Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при H.Pylori-ассоциированных хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов органов пищеварения у детей

Шестопалова, Марина Алексеевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при H.Pylori-ассоциированных хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов органов пищеварения у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при H.Pylori-ассоциированных хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов органов пищеварения у детей - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шестопалова, Марина Алексеевна Ростов-на-Дону 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при H.Pylori-ассоциированных хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов органов пищеварения у детей

005045699

На правах рукописи

Шестопалова Марина Алексеевна

ОСОБЕННОСТИ МИКРОФЛОРЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ Н.РУЬОШ-АССОЦИИРОВАННЫХ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 /> КЮН 2012

Ростов-на-Дону 2012 г.

005045699

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Дудннкова Элеонора Васильевна

Официальные оппоненты:

Афонин Александр Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заместитель директора по научной работе Симованьян Эмма Мкртычевна, доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

ал

Защита состоится 2012 г. в на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «0^6"» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В структуре патологии пищеварительного тракта у детей ведущее место занимают хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта. Заболевания чаще всего диагностируются в подростковом возрасте, являющимся одним из критических периодов в онтогенезе, когда начинается половое созревание, и организм ребёнка вследствие имеющейся функциональной и психологической неустойчивости, подвергается более высокому риску развития пограничных и патологических состояний [Баранов A.A., Щеплягина JI.A., 2003; Запруднов A.M., Григорьев К.И., 2011].

В последние годы активно обсуждается ведущая роль Н. pylori в этиологии и патогенезе хронической гастродуоденальной патологии [Küsters J.G. et al., 2006]. Разработаны и внедрены в практику схемы эрадикации этого микроорганизма [Маев И.В. и соавт., 2011; Malfertheiner Р. et al., 2007, 2012; Chey W.D., Wong B.C.Y., 2007].

H.pylori, колонизируя ЖКТ, вызывает у всех инфицированных развитие хронического воспаления в слизистой желудка, значительно повышает риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофического гастрита, кишечной метаплазии и характеризуется Всемирной организацией здравоохранения как канцероген I класса в отношении риска развития аденокарциномы желудка [Wroblewski L.E. et al., 2010]. Однако известно, что более 50% всего населения земного шара инфицированы H.pylori, при этом лишь у меньшей части отмечаются клинические проявления этой колонизации. Подсчитано, что риск развития язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперсной кишки у инфицированных H.pylori составляет от 10% до 20%, а аденокарцинома желудка разовьётся у 1-2% H.pylori-позитивных людей [Küsters J., 2006].

Вопрос о факторах, предопределяющих развитие той или иной формы заболевания, является наиболее сложным и до настоящего времени не решен. Но очевидно, что исход колонизации будет зависеть от специфического взаимодействия потенциального патогена и макроорганизма, т.е. обусловлен не только вирулентными и патогенными свойствами микроорганизма, но и особенностями развития в отношении него иммунного ответа [Küsters J. et al., 2006; Peek R.M. et al., 2010].

Анализ литературы демонстрирует тот факт, что, несмотря на пристальный интерес к хеликобактерной инфекции на протяжении более двух десятилетий, остаётся ещё много пробелов в понимании роли этого микроорганизма в этиологии и патогенезе заболеваний человека [Amieva M.R., El-Omar Е.М., 2008; Peek R.M. et al., 2010]. В первую очередь это касается отсутствия целостного представления о взаимодействии H.pylori с другими представителями микрофлоры желудочно-кишечного тракта и об условиях реализации данной бактерией своих патогенных свойств, связанных с изменением микробного окружения, состоянием местных и общих иммунных факторов защиты.

Таким образом, цель исследования - выявить взаимосвязь характера поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, наличия Н.ру1оп с изменениями микрофлоры толстой кишки и ротовой полости и цитокинового профиля крови и слюны для оптимизации диагностики хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.

В соответствии с целью были определены задачи исследования:

1. Исследовать особенности микрофлоры ротовой полости у детей I—II групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

2. Изучить особенности микрофлоры толстой кишки у детей 1-И групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

3. Определить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в крови у детей I—II групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

4. Оценить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в слюне у детей 1-П групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

5. Установить корреляционные связи между показателями цитокинового профиля крови и слюны с содержанием различных представителей микробиоты толстой кишки у детей 1-П групп здоровья.

6. Определить взаимосвязь между показателями цитокинового профиля крови и слюны с содержанием различных представителей микробиоты толстой кишки у детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ в зависимости от характера поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и наличия Н.ру1оп.

7. Выявить группы риска по тяжёлым поражениям слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Научная новизна исследования. Значительно расширены представления о механизмах симбиоза макроорганизма и микробиоты ЖКТ.

Выявлены коррелятивные связи между содержанием отдельных представителей микробиоты друг с другом и с про- и противовоспалительными цитокинами.

Впервые показаны механизмы нарушения симбиоза между микрофлорой ЖКТ и макроорганизмом у детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов органов пищеварения.

Показано, что облигатная микрофлора толстой кишки у детей с ХГД+ГЭРБ характеризуется не только количественными, но и качественными изменениями функционирования, выражающимися в уменьшении защитных антагонистической и противовоспалительной функций и нарастании её провоспалительного потенциала.

Показана главенствующая роль факультативной флоры толстой кишки в регуляции про- и противовоспалительных реакций с преобладанием провоспалительной их направленности у детей с ХГД+ГЭРБ.

Впервые показана ассоциация низкого уровня ИЛ-8 в крови и слюне с наличием антител к Н.ру1оп и эрозивных поражений у детей с ХГД+ГЭРБ.

Практическая значимость. Определён диапазон содержания про- и противовоспалительных цитокинов в слюне у детей.

Показана диагностическая значимость определения уровня цитокинов в слюне для определения характера поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

Показано, что оценка состояния микробиоценоза кишечника должна включать определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в крови и/или слюне.

Показано, что низкое содержание ИЛ-8 в крови и слюне является фактором риска развития серопозитивной Н.ру1оп-инфекции и эрозивных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Установленные при помощи статистических методов информативные диагностические критерии ХГД+ГЭРБ позволяют совершенствовать их диагностику.

Предложен комплекс мероприятий по восстановлению симбиоза между макроорганизмом и его микрофлорой.

Положения, выноснмые на защиту:

1. ХГД+ГЭРБ характеризуются наличием дисбиотических нарушений толстой кишки, особенности которых зависят от характера поражения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны и наличия инфицированности Н.ру1оп.

2. ХГД+ГЭРБ сопровождаются изменением цитокинового профиля крови и слюны, зависящим от характера поражения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны и наличия инфицированности Н.ру1оп.

3. Нарушение симбиоза макроорганизма с микробиотой ЖКТ при ХГД+ГЭРБ сопровождается снижением антагонистической и толерогенной функций и провоспалительной направленностью функционирования микрофлоры толстой кишки.

Апробацпя работы. Основные положения диссертационной работы представлены на XVI Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва,

2010), IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010), XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,

2011), научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (Ставрополь, 2011), XVII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2011), юбилейной научно-практической конференции детских врачей, посвящённой 100-летию со дня рождения д.м.н., профессора Евтодьевой М.Я. (Ростов-на-Дону, 2011).

Внедрение результатов. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, кафедры детских болезней №1, кафедры общей и клинической биохимии № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, а также в практику педиатрического соматического отделения МБУЗ «Городская больница № 20 города Ростова-на-Дону».

Публикации результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в периодических журналах из перечня ведущих рецензируемых журналов, рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 184 страницах и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, заключение, выводы, список литературы, включающий 71 отечественный и 321 зарубежный источник. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для реализации поставленной цели нами обследовано 107 детей, из них 82 с хронической патологией верхних отделов пищеварительного тракта и 25 детей I—II групп здоровья, в возрасте от 8 до 15 лет за период с 2009 г. по 2011 г. на базе педиатрического соматического отделения МБУЗ «Городская больница № 20 г. Ростова-на-Дону».

Диагноз больным был поставлен на основании анализа жалоб, анамнестических данных, общеклинического обследования, эндоскопических методов исследования.

Верификация инфекции Helicobacter pylori осуществлялась 4-мя методами:, бактериоскопическим, полимеразной цепной реакцией (тест-система «Литех» (Россия), уреазным методом (RU-Test Helicobacter pylori (Россия)) в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка, иммуноферментным анализом сыворотки крови на наличие иммуноглобулинов класса А и суммарных иммуноглобулинов к H.pylori тест-системами "DRG" (Германия).

Исследование кала на дисбактериоз и микрофлоры ротовой полости проводили в лаборатории клинической микробиологии ГБУ РО «Областной консультативно-диагностический центр» по стандартным методикам (Айдинов Г.Т. и соавт., 2002; Рыжков В.Ю. и соавт., 2003; Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., 2007).

Исследование содержания ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, ТФР-ß, проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем «Вектор Бест» (Россия), «DRG» (Германия).

Для анализа полученных данных использовали методы вариационной статистики, корреляционного анализа, ROC-анализ. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы «Statistica 6». Для оценки различий между количественно измеренными значениями признаков в выборках использовали методы параметрической (критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий Манна-Уитни) статистики. Для оценки различий между выборками по частоте встречаемости определённого события использовался критерий Фишера. Корреляционный анализ проводился методом Пирсона.

Достоверным считали уровень значимости при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническая характеристика обследованных детей

На момент обследования все пациенты находились в стадии клинико-эндоскопического обострения заболевания.

Среди обследованных нами детей жалобы на боли в животе предъявляли 100% пациентов. Наиболее часто боли локализовались в эпигастральной области (72 ребенка - 88%), у 28 (34%) детей болевой синдром имел сочетанную локализацию.

Вторым по частоте клиническим синдромом у обследованных детей являлся диспепсический, он регистрировался у 63 (77%) обследованных детей. Наиболее часто в структуре диспепсических проявлений отмечалась тошнота - у 42 (51%) обследованных детей. С высокой частотой отмечались жалобы на отрыжку - у 32 детей (39%), рвоту - у 20 детей (24%), изжогу -у 21 ребёнка (26%).

У 86% обследованных детей имели место проявления дисфункции вегетативной нервной системы. Чаще всего дети предъявляли жалобы на головные боли (59 детей - 72%), головокружения (20 детей - 24%), утомляемость и боли в области сердца (18 человек - 22%), гипергидроз ладоней, стоп и подмышечных впадин - у 20% (16 детей) и эмоциональную лабильность (11 пациентов - 13%).

По данным анамнеза, установлено, что у 70 детей (85%) имела место патология перинатального периода. Наследственная отягощенность по гастроэнтерологической патологии выявлена у 65 детей (79%).

При анализе первого года жизни детей с ХГД выявлено, что 5% из них с рождения находились на искусственном вскармливании, а основная доля детей (76%) была переведена на искусственное вскармливание до 6-месячного возраста. В нашем исследовании выявлено, что наличие и длительность естественного вскармливания не влияли на приобретение инфекции H.pylori, что подтверждает противоречивость данных литературы о влиянии вида и продолжительности естественного вскармливания на факт наличия инфекции H.pylori у обследованных детей (Thomas J. Е. et al., 1993; Rothenbacher D. et al., 2002).

У всех обследованных детей общей клинической группы, по данным фиброэзофагогастродуоденоскопии, выявлена гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, осложнённая рефлюкс-эзофагитом А. ГЭРБ у 39% детей протекала на фоне эрозивного гастродуоденита, у 61% - на фоне поверхностного гастродуоденита.

По данным гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка, экспресс-уреазного теста и ПЦР в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка нами выделены группы H.pylori-положительных (36 детей) и H.pylori-негативных (43 ребёнка) пациентов. При этом доля ЭГД+ГЭРБ в группе H.pylori-позитивных детей составила 53%, что было достоверно выше (р=0,012) доли ЭГД+ГЭРБ (26%) среди H.pylori-негативных больных.

При определении в крови суммарных антител и иммуноглобулинов класса А к H.pylori в группе H.pylori-положительных детей было выделено 2 подгруппы: H.pylori-серонегативных и Н.ру1оп-серопозитивных больных. В подгруппу серопозитивных к H.pylori больных вошли 13 детей, что составило 16% от ОКГ и 36% от всех H.pylori-позитивных больных.

В подгруппе серопозитивных больных доля ЭГД+ГЭРБ составила 77%, что достоверно (р=0,009) превысило долю ПГД+ГЭРБ (23%). В подгруппе серонегативных пациентов напротив преобладали ПГД+ГЭРБ (61%), в то время как на ЭГД+ГЭРБ приходились 39%. Частота встречаемости ЭГД+ГЭРБ в группе серопозитивных больных была достоверно выше (р=0,03) встречаемости эрозивных процессов в группе серонегативных детей. Таким образом, H.pylori-позитивные больные характеризовались более частым развитием эрозивных поражений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта. Эта закономерность усугублялась при наличии антител к H.pylori.

Также отмечено, что тяжесть поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие инфекции H.pylori не влияют на особенности клинической картины кислотозависимых заболеваний.

Характеристика микрофлоры толстой кишки

В нашем исследовании выявлено, что все дети с хроническими гастродуоденитами имели количественные изменения состава просветной флоры толстой кишки.

У детей с ХГД+ГЭРБ отмечено снижение содержания бифидобактерий, фузобактерий, эубактерий, пептострептококков ниже референтных значений у 100% обследованных детей, бактероидов - у 93,4%, лактобактерий -у 85,2%, энтерококков - у 26,2%, типичных кишечных палочек - у 32,8%.

Обращает внимание, что у детей контрольной группы низкое содержание некоторых представителей облигатной флоры не сопровождалось выраженными изменениями в составе факультативной микрофлоры (рис. 1). Это, вероятно, свидетельствует о достаточном уровне антагонистической активности облигатной части микробиоценоза и отсутствии напряжённости механизмов регуляции местной иммунной системы у здоровых детей (Бухарин О.В. и др., 2011г.)

Это подтверждают и результаты проведенного корреляционного анализа, выявившего наличие прямой корреляционной связи между содержанием бифидобактерий и лактобактерий (г=0,66) и обратной корреляции между эубактериями и Staphylococcus spp. (г=-0,68), подтверждающие взаимно усиливаемую антагонистическую функцию облигатной флоры.

На состав микрофлоры толстой кишки значительно влияли характер поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а также присутствие в слизистой желудка H.pylori.

Рис. 1. Статистически значимые различия в составе облигатной микрофлоры у детей с ХГД+ГЭРБ в зависимости от инфицированное™ Н.pylori.

Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с группой контроля, р<0,05 **- различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-положительными больными, р<0,05 *** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-негативными больными, р<0,05 **** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-положительными серонегативными больными, р<0,05

В группе детей, страдающих ХГД и неинфицированных Н.pylori, содержание пептострептококков достоверно превышало их количество в группе контроля (р<0,05) (рис. 1). Статистически значимые отличия факультативной микрофлоры у Н.pylori-негативных больных выражались в появлении повышенных концентраций Klebsiella spp. в 45,2% случаев, что достоверно превышало данный показатель в группе контроля, где не отмечалось повышения содержания клебсиелл (р<0,05). Обе эти закономерности сохранялись и для подгруппы ПГД+ГЭРБ, неинфицированных Н.pylori. Обращал внимание тот факт, что подгруппа детей с ЭГД+ГЭРБ, не инфицированных Н.pylori, не имела значимых различий в составе микрофлоры ни с группой контроля, ни с другими клиническими группами (рис. 3).

