Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности метаболизма гомоцистеина у больных миомой матки

На правах рукописи

ЛАПИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

□ОЗОБ4579

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ МИОМОЙ МАТКИ

(14.00.01 акушерство и гинекология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2007 г.

003054579

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Л.А. Озолиня Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. Ф. Коколина доктор медицинских наук, профессор С. А. Леваков

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2007 г.

в «_» часов на заседании диссертационного совета К20807202

Российского государственного медицинского университета по адресу: 117869, Москва, ул.Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Л.В.Сапелкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Значение проблемы венозных тромбозов в практическом здравоохранении обусловлено увеличивающейся распространенностью тромботических поражений, нередко приводящих к гибели пациенток (Баркаган З.С 1988, Бокарев И.Н. 2000).

В практике гинеколога с проблемой тромбоэмболических осложнений приходится сталкиваться при злокачественных новообразованиях, при бесконтрольном и неадекватном назначении гормональной терапии, при септических состояниях, а также в послеоперационном периоде (Ферстрате М., Фермилен Ж 1986).

Высокий процент венозных тромбозов характерен для операций на органах брюшной полости вообще, в том числе и после гинекологических операций. Причиной тромбозов является гиперкоагуляция, наблюдающаяся перед операцией и во время любого оперативного вмешательства, а также в послеоперационном периоде. Ткани органов малого таза обладают мощной активностью тканевого тромбопластина и неустойчивой активностью тканевых активаторов фибринолиза (Кузник Б.И., Михайлов В.Д. 1983).

При развитии опухолевых процессов в органах малого таза резко возрастает коагуляционный потенциал тканей и снижается активность факторов фибринолиза.

По данным О.В. Макарова, Л.А. Озолини (1998), все гинекологические больные, особенно подвергающиеся оперативному лечению, в той или иной степени являются тромбоопасными, так как у большинства из них отмечаются гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза и могут наблюдаться нарушения венозного кровотока в нижних конечностях и малом тазу: Неизбежная травма сосудов во время операции является последним компонентом триады Вирхова, необходимой для развития тромбоза.

Частота послеоперационных тромбозов, выявляемых методами радиоиндикации и флебографии, достигает, по данным различных авторов, 2050% и более. По данным М.Ферстрате и Ж.Фермилена (1984) частота положительных реакций на наличие тромбов по данным фибриногенового теста составляет: после влагалищной гистерэктомии - 7%, после абдоминальной гистерэктомии - 13%.

Продолжающееся ухудшение индекса здоровья населения, экологической обстановки, увеличение психологических нагрузок существенно влияют на здоровье женщин, приводя к нарушению эндокринного статуса, что в свою очередь ведет к росту гинекологической патологии, в частности миомы матки.

Миома матки - это доброкачественная опухоль, развивающаяся из миометрия, наличие которой сопровождается выраженным тромбофилическим состоянием (Кирсанова М.И. 1988, Васильченко Г.П. 1989, Иванов Г.К. 1990), включающем в себя гиперкоагуляцию, снижение антитромбиновой активности,

а также в ряде случаев, активацию внутрисосудистого свертывания крови. Послеоперационный период у больных миомой матки часто протекает с явлениями гиперкоагуляции и последующим развитием тромботических и тромбогеморрагических осложнений (Кузник Б.И. и соавт. 1983; Скопичев В.Г., Савицкий Г.Ф., 1992; Цеденов H.A., 1995).

Анализ состояния проблемы показывает, что совершенствование методов лечения не всегда помогает добиться существенных сдвигов в снижении смертности от тромбоэмболических осложнений. В связи с этим выявление этиологических факторов и разработка методов профилактики являются наиболее актуальными на сегодняшний день.

Одной из причин тромбофилического состояния при миоме матки как до операции, так и в послеоперационном периоде может являться гипергомоцистеинемия.

Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту и является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот.

Считается, что увеличение концентрации гомоцистеина способствует тромбообразованию в артериальном и венозном русле, с одной стороны и трансформации сосудистой стенки - с другой (Ефимов B.C., Цакаллоф А.И. 1999, Марко Каттаньи 1999).

Однако, подробных исследований, касающихся определения уровня гомоцистеина у здоровых женщин различных возрастных групп, у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде, а также выявление его зависимости от гормонального статуса пациенток не проводилось.

На основании вышеизложенного Целью нашего исследования явилось: изучение особенностей гемостаза у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде, выявление причин тромбофшшческих состояний и определения роли гомоцистеина для дальнейшей коррекции нарушений и предотвращения возможных осложнений.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Обследовать систему гемостаза, гормональный профиль и определить уровень гомоцистеина у здоровых женщин различных возрастных групп.

2. Обследовать систему гемостаза, гормональный профиль и определить уровень гомоцистеина в плазме крови до операции и в послеоперационном периоде у больных миомой матки, не имеющих генетических аномалий гемостаза, а также при наличии мутации метилентетрагидрофолатредуктазы.

3. Выявить взаимосвязь между концентрацией гомоцистеина и уровнем эстрогенов плазмы крови и дать оценку их взаимного влияния.

4. Оценить эффективность влияния различных схем профилактики на метаболизм гомоцистеина.

Научная новизна. Впервые, на основании данных проводимого исследования, было выявлено, что гипергомоцистеинемия является одним из факторов, вызывающим изменения в состоянии свертывающей системы крови у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде, особенно у пациентов имеющих мутацию МТГФР. Было установлено влияние гормонального профиля крови на концентрацию гомоцистеина у здоровых женщин различных возрастных групп, а также у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде. Были даны теоретические предпосылки и выработаны схемы профилактики сосудистых осложнений. Практическая значимость работы. Определение решающей роли гипергомоцистеинемии, как гормонально зависимого фактора риска сосудистых осложнений у здоровых женщин различных возрастных групп, а так же у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде позволило сформировать группы риска по развитию данных осложнений. В том числе сделало возможным разработать схему корригирующей терапии, при помощи которой возможно проведение своевременного и адекватного профилактического лечения, что позволит снизить заболеваемость и смертность у данного контингента больных.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу гинекологических отделений ГКБ № 55, женской консультации поликлиники № 68, а также используются для обучения студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и слушателей ФПК и ФУВ на базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета. Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета и сотрудников гинекологических отделений ГКБ № 55 и МСЧ № 33 г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, она содержит 16 рисунков, 18 таблиц. Список литературы включает в себя 226 источников, из них - 86 отечественных и 140 - зарубежных. Положения, выносимые на защиту:

1. Уровень гомоцистеина является гормонально зависимым фактором, обратно пропорционален концентрации эстрогенов, и, как следствие, достоверно повышается у женщин перименопаузального возраста, что является преморбидным фоном для развития тромбоэмболических осложнений.

2. Наиболее высокий уровень гомоцистеина наблюдается у пациенток с миомой матки после проведения им надвлагалищной ампутации или экстирпации матки с придатками, особенно при наличии у них мутации в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.

3. Назначение профилактического курса витаминотерапии, особенно у пациенток с мутацией метилентетрагидрофолатредуктазы, в послеоперационном периоде позволяет снизить уровень гомоцистеина, и как следствие, уменьшить риск возникновения сосудистых осложнений.

4. Назначение заместительной гормональной терапии после надвлагалищной ампутации или экстирпации матки с придатками, в раннем послеоперационном периоде не дает снижения концентрации гомоцистеина, тогда как через 3 месяца вызывает достоверное понижение уровня данной аминокислоты.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные 211 историй болезни пациенток, которые находились на лечении в гинекологических отделениях 55 ГКБ и поликлиники № 68 (базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского Государственного Медицинского Университета, завкафедрой -д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской Федерации О.В. Макаров).

Для решения поставленных задач проведено комплексное обследование 133 пациенток с миомой матки в возрасте от 43 до 56 лет (средний возраст 49,5±2.6), давность выявления миомы колебалась от 2 до 15 лет, размер опухоли варьировал от 8 до 20 недель беременности.

Предварительно все женщины были обследованы на наличие мутаций системы гемостаза, из которых у 21 (15,7%) пациентки обнаружена гетерозиготная мутация по МТГФР (приводящая к его термолабильности (677С-Т)), у 112 пациенток мутаций системы гемостаза не обнаружено. Гомозиготная мутация по МТГФР не встречалась ни в одном случае. При обследовании частоты встречаемости других мутаций факторов свёртываемости, выявлены 4 (3,0%) пациентки с мутацией фактора V Leiden (точечная мутация 1619G - А). Пациенток с мутацией фактора II -протромбина (20210G - А) выявлено не было. Сочетание мутаций встречалось у 3 (2,2%) женщин. Больные с мутацией фактора V Leiden и фактора II -протромбина, а также при сочетании мутаций были исключены из обследуемой группы.

Учитывая показания, всем женщинам было произведено оперативное вмешательство.

Среди пациенток, имеющих мутацию по МТГФР, 16 была произведена НАМ или экстирпация матки без придатков, 5 больным была произведена НАМ

или экстирпация матки с придатками. В данной группе в послеоперационном периоде в состав терапии, направленной на профилактику тромботических осложнений, был включен комплекс витаминотерапии (вит В6, вит В12, фолиевая кислота).

