Результаты множественной регрессии прогноза вероятности летального исхода на госпитальном этапе

Фактор Чувств ительн ость Специф ичность Отношение шансов Доверительный интервал Р

ЧСС 83,3% 98,33% 0,85 (0,78 - 0,93) <0,01

Риск по TIMI 5,47 (2,33- 12,82) <0,01

Vakd исх 0,02 (0,00-0,38) <0,01

Фактор роста фибробластов 1,43 (1,21-1,68) <0,01

На амбулаторном этапе на вероятность летального исхода не оказывают влияние уровень факторов ангиогенеза, продолжает играть большое значение ЧСС( отношение шансов 0,8) и максимальная скорость кровотока в микроциркуляторном русле ( отношение шансов 0,8), количество баллов по шкалам риска и использование традиционной

терапии повышает шансы летального исхода в 142 раза по сравнению с использованием ТЛТ (таблица 8).

Таблица 8

Результаты множественной регрессии прогноза вероятности летального исхода на амбулаторном этапе

Фактор Чувств ительн ость Специф ичность Отношение шансов Доверительный интервал Р

ЧСС 87% 96,8% 0,80 (0,70 - 0,92) 0,00119

Риск по Grase 9,68064Е-07 (0,00 - 0,03) | 0,0079

Риск по TIMI 4192,68 (8,31 -2114149,46) 0,0086

Vm 0,008 (0,00-0,41) 0,0162

Без ТЛТ 141,85 (3,75-5371,37) 0,0075

Таким образом, в остром периоде максимально значимы в отношении летального исхода - уровень фактора фибробластов, показатели микроциркуляторного русла, риск по шкале T1MI, ЧСС; а на амбулаторном этапе - проведение ТЛТ, и риск по шкалам TIMI, GRASE и опять же ЧСС.

Выводы

1. У пациентов с ОИМ на госпитальном этапе наблюдается повышение тонуса сосудов микроциркуляторного русла, проявляющееся повышением исходных показателей кровотока в микроциркуляторном русле по кривой средней скорости и по кривой максимальной скорости на 30%. Через 6 месяцев после индексного события данные показатели кровотока в микроциркуляторном русле сопоставимы со здоровыми пациентами.

2. Пациенты с ОИМ имеют нарушенный ответ МЦР на холодовую пробу и пробу с реактивной гиперемией. При восстановлении коронарного кровотока - имеется недостаточная реакция МЦР, т е при сохранении правильной динамики проб, наблюдается недостаточный прирост кровотока; через 6 месяцев нарушения статистически значимо снижаются, а при отсутствии ТЛТ реакции МЦР парадоксальна и минимальна и не изменяет своего характера через 6 месяцев терапии.

3. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST наблюдается усилении процессов ангиогенеза, о чем свидетельствует не зависимо от наличия или отсутствия проведения тромболитической терапии повышенный уровень индукторов ангиогенеза (фактора роста фибробластов в 10 раз и тромбоцитарного фактора роста в 5 раз), а так же прямая корреляционная взаимосвязь между ними подтверждающая однонаправленность их действия ( r=0,52, р <0,05).

4. Высокий риск осложнений по шкале TIMI и GRASE у пациентов с ОИМ ассоциированы с высоким уровнем тромбоцитарного фактора роста.

5. Провоспалительный цитокин - Фактор некроза опухоли у пациентов с ОИМ повышен, по сравнению со здоровыми пациентами в среднем в 12 раз, при проведении TJ1T уровень фактора некроза опухоли альфа на 63% ниже по сравнению с пациентами, которым восстановление кровотока не проводилось.

6. Через 6 месяцев после индексного события отмечается усиление процессов ангиогенеза, о чем свидетельствует повышение активаторов ангиогенеза в 1,5 раза, которое происходит на фоне сохраняющегося, но уменьшающегося воспаления - снижение фактора некроза опухоли альфа в среднем на 52%.

7. На основании проведения регрессионного анализа, у пациентов с острым инфарктом миокарда с чувствительностью 83% и специфичностью более 90%, рассчитан прогноз вероятности летального исхода на госпитальном этапе основные факторы - ЧСС (отношение шансов 0,82); уровень фактора роста фибробластов (отношение шансов 1,43); линейная скорость кровотока в микроциркуляторном русле (отношение шансов

0.82); риск по шкале TIMI (отношение шансов 0,82); на амбулаторном этапе максимальное влияние на риск возникновения летального исхода оказывают отсутствие TJ1T (увеличение риска в 142 раза), риск по шкалам GRASE, TIMI, ЧСС.

Практические рекомендации

1. С целью выявление пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при остром инфаркте миокарда на стационарном этапе кроме подсчета риска по шкапам GRACE и TIMI целесообразно использовать определение уровня факторов ангиогенеза. При выявлении высоких уровней факторов стимулирующих ангиогенеза (фактора роста фибробластов и тромбоцитарного фактора роста), рекомендуется проводить исследование коронарного русла, с последующим решением вопроса о виде коронарного вмешательства.

2-Для оценки общего функционального состояния МЦР у пациентов с ИБС целесообразно проведение холодовой пробы и пробы с РГ, при выявлении нарушений необходимо проводить лечебные мероприятия, направленные на восстановление ответа МЦР (блокаторы РААС, липидснижающие препараты)

З.С целью уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений на амбулаторном этапе после перенесенного ОИМ при невозможности восстановления коронарного кровотока - медикаментозные мероприятия должны быть направлены на коррекцию ЧСС ( бета-блокаторы), снижение упруго-эластических свойств сосудистой стенки (блокаторы РАСС, липидснижающие препараты), а так же нормализацию функции эндотелия и реологических свойств крови (двойная антитромбоцитарная терапия).

