Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-электрофизиологический и гемодинамический анализ эпилепсии в цикле бодрствование-сон

На правах рукописи

Тарасов Борис Александрович

Клинико-электрофизиологичсский и гемодинамический анализ эпилепсии в цикле бедцстпзование-сон

14.00.13- нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2003

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Левин Яков Иосифович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Зенков Леонид Ростиславовна

доктор медицинских наук, профессор Гехт Алла Борисовне

Ведущая организация: Московский государственны!!

медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится "____"___ 2003 г. в___часов н:

заседании Диссертационного Совета Д.208.040.07 при Московское медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу 119992, г. Москва, ул Большая Пироговская, д.2, строение 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан "_"_2003 г.

Ученый секретарь доктор медицинских наук, профессор

Диссертационного Совета Дамулин Игорь Владимирови1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования:

Одним из фундаментальных положений медицины сна является то, что правильная организация сна является защитой от болезней. Восстановление нарушенной структуры сна улучшает течение болезненного процесса (A.M. Вейн 1992, 1998, 2001).

Распространенность инсомнии в популяции составляет 28-45% (Я.И. Левин 1998), являясь для половины этих людей важной клинической проблемой, требующей лечения. В то же время, эпилепсия является одним из наиболее частых неврологических заболеваний, поражающим до 3% популяции (Shneker В., Fountain N. 2003), при котором отмечаются самые разнообразные нарушения сяа.

Основные терапевтические воздействия и при эпилепсии, и при инсомнии направлены на ГАМКергические мозговые системы. Положение, согласно которому лечение нарушений сна может способствовать лучшему контролю приступов при эпилепсии, находит поддержку в литературе (Van Sweden 1996, Ehrenberg BL 2000, Foldvary N. 2002, Malow A. 2002), однако конкретных исследований (с применением современных снотворных средств) по этому вопросу не проводилось.

Вовлечение неспецифических образований головного мозга в результате патологических влияний эпилептического генератора создает условия для нарушения регуляторно-адаптационной функции ЦНС, внутренним эффектором которой является система кровообращения (Баевский P.M., 1988). Можно предполагать существование церебральных и системных дисциркуляторных нарушений при эпилепсии, что позволило выдвинуть обменно-сосудистую концепдию патологической поддержки эпилептического процесса. Облигатным признаком эпилепсии являются вегетативные расстройства, ведущим проявлением которых являются нарушения сердечно-сосудистой системы (Бейн Б.Н., 1997).

Эпилепсия может приводить (наравне с эмоционально-личностными нарушениями и органическими заболеваниями) к возникновению синдрома дезинтеграции (A.M. Вейн, 1971), который имеет несколько форм: внутрисистемная, межсистемная и межполушарная дезинтеграция. Синдром дезинтеграции возникает в условиях работы эпилептического очага, который вызывает десинхронизацию (дизритмию) работы различных отделов головного мозга (Вайнтруб М.Я, 2000), что может привести к вовлечению структур осуществляющих вегетативную регуляцию, и, в частности, регуляцию уровня АД и ЧСС. Помимо нарушений в суточном ритме «бодрствование-сонч, можно предполагать заинтересованность и других суточных ритмов.

Вегетативные расстройства (и, в частности, гемодинамические характеристики) интенсивно изучаются у больных эпилепсией в отношении пост инсультной эпилепсии, когда есть четкая связь между сосудистым событием и развитием симптоматической эпилепсии. Много работ посвящено оценке вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы у больных эпилепсией в связи с феноменом внезапной смерти.

Новым подходом к оценке структуры сна, не применявшемся ранее у больных эпилепсией, является качественный анализ сегментарной структуры сна, отражающий стабильность протекания процесса сна (Посохов С.И., Ковров Г.В. 1998).

Практически отсутствуют исследования гемодинамики у больных эпилепсией с позиций хронобиологии. Учитывая, что проявления эпилепсии четко связаны с тем или иным функциональным состоянием мозга, представляется актуальной оценка гемодинамических характеристик у больных эпилепсией с использованием суточного мониторирования артериального давления как методики, являющейся «золотым стандартом» для исследований в этом направлении.

Цель исследования:

Изучение количественных и качественных характеристик структуры ночного сна и гемодинамических показателей у больных эпилепсией. Задачи исследования:

1. Анализ структуры сна (количественных и качественных характеристик) при эпилепсии в межприсгупный период;

2. Анализ структуры сна в зависимости от приуроченности приступов к цикл) бодрствование-сон;

3. Соотнесение клинических проявлений эпилепсии и результатов психологическое тестирования с количественными и качественными характеристиками сна, а также с гемодинамическими показателями;

4. Оценка динамики количественных и качественных характеристик сна под воздействие!, золпидсма и ваяьпроата;

5. Изучение гемодинамических показателей больных эпилепсией и их динамики по; воздействием золпидема и вальпроата.

Научная новизна:

Впервые показан важнейший фактор возникновения эпилептических приступов во сн и эпилептических приступов и во сне и в бодрствовании (в отличие от эпилептически приступов в бодрствовании): одновременный дефицит антиэпилептических функциональны состояний во сне (дельта-сна (ДС) и фазы быстрого сна (ФБС)), который соотносится

большей длительностью заболевания и большим количеством приступов у больных в анамнезе.

Впервые произведена оценка сегментарных характеристик сна у больных эпилепсией и показана качественная реорганизация сна в виде патологической стабильности сегментов сна, усиливающейся при увеличении частоты приступов. Продемонстрирована взаимосвязь качественных и количественных характеристик сна у больных эпилепсией: дисбаланс стадий сна проявлялся не только в количественном (что также находили предыдущие исследователи), но и в качественном выражении.