В соответствии с ведением послеоперационного периода больные, не имеющие мутаций системы гемостаза, были разделены на три группы. Группу 1 составили 50 женщин, которым было произведено: в I подгруппе -надвлагалищная ампутация или экстирпация матки без придатков (30 пациенток) и во II подгруппе - надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками (20 пациенток). Всем женщинам 1 группы в послеоперационном периоде проводилась профилактика тромботических осложнений с применением дезагрегантов, антикоагулянтов по стандартной схеме, описанной ниже. Группу 2 составили 42 пациентки, которые также, в зависимости от объема выполненного оперативного вмешательства, разделены на 2 подгруппы: I подгруппу составили 22 женщины, которым была произведена надвлагалищная ампутация матки (НАМ) или экстирпация матки без придатков, во II подгруппу вошли 20 женщин после выполненной надвлагалищной ампутации или экстирпации матки с придатками. В данной группе в послеоперационном периоде также в состав терапии, направленной на профилактику тромботических осложнений, был включен комплекс витаминотерапии (вит В6, вит В12, фолиевая кислота). Группу 3 составили 20 женщин, которым была произведена НАМ или экстирпация матки с придатками. В послеоперационном периоде помимо стандартной терапии, была назначена заместительная гормональная терапия препаратом, содержащими 2мг эстрадиола (препарат Эстрофем).

Группу контроля составили 78 пациенток, которые также были обследованы на наличие мутаций системы гемостаза Гетерозиготная мутация фермента МТГФР (приводящая к его термолабильности (677С-Т)) определялась у 8 пациенток, что составило 10,2%. Гомозиготная форма мутации МТГФР не встречалась ни в одном из случаев.

При обследовании частоты встречаемости других мутаций факторов свёртываемости, выявлены 2 (2,5%) пациентка с мутацией фактора V Leiden (точечная мутация 1619G - А). Пациенток с мутацией фактора II -протромбина (20210G - А) выявлено не было. Сочетание мутаций факторов свёртывания крови не встречалось ни у одной из обследованных женщин.

Обследуемые с мутацией фактора V Leiden и фактора II - протромбина были исключены из контрольной группы.

Пациентки, не имеющие мутации по МТГФР, были разделены на 3 группы, соответственно возрастным категориям и были представлены 20 здоровыми женщинами репродуктивного возраста (средний возраст 28±2,4 лет), 30 здоровыми женщинами перименопаузального возраста (средний возраст 48,4±1,4) и 20 женщинами постменопаузального возраста (средний возраст 62.4±2.4).

Основными критериями отбора пациенток в основную группу явились:

1. наличие доброкачественной опухоли матки размерами от 8 до 20 недель беременности

2. перименопаузальный возраст больных

3. отсутствие мутаций факторов V Leiden и фактора II - протромбина

4. отсутствие сопутствующей патологии со стороны других органов и систем, оказывающих значительное влияние на состояние системы гемостаза

5. отсутствие приема гормональных препаратов, антикоагулянтов, дезагрегантов в течение последних трех месяцев.

Клиническое обследование пациенток проводили по специально разработанным картам. Кроме общепринятого клинического обследования больных, включающего сбор анамнеза, общее объективное, специальное гинекологическое, а также общепринятых лабораторных анализов, были применены дополнительные методы исследования, описанные ниже.

Инструментальные методы исследования: для оценки характера патологических изменений в малом тазу проводили ультразвуковое сканирование аппаратом «LOGIQ 200» фирмы General Electric (США) в режиме реального времени, абдоминальным и вагинальным датчиками. Оценивали состояние матки (размеры, положение матки в малом тазу, состояние миометрия, эндометрия (М-эхо), наличие миоматозных узлов - характер их расположения, размеры), проводили исследование придатков.

Ряду пациенток с диагностической целью выполняли жидкостную гистероскопию аппаратами Storz и Wolf в плановом порядке для визуальной оценки состояния эндометрия, выявления деформации полости матки при субмукозном расположении миоматозных узлов. Под контролем гистероскопа проводили раздельное диагностическое выскабливание полости матки.

Состояние шейки матки, цервикального канала оценивали при простой и расширенной кольпоскопии. Исследование осуществляется по общепринятой методике.

Онкоцитологическое исследование: с целью оценки состояния шейки матки и цервикального канала исследуемым пациенткам забор материала осуществляли специальным шпателем Эйра. Окраска цитологических мазков проводили азур-эозиновой смесью.

Состояние эндометрия исследовали после проведения раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала. Материал фиксирован в 10% растворе нейтрального формалина и направляли на гистологического исследование. Также проводили гистологическое исследование материала, полученного после оперативного лечения (окраска гематоксилин-эозином).

Состояние молочных желез оценивалось при помощи пальпации, ультразвукового исследования, а в ряде случаев маммографии.

Гормональное исследование включало определение концентрации в плазме стероидных гормонов (эстрадиол). Гормональное исследование проводили с помощью иммунохемилюминесцентного анализатора Иммулайт 1000. Кровь забиралась утром натощак из локтевой вены. Метод анализа - твердофазный пробирочный. Метод детекции - ферментативно - усиленная хемилюминесценция. В основе определения исследуемого вещества лежит реакция образования комплекса антиген-антитело.

Обследование гормонального статуса производилось в клинической лаборатории ГНЦ Лазерной Медицины.

Методы исследования системы гемостаза. Для оценки состояния системы гемостаза применяли методы и тесты, характеризующие основные звенья системы гемостаза - тромбоцитарное, прокоагулянтное и звено ингибиторов свертывания крови. Исследование системы гемостаза проводили до начала терапии, в течение курса, а также после его окончания.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза.

1. Время кровотечения по Дюке, время свертывания по Бюркеру.

2. Подсчет количества тромбоцитов в крови.

3. Исследование агрегации тромбоцитов у беременных и родильниц проводили на приборах агрегометрах PAYTON (США) «Lumi AggroMeter» фирмы «Chrono-Log» (США) по методу Born (1962).

Исследование прокоагулянтного звена системы гемостаза.

1. Определение концентрации фибриногена весовым методом по Рутберг P.A. (1961)

2. Определение активированного времени рекальцификации (АВР) в присутствии каолина.

3. Определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в присутствии каолина и фосфолипидов.

4. Определение протомбинового индекса по A. Quick.

5. Тромбоэластографию крови проводили на приборе тромбоэластографе фирмы «Hellige» (ФРГ)

Исследование ингибиторов свертывания крови.

Исследование состояния антитромбинового звена оценивали по определению активности антитромбина III методом хромогенных субстратов с помощью коммерческих наборов фирмы Boehringwerke (ФРГ) на приборе «Chromotimer» с длиной волны 405 нм фирмы «Behringwerke».

Методы оценки внутрисосудистого тромбообразования.

Концентрацию ранних продуктов деградации фибрина и фибриногена определяли по методу Haviger H.I. (1970). Концентрацию поздних низкомолекулярных фрагментов продуктов деградации фибрина и фибриногена определяли с помощью метода Merskey С. (1966). Для быстрого определения

концентрации продуктов деградации фибрина и фибриногена использовали полуколичественный латекс-тест FDP-Test Boehringer Manheim (ФРГ).

Генетические исследования

Для диагностики наследственных тромбофилий выполняли генетические исследования на наличие трёх наиболее часто встречающихся мутаций, способствующих тромбообразованию.

1. Мутация в гене фактора V (Лейденовская мутация).

2. Мутация в гене протромбина (G20210А)

3. Мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) (С677Т).

Для обнаружения мутаций первоначально выделяли ДНК из периферической крови (методом Lindblom В., Holmlund G., 1988). Концентрацию ДНК определяли спектрометрически, после чего проводили полимеразную цепную реакцию (ПЦР), продукты которой анализировали электрофорезом в 3% агарозном геле с использованием стандартного трис-ацетатного буфера (Патрушев Л.И. и соавт., 1993 г). Проводя описанное выше исследование, выявляли гомозиготные и гетерозиготные мутации.

Определение концентрации гомоцистеина в крови

Гомоцистеин в плазме крови определяли методикой жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией (HPLC) по методике L.A. Smolin., J.A. Shneider (1988). Определение гомоцистеина проводилось в клинической лаборатории на базе поликлиники №68 г. Москвы (главный врач - Кашежева А.З.). В основе электрохимического детектирования высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) лежит закон Фарадея, согласно которому количество электричества (Q), возникающего при окислении, равно произведению количества электронов (п), участвующих при окислении моля вещества, умноженную на количества вещества в молях (N) и на постоянную Фарадея (F). Образованная формула выглядит так: Q = n х N х F.