В группе Н.pylori-негативных ХГД+ГЭРБ в сравнении с группой контроля выявлено значительно больше разнонаправленных связей между содержанием представителей облигатной и факультативной флоры. При этом представители резидентной флоры приобретали прямые корреляционные связи с условно-патогенной флорой, что свидетельствует об уменьшении антагонистической функции облигатной части микробиоты у детей с ХГД+ГЭРБ.

В группе H.pylori-положительных пациентов содержание лактобактерий, пептострептококков и бактероидов достоверно превышало (р<0,05) их количество в группе контроля, а также регистрировалось достоверно более высокое (р<0,05) содержание бифидобактерий относительно Н.pylori-негативных больных (рис. 1).

При анализе факультативной микрофлоры у H.pylori-положительных детей выявлено, что содержание клостридий с высокой достоверностью (р<0,001) превышало этот показатель в группе контроля (рис. 2). И также как

и в группе Н.pylori-негативных больных достоверно чаще группы контроля (р<0,05) отмечалась контаминация Klebsiella spp.

Клостридии

и,У

E.coli гемолитическая

в Контроль ■ H.pylori-м H.pylori+

й H.pylori+ серонегативные a H.pylori+ серопозитивные

Рис. 2. Статистически значимые различия в содержании факультативной микрофлоры у детей с ХГД+ГЭРБ в зависимости от инфицированное™ Н.pylori.

Примечание: * - различия статистически значимы в сравнении с группой контроля, р<0,05. ** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-положительными больными, р<0,05.

*** - различия статистически значимы в сравнении с HP-негативными больными, р<0,05. ****- различия статистически значимы в сравнении с HP-положительными серо-негативными больными, р<0,05

*****_ разЛНЧИя статистически значимы в сравнении с HP-положительными серо-позитивными больными, р<0,05.

Обращало внимание, что микрофлора детей с ПГД+ГЭРБ, ассоциированными с Н.pylori, характеризовалась изменениями факультативной части микробиоты толстой кишки в сравнении с контрольной группой: более высокими концентрациями клостридий, которое было максимальным именно в этой группе больных, и более частой встречаемостью клебсиелл (р<0,05). Кроме того, в этой группе больных выявлено более высокое содержание бифидобактерий и бактероидов в сравнении с группой ПГД+ГЭРБ без Н.pylori (р<0,05), а также более частое снижение содержания лактобактерий относительно группы ЭГД+ГЭРБ, инфицированных H.pylori (р<0,05) (рис. 3).

Группа больных с ЭГД+ГЭРБ, ассоциированными с H.pylori, характеризовалась наибольшими отличиями от группы контроля в составе микробиоты толстой кишки. Это отразилось в содержании представителей облигатной микрофлоры: в более высоких значениях лактобактерий, бактероидов, пептострептококков в сравнении с показателями в контрольной группе (р<0,05), а также факультативной микрофлоры: в более высоких концентрациях клостридий (5,7±0,1 lg КОЕ/г), более частой встречаемости клебсиелл (37%) и более редкой контаминацией аэробными бациллами (21%) в сравнении с контрольной группой (4,5±0,3 Ig КОЕ/г), 0% и 60% соответственно) (р<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Статистически значимые различия в содержании представителей облигатной и факультативной микрофлоры толстой кишки при поверхностных и эрозивных гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированное™ Н.pylori.

Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с группой контроля, р<0,05 **- различия статистически значимы в сравнении с группой H.pylori-положительных ПГД+ГЭРБ, р<0,05

*** - различия статистически значимы в сравнении с группой H.pylori-негативных ПГД+ГЭРБ, р<0,05.

При разделении группы H.pylori-позитивных пациентов на серопозитивных и серонегативных оказалось, что группа H.pylori-положительных серонегативных больных характеризовалась максимальным содержанием бактероидов, которое было выше (р<0,05), чем в группе контроля и у H.pylori-негативных детей, максимальным значением пептострептококков, которое статистичеки значимо (р=0,019) превышало контрольные показатели, и максимальным содержанием клостридий, которое превышало как показатель группы контроля (р=0,0009), так и показатель H.pylori-негативных больных (р<0,05) (рис. 1, 2).

В группе пациентов с наличием антител к Н.pylori наблюдалась несколько иная картина: отмечался статистически значимый рост лактобактерий как относительно группы контроля (р<0,05), так и группы H.pylori-негативных пациентов (0,05<р<0,1). Аналогичная закономерность выявлялась в отношении содержания фузобактерий (р=0,065). Содержание пептострептококков значимо (р<0,05) превышало показатели контрольной группы, а концентрация бактероидов имела тенденцию к более низкому содержанию в сравнении с H.pylori-негативными больными (р=0,076). Так же большие изменения коснулись и факультативной части микробиоты: группа H.pylori-положительных серопозитивных детей отличалась более высокими значениями клостридий и клебсиелл в сравнении с контролем (р<0,05), гемолитической кишечной палочки в сравнении с группой детей, не инфицированных Н.pylori (р<0,05) (рис. 1, 2).

Таким образом, возрастание содержания облигатной флоры в клинических группах относительно контрольной группы можно расценить

как компенсацию недостаточной её антагонистической активности в отношении УПМ при усугублении дисбиотических нарушений. Кроме того, более высокое содержание некоторых представителей облигатной флоры у детей с ХГД+ГЭРБ в сравнении с контрольной группой демонстрирует их провоспалительный потенциал, а также активное участие в регуляции интенсивности и, возможно, потенцировании воспалительного процесса.

Особенности микробного состава толстой кишки, зависящие от инфицированности H.pylori и характера поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны позволяют предполагать различные механизмы формирования хронических воспалительных заболеваний верхних отделов ЖКТ у детей.

Характеристика микрофлоры ротовой полости

У 98,3% детей с ХГД+ГЭРБ в ротовой полости обнаруживался Streptococcus viridans в концентрации 6,08±0,14 lg КОЕ/мл. Neisseria species регистрировались в 43,3% случаев в концентрации 2,05±0,32 lg КОЕ/мл, что было достоверно ниже этих показателей у здоровых детей (85,7% и 4,79±0,59 lg КОЕ/мл соответственно (р<0,05). Также выявлялись другие микроорганизмы, относящиеся к группе условно-патогенных бактерий: грибы рода Candida - у 33,3% детей, Corinebacterium spp. - у 25%, Klebsiella species -у 6,7%, Haemophilus spp. и Staphylococcus spp. - у 5%, S. Pneumonia, S.aureus и Ac.baumannii - у 1,7% детей, р-гемолитический стрептококк обнаруживался у 15% детей с ХГД+ГЭРБ.

Обращает внимание тот факт, что наиболее выраженные отличия в составе микрофлоры ротовой полости отмечаются в группе детей с ПГД+ГЭРБ без H.pylori относительно показателей контроля, что выражалось в достоверно более низком содержании Neisseria spp. (1,78+0,55 lg КОЕ/г) (р<0,05) и дрожжеподобных грибов (0,67+0,39 lg КОЕ/г) в этой группе детей в сравнении с контрольными показателями (4,79+0,59 lg КОЕ/г и 1,79+0,46 lg КОЕ/г соответственно) (р<0,05). Также достоверно более низкие значения нейссерий отмечались в группе ЭГД+ГЭРБ, как ассоциированном с H.pylori, так и без H.pylori. При этом в группе ЭГД+ГЭРБ с H.pylori выявлена самая низкая частота встречаемости нейссерий (29%), что было в 3 раза реже, чем в группе контроля (р<0,01). Это свидетельствует о выраженном снижении колонизационной резистентности слизистой полости рта у детей данной группы.

Таким образом, ХГД+ГЭРБ сопровождается развитием дисбиотических изменений в ротовой полости, которые являются отражением общего дисбиоза пищеварительного тракта. Так как инфицирование H.pylori, вероятно, происходит орально-оральным путём, а ротовая полость является возможным резервуаром для H.pylori (Kabir S., 2004; Linden S.K. et al., 2008), то снижение резистентности данного биотопа может быть критическим моментом для инфицирования H.pylori.

Характеристика цитокинового профиля крови и слюны

В группе детей с ХГД+ГЭРБ отмечалось достоверное снижение в крови уровня противовоспалительного ТФР-Р1 и возрастание в слюне провоспалительного ИЛ-1р. Проведенный ЯОС-анализ продемонстрировал, что для выявления больных ХГД+ГЭРБ целесообразно исследовать диагностические модели ИЛ-1р в слюне (АиС=0,728) при значении критерия > 72 пг/мл с чувствительностью 68,75% и специфичностью 76%, а также ТФР-Р] в крови (АиС=0,670) при значении критерия < 10700 пг/мл с чувствительностью 68,85%, специфичностью 70,83% и отношения противовоспалительного ТФР-Р1 в крови к провоспапительному ИЛ-1Р в слюне (АиС=0,771) с чувствительностью 75,9% и специфичностью 78,26%.

В группе Н.ру1оп-негативных больных отмечалось снижение ТФР-Р1 (р<0,05) в крови в сравнении с контрольной группой. Также в этой группе больных выявлено достоверное возрастание (р<0,05) концентраций в слюне провоспалительных ИЛ-1Р и ИЛ-8 в сравнении с контролем на 100% и 26% соответственно (рис. 5, 6).

При этом в группе Н.ру1оп-негативных ПГД+ГЭРБ больных отмечены минимальное значение содержания противовоспалительного ТФР-р[ в крови, которое было достоверно ниже этого показателя в группе контроля на 19% (р=0,02), а также достоверное повышение ИЛ-1Р (р=0,002) и тенденция к повышению ИЛ-8 на 19% (0,05<р<0,1) в слюне в сравнении с контролем (табл. 1).

ЭГД+ГЭРБ при отсутствии Н.ру1оп характеризовались отсутствием статистически значимых изменений со стороны всех исследованных про- и противовоспалительных цитокинов и в крови, и в слюне (табл. 1).

В группе Н.ру1оп-положительных больных выявлены статистически значимые изменения относительно контроля в содержании как про-, так и противовоспалительных цитокинов. Так, в крови статистически значимо (р<0,05) в сравнении с контролем повышались уровни противовоспалительного ИЛ-4 и провоспалительного ИЛ-6, а в слюне уровень ИЛ-1Р был достоверно повышенным (р<0,05) относительно контроля (рис. 4, 5, 6).

Группа ПГД+ГЭРБ при наличии Н.ру1оп характеризовалась наибольшими отличиями цитокинового состава от контрольной группы. Это иллюстрируется достоверным возрастанием концентраций в крови провоспалительного ИЛ-6 в 5,8 раз (р=0,02), противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 в этой группе в 13,7 (р=0,01) и 12,9 раз (р=0,03) в сравнении с контролем, а также нарастанием в слюне содержания двух провоспалительных цитокинов — ИЛ-1Р и ИЛ-8, которые превышали контрольные показатели на 116% (р=0,0009) и 24% (р=0,04) соответственно (табл. 1).

При этом цитокиновый профиль Н.ру1оп-позитивных больных с ЭГД+ГЭРБ подвергался минимальным изменениям в сравнении с контролем и характеризовался только увеличением содержания ИЛ-6 в слюне (р<0,05). Также обращает внимание тот факт, что для этой группы детей отмечены минимальные значения ИЛ-8 в слюне и ИЛ-10 в крови. Они не отличались

значимо от контроля, но были достоверно ниже соответствующих показателей в группе Н.руЬп-позитивных ПГД+ГЭРБ (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1.

Цитокины слюны при поверхностных и эрозивных гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированное™ Н.ру1оп.

Цитокины ПГД(п=31) ЭГД(п=29) Контроль

HP- HP- HP- НР-поло- (n=25)

негативные положите негатив житель

(n=22) льные ные ные

(n=14) (n=10) (n=15)

ИЛ-lß M±m, 139,38± 152,50± 146,32± 101,10± 70,69±

nr/MJI 19,24* 26,13* 37,03 19,11 16,45

Me 113.23 136,23 143,46 80,05 35,83

25-75 64,66- 85,08- 40,14- 38,61- 28,59-69,50

iiepueitnuw 197,48 213,84 203,80 147,31

ИЛ-4 Mim, 2,77±0,62 2,42±0,72 2,40±0,9 4,29±0,99 2,53±0,55

nr/MJI

Me 1,21 1.99 1,12 2.97 1.33

25-75 0,47-5,69 0,27-2,75 0-5,58 1,15-8,14 0-4,26

nepueHTHJIII

ИЛ-6 M±m. nr/MJi 11,75±9,64 1,67± 5,50± 14,78± 0,81±0,45

1,19 2,67 9,57*

Me 0 0 0 0 0

25-75 0-2,74 0-0 0-15,97 0-8,32 0-0

ncpneimijiii

ИЛ-8 M±m, nr/Mji 573,08± 598,00± 531,51± 412,19± 483,59±

32,89 38,35*,** 88,08 62,03*** 39,09

Me 623,00 616,00 607,00 520,00 516,00

25-75 470,00- 534,00- 468.00- 144.65- 384,00-

nepueHTHJIH 680,00 676,00 780,00 580,00 594,00

ИЛ-10 M±m, nr/MJi 14,53±5,98 38,86± 58,02± 19,10± 20,81±8,24

32,21 36,13 9,84

Me 5,27 4,11 0 4,75 0

25-75 0-13,64 0-14,87 0-12,62 0-14,87 0-13.23

nepueHTHJIH

Примечание:

* - различия статистически значимы в сравнении с контролем, р<0,05

* * - различия статистически значимы в сравнении с ЭГД НР+, р<0,05 *** - различия статистически значимы в сравнении с ПГД НР+, р<0,05

Цитокиновый профиль крови Н.ру1оп-положительных серонегативных больных характеризовался более высоким содержанием ИЛ-4 (р<0,05) и ИЛ-6 (р<0,05) в сравнении с контрольной группой. В слюне отмечалось повышение содержания ИЛ-10 и ИЛ-8 относительно контроля (р<0,05) (рис. 4, 5, 6). Т.е. высокая напряжённость провоспалительных процессов как на местном, так и на системном уровне, сопровождалась и адекватным

системным увеличением противовоспалительного ИЛ-4. Это, вероятно, обуславливает преобладание в группе серонегативных к Н.pylori детей поверхностных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (61% от всех H.pylori-позитивных серонегативных больных).

■ ИЛ-6 вИЛ-8

Контроль

HP- НР+ НР+ без AT

Клинические группы

НР+сАТ

Рис. 4. Содержание провоспалительных цитокинов в крови при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированное™ Н.pylori.

Примечание: * - различия статистически значимы в сравнении с контролем, р<0,05

** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-серопозитивными больными,

р<0,05

*** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-негативными больными, р<0,05

**** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-серонегативными больными, р<0,05

Рис. 5. Содержание противовоспалительных цитокинов в крови при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированное™ Н.pylori.

Примечание: * - различия статистически значимы в сравнении с контролем, р<0,05 ** - различия статистически значимы в сравнении с Н pylori-серопозитивными больными, р<0,05

*** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-серонегативными больными, р<0,05.

Несмотря на выраженные изменения, коснувшиеся состояния микрофлоры у серопозитивных к Н.pylori детей, цитокиновый профиль претерпевал у них меньше изменений в сравнении с контрольной группе, чем у Н.ру1оп-серонегативных больных, и характеризовался совершенно иной направленностью этих изменений. Так, эта группа больных отличалась повышением только одного цитокина — провоспалительного ИЛ-6 в слюне —

относительно контроля (р<0,05). Уровень же другого провоспалительного цитокина — ИЛ-8 — был в этой группе минимальным как в крови, так и в слюне. При этом концентрация ИЛ-8 в крови была значимо ниже (р<0,05) его содержания в группе контроля, в группе Н.ру1оп-негативных больных, а также Н.ру)оп-положительных серонегативных пациентов, а концентрация ИЛ-8 в слюне, значимо не отличаясь от контроля, была снижена относительно группы Н.ру1оп-негативных больных, а также Н.ру1оп-положительных серонегативных больных (р<0,05). Кроме того, отмечалось снижение противовоспалительного ИЛ-4 относительно Н.ру1оп-положительных серонегативных больных (р<0,05) (рис. 4, 5, 6, 7).