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Девришбекова З.М., Хаишева JI. А., Шлык С. В., Разумовский И. В., Карташева Н.В., Гарина И.А., Самакаев A.C. Пациенты с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек, выявление резервных возможностей микроциркуляторного русла.\\ Материалы Российского национального конгресса кардиологов-Казань-2014-С.128

2. Девришбекова З.М., Хаишева Л. А., Шлык С. В., Разумовский И. В., Бекетов П.А., Гарина И. А., Самакаев A.C., Исследование уровня провоспапительных интерлейкинов в сыворотке крови больных ОКС на фоне ангиопластики и терапий ацетилцистеином\\Материалы Российского национального конгресса кардиологов-Казань-2014-С.78

3. Девришбекова З.М., Хаишева JI. А., Шлык С. В., Разумовский И. В., Карташева Н.В., Гарина И. А., Самакаев A.C. Особенности микроциркуляторного русла у больных артериальной гипертензией с хронической болезнью почек.\\ Материалы Российского национального конгресса кардиологов-Казань-2014-С.80

4. Девришбекова З.М., Бекетов П.А., Хоролец Е.В., Хаишева Л.А., Шлык C.B. Динамика показателей липидного обмена у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на фоне приема статинов. // Материалы конгресса кардиологов «Кардиология: от науки - к практике». - Москва. - 2013. - С.560-561.

5. Девришбекова З.М., Хаишева J1.A., Шлык C.B., Гарина И.А., Разумовский И.В. Бекетов П.А. Факторы ангиогенеза у пациентов с артериальной гипертонией и ассоциированными клиническими состояниями почек // Материалы X Всероссийского Конгресса по Артериальной Гипертонии. «Артериальная гипертония как фактор сердечно-сосудистых заболеваний». - Москва. - 2014. - С.13.

6. Девришбекова З.М., Хаишева JI.A., Шлык C.B., Хоролец Е.В., Глова С.Б., Бекетов П.А., Оценка факторов ангиогенеза v пациентов с разными формами ишемпческои болезни сердца // Современные проблемы науки и образования. - 2014. — № 6: URL: httn:/Avww.science-education.ru/120-15861 (дата обращения: 11.12.2014).

7. Девришбекова З.М., Гарина И.А., Шлык C.B., Каламацкая Л.И., Росова Г.В., Рыжкова Е.С. Особенности микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией // Материалы X Всероссийского Конгресса по Артериальной Гипертонии. «Артериальная гипертония как фактор сердечно-сосудистых заболеваний». - Москва. - 2014. - С.28.

8. Девришбекова З.М., Хаишева Л.А., Гарина И.А., Разумовский И.В., Карташова Н.В. Изучения изменений сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией и хронической болезнью почек// - Актуальные вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения сердечнососудистых заболеваний: материалы XIII съезда кардиологов Юга России, 29-31 мая 2014, г. Ростов-на-Дону. - Ростов н/Д: Изд-во РостГМУ, 2014. -105 с. - (Прил. к науч.-практ. мед. журн. «Медицинский вестник Юга России». 2014. №2).

9. Девришбекова З.М., Кательницкая Л.И., Иванченко Д.Н. Генетически обусловленные факторы риска развития инфаркта

миокарда\\Профилактика заболеваний и укрепление здоровья\ научно-практический журнал\ МЗ РФ.-М, 2008.№2.-С.9-12

10. Девришбекова З.М., Ханшева Л.А., Шлык С.В., Гарина И.А., Разумовский И.В.,Бекетов П.А. Сосудистое ремодемоделироваиие у пациентов с артериальной гипертонией, тендерные особенности // Проблемы женского здоровья. - 2014. - №4 - С.46-54.

11. Девришбекова З.М., Хаишева Л. А., Шлык С. В., Разумовский И. В., Гарина И. А., Бекетов П. А. Особенности изучения факторов ангиогенеза у пациентов с артериальной гипертензией и ассоциированными клиническими состояниями.\\ Кубанский научный медицинский вестник- 2014. -№4- С.126-131.

12. Девришбекова З.М., Хаишева Л. А., Шлык С. В., Разумовский И. В.,Гарина И. А., Бекетов П. А. Изучение особенностей микроциркуляторного русла у пациентов с артериальной гипертензией и поражением органов-мишеней.\\ Кубанский научный медицинский вестник -2014. -№4- С.121-126

Список сокращений и условных обозначений

АГ артериальная гипертензия

АД ■ артериальное давление

АКШ аортокоронарное шунтирование

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

гхс гиперхолестеринемия

глж гипертрофия левого желудочка

ДАД ■ диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ЕОК европейское общество кардиологов

КА коронарная артерия

КАГ Коронароангиография

КФК креатинфосфокиназа

КШ коронарное шунтирование

лж левый желудочек

MB КФК (Musele Brain) фракция креатинфосфокиназы

MHO международное нормализованное отношение

мц микроциркуляция

МЦР микроциркуляторное русло

оим острый инфаркт миокарда

опсс общее периферическое сосудистое сопротивление

ОР относительный риск

осн острая сердечная недостаточность

оснк острая сердечная недостаточность кровообращения

охс общий холестерин

САД ■ систолическое артериальное давление

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СРБ С-реактивный белок

ссз сердечно-сосудистое заболевание

ссо сердечно-сосудистое осложнение

тг триглицериды

тлт тромболитическая терапия

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

ФР фактор роста

4KB чрескожное коронарное вмешательство

чсс частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

FGF фактор роста фибробластов

PDGF тромбоцитарный фактор роста

VEGF сосудистый эндотелиальный фактор роста

TNF-a(®HO) фактор некроза опухоли

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3741. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88