В используемом нами детекторе ДЭ-106М, для определения концентрации гомоцистеина, электрохимически активные вещества, предварительно разделённые хроматографической колонкой, окисляются на поверхности рабочего стеклоуглеродного электрода в ячейке при определённом фиксированном потенциале, который затем усиливается потенциометром. В настоящей работе была применена модификация методики электрохимической детекции гомоцистеина с использованием отечественных компонентов, производимых фирмами «БИОХРОМ» и «ЭЛСИКО». В основу технологии подготовки образцов крови к хроматографическому исследованию, положена пропись Evrovski.

Использовали изократический высокоэффективный хроматограф Marathon II (Элсико,РФ), имеющий двойную стекло-углеродную ячейку BAS TL-

5 (США) и электрод сравнения Ag/AgCl RE-4 (BAS,CLLIA), а также колонку «Диабонт С-16Т» фирмы «Элсико» (РФ). Регистрация хроматограмм и их обработка проводилась с использованием компьютерной программы «Мультихром 1.39» («Ampersand»).

Многочисленные измерения показали, что разрешающая способность детектора в использованных условиях обеспечивает определение от 5 до 100 и выше мкг/л гомоцистеина, т.е. позволяет уверенно устанавливать все наиболее значимые его уровни для развития сосудистых осложнений.

При этом площадь зарегистрированного пика рассчитывается компьютером и автоматически записывается в нижней части хроматограммы.

Методы лечения.

После операции пациенты, не имеющие мутаций по МТГФР, были разделены на три группы, в зависимости от схемы ведения послеоперационного периода.

Группу 1 составили 50 женщин, которым было произведено в I подгруппе - надвлагалищная ампутация или экстирпация матки без придатков (30 пациенток) и во II подгруппе - надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками (20 пациенток). Всем женщинам 1 группы в послеоперационном периоде проводилась профилактика тромботических осложнений по стандартной схеме, включающая специфическую и неспецифическую профилактику. Неспецифическая профилактика включала назначение седативной терапии, диеты с пониженным содержанием тугоплавких жиров, сахара, раннюю активизацию, эластическую компрессию нижних конечностей, лечебную физкультуру. Специфическая профилактика осуществлялась препаратами низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, эноксипарин (Clexane)), после отмены которого, назначались дезагреганты. Профилактику проводили по следующей схеме: 40 мг препарата Клексан вводили подкожно за 12 часов до начала плановой операции, а в дальнейшем - в той же дозе в течение 7-10 дней послеоперационного периода, 1 раз в сутки. Дезагрегентную терапию начинали с 8-10-х суток после операции, после прекращения введения клексана.

Группу 2 составили 42 пациентки, которые также в зависимости от объема выполненного оперативного вмешательства разделены на 2 подгруппы: в I подгруппу вошли 22 женщины, которым была произведена надвлагалищная ампутация матки или экстирпация матки без придатков, II подгруппу составили 20 женщин после выполненной надвлагалищной ампутации или экстирпации матки с придатками. В данной группе в послеоперационном периоде помимо стандартной схемы профилактики тромботических осложнений, включающую специфическую и неспецифическу профилактику, включен комплекс витаминотерапии (вит В6, вит В12, фолиевая кислота). Витаминотерапия проводилась по схеме: фолиевая кислота назначалась за несколько дней до операции, а далее со второго дня послеоперационного периода в средней

терапевтической дозе 1мг 3 раза в сутки в течение двух недель, со второго дня послеоперационного периода назначались витамин В6 - в виде 5% раствора для инъекций, который вводили внутримышечно 1 раз в день в течение 2-х недель, витамин В12 - 1 мл (200 мкг), вводили внутримышечно в виде раствора для инъекций, через день, в течение 2-х недель. Далее, витамины группы В назначались перорально, в виде препарата «ПЕНТАВИТ» (Россия). Противопоказаний для назначения витаминотерапии у обследованных пациенток не было. За период наблюдения ни одна из пациенток не отказалась от приема препаратов. Аллергических реакций на используемые препараты за время наблюдения отмечено не было.

Группу 3 составили 20 женщин, которым была произведена надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками.

В данную подгруппу включались пациентки, не имеющие патологических изменений молочных желез, а также с отсутствием противопоказаний к назначению гормональной терапии.

В послеоперационном периоде, помимо стандартной терапии, была назначена заместительная гормональная терапия препаратом, содержащими 2мг эстрадиола (препарат Эстрофем).

Все пациентки, принявшие участие в исследовании ранее не получали витаминотерапию препаратами фолиевой кислоты, витамином В6 и витамином В12.

Ведение пациенток, имеющих мутации по МТГФР отличалось обязательным включением витаминотерапии в схему профилактики тромботических осложнений (схема указана ранее), а также более высокими дозами гепарина и дезагрегантов, подбор которых осуществлялся индивидуально в каждом конкретном случае.

В послеоперационном периоде всем пациенткам также проводилось динамическое наблюдение, клинические и лабораторные исследования (общий анализ крови, биохимическое исследование крови), проводилась оценка показателей сосудисто-тромбоцитарного, плазменно-коагуляционного звеньев системы гемостаза, определялся уровень гомоцистеина, производилось определение гормонального статуса.

Статистическая обработка полученных данных.

Статистическую обработку цифровых показателей проводили после предварительного анализа всех параметров, полученных в процессе исследования.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы Excel 7,0 с использованием стандартных методов вариационной статистики, включая корреляционный анализ, а также вычисление t — критерия Стьюдента для оценки достоверности различия при парных измерениях показателей. Результаты представлены в виде М±т, различие считалось достоверным при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для решения поставленных задач было проведено комплексное исследование 133 пациенток с миомой матки в возрасте от 43 до 56 лет (средний возраст 49,51±2.64), давность выявления миомы колебалась от 2 до 15 лет, размер опухоли варьировал от 8 до 20 недель беременности.

При анализе жалоб, частоты встречаемости гинекологической патологии, а также заболеваний сосудов выявлено, что в большинстве случаев пациентки предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота, нерегулярного характера с иррадиацией в поясничную область у 104 человек (78,2%), быструю утомляемость, слабость, раздражительность - у 63 (47,5%) и нарушения менструальной функции, которые чаще проявлялись гиперполименорреей. Анемия различной степени тяжести наблюдалась у 36 человек (27,1%).

В преморбидном фоне у больных миомой матки обращает на себя внимание позднее наступление первой беременности, высокая частота искусственного аборта, которая имела место у 84,9% обследуемых, гинекологической заболеваемости (сальпингоофорит и эндомиометрит (у 44,3%)), оперативных вмешательств на органах репродуктивной системы (резекция и удаление яичников, кесарево сечение, тубэктомия). Полученные данные свидетельствуют о гормональных изменениях организма, которые в сочетании с травматическим, гипоксическим или воспалительным воздействием служат благоприятным фоном для возникновения опухолевого процесса.

У женщин, не имеющих мутации по МТГФР, лишь в 2 (1,7%) случаях в анамнезе наблюдался тромбофлебит поверхностных вен голени. У больных, имеющих мутацию по МТГФР, сосудистые осложнения в анамнезе наблюдались достоверно чаще (р<0,01), среди них присутствовали такие осложнения как тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, острое нарушение мозгового кровообращения, что подтверждает тромбоопасный характер состояния, вызываемого генетическими аномалиями фермента МТГФР.

Исследование системы гемостаза у здоровых женщин перименопаузального периода выявили, что в данной возрастной группе наблюдается тенденция к развитию гиперкоагуляционного состояния, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня фибриногена до 3,82±0,27 г/л, снижение АЧТВ до 40,41±0,71 сек (в группе здоровых репродуктивного возраста показатели были соответственно 3,21±0,18 г/л и 43,11±1,13 сек, р<0,05), увеличение показателя кровяного сгустка по ТЭГ (р>0,05), увеличение содержания РФМК до 3,93±0,24 (в группе сравнения 3,41±0,11, р<0,05), а также недостоверное снижение уровня антитромбина III, не выходящее за пределы физиологической нормы.

При анализе данных показателей у пациенток в постменопаузе достоверных отличий от соответствующих значений перименопаузального периода выявлено не было.

При сравнении женщин с мутациями по МТГФР и группы без генетических аномалий статистически достоверных различий выявлено не было, однако данный результат объясняется малым числом обследуемых в группе с наличием генетических нарушений. При сравнении показателей между этими группами установлено снижение АЧТВ до 35,65±1,02 сек, тогда как у пациентов без мутаций данные значения были в среднем 41,85±0,99 сек, наблюдалось повышение агрегационной способности тромбоцитов до 113,17±3,7% (р>0,05) и увеличение концентрации фибриногена до 5,15±0,18 г/л (р>0,05) у пациенток с наследственными аномалиями, тогда как у здоровых женщин данные значения были значительно ниже. Полученные нами результаты могут быть следствием влияния повышенной концентрации гомоцистеина на тромбоциты и на коагуляционную систему крови.