Впервые проведена оценка динамики характеристик сна под влиянием золпидема и выявлена его способность не только увеличивать представленность ДС и ФБС у больных эпилепсией, но и приближать уровень сегментации сяа к уровню здоровых испытуемых.

Продемонстрирован дополнительный механизм антиэпилептического действия вальпроата, заключающийся в его способности оказывать положительное воздействие на ДС и ФБС, что выражается в увеличении их представленности и качественной реорганизации.

Впервые применена методика суточного мониторирования артериального давленяя (СМАД) для изучения хронобиологических аспектов гемодинамичесмте параметров у больных эпилепсией и инсомнией, а также продемонстрированы специфические изменения гемодинамических паттернов при эпилепсии в сравнении с инсомнией: увеличение вариабельности АД и ЧСС при сохранном суточном ритме АД.

Практическая значимость работы:

Показано, что лечение инсомнии (выявленной клинически или с использованием полисомнографии) у больных эпилепсией целесообраззно проводить с использованием снотворных препаратов последнего поколения с селективньм снотворным эффектом.

Выявлено, что при эпилептических приступах в бодрствовании положительный эффект от лечения вальпроатом можно ожидать уже при дозировке 1000 мг в сутки, тогда как эпилептические приступы и в бодрствовании и во сне требуют назначения суточной дозировки вальпроата на 40% больше.

Продемонстрировано, что проведение СМАД у больных эпилепсией является важной диагностической процедурой, которая поможет не только оценить вегетативное обеспечение сердечно-сосудистой деятельности, но и предположить наличие объективных нар^тпешш структуры сна. Об этом можно будет говорить в случае обнаружения «нон-диппер» типа суточного ритма АД.

Основные положения, выносимые иа защиту:

1. Дефицитарность ДС и ФБС является одним из важнейших факторов возникновения эпилептических приступов во сне (включая эпилептические приступы сна-бодрствования).

2. Дезинтегративные процессы у больных эпилепсией характеризуются развитием патологической стабильности сегментов сна, усиливающейся при увеличении частоты приступов, и нарушением регуляции суточиых ритмов АД и ЧСС в виде увеличения вариабельности АД и ЧСС.

3. Лечение объективных нарушений сна золпидемом у больных эпилепсией является патогенетическим терапевтическим воздействием, в результате чего увеличивается представленность ДС и ФБС.

Апробация работы:

Работа заслушана и рекомендована к защите 16 октября 2003 года на научной конференции кафедры нервных болезней ФПГ10 ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях. Материалы диссертации доложены на 15 конгрессе Европейского общества исследований сна, Стамбул, 2000 г.; на научной сессии факультета подготовки научно-педагогических кадров 2000 г.; на 2-й Всероссийской конференции «Актуальные вопросы сомнологии» 2000 г.; на 1-ой Российской школе-конференции «Сон - окно в мир бодрствования» 2001 г.; на 3-й Всероссийской конференции с международным участись «Актуальные проблемы сомнологии» 2002 г.; на 16 конгрессе Европейского обществ; исследований сна, Рейкьявик, 2002 г.; на 2-ой Российской школе-конференции (< международным участием) «Сон - окно в мир бодрствования» 2003 г.; на X Российског, национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2003 г.

Внедрение результатов исследования: Предложенные рекомендации внедрены в практику неврологического отделения ПС №33 им. проф. A.A. Остроумова и Сомнологического центра Минздрава РФ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практически рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 136 страницах машинописног текста, содержит 12 таблиц, 32 рисунка. Список литературы содержит 52 отечественных 233 работы зарубежных авторов.

Материал исследования:

Обследовано 42 больных эпилепсией (20 женщин и 22 мужчины): средний возраст 23,6±8,4 лет, длительность болезни 6,4±3,9 лет, начало болезни 18,4+11,5 лет. Группу сравнения составили 17 больных ипсомнией. Контрольная группа состояла из 10 практически здоровых лиц.

Объем исследований по всей работе составил (основная группа и группа сравнения): 102 ночных полисомнографических исследования, 90 исследований ЭЭГ бодрствования, 88 процедур СМАД.

Методы исследования:

1) Юшнико-анамнестическое п параклинические исследования проводились с использование« подробного протокола обследования.

2) Анкетировшше. Использовались следующие анкеты и опросники: анкета балльной оценки субъективных характеристик сна; анкета для скрининга синдрома апноэ во сне; анкета «качества жизни» больных эпилепсией (QOLIF.-IO); опросник Бэка; опросник Спилбергера; шкала сонливости (Epworth).

3) Нейрофизиологические методы.

З.а. Полисомнография. Осуществлялась непрерывная регистрация

электроэнцефало'раммы, электроокулограммы и электромиограммы с использованием программы Sleep Surfing (свидетельство Л? 1002/02-00005). Запись ЭЭГ проводилась на )2 монополярных каналах по международной системе отведений 10 - 20. На основании полиграмм сна, экспертным визуальным анализом в соответствии со стандартом правил международной классификации, идентифицировались стадии: 1. 2, 3, 4, ФБС, и автоматически строились гипнограммы сна, характеризующие его структуру. Автоматически производился подсчет количественньос характеристик структуры сна. Наряду со стандартными показателями структуры сна, учитывались следующие сегментарные параметры: количество сегментов всех стадий сна, средняя длительность сегмента всех стадий сна и максимальная длительность сегмента всех стадий сна. Подсчет количества и длительности сегментов производился вручную. Индекс эффективности сна определялся как отношение длительности сна к времени, проведенному в постели, умноженному на 100%. З.б. ЭЭГ бодрствования. Для удобства испытуемых ЭЭГ бодрствования регистрировалась утром после полного пробуждения. Использовались те же 12 монополярных отведений, что и при полиграфическом исследовании. По окончании 20 минутной записи расслабленного бодрствования, проводилась 3-х минутная проба с гипервентиляцией.