2500%

2000%

2120%*

1500%

1000%

1209%

199%*

1043%

26%*

179%*

477%

175%* |»27%*,** 112% Н1 185% |

ИИЛ-1 Я ИЛ-6 ■ ИЛ-8

88%*

Контроль

НР+ без AT НР+ с AT

Рис. 6. Содержание провоспалительных цитокинов в слюне при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированности Н.pylori.

Примечание: * - различия статистически значимы в сравнении с контролем, р<0,05.

** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-серопозитивными больными,

р<0,05.

*** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-негативными больными, р<0,05.

**** - различия статистически значимы в сравнении с H.pylori-серонегативными больными, р<0,05.

Анализ ROC-кривой ИЛ-8 в слюне у детей серопозитивных к Н.pylori выявил хорошее качество модели ИЛ-8 (AUC=0,763) с чувствительностью 88,89% и специфичностью - 61,22%.

Вследствие дефицита ИЛ-8 нарушается миграция нейтрофилов в очаг воспаления, персистенция И.pylori не ограничивается поверхностью слизистой оболочки, и он мигрирует в глубокие слои эпителия, вызывая формирование эрозивных дефектов. Отражением более массивного воспалительного процесса являлось повышение в слюне провоспалительного ИЛ-6, которое отражает процесс переключения механизмов иммунной защиты от врождённых к адаптивным с активацией B-клеток и последующей продукцией иммуноглобулинов (Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., 2008).

Влияние микрофлоры толстой кишки на цитокиновый профиль.

Значительно изменялось влияние микрофлоры на цитокиновый профиль у детей с ХГД+ГЭРБ в сравнении с контролем. Так, в группе контроля были выявлены отрицательные корреляции между концентрацией провоспалительного цитокина ИЛ-8 в крови и некоторыми представителями облигатной микрофлоры: фузобактериями (г=-0,65) и лактобактериями (г=-0,78), а также наличие обратной корреляции между концентрацией другого провоспалительного цитокина ИЛ-Iß в слюне и содержанием клостридий (г=-0,69), прямых корреляций между ИЛ-10 в слюне и содержанием в толстой кишке дрожжеподобных грибов (г=0,71) и условно-патогенных энтеробактерий (г=0,92). Это свидетельствует, с одной стороны, о роли облигатной микрофлоры в регуляции и подавлении избыточности воспалительных реакций, с другой стороны, учитывая относительно низкий уровень облигатной микрофлоры у здоровых детей, определённый стабильный уровень ИЛ-8 - основного хемокина, является не показателем выраженности провоспалительных реакций, но индикатором готовности к их развитию при появлении разрешающего фактора. Важным является также то, что в условиях нормального симбиоза у здоровых детей условно-патогенная флора также выполняла функцию именно регуляции интенсивности воспалительных процессов в ЖКТ, но не их активации.

В группе H.pylori-негативных ХГД+ГЭРБ корреляционный анализ выявил прямую связь между ИЛ-4 в крови и содержанием пептострептококков (г=0,46), а также прямые и обратные корреляции между провоспалительными цитокинами слюны и представителями факультативной флоры: между ИЛ-1 и условно-патогенными энтеробактериями (г=0,54), стафилококками (г=0,47), клостридиями (г=-0,45), ИЛ-6 и гемолитической E.coli (г=0,51).

В группе H.pylori-негативных ПГД+ГЭРБ были выявлены прямые корреляции между провоспалительным ИЛ-6 в слюне и эубактериями (г=0,54) и гемолитической E.coli (г=0,74), наличием обратной корреляции (г=-0,62) между противовоспалительным ИЛ-4 в крови и содержанием типичных E.coli.

В группе H.pylori-негативных ЭГД+ГЭРБ проведенный корреляционный анализ выявил прямые корреляции между уровнем провоспалительного ИЛ-lß в слюне и представителями условно-патогенной флоры: стафилоккоками (г=0,75) и дрожжеподобными грибами (г=0,70), обратную корреляцию (г=-0,63) между ИЛ-10 в крови и бифидобактериями, несвойственные контрольной группе.

В группе H.pylori-положительных больных корреляционный анализ выявил наличие прямых корреляций между содержанием эубактерий с концентрацией ИЛ-6 как в крови (г=0,44), так и в слюне (г=0,41), обратные корреляции между ИЛ-4 в крови и фузобактериями (г=-0,50) и условно-патогенными энтеробактериями (г=-0,38), прямые корреляции между ИЛ-lß в слюне и клебсиеллами (г=0,50), ИЛ-8 в слюне и дрожжеподобными грибами (г=0,48). Т.е., если в группе H.pylori-негативных больных пептострептококки

ещё сохраняли свои защитные функции, то при наличии H.pylori представители облигатной флоры исключительно положительно коррелировали с содержанием провоспалительных сигналов и отрицательно с противовоспалительными, полностью утрачивая своё противовоспалительное регулирующее влияние на мукозальный иммунитет, и сами становились источниками провоспалительных сигналов, как и значительно повышающая своё влияние факультативная флора.

При ПГД+ГЭРБ, ассоциированных с H.pylori, отмечена обратная корреляция (г=-0,58) между бактероидами и ИЛ-6 в слюне, что свидетельствует о сохранении защитной противовоспалительной функции бактероидов и их важном вкладе в сохранение колонизационной резистентности толстой кишки в этой группе больных, а также обратные корреляции между содержанием фузобактерий и ИЛ-4 в крови (г=-0,63), стафилококков и ИЛ-б в крови (г=-0,77).

В группе H.pylori-положительных ЭГД+ГЭРБ корреляционный анализ выявил прямые корреляции между клебсиеллами и провоспалительным ИЛ-Iß (г=0,65), между аэробными бациллами и противовоспалительными ИЛ-4 (г=0,59) и ИЛ-10 (г=0,81) в слюне, обратные корреляции между фузобактериями и противовоспалительными ТФР-ßi (г=-0,52) и ИЛ-4 (г=-0,63), клостридиями и ИЛ-6 (г=-0,59) в крови. При этом фузобактерии, являющиеся представителями облигатной флоры, становятся обратными регуляторами противовоспалительных сигналов на системном уровне, а представители факультативной флоры определяют интенсивность и направленность провоспалительных реакций на местном уровне. Примечательно, что клостридии в данной группе больных, как и при H.pylori-негативных ХГД+ГЭРБ, где их содержание обратно коррелировало с содержанием ИЛ-lß в слюне, вновь проявляют защитные противовоспалительные функции, не допуская системного повышения провоспалительного ИЛ-6.

Механизм защитного противовоспалительного действия клостридии связан с тем, что они разнонаправлено функционируют с сегментированными филаментными бактериями (SFB). Показано, что SFB активируют Thl7 клетки, продуцирующие ИЛ-17 и ИЛ-22, участвующие в антимикробной защите и, в то же время, в развитии аутоиммунных заболеваний. Клостридии наоборот активируют регуляторные Т-клетки (Treg), синтезирующие ТФР-ßi и ИЛ-10 [Ivanov I.I., Littman D.R., 2011]. Тем самым клостридии у детей с ХГД+ГЭРБ демонстрируют свою защитную толерогенную функцию.

Таким образом, показано, что у здоровых детей облигатная флора сохраняет свои защитные функции в регуляции функционирования мукозальной иммунной системы, впрочем, и условно-патогенные микроорганизмы у здоровых детей также выступают в роли именно регуляторов про- и противовоспалительных сигналов. Подобное состояние и можно охарактеризовать как нормальный симбиоз. Из этого можно сделать вывод, что отклонение количественных показателей микробиоты толстой

1В

кишки от нормативных ещё не является признаком её патологического взаимодействия с макроорганизмом.

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным следующий комплекс мероприятий по восстановлению симбиоза между макроорганизмом и микрофлорой. На фоне базисной терапии ХГД+ГЭРБ (антисекреторная терапия, эрадикация H.pylori по показаниям, коррекция моторных нарушений, вегетотропная терапия) первым этапом является применение препаратов-метабиотиков для подавления условно-патогенной флоры и назначение смесей для энтерального питания, содержащих трансформирующий фактор роста-p, для нивелирования избыточности воспалительных реакций. И следующим шагом являются мероприятия, направленные на восстановление количественных характеристик облигатной микрофлоры ЖКТ пре- и пробиотическими препаратами.

ВЫВОДЫ

1. Инфицированность H.pylori у детей ассоциирована с высокой частотой эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (53%), максимальной при наличии антител к H.pylori (77%).

2. У детей с ХГД+ГЭРБ снижена колонизационная резистентность ротовой полости, что выражается в значительном снижении содержания Neisseria spp. в составе микрофлоры ротовой полости, наиболее выраженное в группе H.pylori-положительных больных с ЭГД+ГЭРБ.

3. Дети с ХГД+ГЭРБ характеризуются наличием дисбиоза толстой кишки в части содержания бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, пептострептококков, клостридий, гемолитической кишечной палочки, клебсиелл и аэробных бацилл. Группа больных с ЭГД+ГЭРБ, ассоциированными с H.pylori, характеризуется наибольшими отличиями от группы контроля в составе микробиоценоза толстой кишки.

4. Группа детей с ХГД+ГЭРБ характеризуется провоспалительной направленностью функционирования мукозапьного иммунитета, о чём свидетельствует значительное повышение в слюне в этой группе больных провоспалительного ИЛ-1р, на фоне снижения системных противовоспалительных реакций в виде уменьшения концентрации ТФР-Pi в крови.

5. Эрозивные поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ при наличии антител к H.pylori сопряжены со снижением уровня основного хемокина - ИЛ-8 - в слюне и в крови.

6. У здоровых детей формируются отрицательные корреляции между содержанием лактобактерий и фузобактерий с уровнями провоспалительного ИЛ-8, клостридиями и провоспалительного ИЛ-ip и положительные корреляции между противовоспалительным ИЛ-10 с условно-патогенными энтеробактериями и дрожжеподобными грибами,

свидетельствующие о защитной противовоспалительной роли микрофлоры толстой кишки.

7. У детей с ХГД+ГЭРБ формируются положительные корреляции между содержанием эубактерий и провоспалительным ИЛ-6 и отрицательные корреляции между противовоспалительными цитокинами и другими представителями облигатной флоры толстой кишки (ИЛ-4 с фузобактериями и типичными кишечными палочками, ТФР-Р! с фузобактериями и энтерококками, ИЛ-10 с бифидобактериями), что свидетельствует об участии резидентной флоры в развитии и поддержании воспаления в ЖКТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта рекомендуется включать исследование кала на дисбактериоз.

2. Для оценки функционального состояния микробиоценоза и взаимоотношений дисбиотически изменённой микрофлоры с макроорганизмом рекомендуется исследовать уровень про- и противовоспалительных цитокинов в крови и в слюне.

3. Для выявления больных ХГД+ГЭРБ целесообразно исследовать диагностические модели ИЛ-1Р (Аис=0,728) при значении критерия > 72 пг/мл с чувствительностью 68,75% и специфичностью — 76%, ТФР-Р! (АиС=0,670) при значении критерия < 10700 пг/мл с чувствительностью 68,85% и специфичностью — 70,83%, отношения противовоспалительного ТФР-Р, в крови к провоспалительному ИЛ-1Р в слюне (АиС=0,771) с чувствительностью 75,9% и специфичностью 78,26%.

4. Необходимо выделять группу риска по наличию эрозивных поражений гастродуоденальной зоны, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, при низких значениях провоспалительного ИЛ-8 в крови и в слюне.

5. Для выявления срыва оральной толерантности к Н.ру1оп среди детей с ХГД+ГЭРБ наряду с определением антител к Н.ру1оп в крови целесообразно использовать диагностическую модель ИЛ-8 в слюне (АиС=0,763) при значении критерия < 572 пг/мл с чувствительностью 88,89% и специфичностью - 61,22%.

6. Разработан комплекс мероприятий по восстановлению симбиоза между макроорганизмом и его микрофлорой при ХГД+ГЭРБ, включающий на фоне базисной терапии ХГД+ГЭРБ применение препаратов-метабиотиков, смесей для энтерального питания, содержащих трансформирующий фактор роста, с последующей коррекцией количественных характеристик облигатной микрофлоры ЖКТ пре- и пробиотическими препаратами.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Микрофлора ротовой полости при кислотозависимых заболеваниях у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Том XX, № 5. Приложение № 36. С. 106.

2. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Особенности микробного пейзажа ротовой полости у детей с кислотозависимыми заболеваниями // Сборник материалов X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2010. С. 62.

3. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Микрофлора толстого кишечника при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с хроническим гастродуоденитом у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. Том XXI, № 5. Приложение № 38. С. 118.

4. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Микрофлора толстого кишечника при H.pylori-ассоциированных хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Медицинский вестник юга России. 2011. Приложение. С. 23-24.

5. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Микрофлора толстого кишечника при хронических гастродуоденитах у детей // Врач-аспирант. 2011. № 4.2 (47). С. 386-391.

6. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Микрофлора толстого кишечника у детей с кислотозависимыми заболеваниями // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». М., 2011. С.257.

7. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе хронической гастродуоденальной патологии // Медицинский вестник юга России. 2011. № 3. С. 4—7.

8. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А. Состав микрофлоры толстого кишечника при воспалительных заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта у детей // Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию кафедры педиатрии и 20-летию кафедры педиатрии института последипломного и дополнительного образования «Актуальные вопросы педиатрии». Ставрополь, 2011. С. 200-202.

9. Дудннкова Э.В., Шестопалова М.А., Трофименко О.В., Шестопалов А.В., Сависько А.А. Система про- и противовоспалительных цитокинов при хронических гастродуоденитах у детей // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 1. URL: www.science-education.ru/101-5468 (дата обращения: 13.05.2012).

10. Дудникова Э.В., Шестопалова М.А., Трофименко О.В., Шульга А.С., Шестопалов А.В., Сависько А.А. Система про- и противовоспалительных цитокинов при хронических H.pylori-ассоци-ированных гастродуоденитах у детей // Валеология. 2012. № 1. С. 48-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HP — Helicobacter pylori

AT — антитела

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИЛ-lß — интерлейкин-1 бета

ИЛ-4 — интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 — интерлейкин-8

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ПГД — поверхностный гастродуоденит

ТФР-ß, — трансформирующий фактор роста бета 1

ХГД — хронический гастродуоденит

ЭГД - эрозивный гастродуоденит

Подписано в печать 25.05.2012. Сдано в печать 24.05.2012. Формат 60х84'/16. Бумага офсетная. Тираж 100 экз. Зак. 69.

Отпечатано в учебной типографии ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

Оглавление диссертации Шестопалова, Марина Алексеевна :: 2012 :: Ростов-на-Дону

Оглавление

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1.Роль про- и противовоспалительных цитокинов в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

1.2.Роль Н.ру1оп в этиологии и патогенезе кислотозависимых заболеваний.