При исследовании уровня гомоцистеина плазмы крови у пациенток, не имеющих генетических аномалий, в перименопаузе было выявлено достоверное повышение данного показателя на 25.1% (р<0,05), по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста. Среднее значение концентрации гомоцистеина плазмы крови составило 12,43±1,24 мкг/л, что является тенденцией к развитию гипергомоцистеинемии и фактором риска возникновения сосудистых осложнений у обследуемого контингента больных. В постменопаузе уровень гомоцистеина составил 17,83±1,41 мкг/л и соответствует гипергомоцистеинемии легкой степени тяжести, что на 49,1%" и 27, 9% выше (р<0,01), чем в репродуктивном и пременопаузальном периодах, соответственно.

Одной из причин, вызывающих повышение концентрации данной аминокислоты, может быть изменение гормонального статуса у женщин перименопаузального возраста и в п^ | менопаузе, данные периоды характеричуются постепенна::.: снижением гормональной функции яичников, нарушением соотношения гонадотропных и стероидных гормонов и истощением выработки эстрогенов. Физиологическое изменение эндокринного статуса, особенно характеризующееся эстрогендефицитным состоянием приводит к снижению защитного влияния данных гормонов на эндотелий сосудов. Несмотря на то, что протекционному действию эстрогенов посвящено множество исследований, механизм его до конца не ясен. Одним из возможных путей этого действия может быть участие эстрогенов, в частности эстрадиола, в метаболизме гомоцистеина и их обратной зависимости.

Учитывая гипотезу о влиянии эстрадиола (Е2) на метаболизм гомоцистеина, был определен уровень данного гормона у здоровых женщин репродуктивного, перименопаузального и постменопаузального периодов. Было выявлено достоверное (р<0,05) снижение эстрадиола у женщин в постменопаузе. У пациенток средней возрастной группы, как в первую, так и во вторую фазу цикла также выявлены достоверные изменения концентрации данного гормона, при этом не выходящие за рамки нормальных физиологических значений.

Таким образом, в группе здоровых женщин постменопаузального и перименопаузального возрастов наблюдается незначительная тенденция к изменению системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, о чем свидетельствует изменение в антикоагулянтном звене, активизация сосудисто-тромбоцитарного звена, а также тенденция к развитию состояния гипергомоцистеинемии. Данные изменения не превышают пределы физиологических колебаний, но в тоже время могут являться преморбидным фоном для развития гемостазиологических нарушений при наличии других факторов риска. В результате этих изменений у практически здоровых женщин в этот период возникает состояние повышенной функциональной активности системы гемостаза, что может быть связано как с морфологическими и функциональными изменениями сосудов, так и с гормональной перестройкой организма (Репин М.А., 1998; Оипкгоуа К.Я. 2002).

Средний уровень гомоцистеина у здоровых женщин с мутацией по МТГФР составил 26,44±2,23 мкг/л, что является гипергомоцистеинемией легкой степени тяжести и относится к высокой степени риска развития сосудистых осложнений, однако данное различие не явилось достоверным ввиду малого количества обследуемых пациентов (р>0,05).

Однако, несмотря на то, что различие между пациентками с генетическими аномалиями и без таковых не явилось достоверным, как при обследовании гемостаза, так и при измерении концентрации гомоцистеина, что объяснимо малым числом пациентов, в данной группе наметилась четкая тенденция в сторону развития гиперкоагуляционного состояния, которое может быть вызвано гипергомоцистеинемией, являющейся результатом генетического дефекта фермента МТГФР.

У пациенток с генетической аномалией МТГФР значительное увеличение концентрации гомоцистеина приводит к его активирующему воздействгао на систему гемостаза, как путем влияния на эндотелий сосудов, так и активизации коагуляционной системы крови, что может являться причиной развития тромбофилии и приводить к повышению уровня сосудистых осложнений у данного контингента больных.

В группе женщин перименопаузального возраста без мутаций, больных миомой матки при сравнении со здоровыми женщинами того же возрастного периода отмечались более существенные изменения в системе гемостаза, что обусловлено влиянием опухолевого процесса на уже имеющемся возрастном гиперкоагуляционном фоне.

При оценке плазменно-коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у пациенток с миомой матки выявлено увеличение концентрации фибриногена по сравнению со значениями в контрольной группе в 1,26 раза (р<0,05), наблюдалось достоверное снижение протромбинового индекса, который составил 86,46±2,35% (в группе контроля 94,32±3,62%), укорочение АЧТВ до 34,2 сек (в группе контроля 40,4 сек, р<0,05), отмечалась тенденция к снижению уровня естественного антикоагулянта (АТ-Ш), который

составил 84,0±3,4% (в контрольной группе 94,0±4,7%, р<0,05), а также достоверное снижение числа тромбоцитов (р<0,01) до 298,0±12,9 хЮ9/ Г/л.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что у женщин с миомой матки в перименопаузальном периоде нарушение системы гемостаза проявляется сдвигом гемокоагуляционного потенциала в сторону гиперкоагуляции. Учитывая общую закономерность отклонений в системе свертывания крови, следует предположить, что у больных миомой матки формируется тромбофилическое состояние. Подобные результаты имеются в работах М.И. Кирсановой (1988), Н.П. Васильченко (1989), Т.П. Шевлюковой (1995), О.В. Макарова, Л.А. Озолини (1998) отметивших выраженную гиперкоагуляцию и снижение антитромбиновой активности с формирование тромбофилического состояния.

При исследовании концентрации эстрадиола у пациенток с миомой матки в первую и во вторую фазу цикла не было выявлено достоверных отличий (р>0,05) от здоровых женщин той же возрастной группы, так же как и при измерении уровня гомоцистеина было выявлено недостоверное повышение его уровня у женщин с обследуемой патологией. Значение его составило 15,31±3,12 мкг/л, что на 16.1% выше, чем у здоровых женщин и соответствует гипергомоцистеинемии легкой степени тяжести, что также является одним из независимых факторов риска тромботических осложнений.

Учитывая полученные результаты можно сделать вывод, что недостоверное увеличение концентрации гомоцистеина в данном случае не является следствием гормонального влияния, а может быть влиянием опухолевого роста миоматозных узлов. Но, тем не менее, зависимость между уровнем гомоцистеина и концентрацией эстрадиола сохраняется.

При оценке системы гемостаза у больных миомой матки, имеющих мутации по МТГФР и при сравнении данной группы с пациентками, не имеющими генетических аномалий, были выявлены более существенные сдвиги в сторону гиперкоагуляции. Выявлено значительное снижение АЧТВ до 30,11±0,47 сек, тогда как у пациенток без мутаций данное значение было 34,23±0,51 сек (р<0,05). Выявлено увеличение концентрации фибриногена до 5,87±0,21 г/л (р<0,05), что в 1,2 раза выше, чем у пациенток с миомой, не имеющих мутаций системы гемостаза. Отмечалась тенденция к снижению уровня естественного антикоагулянта (АТ-Ш) до 87,1±3,2% и увеличение агрегационной способности тромбоцитов до 125,5±5,8 (р<0,01) более чем в 1,36 раз. При этом тромбофилическое состояние у пациенток с мутацией становится более выраженным при наличии у них такой патологии, как миома матки.

У пациенток с наличием генетических аномалий тромбофилическое состояние является более значительным. Подтверждается теория об активирующем влиянии ГГЦ на коагуляционную систему крови. Со снижением в крови естественных антикоагулянтов противосвертывающая система уменьшает свой антитромботический потенциал, влияние же ГГЦ на тромбоциты делает их готовыми к агрегации, что создает практически

идеальные условия для формирования тромба и реализации тромбофилических свойств.

В данной группе пациенток было произведено определение концентрации гомоцистеина в плазме крови, средний уровень его составил 27,6±4,1 мкг/л, что соответствует гипергомоцистеинемии легкой степени тяжести, и на 44,5% выше, чем у больных миомой матки, не имеющих генетических аномалий (Р<0,01).

Однако не было выявлено достоверных различий между женщинами с мутацией по МТГФР здоровыми и больными миомой матки (26,44 и 27,60 мкг/л, соответственно) (р>0,05).

Был проведен корреляционный анализ факторов свертывания крови и уровня гомоцистина у пациентов с мутацией по МТГФР, выявлена связь между агрегационной способностью тромбоцитов и уровнем гомоцистеина плазмы крови, при этом коэффициент корреляции составил 0,88394, что соответствует сильной положительной корреляционной связи.

Таким образом, можно сделать вывод, что одним из важных факторов, участвующих в запуске тромбозов, является повышение уровня общего гомоцистеина в плазме крови.

Было произведено исследование системы гемостаза у обследуемого нами контингента больных в послеоперационном периоде. При этом достоверных различий между пациентами, в зависимости от объема оперативного вмешательства, выявлено не было.

При анализе состояния системы гемостаза в первые сутки послеоперационного периода у больных миомой матки, не имеющих мутации МТГФР, отмечались признаки гиперкоагуляции: отмечалось повышение фибриногена с 4,82±0,36 г/л - до операции до 5,25±0,27г/л в первой группе и до 5,11±0,29г/л - во второй группе и до 5,34±0,41 - в третьей группе (р>0,05); достоверное снижение ПТИ с 86,42±2,35 - до операции до 82,24±1,12% - в первой группе и до 81,13±1,17 в третьей группе (р<0,05) и до 83,14±1,32% - во второй группе пациентов (р>0,05); некоторое снижение АТ-Ш; увеличение «та» по ТЭГ. На 8-10 день послеоперационного периода происходило восстановление концентрации факторов гемостаза, приближаясь к значениям данных показателей до операции. Однако данные изменения не носили достоверного характера ввиду назначения адекватного профилактического лечения. Так же не было выявлено достоверных различий показателей оценки гемостаза между двумя схемами профилактики тромботических осложнений, а также при их сравнении с третьей группой, получающих ЗГТ.