4) Суточное мониторирование артериального давления. Процедура проводилась с использованием аппарата АВРМ-02 (Meditech, Венгрия), который применяется для

нешгоазивного прерывистого определенна параметров АД и ЧСС. Частота регистрации составляла 20 минут в дневное и 30 минут в ночное время. После проведения процедуры СМАД осуществлялся анализ стандартных показателей.

5) Фармакологический метод. Больные принимали золпидем (Ивадал, «Sanofi-Syntelabo», Франция) по 10 мг перед сном в течение 10 дней с последующим переходом не прием вальпроата (Депакин хроно, «Sanofi-Syntelabo», Франция) по 500 мг в день yтpo^: после еды в течение 30 дней.

6) Статистическая обработка данных. Полученные данные обрабатывались программог Statistika 6.0. Использовались параметрические и непараметрические статические методы i зависимости от характеристик распределения.

Структура исследования:

Пациенты были обследованы в фоне до назначения золпидема с помощью всез указанных выше методов. Затем больные принимали золпидем в течение 10 дней, после чеп повторялось полное обследование.

После 10-дневного приема золпидема пациенты (второе обследование проведено у 3 больного) переводились на 30-дневный прием вальпроата. Вальпроат назначался в вид( монотерапии в соответствии с клиническими показаниями к применению вальпроатов i качестве средств выбора. По окончании 30-дневного периода больным производилос повторное (третье) исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДО ЛЕЧЕНИЯ

Симптоматические формы эпилепсии выявлены у 21 больного (50°/о предположительно симптоматические у 9 пациентов (21,4%); идиопатически генерализованные формы выявлены у 12 больных (28,5%). Наиболее часто отмечалис генерализованные тонико-клоничесше приступы, а также их сочетание с другими типам приступов.

Анализ количественных характеристик структуры сна по всей группе больны эпилепсией выявил, что больные эпилепсией отличаются от здоровых испытуемых меньше представленностью ДС, увеличенными латентными периодами ДС и ФБС. Также в групг больных эпилепсией выявлена большая представленность стадии 2 (Ст2), чем в груш здоровых и в группе больных инсомнией. Больные инсомнией имели достоверно боле плохие характеристики сна практически по всем параметрам, чем здоровые и больнь эпилепсией (рис. 1).

Рис. 1. Достоверные отличия всей группы больных эпилепсией от группы здоровых испытуемых.

250 200 150 100 50 0

* □ Здоровые П Эпилепсия

1 м 1

1—ш а I

т 7Г- — РЯ м

га Ни А | ш р

Ш гпа -кв-1 1 —|— . _ И! 1 Ьп . 1—ем..... J ¡1 р

Ст2, мин Ст2, % ДС, мин

ДС, % Латентный Латентный период ДС, период мин ФБС, мин

Примечание. * - р<0,05; * * - р<0,01;А - р<0,001. Данные обозначения используются во всех таблицах и рисунках.

Анализ сегментарной структуры сна показал, что у больных эпилепсией выявляется одинаковый вектор изменений проэпилептической (Ст2) и антиэпилептических стадий (ДС и ФБС) в виде уменьшения числа сегментов сна (по сравнению с группами контроля и сравнения) при увеличении их средней и максимальной длительности. Количество всех сегментов сна в трех группах представлено в таблице 1.

Табл. 1. Количество всех сегментов сна в группах больных эпилепсией, инсомнией и здоровых испытуемых.

Параметры Здоровые Эпилепсия Инсомния

Первый цикл 12,6+4,7 12,9±5,1 28,7±14,8Л-Л

Весь сон 62,3±28,4 29,1±11,4Л 68,8±27,4НСТ-Л

Средняя длительность сегмента сна за весь сон, мин 6,9±3,3 14,8±6,4** 8,5±4,1нст-**

Примечание. Знаки достоверных отличий приведены в группе больных эпилепсией по отношению к группе здоровых. Достоверные отличия больных инсомнией от здоровых и от больных эпилепсией разделены знаком «_». «нет» - отсутствие достоверных различий.

Выявлен существенно меньший уровень сегментации сна у больных эпилепсией по сравнению с больными инсомнией и здоровыми испытуемыми. Дефицит ДС, выявленный при анализе количественных параметров (процентной и абсолютной длительности ДС), проявляется не равномерным снижением ДС во всех циклах сна, а консолидацией ДС в первом цикле, при почти полном отсутствии ДС в последующих циклах. Изменения сегментарных характеристик ФБС у больных эпилепсией очень похожи па таковые у больных инсомнией. Сокращение представленности ФБС у больных эпилепсией и инсомнией сопровождается увеличением стабильности протекания ФБС: у здоровых испытуемых ФБС представлена в первом цикле двумя сегментами, тогда как у больных

эпилепсией и инсомнией - одним сегментом. Резко увеличивается длительность ФБС: если сон больных эпилепсией и инсомнией дошел до ФБС, то эта стадии длится долго.

Увеличение частоты приступов сопровождается снижением представленности ДС, и увеличением представленности Ст2, а также снижается количество сегментов ДС и увеличивается средняя длительность сегмента Сг2 и максимальная длительность ФБС.