1.3.Влияние микрофлоры кишечника на становление мукозального иммунитета и формирование оральной толерантности.

1 АМикрофлора ротовой полости в норме и при патологии.

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.

2.1. Формирование выборки детей для исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных детей

ГЛАВА IV. Характеристика микрофлоры желудочно-кишечного тракта.

4.1.Микрофлора толстой кишки при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

4.2.Микрофлора ротовой полости при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

4.3.Микрофлора толстой кишки при Н.ру1оп-позитивных и Н.ру1оп-негативных хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

4.4.Микрофлора ротовой полости при Н.ру1оп-позитивных и

H.pylori-негативных хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

ГЛАВА V. Цитокиновый профиль крови и слюны у детей с хроническими гастродуоденитами в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

5.1.Цитокины крови при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. g^

5.2. Цитокины слюны при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. со

5.3. Цитокиновый профиль крови при хронических гастродуоденитах в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от инфицированное™ H.pylori.

5.4. Цитокиновый профиль слюны у детей с хроническими гастродуоденитами в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в зависимости от наличия инфицированности H.pylori. ^

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шестопалова, Марина Алексеевна, автореферат

Актуальность исследования. В структуре патологии пищеварительного тракта у детей ведущее место занимают хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта. Заболевания чаще всего диагностируются в подростковом возрасте, являющимся одним из критических периодов в онтогенезе, когда начинается половое созревание, и организм ребёнка вследствие имеющейся функциональной и психологической неустойчивости, подвергается более высокому риску развития пограничных и патологических состояний [Баранов A.A., Щеплягина J1.A., 2003; Запруднов A.M., Григорьев К.И., 2011].

H.pylori, колонизируя ЖКТ, вызывает у всех инфицированных развитие хронического воспаления в слизистой желудка, значительно повышает риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофического гастрита, кишечной метаплазии и характеризуется Всемирной организацией здравоохранения как канцероген I класса в отношении риска развития аденокарциномы желудка [Wroblewski L.E. et al., 2010]. Однако известно, что более 50% всего населения земного шара инфицированы H.pylori, при этом лишь у меньшей части отмечаются клинические проявления этой колонизации. Подсчитано, что риск развития язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперсной кишки у инфицированных H.pylori составляет от 10% до 20%, а аденокарцинома желудка разовьётся у 12% H.pylori-позитивных людей [Küsters J., 2006].

Вопрос о факторах, предопределяющих развитие той или иной формы заболевания, является наиболее сложным и до настоящего времени не решен.

Но очевидно, что исход колонизации будет зависеть от специфического 5 взаимодействия потенциального патогена и макроорганизма, т.е. обусловлен не только вирулентными и патогенными свойствами микроорганизма, но и особенностями развития в отношении него иммунного ответа [Küsters J. et al., 2006; Peek R.M. et al., 2010].

Таким образом, цель исследования - выявить взаимосвязь характера поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта, наличия H.pylori с изменениями микрофлоры толстой кишки и ротовой полости и цитокинового профиля крови и слюны для оптимизации диагностики хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта.

В соответствии с целью были определены задачи исследования:

1. Исследовать особенности микрофлоры ротовой полости у детей I-II групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

2. Изучить особенности микрофлоры толстой кишки у детей I-II групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ.

3. Определить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в крови у детей I-II групп здоровья и детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов ЖКТ. 6

7. Выявить группы риска по тяжёлым поражениям слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Предложен комплекс мероприятий по восстановлению симбиоза между макроорганизмом и его микрофлорой.

Положения, выносимые на защиту:

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на XVI Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва,

Внедрение результатов. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, кафедры детских болезней №1, кафедры общей и клинической биохимии №2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, а также в практику педиатрического соматического отделения МБУЗ "Городская больница №20 города Ростова-на-Дону".

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при H.Pylori-ассоциированных хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов органов пищеварения у детей"

выводы

1. Инфицированность H.pylori у детей ассоциирована с высокой частотой эрозивных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперсной кишки (53%), максимальной при наличии антител к H.pylori (77%).

2. Дети с ХГД+ГЭРБ характеризуются наличием дисбиоза толстой кишки в части содержания бифидобактерий, лактобактерий, бактероидов, пептострептококков, клостридий, гемолитической кишечной палочки, клебсиелл и аэробных бацилл. Группа больных с ЭГД+ГЭРБ, ассоциированными с H.pylori, характеризуется наибольшими отличиями от группы контроля в составе микробиоценоза толстой кишки.

3. У детей с ХГД+ГЭРБ снижена колонизационная резистентность ротовой полости, что выражается в значительном снижении содержания Neisseria spp. в составе микрофлоры ротовой полости, наиболее выраженное в группе H.pylori-позитивных больных с ЭГД+ГЭРБ.

4. Группа детей с ХГД+ГЭРБ характеризуется провоспалительной направленностью функционирования мукозального иммунитета, о чём свидетельствует значительное повышение в слюне в этой группе больных провоспалительного ИЛ-10, на фоне снижения системных противовоспалительных реакций в виде уменьшения концентрации ТФР-0! в крови.

6. У здоровых детей формируются отрицательные корреляции между содержанием лактобактерий и фузобактерий с уровнями провоспалительныго ИЛ-8, клостридиями и провоспалительного ИЛ-10 и положительные корреляции между противовоспалительным ИЛ-10 с условно-патогенными энтеробактериями и дрожжеподобными грибами, свидетельствующие о защитной противовоспалительной роли микрофлоры толстой кишки.

7. У детей с ХГД+ГЭРБ формируются положительные корреляции между содержанием эубактерий и провоспалительным ИЛ-6 и отрицательные корреляции между противовоспалительными цитокинами и другими представителями облигатной флоры толстой кишки (ИЛ-4 с фузобактериями и типичными кишечными палочками, ТФР-(3] с фузобактериями и энтерококками, ИЛ-10 с бифидобактериями), что свидетельствует об участии резидентной флоры в развитии и поддержании воспаления в ЖКТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Для выявления больных ХГД+ГЭРБ целесообразно исследовать диагностические модели ИЛ-10 в слюне (АиС=0,728) при значении критерия > 72 пг/мл с чувствительностью 68,75% и специфичностью 76%; ТФР-01 в крови (АиС=0,670) при значении критерия < 10700 пг/мл с чувствительностью 68,85% и специфичностью 70,83%; отношения противовоспалительного ТФР-0, в крови к провоспалительному ИЛ-10 в слюне (АЦС=0,771) с чувствительностью 75,9%) и специфичностью 78,26%).

4. Необходимо выделять группу риска по развитию эрозивных поражений гастродуоденальной зоны, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, при низких значениях провоспалительного ИЛ-8 в крови и в слюне.

5. Для выявления серопозитивных к Н.ру1оп больных среди детей с ХГД+ГЭРБ целесообразно использовать диагностическую модель ИЛ-8 (АиС=0,763) при значении критерия < 572 пг/мл с чувствительностью 88,89%) и специфичностью - 61,22%.

6. Разработан комплекс мероприятий по восстановлению симбиоза между макроорганизмом и его микрофлорой при ХГД+ГЭРБ, включающий на фоне базисной терапии ХГД+ГЭРБ применение препаратов-метабиотиков, смесей для энтерального питания, содержащих трансформирующий фактор роста-0, а затем мероприятия, направленные на восстановление количественных характеристик облигатной микрофлоры ЖКТ пре- и пробиотическими препаратами.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Шестопалова, Марина Алексеевна

1. Баранов A.A., Щеплягина Л.А. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 432 с.

2. Бондаренко В.М. Роль условно-патогенных бактерий при хронических воспалительных процессах различной локализации. Тверь: ООО "Издательство " Триада", 2011. 88 с.

3. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Взаимодействие кишечной микрофлоры с То11-подобными рецепторами в норме и патологии // Иммунология. 2009. №3. С. 184-189.

4. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Микробиологическая диагностика дисбактериоза кишечника: методические рекомендации. М., 2007. 68 с.

5. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2007. 304 с.

6. Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В., Фиалкин C.B. и др. Дезорганизация биоплёнок клинических штаммов стафилококков метаболитами лактобацилл // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010. №6. С.66-70.

7. Бочков И.А., Семина H.A., Лизько H.H., Юрко Л.П. Микрофлора зева у здоровых лиц в условиях экстремальных состояний // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. №3. С. 26-30.

8. Булатова Е.М., Богданова Н.М., Лобанова Е.А., Габрусская Т.В. Кишечная микробиота: современные представления // Педиатрия. 2009. Т. 87, №3. С. 104-109.

9. Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Перунова Н.Б. и др. Симбиоз и его роль в инфекции. Екатеринбург: УрО РАН, 2011. 301 с.

10. Вартапетова Е. Е., Салмова B.C., Щербаков П.Л. и др. Моторно-эвакуаторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта при Н. pylori ассоциированных заболеваниях у детей // Педиатрия. 2008. №6. С. 19-26.

11. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных// Consilium Medicum. 2002. №2. С. 4-10.

12. Гавриш Т.В. Дисбиозы полости рта и кишечника и иммунологическая реактивность у больных бронхиальной астмой подросткового возраста // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2001. №6. С. 74-77.

13. Гриневич В.Б., Захаренко С.М., Осипов Г.А. Принципы коррекции дисбиозов кишечника// Лечащий Врач. 2008. №6. С. 6-9.

14. Давыдов Б.Н., Гаврилова O.A., Червинец В.М., Червинец Ю.В., Лебедев Д.В. Микробиоценоз полости рта у здоровых подростков и больных хроническим гастритом и гастродуоденитом// Стоматология. 2009. №2. С.23-26.

15. Давыдовский И.В. Учение об инфекции. М.: Медгиз, 1956. 398 с.

16. Дроздова С.Н., Корниенко Е.А., Серебрянная Н.Б. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей//РМЖ. 2005. Т. 13, №3. С. 168-170.

17. Дудникова Э.В., Давыдова H.A., Ковалева H.H., Корсун О.Р. Новые подходы к диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни удетей// Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. Т. 1, № 3. С. 26-30.

18. Дудникова Э. В. Роль вегетативной нервной системы и факторов агрессии и защиты в патогенезе хронической гастродуоденальной патологии у детей в начале пубертатного периода: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 1991. 32 с.

19. Дудникова Э.В., Тумасова М.Х. Роль вегетативной нервной системы в формировании хронической гастродуоденальной патологии у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. Т. 5, № 2. С. 14-20.

20. Завьялова A.B., Шиляев P.P., Копилова Е.Б. и соавт. Особенности микрофлоры верхних отделов пищеварительного тракта у детей раннего возраста с воспалительными поражениями пищевода и желудка//Педиатрия. 2007. Т. 86, №5. С. 109-113.

21. Запруднов A.M. Клинико-патогенетические аспекты фармакотерапии в детской гастроэнтерологии // Педиатрия. 1997. № 6. С. 30-35.

22. Запруднов A.M., Григорьев К.И. Современные особенности подростковой гастроэнтерологии // Педиатрия. №2. 2011. С. 6-13.

23. Захаров A.A., Ильина H.A. Анализ микрофлоры ротовой полости обследованных людей с различными заболеваниями// Успехи современного естествознания. 2007. № 12. С. 353 355.

24. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т. Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999. 255с.

25. Исаева Г.Ш., Абузарова Э.Р., Валеева Ю.В. и др. Helicobacter pylori у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы// Журн. Микробиол. 2009. №2. С. 96-101.

26. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. С-Пб.: Фолиант, 2008. 552 с.

27. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. и соавт.

28. Особенности цитокинового профиля у пациентов с хроническим Н. ру1огу-ассоциированным гастритом и язвенной болезнью// Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 4. С. 3-11.

29. Корниенко Е.А., Антонов П.В., Нажиганов О.Н. и соавт. О причинах вариабельности Helicobacter Pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей. Русский медицинский журнал. 2003. № 11(13). С. 782-786.

30. Корниенко Е.А., Нетребенко O.K., Украинцев С.Е. Роль кишечной микрофлоры и пробиотиков в развитии иммунитета у грудных детей// Педиатрия. 2009. Т. 87, №1. С. 77-83.

31. Ламонт Р.Д., Лантц М.С., Берне Р.А., Лебланк Д.Д. Микробиология и иммунология для стоматологов. М.: Практическая медицина, 2010. 504 с.

32. Лебедев К.А. Возможность создания специфической иммунологической ареактивности к энтерально вводимому антигену // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1971. № 2. С. 6469.

33. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология). М.: Либроком, 2009. 256 с.

34. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Роль белков теплового шока в формировании конфликта организма человека с его микрофлорой // Физиология человека. 2007. Т. 33, № 3. С. 100.

35. Лобанова Е.А., Булатова Е.М., Богданова Н.М., Габрусская Т.В. Кишечная микробиота: современные представления // Педиатрия. 2009. N3. С. 104-110.

36. Лутовина О.В. Роль дисбиозов кишечника и ротоглотки в формировании контингента часто и длительно болеющих респираторными заболеваниями детей раннего возраста: автореф. канд. дис. Ростов-на-Дону, 2009. 25 с.

37. Маев И.В., Базикян Э.А., Царев В.Н. и соавт. Микрофлора полости рта с различной рН смешанной слюны у больных с кислотозависимыми заболеваниями// Медицина критических состояний. 2008. № 3. С. 31-34.

38. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая единица или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. №6. С. 5360.

39. Маев И.В., Базикян Э.А., Лукина Г.И. и соавт. Поведение микрофлоры слизистой оболочки полости рта при лечении кислотозависимых заболеваний// Медицина критических состояний. 2008. № 1. С. 31-32.

40. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. и соавт. Полиморфизм гена интерлейкина-8 у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом, ассоциированными с Helicobacter pylori// Новости медицины и фармации. №264. URL: novosti.mif-ua.com/archive/

41. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Кочетов С.А. Кларитромицин как основной элемент эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией // Гастроэнтерология. 2011. №1. С. 88-93.

42. Мазанкова Л.Н., Новокшонов А.А., Майкова И.Д. Микробиоценоз кишечника и иммунитет // Детские инфекции: Научно-практический журнал Ассоциации педиатров-инфекционистов. 2007. Т. 6, № 1.С. 9-12.

43. Малов В.А., Гюлазян Н.М. Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы// Лечащий врач. 2007. № 6. С. 10-13.

44. Мальцев С.В., Волгина С .Я. Особенности психовегетативного состояния при хроническом гастродуодените у детей старшеговозраста // Педиатрия. 1996. № 4. С. 38^12.

45. Мудров В.П., Нелюбин В.Н. Особенности провоспалительной цитокиновой регуляции иммунного ответа на Helicobacter pylori-инфекцию// Иммунология. 2004. № 6. С. 364-367.

46. Нетребенко O.K. Обзор новых статей и материалов по механизмам действия и роли пробиотиков у детей (2007-2008 гг.) // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2009. Т. 87, № 2. С. 130-135.

47. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М.: Медицинская Книга; Н. Новгород: Издательство НГМА, 2000. 378с.

48. Полеско И.В., Малиновская В.В. Роль микрофлоры кожи волосистой части головы и кишечника у больных себорейным дерматитом //Детские инфекции. 2005. №4(1). С. 39-44.

49. Попкова С.М., Шмелева Е.А., Лещук Е.С. и соавт. Дисбактериоз как следствие нарушения иммунологической толерантности к индигенной микрофлоре // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2007. №3 (55). С. 57-62.