Было произведено исследование уровня гомоцистеина плазмы крови у пациенток с миомой матки, без генетических аномалий, на 2-4 и на 8-10 день послеоперационного периода.

В первой группе пациентов (при стандартной схеме профилактики тромботических осложнений) в первые дни послеоперационного периода средний уровень гомоцистеина достигал 31,24 мкг/л - в I подгруппе и

47,92 мкг/л - во II подгруппе, что в 2,04 и 3,12 раз выше (р<0,01), чем уровень гомоцистеина до операции, который составлял 15,31 мкг/л. Полученные данные соответствуют гипергомоцистеинемии средней степени тяжести (по международной классификации средняя степень определяется при уровне гомоцистеина от 30 до 50 мкг/л) и говорят о высоком риске развития тромботических осложнений.

При этом разница уровня гомоцистеина плазмы крови между двумя подгруппами составила 34,8% (р<0,05), что говорит о более высокой степени риска тромботических осложнений при выполнении такого объема операции, как удаление матки с придатками.

Данное увеличение уровня гомоцистеина плазмы крови можно объяснить нарушением метаболического равновесия, распадом белковых фракций, а также изменением эндокринного статуса, что очень характерно для раннего послеоперационного периода. Разница же меяеду двумя подгруппами является следствием более значительных гормональных изменений, возникающих при удалении придатков. Для подтверждения данной теории было проведено измерение концентрации эстрадиола на 2-4 день после операции, при этом уровень Е2 составил в первой подгруппе - 73,6±2,3 ММЕ/мл, а во второй подгруппе - 61,31±2,91 ММЕ/мл, разница между данными величинами составляет 16,8 % (р<0,05).

На 8-10 день послеоперационного периода наметилась тенденция к снижению уровня гомоцистеина плазмы крови. При этом концентрация его составила в первой подгруппе - 21,61±2,81 мкг/л, что в 1,4 (р<0,05) раза выше, чем уровень гомоцистеина до операции и 33,11±3,01 мкг/л - во второй подгруппе, что в 2,2 (р<0,01) раза выше чем в предоперационном периоде. Так же отмечено увеличение концентрации эстрадиола плазмы крови, в первой подгруппе его уровень составил 84,7±3,5 ММЕ/мл, а во второй подгруппе -68,5±3,2 ММЕ/мл.

Полученные результаты указывают на влияние концентрации эстрогенов на уровень гомоцистеина плазмы крови и подтверждают их обратную зависимость.

Таким образом, можно утверждать, что гипергомоцистеинемия может быть одним из факторов риска развития тромботических осложнений в послеоперационном периоде. При этом, расширение объема оперативного вмешательства до удаления придатков может приводить к более серьезным гормональным изменениям, и как следствие, к более высокому уровню гомоцистеина плазмы крови, что повышает риск сосудистых осложнений и делает данную группу пациентов особо тромбоопасными. Полученные результаты говорят о необходимости выработки критериев назначения патогенетической терапии для снижения концентрации гомоцистеина плазмы крови.

Во второй группе пациентов в качестве профилактического лечения применялась комбинированная схема профилактики тромботических

осложнений, в которую входила стандартная терапия и, действующие патогенетически на уровень гомоцистеина плазмы крови, витамины.

При этом в данной группе выявлена достоверная тенденция к снижению концентрации гомоцистеина как в первой, так и во второй подгруппе пациентов.

На 2-4 день послеоперационного периода в первой подгруппе пациентов при включении в профилактическое лечение витаминотерапии отмечено достоверное снижение уровня гомоцистеина плазмы крови с 31,24±3,31 мкг/л до 20,61±2,39 мкг/л, что составляет 34,02% (р<0,01). Во второй подгруппе уровень гомоцистеина снизился с 47,92±3,7 мкг/л до 27,05±2,54 мкг/л, что составляет 43,55% (р<0,001). Разница между двумя подгруппами снизилась на 31.61% (р<0,01).

На 8-10 день послеоперационного периода в первой подгруппе пациентов при комбинированном профилактическом лечении отмечено достоверное снижение уровня гомоцистеина с 21,61±2,81 мкг/л до 13,44±2,89 мкг/л, что составляет 37,8% (р<0,01). При обследовании второй подгруппы уровень гомоцистеина плазмы крови снизился с 33,11±3,01мкг/л до 17,57±2,63мкг/л, что составляет 46,9% (р<0,001). Разница между двумя подгруппами снизилась так же на 31.61% (р<0,01).

Таким образом, мы видим, что назначенная профилактическая терапия во второй группе снижает уровень гомоцистеина плазмы крови примерно в 2 раза и, как следствие, уменьшает риск тромботических осложнений в послеоперационном периоде, а также нивелирует разницу, обусловленную гормональным влиянием, между двумя подгруппами как на 2-4, так и на 8-10 день после операции.

В третьей группе пациентов (при стандартной схеме профилактики тромботических осложнений и применении ЗГТ) в первые дни послеоперационного периода средний уровень гомоцистеина составил 43,82 мкг/л - на 2 - 4 день послеоперационного периода (р<0,001) и 29,11±2,11 - на 8 - 10 день послеоперационного периода (р<0,01), что в 2,86 и 1,9 раз выше, чем уровень гомоцистеина до операции, который составлял 15,31 мкг/л. Полученные данные соответствуют гипергомоцистеинемии средней степени тяжести (по международной классификации средняя степень определяется при уровне гомоцистеина от 30 до 50 мкг/л) и говорят о высоком риске развития тромботических осложнений.

Было произведено измерение концентрации эстрадиола в послеоперационном периоде на 2-4 день и 8-10 день после операции. Для сравнения был также взят уровень эстрадиола до операции. Во 2-4 день после операции уровень Е2 составил 74,38±2,31. На 8-10 день послеоперационного периода уровень Е2 составил 107,73±4,11 ММЕ/мл. Была выявлена достоверная разница при сравнении с пациентами контрольной группы (р<0,001), также при сравнении данных показателей между собой выявлено тенденция к

значительному повышению уровня эстрадиола, что объясняется получением пациентками гормональной терапии.

Однако, при оценке и сравнении концентрации гомоцистеина пациенток первой группы после проведенной НАМ или ЭМ с придатками и больных третьей группы не было выявлено достоверных различий (р>0,05), тогда как при сравнении этих же показателей с уровнем гомоцистеина во второй группе выявлено достоверное снижение последних (р<0,05), при этом концентрация эстрадиола на 8 - 10 день у пациенток третьей группы достоверно увеличилась (р<0,01). Полученные данные позволяют сделать вывод, что, несмотря на выявленную нами зависимость между уровнем гомоцистеина и концентрацией эстрогенов, назначение последних пациенткам в послеоперационном периоде не приводит к быстрому снижению уровня данной аминокислоты, и не может быть использовано в качестве средства, стимулирующего немедленное уменьшение ее уровня в плазме крови. В то время как назначение комплекса витаминотерапии приводит к быстрому снижению уровня гомоцистеина и может быть использовано в качестве препарата для экстренного уменьшения его концентрации.

Было произведено исследование системы гемостаза у обследуемого контингента больных через 3 месяца после операции. При этом выявлена тенденция к нормализации гемокоагуляционных параметров, по сравнению с их значениями до операции и в послеоперационном периоде. Так, в первой группе концентрация фибриногена достоверно снизилась до 3,91±0,17 г/л, во второй -до 4,11±0,32 г/л, при исходной до операции 4,83±0,36 г/л. В третьей же группе наблюдалась самая низкая концентрация фибриногена, равная 3,20±0,24 г/л, что на 33,3% ниже исходного уровня (р<0,05). Во всех трех группах выявлено недостоверное увеличение ПТИ и достоверное повышение АЧТВ (р<0,05). Активность АТ-Ш достоверно повысилась в первой и второй группе, тогда как в третьей группе она несколько снизилась при исходной 84,0±3,4% до 82,1±1,7%. Так же выявлено достоверное снижение РФМК.

Таким образом, можно сделать вывод, что параметры гемостаза в первой и второй группах через 3 месяца после операции достигают значений, характерных для здоровых женщин данной возрастной категории. Тогда как в третьей группе наблюдалось изменение ряда параметров, таких как концентрация фибриногена и активность АТ-Ш, которое можно объяснить двойственным влиянием ЗГТ на систему гемостаза, когда с одной стороны снижается уровень фибриногена, что является благоприятным фактором для уменьшения сосудистых осложнений, а с другой стороны данный эффект может быть сведен к минимуму вследствие снижения активности естественных антикоагулянтов, в данном случае АТ-Ш.