При визуальном анализе полисомнограммы эпилептическая активность обнаружена в 90,5% случаев. Наиболее часто встречались следующие феномены: спайки, острые волны, комплексы «острая-медленная волна», «пик-волны» (33,3%) в разных стадиях сна.

При визуальном анализе ЭЭГ бодрствования эпилептическая активность выявлена у 15 больных (37,5 %). В целом патологические изменения обнаружены в 59,5% случаев (25 больных). Из них эпилепсия сна-бодрствования составила 52% (13 больных), эпилепсия бодрствования составила 36 % (9 больных), эпилепсия сна составила 12% (3 больных). Выявлены следующие нарушения: нарушение зонального распределения альфа-ритма, отсутствие реакции на закрывание и открывание глаз, дезорганизация основного ритма, эпилептические разряды по типу спайков, острых волн, комплексов «острая-медленная волна», появление медленных волн и пароксизмальных разрядов при гипервентиляции.

Больные эпилепсией были разделены на три группы в зависимости от приуроченности приступов к циклу бодрствование-сон: первая группа - больные эпилепсией бодрствования, вторая группа - больные эпилепсией сна-бодрствования. Третью группу составили больные эпилепсией сна.

Все группы (за исключением эпилепсии сна) были представлены и идиопатическими генерализованными, и симптоматическими формами эпилепсии. В группе эпилепсии сна-бодрствования выявлена наибольшая длительность болезни на момент обследования (10,0 лет) и самое раннее начало заболевания (15,1 лет). Также в группе эпилепсии сна-бодрствования наиболее часто отмечались нарушения сна в анамнезе. Во всех группах половина пациентов получала противоэпилептическую терапию.

Отмечена высокая представленность парасомний во всех группах. При эпилепсии бодрствования у родственников первой степени родства значительно чаще выявлялась эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные феномены (мигрень, синкопальные состояния). При эпилепсии бодрствования выявлена высокая встречаемость осложнений перинатального периода, а также частые травмы головы в анамнезе. Такая сочетаемость наследственного фактора и факторов, приводящих к формированию вторичных форм эпилепсий в группе эпилепсии бодрствования, обусловлена одинаковой встречаемостью идиопатических генерализованных и симптоматических форм в этой группе. Среднее число приступов в месяц было наибольшим в группе эпилепсии сна-бодрствования (рис. 2).

Рис. 2. Среднее количество приступов в месяц в группах эпилепсии бодрствования, эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна.

Кол-во приступов в месяц

Длительность катамнеза составила от 1 до 2,5 лет. Полное купирование приступов достигнуто у 20 больных (64,5% - от числа пациентов, оставшихся под наблюдением). У 7 больных достигнуто снижение частоты приступов более чем на 50%. У 4 больных не выявлено значимого влияния терапии на течение болезни. Пациентам подбиралась такая доза вальпроата, которая обеспечивала наилучшее качество жизни. При эпилепсии сна-бодрствования эта доза оказалась больше на 410 мг, т.е. почти на одну таблетку (рис. 3). Рис. 3. Доза вальпроата, обеспечивающая наилучшее качество жизни.

Доза вальпроата, мг

Приведенные данные вместе с данными о начале и длительности болезни, а также о количестве приступов в месяц, позволяют говорить о том, что группа эпилепсии сна-бодрствования была представлена наиболее тяжелыми больными.

Вся группа больных эпилепсией по анкете субъективных характеристик сна имела пограничное значение (20,5 балла) и достоверно не отличалась по этому показателю от группы контроля. В целом больные эпилепсией имели уровень реактивной тревоги выше, чем в контрольной группе, однако он все равно оставался низким. Личностная тревога оказалась средней степени выраженности у больных эпилепсией в сравнении с контрольной группой, но достоверно не отличалась. Легкие депрессивные явления выявлены в группах эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна. Вся группа больных эпилепсией имела более высокий балл по опроснику Бэка, однако достоверно не отличалась от контрольной группы. Качество жизни в наибольшей степени нарушено в группе эпилепсии сна-бодрствования. В целом по группе больных эпилепсией не было выявлено проблем с дневной сонливостью по шкале ЕритаТЬ (рис. 4).

Рис. 4. Результаты психометрического исследования в фоне в группах эпилепсии бодрствования, эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна.

Анкета сна

Реактивная Личностная Депрессия тревога тревога

Качество Сонливость жизни

Примечание. Пунктирной линией отмечены значения в группе здоровых.

Продолжением работы явился анализ результатов полисомнографии между группами эпилепсии бодрствования, эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна. На фоне общего дефицита ДС во всех группах, характерной особенностью групп эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна является дефицит ФБС. Таким образом, появлению приступов во сне сопутствует одновременный недостаток ДС и ФБС в межприступном периоде (рис. 5).

Рис. 5. Количественные характеристики сна пациентов в группах эпилепсии бодрствования, эпилепсии сна-бодрствования и эпилепсии сна.

Ст 2, % ФБС, мин ФБС, % ДС, мин ДС, % Латент

период ДС, мин

Анализ сегментарных характеристик демонстрирует, что у больных эпилепсией сна-бодрствования и эпилепсией сна не только количественно снижена представленность ФБС по сравнению с группой эпилепсии бодрствования (рис. 5), но и нарушено качество ФБС в виде снижения числа сегментов ФБС, максимальной длительности сегмента ФБС и др.

Использование кластерного анализа позволило выделить два характерных паттерна внутри каждой из групп (эпилепсии бодрствования и эпилепсии сна-бодрствования). В группе больных эпилепсией бодрствования есть две различные подгруппы больных, которые условно названы плохо спящими (группа 1) и хорошо спящими (группа 2). Оценка сна по анкете субъективных характеристик сна в обеих группах не отличалась от показателей группы здоровых. Основным критерием, выделенпым кластерным анализом для разделения указанных групп, явился индекс эффективности сна. Дефицит ДС и увеличение Ст2 может быть главным проявлением полисомнографических изменений (группа 2), а может сочетаться с нарушением в организации поверхностных стадий сна (группа 1).