50. Похиленко В.Д. Бактериоцины: их биологическая роль и тенденции применения // Электронный научный журнал «Исследовано в России». № 164. URL:http://zhurnal. ape.relarn.ru/articles/2011/ 016.pdf! 64-198.

51. Рыжков В.Ю., Митрофанова Т.В., Продунова Р.И. Микробиологические методы исследования отделяемого дыхательных путей. Ростов-на-Дону, 2003. 11с.

52. Серов В.В. Клиническая морфология в гастроэнтерологии // Вестник Российской АМН. 1997. №11. С. 10-13.

53. Соловьева Г.А. Эрозии желудка отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? // Внутренняя медицина. 2007. №3. С. 56-62.

54. Стенина М.А., Воеводин Д.А., Розанова Г.Н. Дисбактериоз ииммунопатологический процесс // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. №2. С. 89-92.

55. Ткаченко Е, Успенский Ю, Барышникова Н. Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированныхс Helicobacter pylori // Врач. 2012. №1. С. 36-38.

56. Урсова Н.И. Хеликобактерная инфекция у детей: проблема. Анализ обобщенных данных // Учебное пособие. М, 2009. 78 с.

57. Ушаков Р.В, Царёв В.Н. Микрофлора полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях // Стоматология для всех. 1999. № 3(4). С. 16-23.

58. Фриденштейн А.Я. Гистохимическое изучение фагоцитарных процессов в аппендиксе кролика // Мед. радиол. 1958. № 4. 56 с.

59. Хавкин А.И, Бабаян M.J1. Применение пробиотиков в коррекции дисбиотических нарушений кишечника у детей // Русский медицинский журнал. 2008. № 16(4). С. 178-181.

60. Хавкин А.И, Жихарева Н.С. Коррекция дисбиотических изменений кишечника у детей на современном этапе// Русский медицинский журнал. 2006. № 16. С. 3-6.

61. Хавкин А.И, Жихарева Н.С. Современные принципы антихеликобактерной терапии у детей// Русский медицинский журнал. Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2005. Т. 13, №3. С. 137-139.

62. Царегородцева Т.М, Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: Анахарсис, 2003. 96 с.

63. Цепов JI.M, Голева Н.А. Роль микрофлоры в возникновении воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. 2009. № 1(50). С. 7-11.

64. Циммерман Я.С. Эволюция стратегии и тактики лечения Helicobacter pylori-зависисмых заболеваний (по материаламконсенсусов «Маастрихт-1-3» 1996-2005) // Клиническая медицина. 2007. №8. С. 9-14.

65. Циммерман Я.С., Телянер И.И. Концепция патогенеза язвенной болезни и перспективы её излечения // Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопроктологии. 1998. №3. С. 3541.

66. Чернин В.В., Червинец В.М., Бондаренко В.М., Базлов С.Н. Язвенная болезнь, хронический гастрит и эзофагит в аспекте дисбактериоза эзофагогастродуоденальной зоны. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004. 200с.

67. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология: некоторые итоги и перспективы исследований // Вестник РАМН. 2005. № 12. С. 1317.

68. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Росс.журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. №1. С.61-65.

69. Щербак В.А., Витковский Ю.А. Значение цитокинов в патогенезе хронического гастродуоденита, ассоциированного с Н. pylori у детей // Педиатрия. 2005 . №5. С. 11-13.

70. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Яковенко A.B. и соавт. Влияние пробиотика бифиформа на эффективность лечения инфекции Helicobacter pylori// Терап. Архив. 2006. №2. С. 21-26.

71. Яковлев A.A., Бутова E.H., Алексеева A.M. и соавт. Применение продуктов клинического питания в комплексной терапии НПВП-энтеропатий // Русский медицинский журнал. 2008. № 16. С. 30-33.

72. Aas J., Paster В .J., Stokes L.N. et al. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity // J. Clin. Microbiol. 2005. №43. P. 5721-5732.

73. Abreu M. Т., Fukata M., Arditi M. TLR Signaling in the Gut in Health and Disease // The Journal of Immunology. 2005. №174. P. 4453-4460.

74. Adlerberth I., Strachan D.P., Matricardi P.M. et al. Gut microbiota and development of atopic eczema in 3 European birth cohorts // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. №120. P. 343-350.

75. Aiba Y., Suzuki N., Kabir A.M. et al. Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model // Am. J. Gastroenterol. 1998. №93. P. 2097-2101.

76. Allaker R.P., Young K.A., Hardie J.M. et al. Prevalence of Helicobacter pylori at oral and gastrointestinal sites in children: evidence for possible oral-to-oral transmission // J. Med. Microbiol. 2002. №51. P. 312-317.

77. Allen A., Flemstrom G., Garner A., Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection //Physiol. Rev. 1993. №73. P. 823-857.

78. Allen L.A. The role of the neutrophil and phagocytosis in infection caused by Helicobacter pylori // Curr. Opin. Infect. Dis. 2001. №14. P. 273-277.

79. Amieva M.R., El-Omar E.M. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection// Gastroenterology. 2008. №134 (1). P. 306-323.

80. Amieva M.R., Salama N.R., Tompkins L.S., Falkow S. Helicobacter pylori enter and survive within multivesicular vacuoles of epithelial cells // Microbiol. 2002. №4. P. 677-690.

81. Andersen R.N., Ganeshkumar N., Kolenbrander P.E. Helicobacter pylori adheres selectively to Fusobacterium spp. // Oral Microbiol. Immunol. 1998. №13. P. 51-54.

82. Ansorg R., Schmid E.N. Adhesion of Helicobacter pylori to yeast cells // Zentralbl. Bakteriol. 1998. № 288. P. 501-508.

83. Appelmelk B.J., Monteiro M.A., Martin S.L. et al. Why Helicobacter pylori has Lewis antigens // Trends Microbiol. 2000. №8. P. 565-570.

84. Appelmelk B.J., Wirth H.P., Yang M. et al. Simultaneous expression of type 1 and type 2 Lewis blood group antigens by Helicobacter pylori lipopolysaccharides // J. Biol. Chem. 1998. №273. P. 11533-11543.1./

85. Appleyard C.B., McCafferty D.M., Tigley A.W. et al. Tumour necrosis factor mediation of NSAID-induced gastric damage: role of leukocyte adherence //Am J Physiol. 1996. №270. P. 42-48.

86. Aroeira L.S., Cardillo F., De Albuquerque D.A. et al. Anti-IL-10 treatment does not block either the induction or the maintenance of orally induced tolerance to OVA // Scand. J. Immunol. 1995. №41. P. 319-323.

87. Asea A., Rehli M., Kabingu E. et al. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70 role of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 //J. Biol. Chem. 2002. V. 277, № 17. P. 15028-15034.

88. Backhed F., Rokbi B., Torstensson E. et al. Gastric mucosal recognition of Helicobacter pylori is independent of Toll-like receptor 4 // J. Infect. Dis. 2003. №187. P. 829-836.

89. Bai A.P., Quyang Q., Zhang W. et al. Probiotics inhibit TNF-alpha-induced interkeukin-8 secretion of HT29 cells // World J. Gastroenterol. 2004. № 10. P. 455-457.

90. Barone K.S., Tolarova D.D., Ormsby I. et al. Induction of oral tolerance in TGF-beta 1 null mice // J. Immunol. 1998. №161. P. 154-160.

91. Bashir M.E., Louie S., Shi H.N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy // J. Immunol. 2004. №172. P. 69-78.

92. Beck J., Garcia R., Heiss G. et al. Periodontal disease and cardiovascular disease // J. Periodontol. 1996. №67. P. 1123-1137.

93. Becker M.R., Paster B.J., Leys E.J. et al. Molecular analysis of bacterial species associated with childhood caries // J. Clin. Microbiol. 2002. № 40. P. 1001-1009.

94. Berbari E.F., Cockerill F.R. Ill, Steckelberg J.M. Infective endocarditis due to unusual or fastidious microorganisms // Mayo Clin. Proc. 1997. №72. P. 532-542.

95. Berrebi D., Maudinas R., Hugot J.P. et al. Cardl5 gene overexpression in mononuclear and epithelial cells of the inflamed Crohn's disease colon // Gut. 2003. №52. P. 840-846.

96. Bettelheim K.A., Breardon A., Faiers M.C., OTarrell S.M. The origin of O serotypes of Escherichia coli in babies after normal delivery // J Hyg. (Lond). 1974. №72. P. 67-70.

97. Bhaskar K.R., Garik P., Turner B.S. et al. Viscous fingering of HCl through gastric mucin // Nature. 1992. №360. P. 458-461.

98. Bhattacharyya A., Pathak S., Datta S. et al. Mitogen-activated protein kinases and nuclear factor-kappaB regulate Helicobacter pylori-mediated interleukin-8 release from macrophages // Biochem. J. 2002. №368. P. 121-129.

99. Biasucci G., Benenati B., Morelli L. et al. Cesarean Delivery May Affect the Early Biodiversity of Intestinal Bacteria // J. Nutr. 2008. №138 (9). P. 1796—1800.

100. Birek C., Grandhi R., McNeill K. et al. Detection of Helicobacter pylori in oral aphthous ulcers// J. Oral. Pathol. Med. 1999. №28. P.197-203.

101. Björkholm B., Lundin A., Sillen A. et al. Comparison of genetic divergence and fitness between two subclones of Helicobacter pylori // Infect. Immun. 2001. №69. P. 7832-7838.

102. Björkholm B., Sjölund M., Falk P.G. et al. Mutation frequency and biological cost of antibiotic resistance in Helicobacter pylori // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001. №98. P. 14607-14612.

103. Bjorkholm B., Zhukhovitsky V., Lofman C. et al. Helicobacter pylori Entry into Human Gastric Epithelial Cells: A Potential Determinant of Virulence, Persistence, and Treatment Failures // Helicobacter. 2000. №5. P. 148-154.

104. Björkholm L.A.B., Kupershmidt I., Unemo M. et al. Slow Genetic

105. Divergence of Helicobacter pylori Strains during Long-Term

106. Colonization//Infection and Immunity. 2005. Vol. 73, № 8. P. 4818-4822.154

107. Blaser M.J. Disappearing Microbiota: Helicobacter pylori Protection against Esophageal Adenocarcinoma // Cancer Prevention Research. 2008. №1. P. 308-311.

108. Blaser M.J. Disappearing Microbiota: Helicobacter pylori Protection against Esophageal Adenocarcinoma Cancer Prevention // Research. 2008. №1. P. 308-311.

109. Blaser M.J. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut. 1998. №43. P. 721-727.

110. Blaser M.J. Who are we? Indigenous microbes and the ecology of human diseases // EMBO Rep. 2006. №7 (10). P. 956-960.

111. Blaser M.J, Atherton J.C. Helicobacter pylori persistence: biology and disease // J. Clin. Invest. 2004. №113 (3). P. 321-333.

112. Blaser M.J, Chen Yu, Reibman J. Does Helicobacter pylori protect against asthma and allergy? // Gut. 2008. №57. P. 561-567.

113. Blaser M.J, Chen Yu, Reibman J. Helicobacter pylori друг или враг? // Медицинская газета «Здоровье Украины». 2008. № 6(1). С. 70-71.

114. Blecker U, Landers S, Keppens E, Vandenplas Y. Evolution of Helicobacter pylori positivity in infants born from positive mothers // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1994. №19. P. 87-90.

115. Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco V. The intestine and its microflora are partners for the protection of the host // Am. J. Clin. Nutrition. 2003. V. 78, № 4. P. 675.

116. Bourlioux P, Koletzko B, Guarner F, Braesco V. The intestine and itsmicroflora are partners for the protection of the host // American Journal155of Clinical Nutrition. 2003. № 78 (4). P. 675-683.

117. Brandtzaeg P.A. History of oral tolerance and mucosal immunity // N. Y. Acad. Sei. 1996. №13 (778). P. 1-27.

118. Brook I., Barett C., Brinkman C. et al. Aerobic and anaerobic bacterial flora of the maternal cervix and newborn gastric fluid and conjunctiva: a prospective study// Pediatrics. 1979. №63. P. 451^55.

119. Brown L.M., Thomas T.L., Ma J.L. et al. Helicobacter pylori infection in rural China: exposure to domestic animals during childhood and adulthood // Scand. J. Infect. Dis. 2001. №33. P. 686-691.

120. Buduneli N., Baylas H., Buduneli E. et al. Periodontal infections and pre-term low birth weight: a case-control study // J. Clin. Periodontol. 2005. №32. P. 174-181.

121. Bunn J.E., Thomas J.E., Harding M. et al. Placental acquisition of maternal specific IgG and Helicobacter pylori colonization in infancy // Helicobacter. 2003. № 8(5). P. 568-572.

122. Burne R.A., Chen Y.M. Bacterial ureases in infectious diseases // Microbes Infect. 2000. №2. P. 533-542.

123. Campeotto F., Waligora-Dupriet A.J., Doucet-Populaire F. et al. Establishment of the intestinal microflora in neonates // Gastroenterol. Clin. Biol. 2007. №31 (5). P. 533-542.

124. Canducci F., Armuzzi A., Cremonini F. et al. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates // Aliment Pharmacol Ther. 2000. №14. P. 16251629.

125. Canny G.O., McCormick B.A. Bacteria in the Intestine, Helpful Residents or Enemies from Within? // Infection and Immunity. 2008. Vol.76, №. 8. P. 3360-3373.

126. Cats A., Kuipers E.J., Bosschaert M.A. et al. Effect of frequent consumption of a Lactobacillus casei-containing milk drink in

127. Helicobacter pylori-colonized subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2003. №17. P. 429^435.

128. Chen Y., Blaser M.J. Inverse Associations of Helicobacter pylori with Asthma and Allergy // Arch Intern Med. 2007. №167. P. 821 827.

129. Chey W.D., Wong B.C.Y. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection // Am. J. Gastroenterol. 2007. №102. P. 1808-1825.

130. Clyne M., Drumm B. Cell envelope characteristics of Helicobacter pylori: their role in adherence to mucosal surfaces and virulence // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. №16. P. 141-155.

131. Clyne M., Thomas J., Weaver L., Drumm B. In vitro evaluation of the role of antibodies against Helicobacter pylori in inhibiting adherence of the organism to gastric cells // Gut. 1997. №40. P. 731-738.

132. Conway P.L. Development of intestinal microbiota // In: Mackie R.I., White B.A., Isaacson R.E., eds. Gastrointestinal microbiology. New York: Chapman and Hall, 1997. №2. P. 3-38.

133. Covacci A., Censini S., Bugnoli M. et al. Molecular characterization of the 128-kDa immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1993. №90. P. 5791-5795.

134. Cover T.J., Blaser M.J. Helicobacter pylori in health and disease; Inverse Associations of Helicobacter pylori With Asthma and Allergy. 2009; 136(6). P. 1863-1873.

135. Cover T.L., Blanke S.R. Helicobacter pylori VacA, a paradigm for toxin multifunctionality// Nat. Rev. Microbiol. 2005. №33. P. 320-332.

136. Crable P.A., Bazcin H., Eyssen T. The normal microbial flora as a major stimuls for proliferation of plasma cells synthesis Ig A in gut the germfree intestinal tract // Int. Arch. Allergy, Appl. Immune. 1968. V. 34. P. 362-374.

137. Cremonini F., Di Caro S., Covino M. et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study // Am. J. Gastroenterol. 2002. №97. P. 2744-2749.

138. Christensen H.R., Frokiaer H., Pestka J.J. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells // J. Immunol. 2002. №168. P. 171-178.