При измерении концентрации гомоцистеина через 3 месяца после оперативного вмешательства у пациенток после перенесенной ЭМ или НАМ без придатков уровень гомоцистеина при стандартной (13,37±2,33 мкг/л) и комбинированной (11,54±3,16 мкг/л) схемах лечения соответствует значениям

данной аминокислоты у женщин перименопаузального возраста (12,84±1,24 мкг/л) (р<0,05).

Можно сделать вывод, что вне зависимости от схемы послеоперационного ведения, при данных объемах оперативного вмешательства, через 3 месяца концентрация гомоцистеина соответствует таковой у женщин перименопаузального периода, что является следствием сходного уровня эстрогенов плазмы крови, и еще раз подтверждает теорию о гормональной зависимости концентрации гомоцистеина.

У больных после перенесенной ЭМ или НАМ с придатками уровень гомоцистеина при стандартной (24,76± 1,67 мкг/л) и комбинированной (22,98±1,11 мкг/л.) схемах лечения достоверно выше (р<0,05) значений гомоцистеина у пациенток в постменопаузе (17,83±1,41 мкг/л). Полученные результаты говорят о том, что в результате хирургической менопаузы происходит более резкое снижение концентрации эстрогенов, которое в свою очередь приводит к более высокому уровню гомоцистеина. В то время как при естественном снижении гормональной насыщенности уменьшение концентрации эстрогенов происходит постепенно, и, возможно, за счет активации компенсаторных механизмов не приводит к резкому увеличению данной аминокислоты в плазме крови.

При оценке концентрации гомоцистеина у пациенток третьей группы после перенесенной ЭМ или НАМ с придатками (14,42 ± 1.42 мкг/л) при применении ЗГТ уровень гомоцистеина был ниже значений данной аминокислоты у пациенток в постменопаузе (17,83±2,41 мкг/л), однако данное различие не явилось достоверным (р>0,05) Полученные результаты еще раз подтверждают зависимость концентрации гомоцистеина от эстрогенной насыщенности организма и указывают на положительный эффект ЗГТ, проявляющийся в длительном и постепенном снижении уровня данной аминокислоты и, как следствие, уменьшением риска сосудистых осложнений.

Всем пациенткам, имеющим мутации МТГФР в послеоперационном периоде также было произведено исследование гемостаза и определение уровня гомоцистеина в плазме крови.

При исследовании системы гемостаза у обследуемого контингента больных в послеоперационном периоде достоверных различий между пациентами в зависимости от объема оперативного вмешательства, выявлено не было.

В первые сутки послеоперационного периода у больных миомой матки и мутацией по МТГФР отмечалась иная тенденция, отличная от пациентов, не имеющих генетических аномалий, были выявлены признаки нормализации показателей гемостазиограммы в сторону снижения гиперкоагуляционного фона. Наблюдалось увеличение АЧТВ до 32,1 ±0,3 сек, снижение концентрации фибриногена до 5,31±0,21г/л на 2 - 4 и 5,10±0,16 г/л - на 8 - 10 дни послеоперационного периода (р<0,05), незначительное повышение активности AT III (р>0,05) , снижение агрегационной способности тромбоцитов до

119,4±4,7% и 117,1±5,2% на 2 - 4 и 8 - 10 дни послеоперационного периода соответственно (р>0,05).

Данная тенденция нормализации общего коагуляционного фона у пациенток с мутациями по МТГФР можно объяснить назначением адекватной схемы профилактики тромботических осложнений, подбор которой осуществлялся индивидуально в каждом конкретном случае, а также терапией, направленной на снижение концентрации гомоцистеина.

При сравнении показателей гемостаза у пациенток с генетическими аномалиями и без них в послеоперационном периоде было выявлено лишь достоверное увеличение агрегационной способности тромбоцитов, которая составила 119,4±4,7% и 117,1±5,2% на 2 - 4 и 8 - 10 дни послеоперационного периода соответственно (р<0,05), тогда как у пациенток, не имеющих мутаций, средний уровень составил 95,3±3,1%. При исследовании остальных параметров достоверных различий между группами не было выявлено, что говорит о том, что разница в коагуляционном фоне, обусловленная наличием мутации нивелировалась за счет назначения профилактического лечения.

Через три месяца после операции значения факторов гемостаза склонялись вновь в сторону гиперкоагуляции. Уровень фибриногена повысился до 5,41±0,23 г/л, а агрегационная способность тромбоцитов вновь увеличилась до 121,1±4,9% (р>0,05), АЧТВ снизился до 32,4±0,8 сек. Данная тенденция объясняется отменой профилактического лечения, направленного на нормализацию коагуляционных параметров и снижение уровня гомоцистеина.

Было произведено исследование уровня гомоцистеина плазмы крови на 2-4 и на 8-10 день послеоперационного периода у пациенток с миомой матки и мутацией МТГФР. Достоверных различий в данном случае в зависимости от объема оперативного вмешательства выявлено не было, поэтому нами представлено среднее значение по данным группам.

Во обследуемом контингенте пациентов (при комбинированной схеме профилактики тромботических осложнений) в первые дни послеоперационного периода средний уровень гомоцистеина достигал 21,37±2,67 мкг/л - в первые дни после операции и 18,11±1,41 мкг/л на 8 - 10 дни послеоперационного периода, что на 21,5% (р>0,05) и 34,4 % (р<0,05) ниже, чем концентрация гомоцистеина до операции, однако данное снижение было не столь значительным при сравнении со второй группой пациентов, не имеющих генетических аномалий. Через 3 месяца уровень гомоцистеина повысился и составил 25,3±3,2 мкг/л, что достоверно выше (р<0,05), чем его концентрация на 8 - 10 день послеоперационного периода. Данное повышение объясняется отменой профилактической терапии через месяц после операции, которая не только нормализовала коагуляционные параметры, но и достоверно снизила уровень гомоцистеина.

При проведении сравнительного анализа пациентов, получающих витаминотерапию в составе курса профилактической терапии, имеющих мутации МТГФР и не имеющих генетических аномалий, достоверных

различий, учитывая усредненные данные по объему оперативного лечения, выявлено не было, что говорит о положительном влиянии назначения витаминотерапии как у одного, так и у другого контингента больных

При оценке влияния гормонального статуса на уровень гомоцистеина у пациентов с мутациями по МТГФР, ранее выявленная тенденция обратной зависимости гомоцистеина и эстрогенов, подтверждена не была, что может говорить либо о малом количестве исследуемых пациентов, либо об изменении характера метаболизма гомоцистеина у пациентов с мутациями по МТГФР.

Средний уровень гомоцистеина достигал 21,37±2,67 мкг/л — в первые дни после операции и 18,11± 1,41 мкг/л на 8 - 10 дни послеоперационного периода, что на 21,5% (р>0,05) и 34,4 % (р<0,05) ниже, чем концентрация гомоцистеина до операции, однако данное снижение было не столь значительным при сравнении со второй группой пациентов, не имеющих генетических аномалий. Через 3 месяца уровень гомоцистеина повысился и составил 25,3±3,2 мкг/л, что достоверно выше (р<0,05), чем его концентрация на 8 - 10 день послеоперационного периода. Данное повышение объясняется отменой профилактической терапии через месяц после операции, которая не только нормализовала коагуляционные параметры, но и достоверно снизила уровень гомоцистеина.

При проведении сравнительного анализа пациентов, получающих витаминотерапию в составе курса профилактической терапии, имеющих мутации МТГФР и не имеющих генетических аномалий, достоверных различий, учитывая усредненные данные по объему оперативного лечения, выявлено не было, что говорит о положительном влиянии назначения витаминотерапии как у одного, так и у другого контингента больных

При оценке влияния гормонального статуса на уровень гомоцистеина у пациентов с мутациями по МТГФР, ранее выявленная тенденция обратной зависимости гомоцистеина и эстрогенов, подтверждена не была, что может говорить либо о малом количестве исследуемых пациентов, либо об изменении характера метаболизма гомоцистеина у пациентов с мутациями по МТГФР.

При проведении пациенткам ЭМ или НАМ с придатками назначение ЗГТ приводит к купированию не только симптомов климактерического синдрома, но и вызывает уменьшение уровня гомоцистеина в плазме крови, что благоприятно сказывается на организме женщины, за счет уменьшения риска развития сосудистых осложнений. Однако влияние ЗГТ на систему гемостаза до конца не изучено и эффекты ее разнонаправлены, поэтому назначение гормональной терапии должно быть четко обосновано.

В итоге можно заметить, что назначение предложенной нами терапии можно считать не только патогенетически обоснованной, но и необходимой мерой для профилактики возможных осложнений и сохранения жизни и здоровья пациентов.

выводы

1. У здоровых женщин перименопаузальный возраст характеризуется активацией всех звеньев гемостаза, а также достоверным повышением уровня гомоцистеина плазмы крови до 12,43±1,24 мкг/л, что на 25.1% выше (р<0,05), по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста. В постменопаузе активация системы гемостаза достоверно не отличается от таковой у женщин перименопаузального периода, но при этом уровень гомоцистеина увеличивается до 17,83±1,41 мкг/л, что повышает степень риска сосудистых осложнений у данного контингента больных.

2. У пациенток с миомой матки при наличии у них мутации фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) возникает тромбофилическое состояние и повышение уровня гомоцистеина до 27,6±4,1 мкг/л, что соответствует гипергомоцистеинемии легкой степени тяжести и является фактором риска развития сосудистых осложнений.

3. Выявлена обратная связь между уровнем гомоцистеина и концентрацией эстрогенов плазмы крови, что может служить объяснением патологического повышения данной аминокислоты, и, как следствие, увеличением риска тромбоэмболических осложнений при эстрогендефицитных состояниях (в процессе физиологического снижения гормональной активности или при оперативном удалении яичников), что подтверждается более высоким уровнем гомоцистеина у пациентов после перенесенной надвлагалищной ампутации матки или экстирпации матки с придатками, который на 34,8% (р<0,05) выше, чем после операции без удаления яичников.

4. Обратная зависимость между уровнем гомоцистеина и концентрацией эстрогенов также подтверждается более низким уровнем данной аминокислоты в крови у пациенток через 3 месяца после операции, принимающими заместительную гормональную терапию, и характеризуется снижением уровня гомоцистеина на 39,6% и 19,1%, по сравнению с пациентками, не находящимися в процессе лечения гормональными препаратами и здоровыми женщинами в постменопаузальном периоде, соответственно.

5. Высокий уровень гомоцистеина наблюдается у пациенток в послеоперационном периоде и достигает в первые дни 31,24±3,31 мкг/л - у пациенток после удаления матки без придатков и 47,92±3,72 мкг/л - после удаления матки с придатками, что в 2 и 3 раза выше (р<0,01), чем уровень гомоцистеина до операции, и является основанием для назначения снижающей гомоцистеин витаминотерапии, которая уменьшает риск сосудистых осложнений и нивелирует различие степени риска между объемами оперативного вмешательства. В то же время у пациенток с мутацией МТГФР назначение курса витаминотерапии также является патогенетически обоснованной и необходимой мерой, которая вызывает снижение концентрации гомоцистеина, может быть и не столь значительное (р>0,05) в первые дни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая полученные результаты, основывающиеся на новых диагностических возможностях, необходимо включить в группу риска развития тромбоэмболических осложнений среди гинекологических больных: всех пациенток при наличии у них мутации фермента МТГФР, женщин перименопаузального возраста и в постменопаузе, больных миомой матки, особенно при осложненном вторичной анемией течении заболевания, пациенток в послеоперационном периоде, оперируемых по поводу миомы матки, особенно при выполнении экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками.

2. Женщинам перименопаузального и постменопаузального возраста, а также при других эстрогендефицитных состояниях следует назначать витаминотерапию, способствующую снижению гомоцистеина для уменьшения риска сосудистых осложнений при возникновении состояний способствующих гиперкоагуляции

3. В план ведения послеоперационного периода, после операций выполненных по поводу миомы матки, особенно при наличии мутации фермента МТГФР, для снижения риска тромбоэмболических осложнений следует включать комплекс витаминотерапии (фолиевая кислота, вит В6, В12), вызывающей снижение гомоцистеина. Препараты следует назначать по следующей схеме: фолиевая кислота назначается за три дня до операции, а далее со второго дня послеоперационного периода в средней терапевтической дозе 1мг 3 раза в сутки в течение двух недель, со второго дня послеоперационного периода назначается витамин В6 - в виде 5% раствора для инъекций, который вводится внутримышечно 1 раз в день в течение 2-х недель, витамин В12 - 1 мл (200 мкг), вводится внутримышечно в виде раствора для инъекций, через день, в течение 2-х недель. Далее, витамины группы В назначаются перорально, в виде препарата «ПЕНТАВИТ» (Россия) до одного месяца. При выполнении тотальной гистерэктомии назначение заместительной гормональной терапии вызывает снижение уровня гомоцистеина, что вызывает уменьшение риска сосудистых осложнений, однако остальные эффекты гормонального лечения на систему гемостаза разнонаправлены и остаются до конца не изученными, поэтому назначение данной терапии должно быть четко обосновано.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Озолиня Л.А., Ефимов B.C., Лапина И.А. Кашежева А.З. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сосудистых осложнений у больных миомой матки. // «Актуальные проблемы охраны материнства и детства». - Сборник материалов международной Российско -американской научно-практической конференции. - Тула, 2004. - С. 142 -143

2. Озолиня Л.А., Ефимов B.C., Лапина И.А., Левин Е.М., Кашежева А.З. Гипергомоцистеинемия как эстрогензависимый фактор риска сосудистых осложнений у больных миомой матки. // XII Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов 2005. - с.493-494

3. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Кашежева А.З Гипергомоцистеинемия как фактор риска сосудистых осложнений у больных миомой матки в послеоперационном периоде. // Материалы VII Российского Форума «МАТЬ И ДИТЯ». - Москва, 2005. - С. 467

4. Озолиня Л.А., Чермашенцев A.A., Лапина И.А., Кашежева А.З., Ефимов B.C. Гипергомоцистеинемия и гормональный статус женщины: в поисках взаимосвязи. // «Диагностика, лечение и реабилитация» Сборник научно-практических трудов ГКБ № 55 под редакцией Румянцева О.Н. - Москва, 2005-С. 11- 80

5. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Кашежева А.З. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития сосудистой патологии при эстрогендефицитных состояния: // «Российский Вестник Акушера-Гинеколога», 2006 - 2 - С.23 -26

Значение проблемы венозных тромбозов & практическом -здравоохранении обусловлено увеличивающейся распространенностью тромботических поражений, нередко приводящих к гибели пациенток (5,17,18.48.49,64, 202).

В практике i и исколота с проблемой тромбоэмболнческих осложнений приходится сталкиваться при злокачественных новообразованиях, при бесконтрольном и неадекватном назначении гормональной терапии, прн септнческнх состояниях, а также э послеоперационном периоде (5, 64, 82, 106,132)

Высокий процент венозных тромбозов характерен для операций на органах брюшной полости вообще, о том числе и после гинекологических операций. Причиной тромбозов является гиперкоагуляция, наблюдающаяся перед операцией к во время любого оперативного вмешательства, а также в послеоперационном периоде (76, 80, 106). Ткани органов малого таза обладают мощной активностью тканевого тромбопластина и неустойчивой активностью тканевых активаторов фибрннолнза (44,45,50,77,178,200),

При развитии опухолевых процессов в органах малого таза резко возрастает коагуляиионный потенциал тканей н снижается активность факторов фибрннолиза (43, 44, 45).

По данным О.В. Макарова, ДА Озолмш (1998), все гинекологические больные, особенно подвергающиеся оперативному лечению, в той или иной степени являются тромбоопасными, так как у большинства из них отмечаются гнперкоагуляинонные сдвига в системе гемостаза и могут наблюдаться нарушения венозного кровотока в нижних конечностях и малом тазу, Неизбежная травма сосудов во время операции яашется последним компонентом триады Вирхова, необходимой для развитии тромбом.

По данным Павловского Д.П, (1967) частота тромбоэмболическнх осложнений после гинекологических операций, приводящих к гибели больных, составляет: тромбозы - 20.0±2,7%, эмболии легочной артерии -10.4±2 2%.

Частота послеоперационных тромбозов, выявляемых методами радиомидикацми и флебографии, достигает, по данным различных авторов, 20-50% н более, По данным М.Ферстрате и Ж.Фермнленэ (1984) частота положительных реакций на наличие тромбов по данным фибрнногенового теста составляет: после влагалищной гистерэктомии - 7%, после абдоминальной гистерэктомии - 13%.

Продолжающееся ухудшение индекса здоровья населения, экологической обстановки, увеличение психологических нагрузок существенно влияют на здоровье женщин, приводя к нарушению эндокринного статуса, что в свою очередь ведет к росту гинекологической патологии, в частности миомы матки.

Миома матки - это доброкачественная опухоль, развивающаяся из мнометрня, наличие которой сопровождается выраженным тромбофилнческнм состоянием (Кирсанова М.И. !988г, Васнльченко Г.П. 1989г. Иванов Г,К. 1990г). включающем в себя гиперкоагуляцию, снижение антнтромби новой активности, а также н ряде случаев, активацию внутрнсосуднстого свертывания крови. Послеоперационный период у больных миомой матки часто протекает с явлениями гнперкоагуляцни и последующим развитием тромботнческнх и тромбогсморрагнчсскнх осложнений (Кузник Б.И- и соавт. 1983; Скопнчсв В.Г., Савннкнй Г,Ф„ 1992; Цедеиов НА., 1995).

Анализ состояния проблемы показывает, что совершенствование методов лечения не всегда помогает добиться существенных сдвигов в снижении смертности от тромбоэмболичсских осложнений. В связи с этим выявление этнологических факторов и разработка методов профилактики являются наиболее актуальными на сегодняшний день.

Одной из примни тромбофнлического состояния прн миоме метки как ло операции. так и в лослеоперашюнно« триоде может являться пшергомоцнстеинемня.

Гомоцистснн представляет собой серосодержащую аминокислоту и является проектом превращения метионина. одной из восьми незаменимых аминокислот.

Считается, что увеличение концентрации гомоцистенна способствует тромбообразованшо в артериальном и венозном русле» с одной стороны и трансформации сосудистой стенки - с другой (31» 58. 86).

Однако, подробных исследований» касающихся определения уровня гомоцистенна у здоровых женщин различных возрастных ipynn, у больных миомой матки до операции н в послеоперационном периоде» а также выявление его зависимости от гормонального статуса пациенток не проводилось.

На основании вышеизложенного ЦЕЛЬЮ нашего ИССЛЕДОВАНИЯ явилось: изучение особенностей гемостаза у больных мномой матки до операции и в послеоперационном периоде» выявление причин тромбофилнческих состояний и определения роли гомоцистенна для дальнейшей коррекции нарушений и предотвращения возможных осложнений.

Для выполнения >тс>й дели были поставлены следующие ЗАДАЧИ

I» Обследовать систему гемостаза» гормональный профиль и определить уровень гомоцистенна у здоровых женщин различных возрастных групп.

2. Обследовать систему гемостаза, гормональный профиль и определить уровень гомоцистенна в плазме крови до операции и в послеоперационном периоде у больных миомой матки, не имеющих генетических аномалий гемостаза, а также при наличии мутации ферме нта метилентетра гидрофол атредуктазы.

3, Выявить взаимосвязь между концентрацией гомоцистснна и уровнем эстрогенов плазмы крови и дать оценку их взаимного влияния.

4, Оценить эффективность влияния различных схем профилактики на метаболизм гомоцнетеина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые, на основании данных проводимого исследования, было выявлено, что гнпергомоцистеннемня является одним из факторов, вызывающим изменения в состоянии свертывающей системы кронн у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде, особенно у пациентов имеющих мутацию МТГФР,

Было установлено влияние гормонального профиля крови на концентрацию гомоинстеина у здоровых женщин различных возрастных групп, а также у больных миомой матки до операции и а послеоперационном периоде.

Были даны теоретические предпосылки и выработаны схемы профилактики сосудистых осложнений.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ,

Определение решающей роли гнлергомоцнетеннемнн, как гормонально зависимого фактора риска сосудистых осложнений у здоровых женщин различных возрастных групп, а так же у больных миомой матки до операции и в послеоперационном периоде позволило сформировать группы риска по развитию данных осложнений. В том числе сделало возможным разработать схему корригирующей терапии, при помощи которой возможно проведение своевременного и адекватного профилактического лечения, что позволит снизить заболеваемость и смертность у данного контингента больных. В

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано б научных работ, отображающих ее основное содержание, из них I в центральной печати, издано одно методическое пособие,

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит hi введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, она содержит 16 рисунков, 18 таблиц. Список литературы включает в себя 226 источников, из них - 86 отечественных и 140 ■ зарубежных. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ;

1, Уровень гомоцистеина является гормонально зависимым фактором, обратно пропорционален концентрации эстрогенов, и, как следствие, достоверно повышается у женщин пернменопаузальиого возраста, что является прсморбндным фоном для развития тромбоэмболичсскнх осложненнй.

2, Наиболее высокий уровень гомоцистеина наблюдается у пациенток с миомой матки после проведения им надвлагапшциоП ампутации или экстирпации матки с придатками, особенно при наличии у них мугаиин в гене фермента метилентетрагндрофолатредуктазы.

3, Назначение профилактического курса витаминотерапии, особенно у пациенток с мутацией фермента метнлентетрагндрофолатредукгазы. в послеоперационном периоде позволяет снизить уровень гомоцистеина, и как следствие, уменьшить риск возникновения сосудистых осложнений.

4, Назначение заместительной гормональной терапии после налштгалишной ампутации или экстирпации матки с придатками, в раннем послеоперационном периоде не даст снижения концентрации гомоцистеина, тогда как через 3 месяца выбывает достоверное понижение уровня данной аминокислоты.

выводы

1. У здоровых женщин перименопаузальный возраст характеризуется активацией всех звеньев гемостаза, а также достоверным повышением уровня гомоцистеина плазмы кровн до 12,43*1,24 мкг/л. что на 25.1% выше (р<0,05), но сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста. В постменопаузе активация системы гемостаза достоверно не отличается от таковой у женщин перимснопаузального периода, но при этом уровень гомоцистеина увеличивается до 17,83±1,41 мкг/л, что повышает степень риска сосудистых осложнений у данною контингента больных.

2. У пациенток с миомой матки при наличии у них мутаинн фермента метилентетрагндрофолатредуктачы (МТГФР) возникает тромбофилнчсекое состояние и повышение уровня гомоцистеина до 27.6±4,| мкг/л. что соответствует гипергомоиистеннемии легкой степени тяжести и является фактором риска развития сосудистых осложнений.

3. Выявлена обратная связь между уровнем гомоцистеина и концентрацией эстрогенов плазмы крови, что может служить объяснением патологического повышения данной аминокислоты, и, как следствие, увеличением риска тромбозмболических осложнений прн эстрогенлефнцитных состояниях (в процессе физиологического снижения гормональной активности или прн оперативном удалении яичников), что подтверждается более высоким уровнем гомоцистеина у пациентов после перенесенной надвлагалишной ампутации матки или экстирпации матки с придатками, который на 34,8% (р<0*05) выше, чем после операции без удаления

ЯНЧИИХОВ

4. Обратная зависимость между уровнем гомоинстеина и концентрацией эстрогенов также подтверждается более низким уровнем данной аминокислоты в крови у пациенток через 3 месяца после операции, принимающими заместительную гормональную терапию, и характеризуется снижением уровня гомоинстеина на 39,6% и 19,1%, по сравнению с пациентками, не находящимися в процессе лечения гормональными препаратами и здоровыми женщинами а постмснопаузалышм периоде, соответственно.

5. Высокий уровень гомоцистенна наблюдается у пациенток в послеоперационном периоде н достигает в первые дин 3Г,24*3,31 мкг/л - у пациенток после удаления маткн без придатков н 47,92*3»72 мкг/л - после удаления маткн с придатками, что в 2 н 3 раза выше (ро0,01), чем уровень гомоинстеина до операции, н является основанием для назначения снижающей гомоцистеин витаминотерапии, которая уменьшает риск сосудистых осложнений и нивелирует различие степени риска между объемами оперативного вмешательства, В то же время у пациенток с мугацней МТГФР назначение курса витаминотерапии также является патогенетически обоснованной н необходимой мерой, которая вызывает снижение концентрации гомоцистенна., может быть и не столь значительное (р>0,05) в первые дни,

П РА КТИ Ч ЕСКИ ЕРЕ КОМ Е Н ДА ЦИ И

1. Учитывая полученные результаты, основывающиеся на новых диагностических возможностях, необходимо включить в группу риска развития тромбоэмболнческих осложнении среди гинекологических больных; всех пациенток при наличии у них мутацни фермента МТГФР, женщин пернменоиаузального возраста и в nod менопаузе, больных миомой матки, особенно при осложненном вторичной анемией течении заболевания, пациенток в послеоперационном периоде, оперируемых по поводу миомы матки, особенно при выполнении экстирпации или налвлагалишнон ампутации матки с придатками,

2. Женщинам перименопаузального н постменопауш1ьного возраста, а также при других эстрогендефнцнтных состояниях следует назначать витаминотерапию, способствующую снижению гомоцнетенна для уменьшения риска сосудистых осложнений при возникновенин состояний способствующих гиперкоагуляцин

3. В план ведения послеоперационного периода» после операций выполненных по поводу миомы матки» особенно при наличии мутации фермента МТГФР, для снижения риска тромбоэмболнческих осложнений следует включать комплекс витаминотерапии (фолиевая кислота, вит Вб, В12), вызывающей снижение гомоцистеина. Препараты следует назначать по следующей схеме: фолиевая кислота назначается за три дня до операции, а далее со второго дня послеоперационного периода в средней терапевтической дозе 1мг 3 раза в сутки в течение двух недель, со второго дня послеоперационного периода назначается витамин В6 - в виде 5% раствора для инъекций, который вводится внутримышечно 1 раз в день в течение 2-х недель, витамин В12 - 1 мл (200 мкг), вводится внутримышечно в виде раствора для инъекций, через день» в течение

2-х недель. Далее, витамины группы В назначаются перорально, в виде препарата «ПЕНТА8ИТ» (Россия) до одного месяца. Прн выполнении тотальной гистерэктомии назначение заместительной гормональной терапии вызывает снижение уровня гомоцистенна, что вызывает уменьшение риска сосудистых осложнений, однако остальные эффекты гормонального лечения на систему гемостаза разнонаправлены и остаются до конца не изученными, поэтому назначение данной терапии должно быть четко обосновано.