Лучше спящие пациенты (группа 2) имели меньше неврологической симптоматики (анизорефлексия, симптом Хвостека и др.) и меньшую длительность заболевания. В этой группе отмечались различные провоцирующие факторы (употребление алкоголя, перемена погодных условий, менструальный цикл). Также в этой подгруппе достоверно меньше пациентов с частыми приступами. Плохо спящие пациенты (группа 1), наоборот, имеют мало провоцирующих приступы факторов и больше неврологической симптоматики.

Группа больных эпилепсией сна-бодрствования также была разделена на две подгруппы: плохо спящие (группа 3) и хорошо спящие (группа 4). Оценка сна по анкете субъективных характеристик сна была ниже нормы только п группе 3 (15,4 и 21,4 балла соответственно). В группе 4 дефицит ДС и ФБС является главным проявлением полисомнографических нарушений. В группе 3 выявляется сочетанное грубое нарушение в организации поверхностных и глубоких стадий сна (рис. 6). Одинаково часто в обеих подгруппах встречались пациенты с частыми приступами, составляя основную массу больных.

Рис. 6. Характеристики сна пациентов в группе эпилепсии сна-бодрствования.

Примечание. Пунктирной линией отмечены значения в группе здоровых. Для удобства масштабирования на всех рисунках указываются величины в разных координатах: часах, минутах, процентах.

160 140 120 100

В Группа 3 □ Группа 4

Инд эфф Вр засып, ОДС, часы Ст2, часы Ст 2, % ДС, % мин

ФБС, % Лат пер ФБС. мин

Все пациенты относились к нормотопикам. В целом по группе у больных эпилепсией огмечается повышенная вариабельность АД н ЧСС как днем, так и ночыо. Больные инсомнией имеют нормальную вариабельность АД, но нарушенный суточный ритм АД в виде недостаточного снижения систолического артериального давления (САД) в период сна, не достигающего порога в 10% (рис. 7).

Рис. 7. Гемодинамические характеристики больных эпилепсией и инсомнией в фоне.

140 120 100

САД 24

Вариаб САД 24

Вариаб ДАД24

Вариаб ЧСС 24

СИ САД СИ ДАД

Вариаб Вариаб САД сон ДАД сон

Примечание. Пунктирной линией отмечены усредненные нормативные показатели нормотонихов.

При эпилепсии сна-бодрствования изменения гемодинамики гораздо существеннее, чем при эпилепсии бодрствования. Эти изменения похожи на изменения у больных инсомнией; однако к нарушению суточного ритма АД, свойственного больным инсомнией, добавляется нарушение вариабельности АД (рис. В).

Рис. 8. Наиболее значимые гемодинамические характеристики больных эпилепсией бодрствования и эпилепсией сна-бодрствования в фоне.

120 100 80 60 40 20 0

■ Эпилепсия бодрствования □ Эпилепсия сна-бодрствования

Вариаб Вариаб Вариаб СИ САД СИ ДАД Вариаб Вариаб САД сон ПАД сон Вариаб Вар САД 24 ДАД 24 ЧСС 24 САД ДАД САД сон ДАД

бодрст бодрст

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЗОЛПИДЕМА И ВАЛЪПРОАТА

Наиболее выраженное воздействие золпидем оказал на пациентов из групт эпилепсии сна-бодрствования, особенно на пациентов с объективными нарушениями сп (группа 3). Выявлена положительная динамика структуры сна с приближением некоторк характеристик сна к таковым в группе контроля (рис. 9).

Рис. 9. Изменения количественных характеристик сна в группе 3 (плохо пящие) больных эпилепсией сна-бодрствования после приема золпидема.

120 ■ 100 ■ 80 ■ 60 ■ 40 ■ 20 • 0 ■

Инд эфф

ОДС, часы

Ст 2, % ДС, мин

ДС, % ФБС, мин ФБС, % Вр засып, Лат пер

мин ФБС, мин

У пациентов, не имеющих жалоб на свой сон (группа 4), золпидем оказал незначительное воздействие только на глубокие стадии сна, дефицит которых был в фоне -ДС и ФБС (рис. 10).

Рис. 10. Изменения количественных характеристик сна в группе 4 (хорошо спящие) больных эпилепсией сна-бодрствования после приема золпидема.

Инд эфф

Вр засып, мин

Ст2, часы

Ст 2, %

ДС, %

ФБС, %

Лат пер ФБС, мин

В группе эпилепсии бодрствования золпидем оказал влияние на структуру сна в группе плохо спящих пациентов (группа 1). Изменения носили менее выраженный характер по сравнению с группой эпилепсии сна-бодрствования. Структура сна в группе хорошо спящих пациентов (группа 2, эпилепсия сна-бодрствования) не отреагировала на применение золпидема. '

Прием вальпроата оказал благоприятное воздействие на структуру сна у больных эпилепсией в виде увеличения представленности ДС и ФБС. В группе эпилепсии сна-бодрствования положительная динамика заключаюсь в увеличении представленности ФБС (рис. 11), а в группе эпилепсии бодрствования - в увеличении представленности ДС. Рис. 11. Изменения количественных характеристик сна в группе больных эпилепсией сна-бодрствования после приема депакина хроно (10 человек) по сравнению с фоновым обследованием.

■ До вальпроата □ После вальпроата

Инд эфф

Предст Ст2, % Предст ФБС, мин Предст ФБС, % Лат пер ФБС, мин

Наибольшие изменения сегментарные характеристики структуры сна - так же как и количественные характеристики - претерпели в группе эпилепсии сна-бодрствования (плохо спящие, группа 3, рис. 12). В этой группе после применения золпидема и вальпроата произошло изменение числа сегментов как отдельных стадий сна, так и всех сегментов за весь сон с приближением уровня сегментации к уровню сегментации в группе здоровых. Исчезла консолидация ДС в первом цикле сна. Снизилась длительность сегментов сна и увеличилось их количество. В остальных группах была незначительная динамика по уровнк сегментации, так же как и по количественным показателям.

Рис. 12. Динамика некоторых сегментарных характеристик структуры сна в группе эпилепсии сна-бодрствования (плохо спящие) после применения золпидема и вальпроата.

70 т------------------------------------------ ШФсн

□ Золпидем

□ Вальпроат

Кол-во всех Кол-во сег Кол-во сег Кол-во сег Макс длит Макс длит Макс дл сег в 1 ц ДС за весь ФБС за весь всех стадий сег ДС в 1 Ц, сег Ст2 за сег ФБС сон сон за весь сон мин весь сон, мин весь сон.

Наибольшие изменения гемодинамических характеристик выявлены в групп эпилепсии сна-бодрствования (плохо спящие, группа 3). В этой группе изменен* гемодинамики сопутствовали изменениям количественных и качественных (сегментарньг характеристик сна. Обращает на себя внимание нормализация суточного ритма АД (перехс нон-диппер типа суточной кривой АД в диппер тип) и тенденции к приближению уров!

вариабельности АД и ЧСС к таковым у нормотепзивпых лиц (а и некоторых случаях произошли достоверные изменения) (рис. 13).

Рис. 13. Гемодинамические характеристики больных эпилепсией сна-бодрствования после применения золпидема.

Вар САД 24 Вар ДАД 24 Взр ЧСС 24 Сут инд САД Вар САД Вар ДАД сон Вар САД сон

бодр

В группе эпилепсии бодрствования не отмечено существенных сдвигов в гемодинамике. В этой же группе были минимальные сдвиги по количественным и качественным характеристикам структуры сна.

После применения золпидема в группе эпилепсии сна-бодрствованкя отмечена незначительная положительная динамика психологических характеристик. Применение вачьпроата сопровождалось снижением уровней реактивной и личностной тревожности, а также улучшением качества жизни (рис. 14).

Рис. 14. Динамика анкетных данных в группе больных эпилепсией сна-бодрствования после приема золпидема и вальпроата.

60 ■

50 40 30 20 10 0

—1

ж 1

л

1 \ \

щ

Й

1 б»

X

а Фон

□ Золпидем

□ Вальпроат

А сна

А апноэ

Реак тр

Личн тр

Депр

Кач жиз

Сонл

В группе эпилепсии бодрствования после применения золпидема отмечалось повышение уровня реактивной тревожности. После применения вальпроата отмечено снижение уровней реактивной тревожности и депрессии; улучшилось качество жизни.

▼к

18

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных эпилепсией имеется два маркера неполноценности ГАМКергически: систем: эпилепсия и структурные изменения дельта-сна (учитывая, что организация Д( является прямой функцией ГАМКергических мозговых систем). По субъективной оценке сн больные эпилепсией не отличаются достоверно от группы контроля, поэтому можи говорить о следующем: со своими основными функциями (главным образом, анаболической ДС у больных эпилепсией справляется, а вот с функцией противоэпилептической защипи ДС не справляется, т.к. у больных есть приступы.

Дефицит ДС у больных эпилепсией, проявляется не равномерным снижением ДС в всех циклах, а консолидацией ДС в первом цикле с почти полным отсутствием ДС последующих циклах. Сегменты сна увеличиваются по продолжительности, резко снижаете как общее количество сегментов сна, так и количество сегментов по каждой стадии. Coi организующие механизмы у больных эпилепсией с трудом справляются с одним и важнейших свойств сна - его внутрициклической организацией. Возникает своеобразна патологическая стабильность сегментов сна с уменьшением степеней свободы. Чем сильне клинические проявления эпилепсии (длительность и частота приступов), тем более выражен патологическая стабильность.

В группе эпилепсии сна-бодрствования выявлена наибольшая частота приступов месяц, а также наибольшая длительность заболевания, что позволяет говорить о больше тяжести течения эпилепсии в данной группе больных эпилепсией. Этот вывод подкрепляет! результатами психометрического исследования, продемонстрировавшего немно повышенные уровни реактивной и личностной тревожности, сниженное качество сна качество жизни по отношению к другим группам. Об этом же свидетельствуют данш катамнеза, из которых следует, что оптимальная дозировка вальпроата, обеспечивают наилучшее качество жизни, в группе эпилепсии сна-бодрствования на 410 мг оказала выше, чем в группе эпилепсии бодрствования.

Межгрупповой анализ выявил достоверное отличие эпилепсии сна-бодрствования эпилепсии сна от эпилепсии бодрствования в виде дефицита ФБС. Таким образе возникновение приступов в период сна сопровождается сочетанным дефицитом ФБС и I Общий радикал эпилепсии сна и эпилепсии сна-бодрствования - дефицит ФБС - возмож имеет связь с известным фактом, что эпилепсия сна может переходить в эпилепсию с бодрствования, но не в эпилепсию бодрствования.

Вяутригрупловой анализ показал, что существует два варианта изменений структ\ сна при эпилепсии. Первый вариант характеризуется преимущественным нарушен)

орг анизации глубоких стадий сна, тогда как второй вариант характеризуется одновременным нарушением в организации и поверхностных, и глубоких стадий.

С позиций хронобиологии проведен анализ гемодинамических характеристик у больных эпилепсией. Обнаружено, что наиболее значимым нарушением у больных эпилепсией является повышение вариабельности САД, ДАД и ЧСС (и в бодрствовании, и во сне). У больных инсомнией ведущим фактором оказалось недостаточное снижение АД в период сна («нон-диппер» тип суточной кривой АД). Возможно, что данные изменения гемодинамических характеристик у больных эпилепсией не являются сугубо специфическими для эпилепсии, т.к. выявлено повышение вариабельности САД у больных с паническими атаками (Воробьева О.В. 2000). Эти изменения можно рассматривать с позиций «пароксизмального мозга», когда главную роль играет фактор пароксизмальности, а не фактор конкретной нозологической единицы. Исследования в этом направлении могут предегавлять определенный интерес.

Таким образом, суточная вариабельность гемодинамических показателей у больных эпилепсией нарушена, что может свидетельствовать о дисфункции структур мозга, управляющих суточной саморегуляцией процессов. Отклонения в суточной регуляции функции кровообращения при эпилепсии могут быть отражением общей дезадаптации организма больных к окружающей среде (Бейн Б.Н. 1997).

Препараты ивадач (золпидем) и депакин хроно (ваньпроат) имеют хорошо известный механизм действия, что позволяет использовать их в качестве своеобразных «фармакологических ножей». Воздействие происходит на конкретное биохимическое звено.

Золпидем, являющийся селективным агонистом №-1 рецепторов, был применен с позиций медицины сна (A.M. Вейн 1992, 1998, 2001): было учтено его избирательное воздействие только на организацию сна, тогда как противосудорожный эффект в терапевтических дозах у него отсутствует. Такой подход стал возмо7кен благодаря пересмотру в последние годы основной парадигмы лечения инсомнии: вместо сокращения времени засыпания и удлинения сна основной задачей является восстановление структуры сна и улучшение дневного бодрствования (Riemann D., Fisher J. 2003).

Положительные изменения гемодинамических характеристик после применения золпидема произошли только у пациентов с эпилепсией, имевших выраженную инсомнию. Учитывая, что золпидем не оказывает прямого воздействия на сердечно-сосудистую систему, можно говорить о том, норматизация структуры сна повлекла за собой улучшение функционирования сердечно-сосудистой системы. Данный вывод является еще одним свидетельством в пользу основных концепций медицины сна.

Применение золпидема позволило продемонстрировать сохранность компенсаторных возможностей сон-организующих механизмов у больных эпилепсией, т.к. произошло усиление их активности (увеличилась представленность ДС и ФБС, уровень сегментации сна приблизился к уровню в группе контроля). Учитывая универсальность действия ГАМК-ергических систем мозга в отношении организации сна и противоэпилептической защиты, можно предположить, что улучшение струкгуры сна повлекло за собой усиление механизмов противоэпилептической зашиты.

В отличие от золгшдсма, вальпроат в терапевтических дозах обладает мощным противосудорожным эффектом. В реализации последнего могут играть роль различные механизмы (Зенков Л.Р. 2002), но ведущим и доказанным является блокада ГАМК-трансаминазы (ЬоевсЬег W, 1999), что приводит к усилению ГАМКергической передачи. При приеме вальпроата выявлена его хорошая переносимость. Применение у больных эпилепсией вальпроата привело к увеличению количественной представленности глубоких стадий сна, а также к увеличению числа сегментов ДС и ФБС. Это может быть связано с непосредственным подавлением эпилептической активности посредством усиления ГАМКергической передачи и улучшением функционирования сон-организующих механизмов. Возможно опосредованное воздействие (подобно действию золпидема) через улучшение характеристик сна и вторичное подавление эпилептической активности. Имеется в виду возможное воздействие вальпроата на ДС, т.к. ДС зависит от активности ГАМКергичсских систем. Несмотря на то, что и золпидем, и вальпроат имеют свои вышеуказанные особенности воздействия на структуру сна у больных эпилепсией, выявляется единообразие эффектов-, приближение уровня сегментации сна к показателям е группе контроля, увеличение представленности ДС и ФБС.

Таким образом, полисомнография как диагностическая процедура при эпилепсия выполняет две функции: выявление эпилептических феноменов и оценка струкгуры сна Лечебное воздействие на обнаруженные нарушения в структуре сна является важнейшие условием нормализации качества жизни больных эпилепсией.

ВЫВОДЫ

1. Структура сна у больных эпилепсией имеет особую организацию, котора; характеризуется дефицитом ДС и патологической стабильностью сегментов сш усиливающейся с увеличением частоты приступов.

2. Количественный и качественный дефицит одновременно и ДС, и ФБС являете важнейшим фактором возникновения эпилептических приступов во сне эпилептических приступов и во сне и в бодрствовании (в отличие от эпилептически

приступов в бодрствовании) и соотносится с большей длительностью заболевания и большим количеством приступов в анамнезе у папиентов.

3. Эпилепсия с приступами и во сне и в бодрствовании требует назначения большей дозировки вальпроата для оптимизации качества жизни пациентов, чем эпилепсия с приступами только в бодрствовании.

4. Больные эпилепсией имеют нарушения вегетативной регуляции суточных ритмов АД и ЧСС, проявляющиеся увеличением вариабельности АД и ЧСС и во сне и в бодрствовании.

5. Назначение соп-корригируюших препаратов с избирательным снотворным эффектом у больных эпилепсией является патогенетическим терапевпгаеским воздействием, в результате которого увеличивается представленность ДС и ФБС.

6. При инсомнии у больных эпилепсией добавляется к нарушенной вариабельности АД патологический «нон-диппер» тип суточного ритма АД; нарушения суточных показателей гемодинамики являются одним из патогенетических звеньев вегетативных нарушений при эпилепсии и утяжеляют ее течение.

7. Применение золпидема у больных эпилепсией с верифицированными нарушениями сна помогает нормализовать структуру ночного сна и одновременно улучшить показатели суточного ритма АД и ЧСС.

8. Дополнительным механизмом антиэпилептического действия вальпроата является его способность оказывать положительное воздействие на ДС и ФБС, что выражается в увеличении их представленности и качественной реорганизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Лечение инсомнии (выявленной клинически или с использованием полисомнографии) у больных эпилепсией целесообразно проводить с использованием снотворных препаратов последнего поколения с селективным снотворным эффектом.

При эпилептических приступах в бодрствовании положительный эффект от лечения вальпроатом можно ожидать уже при дозировке 1000 мг в сутки, тогда как эпилептические приступы и в бодрствовании и во сне требуют назначения суточной дозировки вальпроата на 40% больше.

Проведение СМАД у больных эпилепсией является важной диагностической процедурой, которая поможет не только оценить вегетативное обеспечение сердечнососудистой деятельности, но и предположить наличие объективных нарушений структуры сна. На это укажет обнаружение «нон-диппер» типа суточного ритма АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. В.А. Tarasov, В.A. Khapaev, T.S. Eligulashvili, A.M. Vein. Particularities of circadian blood pressure profile at the insomniac patients before and after treatment. Sleep Research Online 1999; 2 (Supplement 1): 453.

2. B.A. Tarasov, B.A. Khapaev, T.S. Eligulashvili, A.M. Vein. The influence of zopiclone on nocturnal level and circadian rhythm of blood pressure. VII World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics. Florence, 2000. P- C2.0208.

3. B.A. Tarasov, B.A. Khapaev, T.S. Eligulashvili, A.M. Vein. Circadian blood pressure profile and dynamics of blood pressure during the sleep in insomniac patients before and after treatment. 15th Congress of European Sleep Research Society, Istanbul, J. Sleep Res (2000) 9, Supplement 1,375.

4. Тарасов Б.А. Гемодинамические характеристики больных инсомнией в цикле сон-бодрствовалие до и после лечения. Анналы ФПНПК, том 2, ММА им. И.М. Сеченова, 2000,41.

5. Тарасов Б.А., Бондарева О.В., Хапаев Б.А., Елигулашвиди Т.С., Вейн A.M. Гемодинамические характеристики больных инсомнией в цикле сон-бодрствование до и после лечения. Актуальные вопросы сомнологии. Тезисы докладов 2-й Всероссийской конференции, Москва, 2000, с. 94.

6. Тарасов Б.А., Левин Я.И. Золпидем в лечении нарушений сна у больных эпилепсией. Тезисы 1-ой Российской школы-конференции «Сон - окно в мир бодрствования» Москва, 2001, 73.

7. Тарасов Б.А. Золпидем в лечении нарушений сна у больных эпилепсией. Актуальны! вопросы клинической медицины. Москва, 2001,194-198.

8. B.A. Tarasov, I.I. Levine, A.M. Vein. Treatment of sleep disturbances by Zolpidem in patient with epilepsy. 16th Congress of European Sleep Research Society, Reykjavik, J. Sleep Res 1 (Suppl. 1)2002,447.

9. Левин Я.И., Тарасов Б.А. Ивадал в лечении нарушений сна у больных эпилепсией. / Лечение нервных болезней. - 2002.- №2 (7).- С. 30-32.

10. Тарасов Б.А., Левин Я.И., Вейн A.M. Влияние ивадала и депакина хроно на структуру у больных эпилепсией. Тезисы докладов III Всероссийской конференции международным участием «Актуальные проблемы сомнологии». — 000 «Аграф», Санк Петербург, 2002 г. - с. 92-93.

11. Тарасов Б.А., Левин Я.И., Вейн A.M. Структура сна у больных эпилепсией. Тезис докладов III Всероссийской конференции с международным участием «Актуальш проблемы сомнологии». - 000 «Аграф», Санкт-Петербург, 2002 г. - с. 93-94.

12. Ленин Я.И., Тарасов Б.А. Влияние ивадала и дспакина хроно на структуру сна у больных эпилепсией. Жури неврол. психиат. 2003; 103; 3: 22-27.

13. Вейн A.M., Левин Я.И., Тарасов Б.А. Сон и эпилепсия. Журн неврол. психиат. 2003; 103: 9: 73-81.

14. Тарасов Б.А., Левин ЯМ., Вейн A.M. Количественные и качественные характеристики структуры сна у больных эпилепсией. Тезисы 2-ой Российской школы-конференции (с международным участием) «Сон - окно в мир бодрствования». Москва, 2003, 16.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

АД - артериальное давление

Вариаб - вариабельность

Вр засып - время засыпания

ГАМЬС - гаммааминомасляная кислота

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДС - дельта-сон

Инд эфф - индекс эффективности сна К Г - компьютерная томография

Макс длит сегм - максимальная длительность сегмента

МВС - медленповолновой сон

НАД - пульсовое артериальное давление

САД ■• систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

Ст1 - стадия 1

Ст2 - стадия 2

ФБС - фаза быстрого сна

Э - эпилепсия

ЭЭГ - электроэнцефалограмма