139. Crusius J.B.A., Canzian F., Capella G. et. al. Cytokine gene polymorphisms and the risk of adenocarcinoma of the stomach in the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC-EURGAST) // Ann. Oncol. 2008. №19 (11). P. 1894-1902.

140. Ding, S. Z., Torok A.M., Smith M.F.Jr., Goldberg J.B. Toll-like receptor 2-mediated gene expression in epithelial cells during Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2005. №10. P. 193-204.

141. Dore M.P., Sepulveda A.R., El-Zimaity H. et al. Isolation of Helicobacter pylori from sheep—implications for transmission to humans // Am. J. Gastroenterol. 2001. №96. P. 1396-1401.

142. Dowsett S.A., M.J. Kowolik. Oral Helicobacter pylori: can we stomach it? // Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 2003. №14 (3). P. 226-233.

143. Duchmann R., Kaiser I., Hermann E. et al. Tolerance exists towards158resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease (IBD) // Clin. Exp. Immunol. 1995. №102. P. 448-455.

144. Duchmann R., Neurath M.F., Meyer K. H. zum Buschenfelde. Responses to self and non-self intestinal microflora in health and inflammatory bowel disease // Res. Immunol. 1997. №148. P. 589-594.

145. Duranceau A., Giuli R., Tytgat G.N.J, et al. What features are evidence of reflux-related esophageal lesions? // The Esophageal Mucosa: 300 questions 300 answers. Amsterdam, 1994. P. 81-87.

146. Dymock D., Weightman A.J., Scully C., Wade W.G. Molecular analysis of microflora associated with dentoalveolar abscesses // J. Clin. Microbiol. 1996. V. 34, №3. P. 537-542.

147. Eaton K. A., Mefford M., Thevenot T. The role of T cell subsets and cytokines in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis in mice // J. Immunol. 2001. №166. P. 7456-7461.

148. El-Omar E. M. The importance of interleukin lbeta in Helicobacter pylori associated disease // Gut 2001. №48. P. 743-747.

149. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. et al. 2000. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer // Nature. №404. P. 398-402.

150. Engstrand L., Graham D., Scheynius A. et al. Is the sanctuary where Helicobacter pylori avoids antibacterial treatment intracellular? // Am. J. Clin. Pathol. 1997. №108. P. 504-509.

151. Ezzo P.J., Cutler C.W. Microorganisms as risk indicators for periodontaldisease // Periodontology 2000. 2003. №32. P. 24-35.159

152. Favier C.F., Vaughan E.E., De Vos W.M., Akkermans A.D. Molecular monitoring of succession of bacterial communities in human neonates // Appl. Environ. Microbiol. 2002. №68. P. 219-226.

153. Fawcett T. ROC Graphs: Notes and practical considerations for researchers // Kluwer Academic Publishers, 2004. 38 p.

154. Ferguson D.A.Jr., Li C., Patel N.R. et al. Isolation of Helicobacter pylori from saliva // J. Clin. Microbiol. 1993. №31. P. 2802-2804.

155. Ferrero R.L. Innate immune recognition of the extracellular mucosal pathogen, Helicobacter pylori // Mol. Immunol. 2005. №42. P. 879-885.

156. Fiedorek S.C., Malaty H.M., Evans D.L. et al. Factors influencing the epidemiology of Helicobacter pylori infection in children // Pediatrics. 1991. №88. P. 578-582.

157. Fiorucci S., Antonelli E., Santucci L. et al. Gastrointestinal safety of nitric oxide-derived aspirin is related to inhibition of ICE-like cysteine proteases in rats // Gastroenterology. 1999. №116. P. 1089-1106.

158. Fiorucci S., Santucci L., Gresele P. et al. Gastrointestinal safety of NO-aspirin (NCX-4016) in healthy human volunteers: a proof of concept endoscopic study // Gastroenterology. 2003. №124. P. 600-607.

159. Fischer W., Puls J., Buhrdorf R. et al. Systematic mutagenesis of the Helicobacter pylori cag pathogenicity island: essential genes for CagA translocation in host cells and induction of interleukin-8 // Mol. Microbiol. 2001. №42. P. 1337-1348.

160. Furuta T., El-Omar E.M., Xiao F. et al. Interleukin lbeta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk ofduodenal ulcer recurrence in Japan 11 Gastroenterology. 2002. №123. P. 92-105.

161. Gambus G, De Bolos C, Andreu D. et al. Detection of the MUC2 apomucin tandem repeat with a mouse monoclonal antibody // Gastroenterology. 1993. №104. P. 93-102.

162. Garside P, Mowat A.M., Khoruts A. Oral tolerance in disease // Gut. 1999. №44. P. 137-142.

163. Gendler S.J, Spicer A.P. Epithelial mucin genes // Annu. Rev. Physiol. 1995. №57. P. 607-634.

164. Genta R.M. Review article: after gastritis an imaginary journey into a Helicobacter-free world. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. №16. P. 89-94.

165. Gewirtz A.T, Yu Y, Krishna U.S. Jr. et al. Helicobacter pylori flagellin evades toll-like receptor 5-mediated innate immunity // J. Infect. Dis. 2004. №189. P. 1914-1920.

166. Gill H.S. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003. №17. P. 755-773.

167. Go M.F, Graham D.Y. Presence of the cagA gene in the majority of H. pylori strains is independent of whether the individual has duodenal ulcer or asymptomatic gastritis // Helicobacter. 1996. №1. P. 107-111.

168. Gotteland M, Cruchet S. Suppressive effect of frequent ingestion of Lactobacillus johnsonii Lai on H. pylori colonization in asymptomatic volunteers // J. Antimicrob. Chemother. 2003. №51. P. 1317-1319.

169. Goulhen F, Grenier D, Mayrand D. Oral microbial heat-shock proteinsand their potential contributions to infections // Crit. Rev. Oral Biol.

170. Med. 2003. V. 14, № 6. P. 399-410.161

171. Gourbeire P., Denery S., Bodinier M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: impact on the gut immune system and allergic reactions // Journal of Leukocyte Biology. 2011. Vol. 89, № 5. P. 685-695.

172. Gronlund M.M., Lehtonen O.P., Eerola E., Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. №28. P. 19-25.

173. Grossi S.G., Genco R.G. ITPeriodontal disease and diabetes mellitus: a two-way relationship // Ann. Periodontol. 1998. №3 (1). P. 51-61.

174. Groux H., O'Garra A., Bigler M. et al. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis // Nature. 1997. №389. P. 737-742.

175. Groux H., Powrie F. Regulatory T cells and inflammatory bowel disease // Immunol. Today. 1999. №20. P. 442-445.

176. Guang W., Ding H., Czinn S.J. et al. Mucl Cell Surface Mucin Attenuates Epithelial Inflammation in Response to a Common Mucosal Pathogen // The Journal of biological Chemistry. 2010. №285. P. 2054720557.

177. Guiney D.G., Hasegawa P., Cole S.P. Helicobacter pylori preferentially induces interleukin 12 (IL-12) rather than IL-6 or IL-10 in human dendritic cells // Infect. Immun. 2003. №71. P. 4163-4166.

178. Gyulai Z., Klausz G., Tiszai A. et al. Genetic polymorphism of interleukin-8 (IL-8) is associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer // Eur. Cytokine Netw. 2004. №15. P. 353-358.

179. Hakansson A., Molin G. Gut Microbiota and inflammation // Nutrients. 2011. №3 (6). C. 637-682.

180. Han Y.W., Shi W., Huang G.T. et al. Interactions between periodontal bacteria and human oral epithelial cells: Fusobacterium nucleatum adheres to and invades epithelial cells // Infect. Immun. 2000. №68. P. 3140-3146.

181. Hartman C., Berkowitz D., Weiss B. et al. Nutritional supplementation with polymeric diet enriched with transforming growth factor-beta 2 for children with Crohn's disease // Isr. Med. Assoc. J. 2008. №10 (7). P. 503-507.

182. Heikkila M.P., Saris P.E.J. Inhibition of Staphylococcus aureus by commensal bacteria of human milk // J. Applied. Microbiol. 2003. №95. P. 471^478.

183. Hennig E.E., Godlewski M.M., Butruk E., Ostrowski J. Helicobacter pylori VacA cytotoxin interacts with fibronectin and alters HeLa cell adhesion and cytoskeletal organization in vitro // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2005. №44. P. 143-150.

184. Hirmo S., Artursson E., Puu G. et al. Helicobacter pylori interactions with human gastric mucin studied with a resonant mirror biosensor // J. Microbiol. Methods. 1999. № 37. P. 177-182.

185. Ho S.B., Niehans G.A., Lyftogt C. et al. Heterogeneity of mucin gene expression in normal and neoplastic tissues // Cancer Res. 1993. №53. P. 641-651.

186. Ho S.B., Shekels L.L., Toribara N.W. et al. Mucin gene expression in normal, preneoplastic, and neoplastic human gastric epithelium // Cancer Res. 1995. №55. P. 2681-2690.

187. Hofner P., Gyulai Z., Kiss Z.F. Genetic polymorphisms of NODI and IL-8, but not polymorphisms of TLR4 genes, are associated with Helicobacter pylori-induced duodenal ulcer and gastritis // Helicobacter. 2007. Vol. 12(2). P. 124-131.

188. Hogaboam C.M., Befus A.D., Wallace J.L. Modulation of rat mast cell reactivity by IL-1 beta. Divergent effects on nitric oxide and platelet-activating factor release // J. Immunol. 1993. №151. P. 3767-3774.

189. Hornef M.W., Bogdan C. The role of epithelial Toll-like receptor expression in host defense and microbial tolerance // J. Endotoxin Res. 2005. №11. P. 124-128.

190. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H. et al. S. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature 2001. №411. P. 599-603.

191. Hwang I.R., Kodama T., Kikuchi S. et al. Effect of interleukin 1 polymorphisms on gastric mucosal interleukin lbeta production in Helicobacter pylori infection // Gastroenterology. 2002. №123. P. 17931803.

192. Ismail H.F., Fick P., Zhang J. et al. Depletion of neutrophils in IL-10(-/-) mice delays clearance of gastric Helicobacter infection and decreases the Thl immune response to Helicobacter // J. Immunol. 2003. №170. P. 3782-3789.

193. Ivanov I.I., Littman D.R. Modulation of immune homeostasis by commensal bacteria // Curr Opin Microbiol. 2011. №14(1). P. 106-114.

194. Johansson-Lindbom B., Svensson M., Wurbel M.A. et al. Selective generation of gut tropic T cells in gut-associated lymphoid tissue (GALT): requirement for GALT dendritic cells and adjuvant // J. Exp. Med. 2003. №198. P. 963-969.

195. Jump R.L., Levine A.D. Mechanisms of natural tolerance in the intestine: implications for inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. 2004. №10. P. 462-478.

196. Kabir A.M., Aiba Y., Takagi A. et al. Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnotobiotic murine model // Gut. 1997. №41. P. 49-55.

197. Kabir S. Detection of Helicobacter pylori DNA in feces and saliva by polymerase chain reaction: a review // Helicobacter. 2004. №9. P. 115123.

198. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommmi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomused placebocontrolled study // Lancet. 2001. №357. P. 1076-1079.

199. Kawahara T., Kuwano Y., Teshima-Kondo S. et al. Toll-like receptor 4 regulates gastric pit cell responses to Helicobacter pylori infection // J. Med. Investig. 2001. №48. P. 190-197.

200. Kim N., Lim S.H., Lee K.H. et al. Helicobacter pylori in dental plaque and saliva // Korean J. Int. Med. 2000. №15. P. 187-194.

201. Kim T.S., Hur J.W., Yu M.A. et al. Antagonism of Helicobacter pylori by bacteriocins of lactic acid bacteria // J. Food Prot. 2003. №66. P. 312.

202. Kim Y.S., Gum J.Jr, Brockhausen I. Mucin glycoproteins in neoplasia // Glycoconj. J. 1996. №13. P. 693-707.

203. Kivi M., Tindberg Y., Sorberg M. et al. Concordance of Helicobacter pylori strains within families // J. Clin. Microbiol. 2003. №41. P. 56045608.

204. Kobayashi M., Kweon M.N., Kuwata H. et al. Toll-like receptor-dependent production of IL-12p40 causes chronic enterocolitis in myeloid cell-specific Stat3-deficient mice // J. Clin. Invest. 2003. №111. P. 1297-1308.

205. Konno M., Fujii N., Yokota S. et al. Five-year follow-up study of mother-to-child transmission of Helicobacter pylori infection detected by a random amplified polymorphic DNA fingerprinting method // J. Clin. Microbiol. 2005. №43. P. 2246-2250.

206. Korhonen H., Syvaoja E.L., Ahola-Luttila H. et al. Bactericidal effect of bovine normal and immune serum, colostrum and milk against Helicobacter pylori // J. Appl. Bacteriol. 1995. №78 P. 655-662.

207. Kroes I., Lepp P.W., Relman D.A. Bacterial diversity within the human subgingival crevice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. №96. P. 1454714552.

208. Kuipers E.J., Israel D.A., Küsters J.G. et al. Quasispecies development of Helicobacter pylori observed in paired isolates obtained years apart from the same host // J. Infect. Dis. 2000. №181. P. 273-282.

209. Kunkel S.L., Wiggins R.C., Chensue S.W., Larrick J. Regulation of macrophage tumor necrosis factor production by prostaglandin E2 // Biochem Biophys Res Commun. 1986. №137. P. 404-410.

210. Kurt-Jones E.A., Cao L., Sandor F. et al. Trefoil Family Factor 2 Is Expressed in Murine Gastric and Immune Cells and Controls both Gastrointestinal Inflammation and Systemic Immune Responses // Infection and Immunity. 2007. V.75, №1. P. 471-480.

211. Küsters J.G., van Vliet A., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection // Clinical Microbiology Reviews. 2006. №19 (3). P. 449-490.

212. Labigne A., Thiberge J.M.A., Vanet A. // Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infections. Galway, 1997. P. 67-87.

213. Lala S., Ogura Y., Osborne C. et al. Crohn's disease and the NOD2 gene: a role for paneth cells // Gastroenterology. 2003. №125. P. 47-57.

214. Lammers K.M., Brigidi P., Vitali B. et al. Immunomodulatory effects of probiotic bacteria DNA: IL-1 and IL-10 response in human peripheral blood mononuclear cells // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. V. 38, №. 2. P. 165-172.

215. Laiming D., Sethupathi P., Rhee K. et al. Intestinal Microflora and Diversification of the Rabbit Antibody Repertoire // The Journal of Immunology. 2000. №165. P. 2012-2019.

216. Lee S.K., Stack A.,. Katzowitsch E, Aizawa S.I. et al. Helicobacter pylori flagellins have very low intrinsic activity to stimulate human gastric epithelial cells via TLR5 // Microbes Infect. 2003. №5. P. 1345-1356.

217. Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A.L. Helicobacter pylori and Probiotics // J. Nutr. 2007. № 137. P. 812—818.

218. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Dorta G. et al. Favorable effect of long-term intake of fermented milk containing Lactobacillus johnsonii on H. pylori associated gastritis // Aliment Pharmacol Ther. 2003. №18. P. 805-813.

219. Lesuffleur T, Zweibaum A, Real F.X. Mucins in normal and neoplastic human gastrointestinal tissues // Crit Rev Oncol Hematol. 1994. №17. P. 153-180.

220. Leung W. K, Siu K.L, Kwok C.K. et al. Isolation of Helicobacter pylori from vomitus in children and its implication in gastro-oral transmission //Am. J. Gastroenterol. 1999. №94. P. 2881-2884.

221. Li Z, Wu Y, Sun Y. et al. Inflammatory cytokine gene polymorphisms increase the risk of atrophic gastritis and intestinal metaplasia // World J. Gastroenterol. 2010. №16 (14). P. 1788-1794.

222. Linden S.K, Wickstrom C, Lindell G. et al. Four modes of adhesion are used during Helicobacter pylori binding to human mucins in the oral and gastric niches // Helicobacter. 2008. №13 (2). P. 81-93.

223. Lindholm C, Quiding-Jarbrink M, Lonroth H. et al. Local cytokine response in Helicobacter pylori-infected subjects // Infect. Immun. 1998. №66. P. 5964-5971.

224. Loesche W.J, Lopatin D.E. Interactions between periodontal disease, medical diseases and immunity in the older individual // Periodontology 2000. 1998. №16. P. 80-105.

225. Loesche W.J. Ecology of the oral flora // In Nisengard R.J. and Newman M.G. (ed.). Oral microbiology and immunology, 2nd ed, 1994. P. 307319.

226. Loesche W.J. Periodontal disease as a risk factor for heart disease // Compendium. 1994. №15. P. 976, 978-982, 985-986.

227. Lötz M, Gütle D, Walther S. et al. Postnatal acquisition of endotoxin tolerance in intestinal epithelial cells // JEM. 2006. V. 203, № 4. P. 973984.

228. Lu D., Chen H., Yang M. et al. Ceramide and Toll-Like Receptor 4 Are Mobilized into Membrane Rafts in Response to Helicobacter pylori Infection in Gastric Epithelial Cells // Infect. Immun. 2012. №80. P. 1823-1833.

229. Luther J., Owyang S.Y., Taceuchi T. et al. Helicobacter pylori DNA decreases pro-inflammatory cytokine production by dendritic cells and attenuates dextran sodium sulphate-induced colitis // Gut. 2011. №60. P. 1479-1486.

230. Macdonald T.T., Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut// Science. 2005. №307. P. 1920-1925.

231. Machado J.C., Figueiredo C., Canedo P. et al. A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma // Gastroenterology. 2003. №125. P. 364-371.

232. Mack D.R., Ahrne S., Hyde L. et al. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro // Gut. 2003. №52. P. 827-833.

233. Macpherson A.J. IgA adaptation to the presence of commensal bacteria in the intestine // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. №308. P. 117136.

234. Macpherson A.J., Maloy K.J., Bjarnason I. Intolerance of the dirty intestine // Gut. 1999. №44. P. 774-775.

235. Macpherson A.J., Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria // Science. 2004. №303. P. 1662-1665.

236. Maeda S., Akanuma M., Mitsuno Y. et al. Distinct mechanism of Helicobacter pylori-mediated NF-kappa B activation between gastric cancer cells and monocytic cells // J. Biol. Chem. 2001. №276. P. 4485644864.

237. Magalhäes A., Reis C.A. Helicobacter pylori adhesion to gastric epithelial cells is mediated by glycan receptors // Braz. J. Med. Biol. Res. 2010. V.43, №7. P. 611-618.

238. Mahdavi J., Boren T., Vandenbroucke-Grauls C., Appelmelk B.J. Limited role of lipopolysaccharide Lewis antigens in adherence of Helicobacter pylori to the human gastric epithelium // Infect. Immun. 2003. №71. P. 2876-2880.

239. Makita S., Kanai T., Oshima S. et al. CD4+CD25bright T cells in human intestinal lamina propria as regulatory cells // J. Immunol. 2004. № 173 (5). P. 3119-3130.

240. Malaty H.M., Graham D.Y. Importance of childhood socioeconomic status on the current prevalence of Helicobacter pylori infection // Gut. 1994. №35. P. 742-745.

241. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. and The European Helicobacter Study Group (EHSG). GUIDELINES: Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. 2012. № 61. P. 646-664.

242. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. № 56. P. 772-781.

243. Marshall B.M., Armstrong J.A., McGechie D.B., Glancy R.J. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter // Med. J. Aust. 1985. №142. P. 436-439.

244. Martin G.R., Wallace J.L. Gastrointestinal Inflammation: A Central Component of Mucosal Defense and Repair // Exp. Biol. Med. 2006. № 231. P. 130-137.

245. Martin R, Langa S, Reviriego C et al. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut//J. Pediatrics. 2003. №143. P. 754-758.

246. Martin R., Heilig H.G., Zoetendal E.G. et al. Cultivation-independent assessment of the bacterial diversity of breast milk among healthy women // Res Microbiol. 2007. №158 P. 31-37.

247. McClelland D.B. Peyer's-patch-associated synthesis of immunoglobulin in germ-free, specific-pathogen-free, and conventional mice // Scand. J. Immunol. 1976. №5. P.909-915.

248. McNeer R.R., Price-Schiavi S., Komatsu M. et al. Sialomucin complex in tumors and tissues // Front. Biosci. 1997. №15. P. 449-459.

249. Megraud F. Transmission of Helicobacter pylori: faecal-oral versus oraloral route //Aliment. Phamacol. Ther. 1995. №9 (2). P. 85-91.

250. Mercado F., Marshall R.I., Klestov A.C., Bartold P.M. Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease? // Journal of Clinical Periodontology. 2000. V.27, №4. P.267-272.

251. Miettinen M., Lehtonen A., Julkunen I., Matikainen S. Lactobacilli and streptococci activate NF-kappa B and STAT signaling pathways in human macrophages // J. Immunol. 2000. № 164. P. 3733-3740.

252. Miles S., Piazuelo M.B., Semino-Mora C. et al. Detailed in vivo Analysis of the Role of Helicobacter pylori Fur in Colonization and Disease // Infect. Immun. 2010. № 78 (7). P. 3073-3082.

253. Monteiro M.A., Chan K.H., Rasko D.A. et al. Interleukin-10 // Annu. Rev. Immunol. 1993. №11. P. 165-190.

254. Morelli L. Postnatal Development of Intestinal Microflora as Influenced by Infant Nutrition // J. Nutr. 2008. №138. P. 1791-1795.

255. Morelli L., Cesena C., de Haen C., Gozzini L. Taxonomic Lactobacillus composition of feces from human newborns during the first few days // Microb Ecol. 1998. № 35. P. 205-212.

256. Mori N., Krensky A.M., Geleziunas R. et al. Helicobacter pylori induces RANTES through activation of NF-kB // Infect. Immun. 2003. №71. P. 3748-3756.

257. Morrow A.L., Ruiz-Palacios G.M., Jiang Xi, Newburg D.S. Human-milk glyeans that inhibit pathogen binding protect breastfeeding infants against infectious diarrhea // J. Nutr. 2005. № 135. P. 1304-1307.

258. Mottet C., Uhlig H.H., Powrie F. Cutting edge: cure of colitis by

259. CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Immunol. 2003. №170. P. 39393943.

260. Mow W.S., Vasiliauskas E.A., Lin Y.-C. et al. Association of antibody responses to microbial antigens and complications of small bowel Crohn's disease // Gastroenterology. 2004. №126. P. 414-424.

261. Mowat A.M. Local Immune Responses of the Gut//In Newby T.J. and C. R. Stokes, editors. Boca Raton: CRC Press, 1984. P. 199-225.

262. Mowat A.M., Weiner H.L. Oral tolerance: basic mechanisms and clinicalimplications. // In Ogra P.L., Mestecky J., Lamm M.E. et al. Handbookof Mucosal Immunology, 2nd ed. San Diego: Academic Press, 1999. P. 587-617.

263. Mravak-Stipetic M., Gall-Troselj K., Lukac J. et al. Detection of Helicobacter pylori in various oral lesions by nested polymerase chain reaction (PCR) // J. Oral Pathol. Med. 1998. №27. P. 1-3.

264. Mukai T., Asasaka T., Sato E., Mori K. et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2002. №32. P. 105-110.

265. Muotiala A., Helander I.M., Pyhala L. et al. Low biological activity of H. pylori lipopolysaccharide // Infect. Immun. 1992. №60. P. 1714-1716.

266. Murray C.S., Tannock G.W., Simon M.A. et al. Fecal microbiota in sensitized wheezy and non-sensitized non-wheezy children: a nested case-control study // Clin. Exp. Allergy. 2005. №35. P. 741-745.

267. Myllyluoma E., Veijola L., Ahlroos T. et al. Probiotic supplementation improves tolerance to Helicobacter pylori eradication therapy—a placebo-controlled, double-blind, randomized pilot study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. №21. P. 1263-1272.

268. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor-B // J. Exp. Med. 2001. №194. P. 629-644.

269. Nasidze I., Jing L., Quinque D. et al. Global diversity in the human salivary microbiome // Genome Res. 2009. №19. P. 636-643.

270. Odenbreit S., Puis J., Sedlmaier B., Gerland E. et al. Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion// Science. 2000. №287. P. 1497-1500.

271. Offenbacher S., Jared H.L., O'Reilly P.G. et al. Potential pathogenic mechanisms of periodontitis associated pregnancy complications // Ann. Periodontol. 1998. №3. P. 233-250.

272. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N., et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. №411. P. 603-606.

273. Orrhage K., Nord C.E. Bifidobacteria and lactobacilli in human health // Drugs Exp. Clin. Res. 2000. №26(3). P. 95-111.

274. Paju S, Scannapieco F.A. Oral biofilms, periodontitis, and pulmonary infections 11 Oral. Dis. 2007. № 13 (6). P. 508-512.

275. Papadakis K.A, Landers C, Prehn J. et al. CC chemokine receptor 9expression defines a subset of peripheral blood lymphocytes with mucosal T cell phenotype and Thl or T-regulatory 1 cytokine profile // J. Immunol. 2003. №171. P. 159-165.

276. Parsonnet J, Shmuely H, Haggerty T. Fecal and oral shedding of Helicobacter pylori from healthy infected adults // JAMA. 1999. №282. P. 2240-2245.

277. Paster B.J, Boches S.K, Galvin J.L. et al. Bacterial diversity in human subgingival plaque // J. Bacteriol. 2001. №183. P. 3770-3783.

278. Peek R.M, Fiske C, Wilson K.T, Role of innate immunity in Helicobacter pylori-induced gastric malignancy // Physiol. Rev. 2010. № 90 (3). P. 831-858.

279. Peek R.M.Jr, Thompson S.A, Donahue J.P. et al. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome // Proc. Assoc. Am. Physicians 1998. №110. P. 531-544.

280. Penders J, Thijs C, van den Brandt P.A. et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA birth cohort study // Gut. 2007. №56. P. 661-667.

281. Penders J, Thijs C, Vink C. et al. Factors Influencing the Composition of the Intestinal Microbiota in Early Infancy // Pediatrics. 2006. №118. P. 511-521.

282. Perez-Perez G.I, Rothenbacher D, Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2004. №9 (1). P. 1-6.

283. Perretti M, Mugridge K.G, Wallace J.L, Parente L. Reduction of aspirin-induced gastric damage in rats by interleukin-1 beta: possible involvement of endogenous corticosteroids // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. №261. P. 1238-1243.

284. Petersen A.M., Krogfelt K. A. Helicobacter pylori: an invading microorganism? A review // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. №36. P. 117-126.

285. Piccirillo C.A., Letterio J.J., Thornton A.M. et al. CD4(+)CD25(+) regulatory T cells can mediate suppressor function in the absence of transforming growth factor B1 production and responsiveness // J. Exp. Med. 2002. №196. P. 237-246.

286. Pillinger M.H., Blaser M.J. The Language Used by Helicobacter pylori to Regulate Human Cells // The Journal of Infectious Disease. 2007. № 196. P. 6-9.

287. Playford R.J., Ghosh S. Cytokines and growth factor modulators in intestinal inflammation and repair // J. Pathol. 2005. № 250. P. 417-425.

288. Pochard D., Gosset P., Grangette C. et al. Lactic acid bacteria inhibit Th2 cytokine production by mononuclear cells from allergic patients //J. Allergy Clin Immunol. 2002. № 110. P. 617-623.

289. Pounder R.E., Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries //Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. №9. P. 33-39.

290. Rachmilewitz D., Katakura K., Karmeli F. et al. Toll-like receptor 9-signaling mediates the anti-inflammatory effects of probiotics in murine experimental colitis // Gastroenterology. 2004. V. 126. №. 2. P. 520-528.

291. Radin J.N., Gonzalez-Rivera C., Ivie S.E. et al. Helicobacter pylori VacA Induces Programmed Necrosis in Gastric Epithelial Cells // Infect. Immun. 2011. V. 79, № 7. P. 2535-2543.

292. Raghavan S., Fredriksson M., Svennerholm A.M. et al. Absence of CD4+CD25+ regulatory T cells is associated with a loss of regulation leading to increased pathology in Helicobacter pylori-infected mice // Clin. Exp. Immunol. 2003. №132. P. 393-400.

293. Ramarao N., Gray-Owen S.D., Backert S., Meyer T.F. Helicobacter pylori inhibits phagocytosis by professional phagocytes involving type1. secretion components // Mol. Microbiol. 2000. №37. P. 1389-1404.174

294. Raymond J., Thiberg J.M., Chevalier C. et al. Genetic and transmission analysis of Helicobacter pylori strains within a family // Emerg. Infect. Dis. 2004. №10. P. 1816-1821.

295. Read S., Mauze S., Asseman C. et al. CD38+ CD45RB(low) CD4+ T cells: a population of T cells with immune regulatory activities in vitro // Eur. J. Immunol. 1998. №28. P. 3435-3447.

296. Rhee K., Jasper P.J., Sethupathi P. et al. Positive selection of the peripheral B cell repertoire in gut-associated lymphoid tissues // JEM. 2005. № 201 (1). P. 55-62.

297. Rhee K., Sethupathy P., Drinks A. et al. Role of commensal bacteria in development of gut-associated lymphoid tissues and preimmune antibody repertoire // J. Immunol. 2004. V. 172, № 2. P. 1118—1124.

298. Richter JE. H. pylori: the bug is not all bad // Gut. 2001. №49. P. 319320.

299. Rieder G., Fischer W., Haas R. Interaction of Helicobacter pylori with host cells: function of secreted and translocated molecules // Curr. Opin. Microbiol. 2005. №8. P. 67-73.

300. Rittig M.G., Shaw B., Letley D.P., Thomas R.J. et al. Helicobacter pylori-induced homotypic phagosome fusion in human monocytes is independent of the bacterial vacA and cag status // Cell Microbiol. 2003. №5. P. 887-899.

301. Rizzo L.V., Morawetz R.A., Miller-Rivero N.E. et al. IL-4 and IL-10 are both required for the induction of oral tolerance // J. Immunol. 1999. №162. P. 2613-2622.

302. Rook G.A., Brunei L.R. Microbes, immunoregulation, and the gut // Gut. 2005. №54. P. 317-328.

303. Rothenbacher D., Bodeb G., Brenner H. History of breastfeeding and

304. Helicobacter pylori infection in pre-school children: results of apopulation-based study from Germany // International Journal of

305. Epidemiology. 2002. №31. P. 632-637.175

306. Rothenbacher, D., Winkler M.M., Gonser T. et al. Role of infected parents in transmission of Helicobacter pylori to their children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2002. №21. P. 674-679.

307. Rudney J.D., Chen R., Sedgewick G.J. Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythensis are components of a polymicrobial intracellular flora within human buccal cells // J. Dent. Res. 2005. №84. P. 59-63.

308. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self // Nature Immunology. 2005. № 6. P. 345.

309. Salama N., Guillemin K., McDaniel T.K. et al. A whole-genome microarray reveals genetic diversity among Helicobacter pylori strains // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. №97. P. 14668-14673.

310. Sami A., Boige V., Ducreux M. et al. Protective effect of an enteral formula containing TGF-32 in the prevention of chemotherapy-induced diarrhoea: A pilot study // e-SPEN. 2009. V. 4, № 6. P. 348-350.

311. Samuli R., Walker W.A. Commensal bacteria and epithelial cross talk in the developing intestine // Curr. Gastroenterol. Rep. 2007. №9 (5). P. 385-392.

312. Sanderson I.R., Walker W.A. TLRs in the Gut I. The role of TLRs/Nods in intestinal development and homeostasis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. № 292. P. 6-10.

313. Santucci L., Fiorucci S., Di Matteo F.M., Morelli A. Role of tumor necrosis factor alpha release and leukocyte margination in indomethacin-induced gastric injury in rat s// Gastroenterology. 1995. №108. P. 393401.

314. Sayi A., Kohler E., Toller I.M. et al. TLR-2-Activated B Cells Suppress Helicobacter-Induced Preneoplastic Gastric Immunopathology by Inducing T Regulatory-1 Cells // J. Immunol. 2011. №186. P. 878 890.

315. Scannapieco F.A., Bush R.B., Paju S. Associations between periodontal disease and risk for nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review // Ann Periodontol. 2003. №8. P. 54-69.

316. Schiffrin E.J., Rochat F., Link-Amster H. et al. Immunomodulation of human blood cells following the ingestion of lactic acid bacteria // J. Dairy Sei. 1995. V. 78, № 3. P. 491-497.

317. Segal E.D., Cha J., Lo J. et al. Altered states: involvement of phosphorylated CagA in the induction of host cellular growth changes by Helicobacter pylori // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. №96. P. 1455914564.

318. Seiichi K., Sherman P.M. What Is New Related to Helicobacter pylori Infection in Children and Teenagers? // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2005. №159. P. 415-421.

319. Sgouras D., Maragkoudakis P., Petraki K. et al. In vitro and in vivo inhibition of Helicobacter pylori by Lactobacillus casei strain Shirota // Appl Environ Microbiol. 2004. №70. P. 518-526.

320. Sgouros S.N., Bergele C. Clinical outcome of patients with Helicobacter pylori infection: the bug, the host, or the environment? // Postgrad. Med. J. 2006. №82. P. 338 342.

321. Sheu B., Wu J., Lo C. et al. Impact of supplement with Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2002. №16. P. 1669-1675.

322. Shibasaki T., Yamauchi N., Hotta M. et al. Interleukin-1 inhibits stress-induced gastric erosion in rats // Life Sei. 1991. № 48. P. 2267-2273.

323. Shihara K., Miura T., Kimizuka R. et al. Oral bacteria inhibit Helicobacter pylori growth // FEMS Microbiol. Lett. 1997. №152. P. 355-361.

324. Shirai Y., Hashimoto M., Kato R. et al. Lipopolysaccharide induces

325. CD25-positive, IL-10-producing lymphocytes without secretion of177proinflammatory cytokines in the human colon: low MD-2 mRNA expression in colonic macrophages // J. Clin. Immunol. 2004. №24. P. 42-52.

326. Slomiany B.L., Bilski J., Serosisk J. et al. Campylobacter pyloridis degrades mucin and undermines gastric mucosal integrity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. № 14. P. 307-314.

327. Slomiany B.L., Murty V.L., Piotrowski J. et al. Glycosulfatase activity of H. pylori toward human gastric mucin: effect of sucralfate // Am. J. Gastroenterol. 1992. №87 (9). P. 1132-1137.

328. Slomiany B.L., Piotrowski J., Slomiany A. Effect of sucralfate on the degradation of human gastric mucus by Helicobacter pylori protease and lipases // Am. J. Gastroenterol. 1992. №87. P. 595-599.

329. Smeets L.C., Arents N.L., van Zwet A.A. et al. Molecular patchwork: chromosomal recombination between two Helicobacter pylori strains during natural colonization // Infect. Immun. 2003. №71. P. 2907-2910.

330. Smith D.J., Taubman M.A. Ontogeny of Immunity to Oral Microbiota in Humans // Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. 1992. №3 (1/2). P. 109-133.

331. Smith K., Eaton A.D., Finlayson L.M., Garside P. Oral Tolerance // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. №162 (4). P. 175-178.

332. Smith M.F.Jr., Mitchell A., Li G. et al. Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR5, but not TLR4, are required for Helicobacter pylori-induced NF-kappa B activation and chemokine expression by epithelial cells // J. Biol. Chem. 2003. №278. P. 32552-32560.

333. Smoot D.T., Mobley H.L., Chippendale G.R. et al. Helicobacter pylori urease activity is toxic to human gastric epithelial cells // Infect. Immun. 1990. №58. P. 1992-1994 .

334. Smythies L.E., Waites K.B., Lindsey J.R. et al. Helicobacter pylori-induced mucosal inflammation is Thl mediated and exacerbated in IL-4,but not IFN-gamma, gene-deficient mice // J. Immunol. 2000. №165. P. 1022-1029.

335. Songjinda P, Nakayama J, Tateyama A. et al. Differences in developing intestinal microbiota between allergic and non-allergic infants: a pilot study in Japan // Biosci Biotechnol Biochem. 2007. №71. P. 2338-2342.

336. Stagg A.J, Hart A.L, Knight S.C, Kamm M.A. The dendritic cell: its role in intestinal inflammation and relationship with gut bacteria // Gut. 2003. №52. P. 1522-1529.

337. Stappenbeck T.S, Hooper L.V, Gordon J.I. Developmental regulation of intestinal angiogenesis by indigenous microbes via Paneth cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. № 99. P. 15451-15455.

338. Stingl K, Altendorf K, Bakker E.P. Acid survival of Helicobacter pylori: how does urease activity trigger cytoplasmic pH homeostasis? // Trends Microbiol. 2002. №10. P. 70-74.

339. Strober W, Fuss I.J, Blumberg R.S. The immunology of mucosal models of inflammation // Annual Review of Immunology. 2002. №20. P. 495-549.

340. Strober W, Kelsall B, Fuss I. et al. Reciprocal IFN-gamma and TGF-beta responses regulate the occurrence of mucosal inflammation // Immunol. Today. 1997. №18. P. 61-64.

341. Suerbaum S, Achtman M. Evolution of Helicobacter pylori: the role of recombination // Trends Microbiol. 1999. №7. P. 182-184.

342. Suerbaum S, Smith J.M, Bapumia K. et al. Free recombination within Helicobacter pylori. Proc // Natl. Acad. Sci. USA. 1998. №95. P. 1261912624.

343. Sugimoto M, Watada M, Jung S.W. et al. Role of Helicobacter pylori Plasticity Region Genes in Development of Gastroduodenal Diseases // J. Clin. Microbiol. 2012. Vol. 50, № 2. P. 441-448.

344. Sukhotnik I, Mogilner J.G, Lulu S.B. et al. Nutritional supplementationwith transforming growth factor-beta inhibits intestinal adaptation after179massive small bowel resection in a rat // The Journal of surgical research. 2002. V. 108, №2. P. 235-42.

345. Suzuki S., Shimojo N., Tajiri Y. et al. Differences in the composition of intestinal Bifidobacterium species and the development of allergic diseases in infants in rural Japan // Clin. Exp. Allergy. 2007. №37. P. 506-511.

346. Takata T., El-Omar E., Camorlinga M. et al. Helicobacter pylori does not require Lewis X or Lewis Y expression to colonize C3H/HeJ. mice // Infect. Immun. 2002. №70. P. 3073-3079.

347. Taneike I., Tamura Y., Shimizu T. et al. Helicobacter pylori intrafamilial infections: change in source of infection of a child from father to mother after eradication therapy // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001. №8. P. 731-739.

348. Tetsuya M., Takagi A., Matsuzaki T. et al. Lipoteichoic Acids from Lactobacillus Strains Elicit Strong Tumor Necrosis Factor Alpha-Inducing Activities in Macrophages through Toll-Like Receptor 2 // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003. № 10. P. 259-266.

349. Thomas J. E., Bunn J. E., Kleanthous H. et al. Specific immunoglobulin A antibodies in maternal milk and delayed H. pylori colonization in Gambian infants // Clin. Infect. Dis. 2004. №39. P. 1155-1160.

350. Thomas J.E., Austin S., Dale A. et al. Protection by human milk IgA against Helicobacter pylori infection in infancy // Lancet. 1993. №342. P. 121.

351. Thompson-Chagoya'na O.C., Maldonadob J., Gile A. Aetiology of inflammatory bowel disease (IBD): role of intestinal microbiota and180gut-associated lymphoid tissue immune response // Clinical Nutrition. 2005. № 24. P. 339-352.

352. Thornton A.M., Donovan E.E., Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is critically required for the in vitro activation of CD4+CD25+ T cell suppressor function // J. Immunol. 2004. №172. P. 6519-6523.

353. Tobagus I.T., Thomas W.R., Holt P.G. Adjuvant costimulation during secondary antigen challenge directs qualitative aspects of oral tolerance induction, particularly during the neonatal period // J. Immunol. 2004. №172 (4). P. 2274-2285.

354. Tolentino E., Chinellato L.E.M., Tarzia O. Saliva and tongue coating pH before and after use of mouthwashes and relationship with parameters of halitosis // J. of applied oral science revista FOB. 2011. № 19. P. 90-94.

355. Torok A.M., Bouton A.H., Goldberg J.B. Helicobacter pylori induces interleukin-8 secretion by Toll-like receptor 2- and Toll-like receptor 5-dependent and -independent pathways // Infect. Immun. 2005. №73. P. 1523-1531.

356. Torok H.P., Glas J., Tonenchi L. et al. Crohn's disease is associated with a TLR-9 polymorphism // Gastroenterology. 2004. №127. P. 365-366.

357. Tsan M., Baochong G. Cytokine function of heat shock proteins // Am. J. Physiol Cell Physiol. 2004. № 286 (4). P. 739-744.

358. Tzouvelekis L.S., Mentis A.F., Makris A.M. et al. In vitro binding of Helicobacter pylori to human gastric mucin // Infect. Immun. 1991. № 59. P. 4252-^4254.

359. Uehara A., Okumura Т., Kitamori S. et al. Interleukin-1: a cytokine that has potent antisecretory and anti-ulcer actions via the central nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. №173. P. 585-590.

360. Uhlig H.H., Powrie F. Dendritic cells and the intestinal bacterial flora: a role for localized mucosal immune responses // J. Clin. Invest. 2003. №112. P. 648-651.

361. Veerman E.C., Bank C.M., Namavar F. et al. Sulfated glycans on oral mucin as receptors for Helicobacter pylori // Glycobiology. 1997. №7. P. 737-743.

362. Viala J., Chaput C., Boneca I.G. et al. Nodi responds to peptidoglycan delivered by the Helicobacter pylori cag pathogenicity island // Nat. Immunol. 2004. №5. P. 1166-1174.

363. Vinderola G., Matar C., Perdigon G. Role of Intestinal Epithelial Cells in Immune Effects Mediated by Gram-Positive Probiotic Bacteria: Involvement of Toll-Like Receptors // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2005. №12. P. 1075 1084.

364. Wallace J.L., Fiorucci S., Ignarro L.J. Potential cardioprotective actions of NO-releasing aspirin // Nat Rev Drug Discov. 2002. №1. P. 375-382.

365. Wallace J.L., Keenan C.M., Cucala M. et al. Mechanisms underlying the protective effects of interleukin-1 in experimental NSAID-gastropathy // Gastroenterology. 1992. №102. P. 1176-1185.

366. Wallace J.L., Keenan C.M., Mugridge K.G., Parente L. Reduction of the severity of experimental gastric and duodenal ulceration by interleukin-lp // Eur. J. Pharmacol. 1990. №186. P. 279-284.

367. Wang K.Y., Li S.N., Liu C.S. et al. Effects of ingesting Lactobacillus-and Bifidobacterium-containing yogurt in subjects with colonized Helicobacter pylori // Am J Clin Nutr. 2004. №80. P. 737-741.

368. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet. 1983. № 1 P. 1273-1275.

369. Washio J., Sato T., Koseki T., Takahashi N. Hydrogen sulfide-producing bacteria in tongue biofilm and their relationship with oral malodour // Journal of Medical Microbiology. 2005. № 54. P.889-995.

370. Weinberg A., Krisanaprakornkit S., Dale B.A. Epithelial antimicrobial peptides: review and significance for oral applications // Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1998. №9. P. 399-414.

371. Weiner H.L. Oral tolerance: immune mechanisms and treatment of autoimmune diseases // Immunol. Today. 1997. №18. P. 335-343.

372. Weiner H.L., da Cunha A.P., Quintana F., Wu H. Oral tolerance // Immunological Reviews. 2011. №241 (1). P. 241-259.

373. Wendakoon C.N., Thomson A.B., Ozimek L. Lack of therapeutic effect of a specially designed yogurt for the eradication of Helicobacter pylori infection // Digestion. 2002. №65. P. 16-20.

374. West P.A., Hewitt J.H., Murphy O.M. The influence of methods of collection and storage on the bacteriology of human milk // J. Appl. Bacteriol. 1979. №46. P. 269-277.

375. Wilhelm S.M., Johnson J.L., Kale-Pradhan P.B. Treating Bugs with Bugs: The Role of Probiotics as Adjunctive Therapy for Helicobacter pylori //Ann. Pharmacother. 2011. Vol. 45, № 7/8. P. 960-966.

376. Wroblewski L.E., Peek L.M., Wilson K.T. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk // Clin. Microbiol. Rev. 2010. №23 (4). P. 713-39.

377. Wu T., Trevisan M., Genco R.J. et al. Periodontal disease and risk of cerebrovascular disease: the first national health and nutrition examination survey and its follow-up study // Arch. Intern. Med. 2000. №160. P. 2749-2755.

378. Wyle F.A., Tarnawski A., Schulman D., Dabros W. Evidence for gastric mucosal cell invasion by H. pylori: an ultrastructural study // J. Clin. Gastroenterol. 1990. №12 (1). P. 92-98.387.388.389.390.391.392.

379. Xuan J., Deguchi R., Yanagi H. et al. Relationship between gastric mucosal IL-8 levels and histological gastritis in patients with Helicobacter pylori infection // Tokai J. Exp. Clin. Med. 2005. №30. P. 83-88.

380. Yamaoka Y., Kikuchi S., el-Zimaity H.M. et al. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production // Gastroenterology. 2002. №123. P. 414-424.

381. Yamaoka Y., Kodama T., Gutierrez O. et al. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA, and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries // J. Clin. Microbiol. 1999. №37. P. 2274-2279.

382. Yeonseok C., Lee S., Kim D., Kang C. Complementary role of CD4+CD25+ regulatory T cells and TGF-13 in oral tolerance // Journal of Leukocyte Biology. 2005. №77. P. 906-913.

383. Zotter S., Hageman P.C., Lossnitzer A. et al. Tissue and tumor distribution of human polymorphic epithelial mucin // Cancer Rev. 1988. №11(12). P. 55-101.

Оглавление диссертации Шестопалова, Марина Алексеевна :: 2012 :: Ростов-на-Дону

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Шестопалова, Марина Алексеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Шестопалова, Марина Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций