Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК ВРОЖДЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ХАРАКТЕРА НА ФОНЕ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ.

На правах рукописи

Мамбетова Анета Мухамедовна

ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМОВ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК ВРОЖДЁННОГО И ПРИОБРЕТЁННОГО ХАРАКТЕРА НА ФОНЕ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 ОНТ 2012

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2012

005053498

005053498

Работа выполнена на кафедре детских болезней, акушерства и гинекологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Жетишев Рашид Абдулович

Официальные оппоненты:

Шабалов Николай Павлович, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, кафедра детских болезней, заведующий.

Кадурина Тамара Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра медицинской генетики, профессор.

Эрман Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университета Правительства Российской Федерации, кафедра педиатрии, заведующий.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 8 октября 2012 года в_час. на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан «_»___2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор М.Л. Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Пороки развития почек и мочевыводящих путей являются самыми частыми и составляют около 1/3 от всех врожденных пороков развития (Favorito L. et. al, 2011). Частота врожденных и наследственных заболеваний органов мочевой системы (ОМС), как причина формирования хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей, составляет 53,3 - 86 %. Первое место среди них занимают обструктивные нефро-уропатии (Зверев Д.В., 2005; Сергеева К.М., 2007; Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 2008; Эрман М.В., 2001, 2010; Ard-issino G., 2003; Jamro S., et al, 2003).

Основанием для данной работы послужили два обстоятельства. Во-первых, в работе Игнатовой М.С. и Гроссмана П. (1986) отмечена повышенная частота внешних аномалий развития у детей с ХПН, расцененная как проявление тератогенного эффекта. При этом авторы подчеркивают, что внешние признаки дизэмбриогенеза, как правило, сочетаются с анатомическими аномалиями строения почек и органов мочевыведения. Во-вторых, новый взгляд на механизмы развития врождённых пороков развития, в связи с изучением синдрома дисплазии соединительной ткани. Врожденные пороки развития (ВПР), рассматриваются в последнее время как внутренние фенотигшческие признаки синдрома дисплазии соединительной ткани (Земцовский Э.В., 2007; Кадурина Т.И., 2009). Степень тяжести синдрома дисплазии соединительной ткани (ДСТ) может определять скорость прогрессирования почечной патологии, влиять на прогноз.

Врождённые пороки развития ОМС - основа формирования вторичных обструктивных и необструктивных нефро-уропатий, ведущих к ремоде-лированию тубулоинтерстициальной ткани почки с возможным исходом в нефросклероз (Переверзев А.В., 2000; Klahr S., 2000). Согласно современным представлениям, в механизмах формирования вторичных осложнений и их прогрессировании при врождённых пороках развития ОМС, а также приобретенных нефропатиях у детей принимают участие цитокины и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II и аль-достерон не только участвуют в вазомоции и регуляции баланса Na и К, но и действует как факторы роста, стимулируя продукцию трансформирующего фактора роста - (3, синтез коллагена I типа и фиброгенез (Ibrahim H.N. et al., 1997; Sahai A. et al., 1999; Grandaliano G. et al., 2000; Eddy A.A., 2002; Whaley-Connell A. et al., 2006; Del Veccihio L. et al., 2007; ).

Фактору некроза опухоли - а (ФНО-а) и интерлейкину-ip (ИЛ-ip), a также продуцируемому под их действием моноцитарному хемоаттрактант-ному протеину, отводятся особое место в патогенезе интерстициального повреждения и тубулярной атрофии (Ратнер М. Я., 1997; Burton С. Y. et al., 1994; Gerritsma J.S., et al. 1998; Woolf A.S., Thiruchelvam N. 2001). ФНО-а является одним из просклеротических цитокинов (Eddy А.А., 2000; Klahr S., 2000).

Вместе с тем, эритропоэтин (ЭПО), являясь универсальным тканевым протекторным цитокином, способствует сниженню образования ангиотензина II (Хи В. et al., 2005), снижает экспрессию ФНО-а (Liu X. et al., 2006), ослабляет проявления оксидативного стресса (Шутов A.M., Саенко Ю.В. с соавт., 2005). Особенности механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек врожденного и приобретенного характера у детей на фоне ДСТ различной степени тяжести не изучены.

Цель исследования

Уточнение патогенетических механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек у детей в зависимости от наличия и выраженности дисплазии соединительной ткани с целью оптимизации дифференцированной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и характер внешних и внутренних фенотипических признаков ДСТ у детей с врождёнными пороками развития ОМС и приобретенными заболеваниями почек и выявить степень тяжести ДСТ на основе балльной оценки каждого признака.

2. Проанализировать антенатальные факторы риска развития врождённых пороков ОМС до наступления беременности и в ее динамике.

3. Оценить состояние парциальных функций почек, наличие нефроск-лероза, характер течения вторичного пиелонефрита и частоту артериальной гипертензии на фоне различной степени тяжести ДСТ.

4. Оценить состояние ренин-альдостероновой системы и продукцию эритропоэтина на фоне различной степени тяжести ДСТ.

5. Оценить продукцию ФНО-а и ИЛ-10 у детей с врождёнными пороками развития ОМС на фоне различной степени тяжести ДСТ в стадиях обострения и ремиссии вторичного пиелонефрита и участие циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в прогрессировании заболеваний почек.

6. Выявить прогностическую значимость оценки степени тяжести ДСТ для оптимизации терапии.

Научная новизна работы

Впервые установлена связь между наличием средней /тяжелой степеней тяжести ДСТ, нарушением парциальных функций почек, активацией продукции ренина, гиперпродукцией ФНО-а и ИЛ-ip у больных с врождёнными пороками развития ОМС.

Впервые определена чувствительность и специфичность отдельных фенотипических признаков ДСТ и их комбинаций для детей с врождёнными пороками развития ОМС, позволяющая прогнозировать характер течения вторичных осложнений в виде пиелонефрита, нефросклероза и артериальной гипертензии и оптимизировать терапию.

Впервые проанализирована частота и характер фенотипических признаков ДСТ при различных видах приобретенных нефропатий, позволяющая прогнозировать устойчивость к гормонотерапии при гломерулонефрите с нефротическим синдромом.

Впервые проведена оценка состояния ренин-альдостероновой системы и продукции эритропоэтина на фоне различной степени тяжести ДСТ.

При оценке продукции ФНО-а и ИЛ-1Р у детей с врождёнными пороками развития ОМС в динамике пиелонефрита впервые установлено сохранение высоких концентраций цитокинов на фоне средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ даже в стадию клинико-лабораторной ремиссии воспалительного процесса.

Практическая значимость работы

1. Проведённый анализ частоты и характера фенотипических признаков ДСТ позволяет использовать их в качестве критериев, определяющих не только неблагоприятное течение, но и раннее формирование структурно-функциональных изменений почечной ткани у детей с врождёнными пороками развития ОМС.

2. Выявленные антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС у беременных женщин могут быть использованы гинекологами женских консультаций при их ведении.

3. Определение степени тяжести ДСТ при врождённых пороках развития ОМС и степени диспластической стигматизации при приобретённых нефропатиях, позволяет прогнозировать характер течения заболевания и оптимизировать её лечение.

4. Определение уровней биологически активных соединений в крови (ренин, ФНО-а, ИЛ-1Р) у больных с врождёнными пороками развития ОМС и приобретенными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, позволяет использовать их в качестве диагностических критериев рецидивирующего течения заболевания почек, формирования нефросклероза и прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

5. Сохранение высоких концентраций ренина и ФНО-а даже в периоде ремиссии пиелонефрита и на фоне терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у больных с врождёнными пороками развития ОМС и приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, позволяет использовать их как показатели прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

6. Показана целесообразность назначения иАПФ больным с врождёнными пороками развития ОМС, независимо от степени тяжести ДСТ на фоне гиперренинемии, а так же больным с приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.

Положения, выносимые на защиту

1. Врожденные пороки развития ОМС у детей сочетаются с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза, что свидетельствует о синдроме дисплазии соединительной ткани, служащим фоном для формирования порока. У большинства детей с врождёнными пороками ОМС имеется средняя/тяжелая степени тяжести ДСТ.

2. У больных с врождёнными пороками развития ОМС имеется достоверное неблагоприятное влияние средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ на развитие нефросклероза, нарушение парциальных функций почек, частоту рецидивов вторичного пиелонефрита и артериальной гипертензии.

3. Средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ у большинства больных с врождёнными пороками развития ОМС сопровождаются гиперпродукцией ренина, ФНО-а и ИЛ-1р. Сохранение высоких концентраций ренина на фоне терапии иАПФ и ФНО-а в периоде клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита, можно рассматривать как показатель прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

4. Гипопродукция эритропоэтина имеет место у большинства детей как с врожденной, так и с приобретенной формами патологии.

5. Больные с тубулоинтерстициальным нефритом после гемолитико-уремического синдрома и гломерулонефритом со стероидрезистентным нефротическим синдромом, имеют частичное сходство с детьми с врожденными пороками развития в виде повышенной диспластической стигматизации, нарушения парциальных функций почек, гиперпродукции ренина, аль-достерона, ФНО-а и ИЛ-1 р.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 13 статей в ведущих и рецензируемых журналах, 19 тезисов в материалах Международных и Российских конференций. Результаты работы доложены на IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), Международных конференциях «Инновации в современной медицине» (Нальчик, 2008,2010).

Личный вклад автора

Автором произведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования. Автор лично проводил осмотр всех детей, участвовал в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании больных, в сборе и обработке медицинской информации, в анализе и обработке полученных данных.

Внедрение в практику

Данные диссертационной работы используются на семинарских и практических занятиях для врачей на кафедре педиатрии, акушерства и гинекологии Кабардино-Балкарского государственного университета. Результаты исследования апробированы и внедрены в практику работы отделения детской нефрологии Городской клинической больницы № 1 г. Нальчика, Дет-

ской поликлиники № 1 г. Нальчика, Республиканской детской клинической больницы МЗ КБР.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 330 источника, в том числе, 192 иностранных. Работа иллюстрирована 120 таблицами, 47 рисунками, 4 выписками из историй болезни.

Объект и методы исследования

В исследование включено 213 детей — табл. 1. В основной группе было 123 ребёнка с врождёнными пороками развития ОМС и 60 детей с приобретёнными заболеваниями (мальчиков - 41 %, девочек - 59 %). .Контрольную группу составили 30 клинически здоровых детей (мальчиков - 53,3 %, девочек-46,7%).

Среди детей с ВПР выделены 3 группы: I группа - 42 ребёнка с пузыр-но-мочеточниковым рефлюксом 3-5 ст. (ПМР); II группа - 39 детей с гидронефрозом (ГиН) и уретерогидронефрозом (уГиН); III группа - 42 ребёнка с другими пороками мочевой системы, из них 7 детей с поликистозом почек, 14 детей с гипоплазией почки, 3 ребёнка с полным удвоением мочевой системы, 8 детей с агенезией почки, 10 детей с гипоплазией почки в сочетании с ПМР 3 ст. В исследование включены пациенты с приобретенными заболеваниями: 10 детей с тубулоинтерстициальным нефритом (ТИН) после гемоли-тико-уремического синдрома (ГУС), 24 ребёнка с гломерулонефритом (ГН) с нефротическим синдромом и 26 детей с вторичным необструктивным пиелонефритом (ПИН).

Таблица 1

Группы обследованных детей

N. Группы п N^^ Врождённые пороки ОМС Приобретённая патология ОМС Контрольная группа

1 II III

ПМР Гидронефроз Другие формы ВПР ТИН после ГУС ГН с нефротическим синдромом Вторичный необструк-тивный ПиН Здоровые дети

Количество детей 42 39 42 10 24 26 30

Всего 123 60

213

Клиническое обследование больных проводилось с 2005 по 2011 гг. в детском нефрологическом стационаре городской клинической больницы № 1 г. Нальчика. Часть детей обследована в отделениях нефрологии и урологии Российской детской клинической больницы, г. Москва, Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, клинике урологии и нефрологии

НЦЗД РАМН, отделении урологии ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, г. Москва, ДГКБ им. св. Владимира, г. Москва, НИИ урологии им. Лопаткина H.A.

Для решения поставленных задач всем больным проведено полное клинико-лабораторное и нефро-урологическое обследование, включавшее: исследование клинического и биохимического анализов крови и мочи (клинический анализ крови, общий и количественный анализы мочи, определение уровней мочевины, креатинина, общего белка и С-реактивного белка, электролитов крови), бактериологическое исследование мочи, УЗИ органов моче-выделительной системы и брюшной полости, экскреторную урографию, восходящую микционную цистоуретрографию, эхо- и электрокардиографию, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), радионуклид-ные исследования с DMSA, морфологическое исследование операционного материала (стенозированных пиелоуретерального сегмента и дистального отдела мочеточника) световой микроскопией с окраской гематоксилином и эозином, биопсия почки (по показаниям), фиброэзофагогастродуоденоскопия.

Расчет величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производился по формуле Шварца и клиренсу эндогенного креатинина по пробе Ре-берга. Согласно классификации Лопаткина H.A. (1969-1978) на основании показателей радиоизотопных исследований выявлена степень нарушения функций почек у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. СМАД проводилось на аппарате BP Lab 2.0. a20W. Артериальное давление (АД) измерялось 1 раз в 30 минут в дневное время и 1 раз в 45 минут в ночное время. При анализе оценивали средние значения АД, индексы времени, суточный индекс АД. За артериальную гипертензию (АГ) приняты значения АД выше 95-го перцентиля для длины тела ребёнка.

Все больные 2 раза в год осматривались специалистами: окулистом, стоматологом, оториноларингологом, неврологом, дерматологом, гинекологом (девочки). Биопсия почки проведена в 11 случаях больным с ГН и ТиН (проведена в отделении нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, отделении нефрологии НЦЗД РАМН и в отделении нефрологии ДГКБ им. св. Владимира, г. Москва). Молекулярно-генетические исследования выполнены в 2-х случаях в поликлиническом отделении ЦКБ РАН. Радионуклидные исследования выполнены в отделе радиационной медицины Российского научного центра рентгенорадиологии, в отделении радиоизотопной диагностики ДГКБ им. Н.Ф. Филатова, г. Москва, отделении радиоизотопной диагностики Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера.

Диагностика ДСТ основана на комплексном анализе результатов клинических, генеалогических, лабораторно-инструментальных. В план клинического обследования включен генеалогический анамнез с составлением родословной, медико-генетические консультации, обследование семьи больного. Выявление диспластического синдрома производилась в соответствии с Российскими рекомендациями по алгоритмам диагностики нарушения структуры и функций соединительной ткани (2009). Все дети обследованы на нали-

чие 46 внешних признаков ДСТ со стороны костно-скелетной, суставной, кожно-мышечной систем, 11 внутренних признаков со стороны зрительной, сердечно-сосудистой и мочевой систем, а так же, так называемых, микроаномалий развития. Оценка степени тяжести ДСТ производилась соответственно методам, предложенным Т.И Кадуриной. и JLH Аббакумовой (2009). Лёгкая степень тяжести ДСТ при балльной оценке внешних фенотипических признаков соответствовала в сумме 12 баллам, средняя степень тяжести ДСТ не превышала 23 баллов, тяжёлая степень соответствовала 24 и более баллам.

Проведена оценка продукции ренина и альдостерона на основании определения уровня ренина и альдостерона плазмы (в положении лежа) им-муноферментным методом. Исследования выполнены на кафедре патологической физиологии Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии, с использованием набора реагентов фирмы - RUO (США). У 53 больных с врождёнными пороками ОМС и 9 детей с приобретёнными заболеваниями, гормоны исследованы на фоне терапии иАПФ («Энап» фирмы «КРКА», Словения) на протяжении 6-12 месяцев (дети до 14 лет в дозе 0,2 мг/кг/24 ч. в 1 приём, подростки — 5-10 мг/24 ч. в 1 приём). Результаты проводимой терапии оценивали на основании клинических данных, СМАД, показателей функционального состояния почек, концентрации ренина, альдостерона, натрия и калия.

Проведено определение концентрации ФНО-а, ИЛ-ip и ЭПО иммуно-ферментным методом в ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) с использованием набора реагентов для научных исследований. У 30 детей с врождёнными пороками развития ОМС цитокины исследовали в динамике комплексной терапии пиелонефрита (в фазе обострения и в фазе ремиссии): 1-е исследование - при поступлении, 2-е - на 21-й день, 3-е - к 6-му месяцу противорецидивной терапии. Лечение пиелонефрита проводили согласно протоколу «Диагностика и лечение пиелонефрита у детей» (Коровина Н.А., 2007). Результаты проводимой терапии оценивали на основании клинических и лабораторных (бактериологическое и клиническое исследование мочи, клинический и биохимический анализы крови) данных, показателей функционального состояния почек, концентрации ФНО-а и ИЛ-ф.

Статистическая обработка выполнена с использованием стандартного пакета программ Statistica for Windows v. 5.77. с использованием критерия Манна-Уитни, Фишера, Стьюдента. Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения. Анализ связи переменных провод или с вычислением коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты исследований и их обсуждение

При сравнительном анализе частоты и характера фенотипических признаков ДСТ у детей с врождёнными пороками развития ОМС и в контрольной группе установлено, что 5 и более внешних признаков ДСТ имели 97,5 % детей с врождёнными пороками, в то время как в группе здоровых детей ни у одного ребёнка не выявлено 5 и более признаков дисплазии соединительной ткани —рис. 1.

Рис. 1. Частота внешних фенотипических признаков ДСТ у больных с различными видами врождённых пороков ОМС

Из 46 изученных фенотипических признаков ДСТ выделены 10 специфичных для врождённых пороков и отсутствующих в контрольной группе в 100 % - табл. 2. Различия между видами пороков по характеру и частоте отдельных признаков ДСТ не установлены.

Таблица 2

Частота отдельных специфичных фенотипических признаков ДСТ у детей с врождёнными пороками развития ОМС (%)

Фенотипические признаки ДСТ у детей с ВПР ОМС п=120 Чувствительность Специфичность

Костно-скелетные Арковидное нёбо 56,7 76,7

Дисплазия зубов 15,8 100,0

Отношение размаха рук к росту > 1,03 20,8 93,4

Отношение длины стопы к росту >15 % 54,2 83,3

Деформация грудной клетки I ст. 27,5 100,0

Сколиоз II ст. 9,2 100,0

Суставные Плоскостопие поперечное/продольное 21,7 100,0

Гипермобильность суставов, умеренная. 17,5 100,0

Кожно-мышечные Повышенная растяжимость кожи, умеренная 40,8 100,0

Расхождение прямых мышц живота 11,7 100,0

Усиленный венозный рисунок 38,3 90,0

Малые аномалии развития Приросшая мочка 27,5 83,3

Оттопыренные уши 27,5 76,7

Гипертелоризм глаз 30,0 86,7

Сандалевидная щель 71,7 43,3

Синдактилия 2-го и 3-го пальца стопы 43,3 86,7

Внутренние Пролапс митрального клапана I ст. 36,7 83,4

Пролапс двух клапанов сердца I-II ст. 4,2 100,0

Дополнительная хорда/трабекула левого желудочка 30,8 90,0

Миопия средней степени тяжести. 14,2 100,0

Нефроптоз II-III ст. 5,8 100,0

Частота встречаемости (то есть чувствительность) отдельных признаков различна, однако сочетание двух из них является чувствительным тестом дисплазии соединительной ткани у детей с врождёнными пороками, так как выявлены у 66,7 % больных. У части здоровых детей выявлены малые аномалии развития сердца - пролапс митрального клапана I ст. (у 16,6 %) и дополнительные хорды / трабекулы в полости левого желудочка (у 10,0 %), но их частота в 2-3 раза ниже, чем у больных с врождёнными пороками.

ВПР ОМС у всех больных сочетаются с наличием множественных фе-нотипических признаков дисплазии соединительной ткани. Характер фено-типических признаков не позволяет расценить синдром дисплазии как элер-со- или марфаноподобные. Мы отнесли их к недифференцированному варианту ДСТ с неклассифицируемым фенотипом. ДСТ, по нашему мнению, является основой, на фоне которой формируются ВПР ОМС. Это согласуется с мнением М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтшцева (1989), П.В. Новикова, Ю.Е. Вельтшцева (2006), о том, что наличие множественных стигм дизэмбриогенеза служит убедительным маркёром наследственных и врождённых нефропатий.

Оценка степени тяжести ДСТ и сопутствующей соматической патологии

Частота ДСТ различной степени тяжести при различных видах порока представлена на рис. 2.

Группы

□ Лёгкая ЕЭ Средняя ■Тяжёлая^]

Рис. 2. Частота ДСТ различной степени тяжести

У большинства детей с ВПР ОМС, независимо от вида порока, имеется средняя степень тяжести диспластического синдрома. Так как группа больных с ПМР не была однородной, в ней были выделены 3 подгруппы: больные без рефлюкс-нефропатии (РН), с РН без артериальной гипертензии (АГ) и с РН с АГ, а дети с гидронефрозом анализировались в зависимости от времени манифестации и коррекции порока.

ЛМР без РН п=13 РНсАГп=15 ГиНсрано ГиН с поздно

манифестированным манифестированным |РЛйгиия В Средняя ВТяжимТ] пороком п=9 пороком п=8

Рис. 3. Частота различной степени тяжести ДСТ соответственно наличию рефлюкс-нефропатии и времени манифестации и коррекции порока при гидронефрозе

Рефлюкс-нефропатия с артериальной гипертензией ассоциируется у 93,3 % больных со средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ - рис. 3. Ввиду малочисленности группы детей с тяжёлой степенью тяжести ДСТ при анализе они объединены с больными со средней степенью тяжести.

Таким образом, у больных с ВПР ОМС, средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ ассоциируются не столько с видом порока, сколько с наличием структурно-функциональных изменений в почечной паренхиме в виде нефросклероза.

Тяжелая степень ДСТ чаще отмечена у детей с рано манифестированным пороком при гидронефрозе и уретерогидронефрозе (у 33,3 % детей). При манифестации порока после 7-и лет не было больных с тяжелой степенью тяжести ДСТ, при этом легкая степень тяжести выявлена у 50 % детей -рис. 3. Мы пришли к выводу, что более тяжелая степень тяжести ДСТ сопровождается более выраженными структурно-функциональными нарушениями в ткани почки, способствует формированию артериальной гипертензии и ранней манифестации клинических признаков гидронефроза.

Полученные нами результаты подтверждают положение, что «чем ранее проявляется порок, тем выраженнее функциональная неполноценность нефронов» (М.С. Игнатова и П. Гроссман, 1986). Мы также смогли подтвердить результаты экспериментальных работ M.R. Harrison (1982) и С.Р. Peters (1992), что существенное значение имеет срок обструкции: обструкция в раннем периоде гестации вызывает формирование дисплазии почечной ткани, обструкция в поздней стадии эмбриональной жизни приводит к развитию гидронефроза без проявления почечной дисплазии.

Повышенная стигматизация у детей с ВПР ОМС сочеталась с повышенной частотой ряда соматических заболеваний. Анализ частоты и характера сопутствующей соматической патологии у больных с врождёнными пороками ОМС на фоне средней/тяжёлой степеней тяжести ДСТ выявил высокую частоту аллергических заболеваний (23,8 %), патологии лор-органов (23,8 %), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (28,8 %), функциональной патологии со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (36,3 %), подверженность частым острым респираторно-вирусным инфекциям (ОРВИ) (40,0 %)-рис. 4.

0 Аллергические

заболевания ■ Патология ЦНС (функциональная)

□ Патология ЖКГ

□ Частые ОРВИ

О Патология лор-орг.

лая степени тяжести п=80

Рис. 4. Частота и характер сопутствующей соматической патологии у больных с врождёнными пороками развития ОМС соответственно степени тяжести ДСТ

Полученные результаты, по нашему мнению, указывают на своеобразие иммунологической реактивности детей с ДСТ и вовлечение многих органов и систем в общую клиническую характеристику больных дисплазией соединительной ткани, особенности реакции соединительной ткани даже при лёгкой степени тяжести ДСТ. Наши наблюдения согласуются с данными, представленными в публикациях том, что для больных с ДСТ характерны полиорганные нарушения (Демин В.Ф., 2005; Иванов Д.О., 2006; Курзина Е.А., 2006; Эрман Л.В., 2007; Шабалов Н.П., 2009; Арсентьев В.Г., Баранов B.C., Шабалов Н.П., 2009).

Анализ антенатальных факторов риска развития ВПР ОМС

Так как недифференцированная ДСТ является генетически гетерогенной группой заболеваний мультифакториальной природы, формирующихся на фоне наследственного предрасположения, при участии внешних и внутренних неблагоприятных факторов, мы проанализировали данные семейного анамнеза, соматического статуса матери до беременности, неблагоприятные факторы, действующие во время данной беременности - рис. 5.

О Заболевание почек у

матери О Врожденные пороки развития ОМС в семье

□ Выкидыши

Ш Атопические заболевания СЭ Аутоиммунные

заболевания ■ Заболевания ЖКТ

В ОРВИ в 1 триместре □ Хронические инфекции

Рис. 5. Частота антенатальных факторов риска у детей с врождёнными пороками развития ОМС (п=123)

_

На роль генетических факторов указывает наличие у других членов семьи (18,7 %) ВПР ОМС. Высокая частота заболеваний почек (56,9 %), выявленная у матерей, свидетельствует о значимости фактора наследственного предрасположения, и подтверждает, по нашему мнению, точку зрения о наличии иммунологических механизмов связи между одноименными органами матери и плода в процессе органогенеза. Анализ состояния здоровья матерей до беременности, выявил повышенную частоту выкидышей при предыдущих беременностях (22,8 %), атопических заболеваний (10,6 %), аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (12,2 %), что свидетельствует о нарушении имунно-эндокринного статуса матери. Во всех группах больных нами выявлен довольно высокий процент заболеваний желудочно-кишечного тракта (21,1 %). В свете концепции «эндотоксиновой агрессии» (Яковлев М.Ю., 1993), а также экспериментальных и клинических наблюдений (Шабалова H.H., 1988; Ахмина Н.И., 2005) в механизме формирования ДСТ предполагается участие эндотоксина, поступающего из кишечника матери. Безусловно, высоко значимым фактором риска развития любого вида порока является инфекционный. ОРВИ в I триместре перенесли 29,3 % матерей. Хронические инфекции выявлены у 43,1 % матерей.

Полученные нами результаты подтверждают данные М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищева (1989), которые при анализе факторов риска развития ХПН у детей, выявили наличие нефропатий в семье у 35 % детей и патологию беременности у 23 % матерей, родивших детей с пороками развития. Важнейшим, на наш взгляд, является мысль авторов о влиянии иммунологической реактивности матери на формирование патологии почек у ребенка.

На основании проведенного анализа мы пришли к заключению, что ВПР ОМС формировались антенатально на фоне ДСТ при исходно неблагоприятном имунно-эндокринном статусе матери, наличии у большинства матерей заболеваний почек, а также инфекционного воздействия на ранних этапах онтогенеза.

Особенности клинико-лабораторнон характеристики детей с ВПР на фоне различной степени тяжести ДСТ

ВПР, особенно сопровождающиеся обструктивным синдромом и нарушением уродинамики, закономерно ведут к развитию вторичных осложнений в виде артериальной гипертензии, нефросклероза и пиелонефрита. Частота осложнений у больных с врождёнными пороками ОМС зависит от степени тяжести ДСТ и наличия обструктивного синдрома - рис. 6. У больных со средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ и обструктивными видами порока ОМС достоверно чаще выявлены нефросклероз, АГ и снижение инте-гративного показателя функции почек СКФ.

Лёгкая степень тяжести ДСТ

Группа I п=27 Группа11л=29 Грулпа1Пп=21

_анефросклероз_ВАГ_■ Снижение СКФ<80 мл/мин.

Рис. 6. Частота вторичных осложнений у больных соответственно степени тяжести ДСТ и виду порока

Характер течения пиелонефрита у детей с врождёнными пороками также связан со степенью тяжести ДСТ. При средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ пиелонефрит у 57,5 % больных носит часторецидивирующий характер течения независимо от вида порока - рис. 7.

Рис. 7. Частота часторепидивирующего характера течения пиелонефрита соответственно степени тяжести ДСТ

Таким образом, степень тяжести ДСТ влияет на прогноз вторичных нефропатий.

Продукция ренина и альдостерона при ВПР ОМС на фоне различной степени тяжести ДСТ

Учитывая роль ангиотензина II и альдостерона в стимуляции пролиферации фибробластов, гладкомышечных клеток и развитии интерстициального фиброза в почках, мы проанализировали продукцию ренина и альдостерона и сопоставили полученные результаты со степенью тяжести ДСТ.

Установлено, что средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ в сравнении с легкой, сопровождаются у большинства больных, независимо от вида порока, гиперпродукцией ренина, нередко при отсутствии АГ. Гиперпродукция аль-достерона не связана со степенью тяжести ДСТ у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом (группа II) - рис. 8.

Рис. 8. Частота гиперпродукции ренина и альдостерона соответственно виду порока и степени тяжести ДСТ

Концентрация ренина при лёгкой степени тяжести не зависела от формы порока и не отличалась от группы контроля. При средней/тяжёлой степенях тяжести во всех группах больных уровень ренина был достоверно выше, нежели у больных с легкой степенью тяжести. Концентрация альдостерона только у больных в группе I при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ была достоверно выше, чем при лёгкой степени. Обструктивные варианты порока (группы I и II) при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ характеризуются более высокой концентрацией обоих гормонов - табл. 3.

Таблица 3

Концентрация ренина и альдостерона соответственно группам и степени тяжести ДСТ

Группы Степень тяжести ДСТи число детей Ренин Альдостерон

нг/мл Достоверность различий пг/мл Достоверность различий

Между группами Между степенями тяжести Между группами Между степенями тяжести

1 1 (п=12) 1,08±0,18 р ,-ж><0,01 97,1±15,4 Р 1-2/3^0,01

2/3 (п=27) 3,9±1,0" Р ми<0,05 285,2±47,3" Р ни<0.05

II 1 (п=10) 0,95+0,17 Р 1-2/3<0,01 147,1 ±73,5

2/3 (п=29) 3,0+0,5" Р ||.|м<0,05 199,1±23,4"

III 1 (п=11) 0,85+0,12 Р 1-м<0,05 72,4±12,3

2/3 (п=21) 1,7±0,3* Р 1-|и<0,05 Р н-|П<0,05 108,2±15,7 р и,<0,05

Кон грольная па Гп=121 0,9+0,02 91,3±12,1

Нормативные показатели 0,08-1,13 10,0-160,0

р<0,05; ** р<0,01.

1 - лёгкая степень тяжести ДСТ; 2/3 - средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ.

Гиперпродукция ренина и альдостерона при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ у больных в группе I сочеталась с отрицательной корреляцией с уровнем СКФ (г = -0,5, р<0,05), что указывает на участие обоих гормонов в снижении парциальных функций почек.

Особенности продукции ренина, альдостерона и появления артериальной гипертензии при гидронефрозе в зависимости от времени коррекции порока и степени тяжести ДСТ

Отдельного внимания заслуживают результаты анализа концентрации ренина и альдостерона у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом. Независимо от времени коррекции порока гиперпродукция ренина и альдостерона выявлена у большинства больных со средней/тяжёлой степенями тяжести ДСТ, что свидетельствует о важнейшем вкладе ДСТ в формирование и прогрессирование нефросклероза — рис. 9.

Л -Группа 1 | ] — Группа2 ||Д -ГруппаЗ | | —Группа4

Рис. 9. Частота гиперренинемии и гиперальдостеронизма у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом соответственно степени тяжести ДСТ и времени коррекции порока

Примечание: группа 1 (п=9)-обструкция устранена на 1 году жизни; группа 2 (п=9) - обструкция устранена в 2-3 года; группа 3 (п=13) - обструкция устранена в 4-37 лет; группа 4 (п=8) - обструкция устранена после 7 лет.

Только при лёгкой степени тяжести ДСТ отсутствует активация ренин-альдостероновой системы при раннем оперативном вмешательстве. Однако при длительной обструкции уже у 75 % больных имеется изолированная гиперпродукция альдостерона. Сохранение гиперренинемии и гиперальдостеронизма, даже после ранней коррекции порока при средней/тяжёлой степенях тяжести у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом, подтверждают

точку зрения А.Л. Ческиса и соавт. (2002) о том, что и после восстановления пассажа мочи у больных с обструктивными уропатиями сохраняются условия для продолжения прогрессирования патологических процессов в почке и медленного снижения её функций. Мы объясняем это прежде всего особенностями реакции соединительной ткани при ДСТ.

Механизм формирования артериальной гипертснзии при ВПР на фоне ДСТ

Артериальная гипертензия выявлена только при гиперпродукции одного или обоих гормонов в 42,9 % у 18 детей с ПМР (группа I), в 35,9 % у 14 детей с гидронефрозом и уретерогидронефрозом (группа II), в 28,6 % у 12 детей с другими формами врождённых пороков развития (группа III), что согласуется с данными литературы. Установлено, что частота артериальной гипертен-зии значительно возрастает при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ. При обструктивных видах порока (группы I и II) частота артериальной гипертен-зии в 2—2,5 раза чаще - рис. 10.

I n=39 I! n=39 III п=32

Группы

Рис. 10. Частота артериальной гипертензии соответственно виду порока и степени тяжести ДСТ

У 21 больного с артериальной гипертензией (47,7 %) был повышен только ренин, у 19 больных - повышены ренин и альдостерон (43,2 %). Изолированный гиперальдостеронизм, как причина артериальной гипертензии, выявлен только у 4 больных (9,1 %). Таким образом у 40 больных с ВПР ОМС (90,9 %) имел место гиперренинемический вариант артериальной гипертензии, что подтверждает авторитетные научные публикации (Цыган А.Н., 1998; Куты-рина И.М., 1999; Длин В.В., 2005).

Важно отметить, что у больных с ПМР без рефлюкс-нефропатии, а также на фоне лёгкой степени тяжести ДСТ при ПМР, гидронефрозе и урете-рогидронефрозе, артериальная гипертензия выявлена только при СМАД и носила латентный характер. Особенностью детей с артериальной гипертензией при поздней коррекции порока у больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом было наличие у 40 % изолированного гиперальдостеронизма, то есть имел место гипоренинемический вариант. Гиперальдостеронизм при ренопаренхиматозной артериальной гипертензии сохраняется, несмотря на снижение уровня альдостеронстимулирующих гормонов, то есть приобретает независимый характер (Длин В.В., 2005). На преимущественное значение гиперальдостеронизма в формировании ренопаренхиматозной артериальной

гипертензии указывают многие авторы (Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н., 1993; Кутырина И.М., 1999).

У 39 детей с ВПР ОМС (43,8 %) на фоне гиперпродукции одного или обоих гормонов отсутствовал синдром артериальной гипертензии, что заслуживает особого внимания. По-видимому, этот факт можно объяснить длительной сохранностью механизмов регуляции АД на системном уровне, активацией кининовой системы и синтеза простагландинов.

Для выявления связи ренина и альдостерона с развитием артериальной гипертензии и нефросклероза у больных с ВПР, изучена концентрация гормонов и установлено, что у пациентов, имеющих эти признаки, регистрируются достоверно более высокие концентрации ренина — табл. 4.

Таблица 4

Концентрация ренина и альдостерона в зависимости от наличия нефросклероза и артериальной гипертензии

Признак Всего детей (п) Ренин (нг/мл) Альдостерон (пг/мл)

Нефросклероз наличие 67 3,1±0,5* 202,4±21,9

отсутствие 56 1,4±0,2 129,9±14,3

Артериальная гипертензия наличие 44 4,1±0,6" 229,9±31,1

отсутствие 79 1,4±0,1 135,6±11,6

Примечание: различия достоверны между больными с наличием и отсутствием признака *р<0,01; ** р<0,001.

Влияние терапии иАПФ на продукцию ренина, альдостерона н парциальные функции почек у детей с ВПР ОМС на фоне различной степени тяжести ДСГ

Продукция ренина и альдостерона на фоне терапии иАПФ (энап) зависела от степени тяжести ДСТ: при легкой - концентрация ренина и альдостерона снижалась до нормы. При средней/тяжелой степенях тяжести ДСТ отмечено снижение уровня ренина и альдостерона, однако концентрация ренина не достигала уровня контрольной группы - табл. 5.

Таблица 5

Концентрация ренина и альдостерона у больных ВПР ОМС на фоне терапии иАПФ (энап) соответственно степени тяжести ДСТ

Исследования Легкая степень тяжести ДСТ (п=10) Средняя/тя> тяжести кёлая степени ДСТ (п=43)

Ренин (нг/мл.) Альдостерон (пкг/мл) Ренин (нг/мл.) Альдостерон (пкг/мл)

До лечения 1,4+0,1 127,0±25,5 3,8+0,61" 244,3±30,4"

После лечения 0,9±0,04 73,2±10,4 2,7+0,4** 79,7±8,8**

Контрольная группа (п=12) 0,9±0,02 91,3±12,1 0,9±0,02 91,3112,1

Примечание: различия достоверны с данными контрольной группы *-р<0,05; **р<0,001; между исследованиями #~р<0,05; #*~р<0,001

Результаты нашего исследования показали, что у больных с ВПР ОМС со средней/тяжелой степенями тяжести ДСТ даже на фоне терапии иАПФ сохраняются факторы прогрессировать нефросклероза.

Влияние терапии иАПФ на парциальные функции почек при отсутствии синдрома артериальной гипертензии представлены в табл. 6.

Таблица 6

Влияние терапии иАПФ на концентрацию ренина, альдостерона и парциальные функции почек у больных с ВПР ОМС при наличии или отсутствии артериальной гипертензии

Показатели Группа с синдромом АГ (п=34) Группа без синдрома АГ (п=19) Контрольная группа (п=12)

До лечения (п=34) После лечения (п=34) Р До лечения (п=19) После лечения (п=19) Р

Ренин (нг/мп.) 4,2±0,8 2.6±0,4 <0,05 1,9±0,2 * * 1,8±0,4 >0,05 0,9±0,02

Альдостерон (пг/мл.) 229,1 ±37,9* 72.4±8,6 <0.001 209,6±25,7 89,4±13,4 <0,001 91,3±12,1

СКФ (мл/мин) 82,8±2,2 *** 96,0±2,7 <0,001 79,3±2,6 90,8±3,7 <0,05 105,3±2,1

Концентрационная функция 1016,1±0,8 1019,8±0,7 <0,01 1018,6±1,2 1019,1±0,9 >0,05 1020,8±0,5

Ацидогенез (ммоль/с) 19,6±2,0*~ 31 ¿±2,2 — <0,001 20,1 ±2,1 29,4±3,5 "* <0,05 50,8±0,9

Аммонио- генез (ммоль/с) 29,5±3,4 44,6±2,8 <0,001 32,9±4,4 43,1±4,8 <0,05 42,4±1,5

Примечание: различия достоверны с данными контрольной группы *- р<0,05; **- р<0,01; ***-р<0,001; между группами *- р<0,01;

На фоне лечения отмечено улучшение всех парциальных функций почек в обеих группах больных. Несмотря на проводимую терапию, уровень ренина у больных без АГ остаётся прежним. У больных с артериальной ги-пертензией отмечено достоверное снижение концентрации ренина, однако его уровень не достигает значений в группе контроля. Терапия иАПФ приводит к нормализации концентрации альдостерона как у больных с артериальной гипертензией, так и без АГ. Во многих исследованиях альдостерон рассматривается как главный фактор прогрессировать болезней почек (Ibrahim H.N. et al., 1997; Epstein M„ 2001; Del Veccihio L. et al, 2007).

Таким образом, иАПФ оказывают положительное влияние на течение хронических болезней почек, предупреждая экспрессию воспалительных медиаторов, что подтверждает авторитетные научные публикации ((Игнатова М.С., 2007, 2011; Эрман М.В., 2010; Navis G. et al., 2000; Taal M.W., 2000)).

Продукция ФНО-а и ИЛ-1Р у детей с ВПР ОМС и на фоне различной степенн тяжести ДСТ

Учитывая роль ФНО-а и ИЛ-1Р в патогенезе интерстициального фиброза и хронического течения пиелонефрита, мы проанализировали продукцию цитокинов и сопоставили полученные результаты со степенью тяжести ДСТ. Установлено, что средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ у больных с ВПР ОМС сопровождаются более высокими концентрациями обоих цитокинов - табл. 7.

Таблица 7

Концентрация ФНО-а и ИЛ-1Р соответственно группам и степени тяжести ДСТ

Группы Степень тяжести ДСТи число детей ФНО-а ИЛ-1р

пкг/мл Достоверность различий пкг/мл Достоверность различий

Между группами Между степенями . тяжести ДСТ Между группами Между степенями тяжести ДСТ

1 1 (п=9) 180,0±106,3 р |_||<0,05 р 1-2/з<0,05 294,4±119,7 Р |.||<0,05

2/3 (п=21) 332,3±111,2 Р |.ш<0,05 471,9±124,9 Р нп<0,05

II 1 (п=9) 56,7±6,7 Р |-м<0,05 Р 1-2/з<0,05 109,4±34,4 Р ш<0,05 Р 1..2/з<0,05

2/3 (п=21) 327,3±111,3 Р ц.|п<0,05 631,1 ±150,8 Р |ни<0,05

III 1 (п=4) <50 Р 1-2/з<0,05 <50 Р 1-2/з<0,05

2/3 (п=9) 72,2±17,4 Р |-1!|<0,05 Р |ни<0,05 145,4±55,2 Р |.ш<0,05 Р и-ш<0,05

Контрольная группа (л=12) <50 <50

Нормативные показатели <82,1 <50

Примечание: достоверность различий между степенями тяжести ДСТ оценена, в том числе и методом Фишера.

Выявленную гиперцитокинемию, независимо от вида порока, мы связываем, прежде всего, с особенностями реакции соединительной ткани на повреждение при ДСТ. Обструктивные виды порока (группы I и II) ассоциируются с более высокими концентрациями обоих цитокинов, что согласуется с данными литературы (Хворостов И.Н. с соав., 2005; К1аЬг 8., 2000,2001). У больных при лёгкой степени тяжести ДСТ выявлена отрицательная корреляционная зависимость между ИЛ-1Р и СКФ (г=-0,8, р<0,05), при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ - между ФНО-а и СКФ (г=-0,5, р<0,05), что указывает на участие обоих цитокинов в снижении парциальных функций почек.

Проанализирована частота и концентрация цитокинов в зависимости от наличия или отсутствия нефросклероза и пиелонефрита - табл. 8. :

Таблица 8

Частота гиперпродукции и концентрация цитокинов в зависимости от наличия нефросклероза и пиелонефрита

Признак Всего детей (п) ФНО-а >82,6 пкг/мл ИЛ-10 >50 пкг/мл

п % М±т п % М±т

Нефроскле-роз наличие 49 28 57,1 322,6±79,7* 35 71,4 548,0±97,3*

отсутствие 32 6 18,8 117,7±34,5 14 43,8 182,9±45,7

Пиелонефрит наличие 68 29 42,6 258,4±57,8 43 63,2 411,7±69,2

отсутствие 13 5 38,5 122,3+52,6 6 46,2 287,3±145,8

Примечание: различия достоверны между больными с наличием признака и с его отсутствием *р<0,01.

Оба цитокина чаще и в более высокой концентрации выявляются на фоне нефросклероза. Пиелонефрит ассоциируется с повышением продукции ИЛ-1р. ФНО-а одинаково часто повышен и при наличии, и при отсутствии пиелонефрита. Сочетание пиелонефрита и нефросклероза сопровождалось высокой положительной корреляцией между цитокинами (г=0,8, р<0,01 - в группе I, г=0,9, р<0,01 - в группе II). Средней силы положительная корреляция между цитокинами выявлена в группе I без нефросклероза (г=0,6, р<0,05), но с наличием пиелонефрита, что указывает на участие обоих цитокинов в воспалительном процессе.

Из выше изложенного следует, что средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ ассоциируются с более высокими концентрациями обоих цитокинов, выступающих в роли патогенетических механизмов формирования нефросклероза и хронического течения пиелонефрита. Исследование продукции цитокинов в динамике подтверждает эту точку зрения - табл. 9.

Таблица 9

Концентрация ФНО-а и ИЛ-1р в разгаре воспалительного процесса и его ремиссии соответственно степени тяжести ДСТ (пкг/мл)

Исследования Легкая степень тяжести ДСТ (п=8) Средняя/тяжелая степени тяжести ДСТ (п=20)

ФНО-а ИЛ-13 ФНО-а ИЛ-1Р

1-е (разгар) <50 206,3±92,3 134,3±38,3* 509,5±138,6

2-е (на 21 день) 55,0±5,0" 363,1±177,0 134,3±35,5*' ** 432,5±114,2

3-е (через 6 месяцев) 60,0±8,5*" 147,9±59,0" 413,3±161,5*'" 723,3±229,0"

Примечание: различия достоверны (р<0,05): * - между исследованиями; ** - между степенями тяжести ДСТ.

Концентрация ФНО-а на фоне противорецидивной терапии при легкой степени тяжести ДСТ к 6-му месяцу оставалась на том же уровне. При сред-

ней/тяжелой степенях тяжести ДСТ его концентрация возрастала, что расценивается нами как признак прогрессировать нефросклероза и согласуется с данными Yang Y. et al. (2001), выявившим корреляцию между увеличением числа апоптозных клеток канальцев, стадией гидронефроза, уровнем ФНО-а и выраженностью склеротических изменений в интерстиции почки. Уровень ИЛ-lß при легкой степени тяжести ДСТ в динамике снижался. При средней/тяжелой степенях тяжести концентрация ИЛ-lß возрастала.

Частота гиперпродукции ЦИК, выявленная в 54,9 % у 50-и больных с ВПР, и их концентрация, не зависят от степени тяжести ДСТ и отражает механизм текущего иммунопатологического процесса в почечной ткани.

Продукция эритропоэтина при ВПР ОМС на фоне различной степени тяжести ДСТ

У 81% детей с ВПР независимо от степени тяжести ДСТ выявлена ги-попродукция ЭПО - табл. 10.

Таблица 10

Концентрация ЭПО соответственно группам и степени тяжести ДСТ

Группы Степень тяжести ДСТ и число детей ЭПО (мМЕд/мл.) Достоверность различий между группами и степенями тяжести

1 1 (п=9) 1,8±0.4"

2/3 (п=24) 1,7±0,6" р,.ш<0,05

II 1 (п=9) 2,1±0,6"

2/3 (п=21) 1,5±0,4" Pinu<0,01

III 1 (п=9) 3,3±0,6" Pi-in<0,05, PiW„<0,01

2/3 (п=9) 2,7±0,6*

Контрольная группа (п=12) 7,5±1,2

Нормативные показатели 5,0-30,0

Примечание: различия достоверны с данными контрольной группы *-р<0,01; ** -р<0,001; 1 - лёгкая степень тяжести ДСТ; 2/3 - средняя/тяжёлая степени тяжести

Обструктивные виды порока (группы I и II) при средней/тяжёлой степенях тяжести ДСТ характеризуются достоверно более низкими концентрациями ЭПО. У больных с гидронефрозом и уретерогидронефрозом (группа II) на фоне средней/тяжёлой степеней тяжести ДСТ выявлены отрицательные корреляционные связи ЭПО с цитокинами: ЭПО и ФНО-а (г= -0,4, р<0,05); ЭПО и ИЛ-1Р (г= -0,4 р<0,05). Отрицательная корреляционная зависимость между ЭПО и цитокинами усиливалась у больных с нефросклерозом: ЭПО и ФНО-а (г= -0,6, р<0,05); ЭПО и ИЛ-10 (г= -0,6 р<0,05), а также у больных с пиелонефритом: ЭПО и ИЛ-1 р (г= -0,7, р<0,05). Таким образом, гипопродукция ЭПО коррелирует с повышенной концентрацией ФНО-а и ИЛ-1р. Полученные результаты согласуются с данными литературы о том, что ИЛ-1 и ФНО-а

участвуют в нарушении продукции ЭПО при острых и хронических болезнях почек (Румянцев А.Г с соав. 2002; Ермоленко В.М., Иващенко М.А. 2002).

У больных с ПМР без структурно-функциональных изменений в ткани почки выявлена положительная корреляция между ЭПО и ренином (г= 0,6, р<0,05). Отрицательная корреляционная зависимость между ЭПО и ренином установлена у больных с гидронефрозом при отсутствии пиелонефрита (г=-0,5, р<0,05). Положительная корреляция между данными гормонами отмечена только при сохранении нормальной структуры почки, то есть при отсутствии нефросклероза. что расценено нами как механизм адаптации.

Приобретенные нефропатии

Анализ фенотипических признаков ДСТ у детей с различными формами приобретенных нефропатий и особенности продукции гормонов, цитокинов и парциальных функций почек

Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил гетерогенность группы детей с приобретенными заболеваниями почек. Мы выделили группу детей с повышенной диспластической стигматизацией (группа А), куда вошли дети с тубулоинтерстициальным нефритом после ГУС и гломерулонефритом со стероидрезистентным нефротическим синдромом (СРНС). В группу Б (с низкой диспластической стигматизацией) вошли дети с гломерулонефритом со стероидчувствительным нефротическим синдромом (СЧНС) и пиелонефритом (ПиН). У 60 % больных с ТИН после ГУС и у 63,6 % больных с ГН с СРНС из группы А выявлено 5 и более фенотипических признаков ДСТ. У 77 % больных с ГН с СЧНС и ПИН из группы Б не было 5 и более признаков - рис. 11.

СЗ5 и более признаков Ш 10 и более признаков

ТИН после ГНсСРНС ГНсСЧНС ПиН

ГУСп-10 п-П п-13

Группа А Группа Б

Рис. 11. Частота внешних фенотипических признаков ДСТ у больных с различными приобретёнными заболеваниями соответственно двум группам с различным уровнем диспластической стигматизации

Частота 5-и наиболее часто встречающихся фенотипических признаков у больных с приобретёнными нефропатиями специфичных и чувствительных для врождённых пороков развития ОМС признаков ДСТ представлена на рис. 12.

Группа А п=21

Группа Б

Ндисллазия зубов Пдеформация грудной клетки Шсколиоз □ гипермобильность суставов ■ миопия

Рис. 12. Частота отдельных (специфичных и чувствительных для врождённых пороков развития ОМС) фенотипических признаков ДСТ у больных

с прибретёнными заболеваниями соответственно двум группам с различным уровнем диспластической стигматизации

Таким образом, анализ частоты и характера фенотипических признаков у больных с ТИН после ГУС и ГН с СРНС (группа А) выявил черты сходства с больными, имеющими врождённый порок развития ОМС.

При анализе частоты и характера сопутствующей соматической патологии у больных в группе А зарегистрирована высокая частота аллергических заболеваний (10 %), подверженность частым ОРВИ (50 %), функциональная патология ЦНС (40%), патология лор-органов (10 %).

При анализе семейного анамнеза у 52,4 % пациентов в группе А было выявлено заболевание почек у матерей и у 38,1 % - выкидыши. Анализ соматического статуса матери до беременности показал наличие болезней ЖКТ у 23,8 %, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы - у 19,0 %. Высоко значимым фактором риска так же явился инфекционный: ОРВИ в I триместре перенесли 28,6 % матерей, хронические очаги инфекции имели 38,1 % матерей. Полученные данные согласуются с точкой зрения М.С. Игнатовой (2011) о том, что такие приобретенные заболевания, как гломерулонефрит и абактериальный тубулоинтерстициальный нефрит, развиваются при наличии генетической предрасположенности, как к их возникновению, так и прогрес-сированию.

Дальнейший анализ показал, что больные группы А с повышенной диспластической стигматизацией в сравнении с больными группы Б, ассоциируются с большей частотой снижения уровня СКФ и синдромом артериальной гипертензии - рис. 13.

Рис. 13. Частота снижения уровня СКФ<80 мл/мин и артериальной гипертензией у больных с приобретёнными заболеваниями соответственно двум группам с различным уровнем диспластической стигматизации

У всех больных с повышенной диспластической стигматизацией (группа А) выявлена гиперпродукция ренина. Гиперпродукция альдостерона отмечена в 2,2 раза, ФНО-а в 4 раза, ЦИК в 1,8 раз чаще в сравнении с больными, имеющими низкую диспластическую стигматизацию (группа Б) - рис. 14. При этом концентрация ренина, ФНО-а и ЦИК в группе А достоверно выше чем у больных в группе Б - табл. 11.

Ренина Альдостерона шни ил - ,р

Гил ер л с оду к инв □ Группа А п=12 ВГруппа Б п=13

Рис. 14. Частота гиперпродукции ренина, альдостерона, ФНО-а, ИЛ-1 р и ЦИК у больных с приобретёнными заболеваниями соответственно двум группам с различным уровнем диспластической стигматизации

Таблица 11

Концентрация ренина, альдостерона, ФНО-а, ИЛ- 10 и ЦИК у больных с приобретёнными заболеваниями соответственно двум группам с различным уровнем диспластической стигматизации

Показатели Группа А (п=11) Группа Б (п=13) Контрольная группа (п=12) Нормативные показатели

Ренин (нг/мл.) 4,2±1,1 **"* 2,1 ±0,5* 0,9±0,02 0,08-1,13

Альдостерон (пг/мл.) 186,1±30,4* 173,3±69,7* 91,3±12,1 10,0-160,0

ФНО-а (пкг/мл) 86,3±18,3* 59,2±4,7 <50 <82,1

ИЛ-13 (пкг/мл) 98,2+22,7 141,5±33,9 < 50 < 50

ЦИК (у.е.) 0,038+0,003**™ 0,022±0,004* 0,01±0,0009 0,0015-0,02

Различия достоверны: с данными контрольной группы: *р<0,05, **р<0,001; между группами А и Б: # р<0,05, п р<0,01

Примечание: достоверность различий между группами А и Б оценена,

в том числе, и методом Фишера.

Гиперпродукция ИЛ-1Р у больных в группе Б ассоциируется с рецидивирующим течением гломерулонефрита. В группе А уровень ЦИК достоверно положительно коррелирует с концентрацией ФНО-а (г= 0,6, р<0,05).

На фоне терапии иАПФ (энап) у 44,4 % больных в группе А, сохраняется гиперпродукция ренина, что рассматривается нами как показатель про-грессирования структурно-функциональных нарушений в ткани почки у больных с повышенной диспластической стигматизацией.

Анализ концентрации ЭПО выявил гипопродукцию у 16 больных с приобретёнными заболеваниями (88,9 %) независимо от степени диспластической стигматизации.

Таким образом, сравнительный анализ частоты и характера фенотипи-ческих признаков ДСТ, семейного анамнеза, особенностей иммунобиологического статуса матерей, неблагоприятных факторов, оказывающих воздействие во время беременности, частоты соматических заболеваний, а также продукции ренина, альдостерона, цитокинов и ЦИК у больных с тубулоин-терстициальным нефритом после ГУС и гломерулонефритом с стероидрези-стентным нефротическим синдромом (группа А) выявил черты сходства с больными, имеющими ВИР ОМС. Однако в группе А концентрация ренина выше чем у больных с ВПР в 2 раза, а концентрация ФНО-а и ИЛ-1р в 2 и 3 раза ниже соответственно.

Мы предполагаем, что эти два варианта нефропатий, также как и ВПР, формируются на фоне особенностей соединительной ткани, то есть имеют наследственное предрасположение.

Выводы

1. Врожденные пороки развития ОМС у детей сочетаются с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза, что свидетельствует о синдроме дисплазии соединительной ткани, служащим фоном для формирования порока. Морфологические признаки включали как элерсоподобные, так и марфа-ноподобные фенотипические признаки, поэтому отнесены к недифференцированному варианту ДСТ с неклассифицируемым фенотипом. У большинства детей установлена средняя/тяжелая степени тяжести ДСТ, максимально часто при рефлюкс-нефропатии с артериальной гипертензией (93,3 %) и гидронеф-ротической трансформации почек (74,3 %).

2. Выявлены антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС на фоне ДСТ в виде высокой частоты поражения того же органа (почек) у матери и наличия пороков развития ОМС в семье, указывающие на роль наследственного предрасположения. Склонность к хроническому течению инфекций, аллергическим и аутоиммунным заболеваниям матерей детей с ВПР органов мочевой системы свидетельствуют о исходном неблагоприятном иммуно-эндокринном статусе, способствующем реализации наследственного предрасположения в порок развития. Высокая частота заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных является

фактором' риска эндотоксиновой агрессии, ведущей к нарушению внутриутробного развития. Подтвержден вклад ОРВИ в I триместре как фактора высокого риска развития врождённых пороков ОМС.

3. Установлено достоверное неблагоприятное влияние средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ на развитие нефросклероза, нарушение парциальных функций почек, частоту рецидивов вторичного пиелонефрита и артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками развития ОМС. Таким образом, оценка степени тяжести ДСТ имеет прогностическое значение.

4. При врождённых пороках развития ОМС средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ в сравнении с легкой, независимо от формы порока, сопровождаются у большинства больных гиперпродукцией ренина, нередко при отсутствии артериальной гипертензии. Сохранение высоких концентраций ренина на фоне терапии иАПФ можно рассматривать как показатель прогрессирова-ния структурно-функциональных изменений в ткани почки на фоне диспласти-ческого синдрома и может быть использовано с прогностической целью.

5. Вторичный пиелонефрит у детей с врождёнными пороками развития ОМС на фоне средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ сопровождается повышенной продукцией ФНО-а и ИЛ-1Р, при этом ФНО-а сохраняется в высоких концентрациях и в периоде клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита, что указывает на его участие в прогрессировании нефросклероза независимо от остроты воспаления. Сохраняющийся высокий уровень ИЛ-1Р в крови ассоциируется с рецидивирующим характером течения вторичного пиелонефрита. Частота гиперпродукции и концентрация ЦИК не зависит от степени тяжести ДСТ.

6. Гипопродукция эритропоэтина имеет место у 81,0 % детей с врождёнными пороками развития ОМС и у 88,9 % детей с приобретёнными заболеваниями, коррелирует с повышенной концентрацией ФНО-а и ИЛ-1р. Гиперпродукция ренина ассоциируется со снижением концентрации эритропоэтина у больных с гидронефрозом при отсутствии пиелонефрита. Положительная корреляция между данными гормонами (г=0,6) отмечена только у детей с ПМР при отсутствии признаков нефросклероза и сохранении нормальной структуры почечной паренхимы.

7. Детям с врождёнными пороками развития ОМС, имеющими степень и характер фенотипических признаков ДСТ, соответствующие средней и тяжелой степеням тяжести, целесообразно назначать ингибиторы АПФ при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.

8. Ранняя коррекция порока при гидронефрозе и уретерогидронефрозе, хотя и восстанавливает пассаж мочи, не препятствует прогрессированию нефросклероза и развитию артериальной гипертензии, что мы связываем со степенью тяжести ДСТ.

9. У больных с тубулоинтерстициальным нефритом после ГУС и гломе-рулонефритом со стероидрезистентным нефротическим синдромом выявлено частичное сходство с детьми с ВПР в виде повышенной диспластической стиг-

матизации, нарушения парциальных функций почек, гиперпродукции ренина, альдостерона, ФНО-а и ИЛ-10, что позволило сделать вывод о наличии у данных групп детей особенностей реакции соединительной ткани и наследственного предрасположения к данным вариантам приобретенных нефропатий.

Практические рекомендации

1. Выявленную частоту и характер фенотипических признаков ДСТ следует использовать в качестве диагностических критериев, определяющих не только неблагоприятное течение, но и раннее формирование структурно-функциональных изменений почечной ткани у детей с врождёнными пороками развития ОМС.

2. Выявленные антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС у беременных женщин необходимо учитывать гинекологам женских консультаций при их ведении.

3. Определение степени тяжести ДСТ и степени диспластической стигматизации позволяет прогнозировать характер течения заболевания при врождённых пороках развития ОМС и приобретённых нефропатиях и оптимизировать терапию.

4. Уровни биологически активных соединений в крови (ренин, ФНО-а, ИЛ-1Р) у больных с врождёнными пороками ОМС и приобретёнными нефро-патиями с повышенной диспластической стигматизацией можно применять в качестве диагностических критериев рецидивирующего течения заболевания почек, формирования нефросклероза и прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

5. Сохранение высоких концентраций ренина и ФНО-а, на фоне терапии иАПФ и в периоде ремиссии пиелонефрита, у больных с врожденными пороками развития ОМС и приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, целесообразно использовать как показатель прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

6. Рекомендуется назначение иАПФ больным с врождёнными пороками развития ОМС, независимо от степени тяжести ДСТ на фоне гиперрени-немии, а так же больным с приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Диспластические синдромы у детей с врождёнными заболеваниями органов мочевой системы // Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2010. Т. 89. № 6. С. 46-51.

2. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Степень тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани и её связь с характером перинатальной патологии и течением вторичного хронического пиелонефрита // Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2011. Т. 90. № 3. С. 12-17.

3. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Содержание ренина и альдостеро-на у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией // Педиатрия. Журнал имени Г.Н.Сперанского. 2011. Т. 90. № 3. С. 21-25.

4. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Выраженность недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией // Вопросы практической педиатрии. 2011. Т.6. № 3. С. 64-68.

5. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Антенатальные факторы риска в формировании синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных с врождёнными пороками органов мочевой системы//Вопросы практической педиатрии. 2011. Т.6. № 2. С. 16-19.

6. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с врождёнными заболеваниями органов мочевой системы в зависимости от степени тяжести дисплазии соединительной ткани//Российский педиатрический журнал. 2011. № 1. С. 12-17.

7. Формирование артериальной гипертензии у детей с врождённым гидронефрозом / A.M. Мамбетова, P.A. Жетишев , H.H. Шабалова, Т.Р. Ин-дароков //Андрология н генитальная хирургия.. 2011. № 1. С. 46-49.

8. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Фактор некроза опухоли - а и интерлейкин — 1 ß у детей с врождёнными пороками органов мочевой системы на фоне различной степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Цитокины и воспаление. 2011. № 3. С. 61-66.

9. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Влияние степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани на формирование нефросклероза и течение пиелонефрита при врожденных пороках органов мочевой системы у детей // Российский медицинский журнал. 2011. №5. С. 34-39.

10. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (ДСТ), как основа формирования врождённых пороков органов мочевой системы и механизм прогрессирова-ния вторичных осложнений в виде пиелонефрита, артериальной гипертензии и нефросклероза // Нефрология. 2011. Т. 15. № 4. С. 99-100.

11. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Артериальная гипертензия у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2011. Т.4. № 24. С. 12-14.

12. Продукция ренина и альдостерона у детей с гидронефрозом в зависимости от степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани и времени устранения мочевой обструкции / A.M. Мамбетова, P.A. Жетишев, H.H. Шабалова, Т.Р. Индароков // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. №6. С. 35-40.

13. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Кравцова A.A. Механизмы про-грессирования вторичных осложнений у детей с врожденными пороками развития органов мочевой системы на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Известия КБГУ. 2012. Т. II. № 2. С. 14-18.

14. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Связь неблагоприятных факторов антенатального развития и степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) у детей с врождёнными пороками развития мочевыводящей системы // Детская медицина Северо-Запада. 2010. Т.1. № 1. с. 28-33

15. Жетишев P.A., Мамбетова A.M., Шабалова H.H. Особенности течения вторичного пиелонефрита у детей с врождёнными пороками органов мочевой системы на фоне различной степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Известия КБГУ. 2011. Т. I. № 1. С. 91-98.

16. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Влияние провоспалительных цито-кинов на продукцию эритропоэтина при хронических болезнях почек // Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М„ 2007. С. 452.

17. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Цитокины в патогенезе рефлюкс -нефропатий у детей // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции «Инновации в современной медицине». Нальчик, 2008. С. 174-175.

18. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Состояние ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы и продукция эритропоэтина при обструктивных уро-патиях // Тезисы докладов VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургиии. М., 2009. С. 381.

19. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Варианты диспластических синдромов при врождённой патологии органов мочевой системы у детей // Тезисы докладов VIII Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургиии. М., 2009. С. 381-382.

20. Жетишев P.A., Мамбетова A.M. Эпидемиология и структура нефропатий у детей Кабардино-Балкарии, как отражение основных биологических и средовых факторов // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции «Инновации в современной медицине». Нальчик, 2010. С. 45-46.

21. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Состояние ренин-ангиотензин-апьдостероновой системы у детей с гидронефрозом в зависимости от времени выявления порока, устранения мочевой обструкции и степени тяжести НДСТ // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции. Нальчик, 2011.С. 61-68.

22. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Особенности функционального состояния почек, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом на фоне дисплазии соединительной ткани // Сборник материалов XVII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. С. 431.

23. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Оценка фенотипических признаков и тяжести дисплазии соединительной ткани у детей с пузырно-мочеточнико-вым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией // Тезисы докладов XVII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2010. С. 431

24. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабанова H.H. Парциальные функции почек и состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с гидронефрозом // Тезисы докладов VII съезда Научного общества нефрологов России. М., 2010. С. 77-78.

25. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом в зависимости от степени тяжести дисплазии соединительной ткани // Тезисы докладов VII съезда Научного общества нефрологов России. М„ 2010. С. 75-77.

26. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Связь парциальных функций почек у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом со степенью тяжести дисплазии соединительной ткани и активностью ренин- ангиотензин - альдосте-роновой системы // Тезисы докладов IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2010. С. 238-239.

27. Мамбетова A.M., Жетишев P.A. Вклад неблагоприятных внешних и наследственных факторов в формирование дисплазии соединительной ткани у больных с пороками развития органов мочевой системы // Тезисы докладов IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». М., 2010. С. 239.

28. Жетишев P.A., Мамбетова A.M. Внешние и наследственные факторы в формировании недифференцированной дисплазии соединительной ткани у больных с аномалиями развития органов мочевой системы // Тезисы докладов I Международного Конгресса по перинатальной медицине. М., 2011. С. 81.

29. Жетишев P.A., Мамбетова A.M. Диспластические фенотипы у больных с врожденными аномалиями органов мочевой систем // Тезисы докладов I Международного Конгресса по перинатальной медицине. М., 2011. С. 81-82.

30. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Влияние степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани на харак-

тер течения вторичного пиелонефрита и парциальные функции почек у детей с врождёнными пороками органов мочевой системы // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». Казань, 2011. С. 126.

31. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Продукция про-воспалительных цитокинов у детей с обструктивными уропатиями на фоне различной степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». Казань, 2011. С. 127.

32. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Шабалова H.H. Связь между степенью тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани и продукцией провоспалительных цитокинов на фоне нефросклероза и пиелонефрита у больных с врождёнными пороками органов мочевой системы // Тезисы докладов Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». Казань, 2011. С. 128.

33. Мамбетова A.M., Жетишев P.A., Индароков Т.Р. Связь продукции эритропоэтина у детей с врождёнными пороками развития органов мочевой системы со степенью тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Тезисы докладов XVI конгресса педиатров с международным участием. М., 2012. С. 470

34. Жетишев P.A., Мамбетова A.M., Шабалова H.H. Артериальная ги-пертензия у детей с врождённым гидронефрозом в зависимости от сроков устранения мочевой обструкции // Тезисы докладов XVI конгресса педиатров с международным участием. М., 2012. С.249.

В печать 24.05.2012. Формат 60x84 '/16. Печать трафаретная. Бумага офсетная. 2.00 усл.п.л. 2.0 уч.-изд.л. Тираж 100 экз. Заказ № 6607.

Полиграфический участок ИПЦ КБГУ 360004, г. Нальчик, ул. Чернышевского, 173.

Актуальность темы. Пороки развития почек и мочевыводящих путей являются самыми частыми и составляют около 1/3 от всех врожденных пороков развития [194]. Частота врожденных и наследственных заболеваний органов мочевой системы (ОМС), как причина формирования хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей, составляет 53,3 - 86%. Первое место среди них занимают обструктивные нефро-уропатии [35, 91, 103, 127, 142, 224].

Основанием для данной работы послужили два обстоятельства. Во-первых, в работе М.С. Игнатовой и П. Гроссмана [39] отмечена повышенная частота внешних аномалий развития у детей с ХПН, расцененная как проявление тератогенного эффекта. При этом авторы подчеркивают, что внешние признаки дизэмбриогенеза, как правило, сочетаются с анатомическими аномалиями строения почек и органов мочевыведения. Во -вторых, новый взгляд на механизмы развития врождённых пороков развития, в связи с изучением синдрома дисплазии соединительной ткани. Врожденные пороки развития (ВПР), рассматриваются в последнее время как внутренние фенотипические признаки синдрома дисплазии соединительной ткани [36, 53]. Степень тяжести синдрома дисплазии соединительной ткани (ДСТ) может определять скорость прогрессирования почечной патологии, влиять на прогноз.

Врождённые пороки развития ОМС - основа формирования вторичных обструктивных и необструктивных нефро-уропатий, ведущих к ремоделированию тубулоинтерстициальной ткани почки с возможным исходом в нефросклероз [93, 240]. Согласно современным представлениям, в механизмах формирования вторичных осложнений и их прогрессировании при врождённых пороках развития ОМС, а также приобретенных нефропатиях у детей принимают участие цитокины и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II и альдостерон не только участвуют в вазомоции и регуляции баланса Na и К, но и действует как факторы роста, стимулируя продукцию трансформирующего фактора роста (3, синтез коллагена I типа и фиброгенез [180, 186, 212, 221, 294, 318].

Фактору некроза опухоли - а (ФНО-а) и интерлейкину-113 (ИЛ-1(3), а также продуцируемому под их действием моноцитарному хемоаттрактантному протеину, отводятся особое место в патогенезе интерстициального повреждения и тубулярной атрофии [97, 160, 205, 326]. ФНО-а является одним из просклеротических цитокинов [185, 240]. Вместе с тем, эритропоэтин (ЭПО), являясь универсальным тканевым протекторным цитокином, способствует снижению образования ангиотензина II [327], снижает экспрессию ФНО-а [247], ослабляет проявления оксидативного стресса [126]. Особенности механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек врожденного и приобретенного характера у детей на фоне ДСТ различной степени тяжести не изучены.

Цель исследования

Уточнение патогенетических механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек у детей в зависимости от наличия и выраженности дисплазии соединительной ткани с целью оптимизации дифференцированной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и характер внешних и внутренних фенотипических признаков ДСТ у детей с врождёнными пороками развития ОМС и приобретенными заболеваниями почек и выявить степень тяжести ДСТ на основе балльной оценки каждого признака.

2. Проанализировать антенатальные факторы риска развития врождённых пороков ОМС до наступления беременности и в ее динамике.

3. Оценить состояние парциальных функций почек, наличие нефросклероза, характер течения вторичного пиелонефрита и частоту артериальной гипертензии на фоне различной степени тяжести ДСТ.

4. Оценить состояние ренин-альдостероновой системы и продукцию эритропоэтина на фоне различной степени тяжести ДСТ.

5. Оценить продукцию ФНО-а и ИЛ-1(3 у детей с врождёнными пороками развития ОМС на фоне различной степени тяжести ДСТ в стадиях обострения и ремиссии вторичного пиелонефрита и участие циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в прогрессировании заболеваний почек.

6. Выявить прогностическую значимость оценки степени тяжести ДСТ для оптимизации терапии.

Научная новизна работы

Впервые установлена связь между наличием средней /тяжелой степеней тяжести ДСТ, нарушением парциальных функций почек, активацией продукции ренина, гиперпродукцией ФНО-а и ИЛ-1(3 у больных с врождёнными пороками развития ОМС.

Впервые определена чувствительность и специфичность отдельных фенотипических признаков ДСТ и их комбинаций для детей с врождёнными пороками развития ОМС, позволяющая прогнозировать характер течения вторичных осложнений в виде пиелонефрита, нефросклероза и артериальной гипертензии и оптимизировать терапию.

Впервые проанализирована частота и характер фенотипических признаков ДСТ при различных видах приобретенных нефропатий, позволяющая прогнозировать устойчивость к гормонотерапии при гломерулонефрите с нефротическим синдромом.

Впервые проведена оценка состояния ренин-альдостероновой системы и продукции эритропоэтина на фоне различной степени тяжести ДСТ.

При оценке продукции ФНО-а и ИЛ-1(3 у детей с врождёнными пороками развития ОМС в динамике пиелонефрита впервые установлено сохранение высоких концентраций цитокинов на фоне средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ даже в стадию клинико-лабораторной ремиссии воспалительного процесса.

Практическая значимость работы

1. Проведённый анализ частоты и характера фенотипических признаков ДСТ позволяет использовать их в качестве критериев, определяющих не только неблагоприятное течение, но и раннее формирование структурно-функциональных изменений почечной ткани у детей с врождёнными пороками развития ОМС.

2. Выявленные антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС у беременных женщин могут быть использованы гинекологами женских консультаций при их ведении.

3. Определение степени тяжести ДСТ при врождённых пороках развития ОМС и степени диспластической стигматизации при приобретённых нефропатиях, позволяет прогнозировать характер течения заболевания и оптимизировать её лечение.

4. Определение уровней биологически активных соединений в крови (ренин, ФНО-а, ИЛ-1(3) у больных с врождёнными пороками развития ОМС и приобретенными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, позволяет использовать их в качестве диагностических критериев рецидивирующего течения заболевания почек, формирования нефросклероза и прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

5. Сохранение высоких концентраций ренина и ФНО-а даже в периоде ремиссии пиелонефрита и на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) у больных с врождёнными пороками развития ОМС и приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, позволяет использовать их как показатели прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

7. Показана целесообразность назначения иАПФ больным с врождёнными пороками развития ОМС, независимо от степени тяжести ДСТ на фоне гиперренинемии, а так же больным с приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

По материалам диссертации опубликовано 13 статей в ведущих и рецензируемых журналах, 19 тезисов в материалах Международных и Российских конференций. Результаты работы доложены на IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011), Международных конференциях «Инновации в современной медицине» (Нальчик, 2008, 2010). Данные диссертационной работы используются на семинарских и практических занятиях для врачей на кафедре педиатрии, акушерства и гинекологии Кабардино-Балкарского государственного университета. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения детской нефрологии Городской клинической больницы № 1 г. Нальчика, Детской поликлиники № 1 г. Нальчика, Республиканской детской клинической больницы МЗ КБР. Апробация диссертации прошла на межкафедральной конференции кафедры детских болезней, акушерства и гинекологии, кафедры факультетской терапии и кафедры общей врачебной практики, геронтологии, общественного здоровья и здравоохранения Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М. Бербекова 23 декабря 2011 г.

Положения, выносимые на защиту

1. Врожденные пороки развития ОМС у детей сочетаются с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза, что свидетельствует о синдроме дисплазии соединительной ткани, служащим фоном для формирования порока. У большинства детей с врождёнными пороками ОМС имеется средняя/тяжелая степени тяжести ДСТ.

2. У больных с врождёнными пороками развития ОМС имеется достоверное неблагоприятное влияние средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ на развитие нефросклероза, нарушение парциальных функций почек, частоту рецидивов вторичного пиелонефрита и артериальной гипертензии.

3. Средняя/тяжёлая степени тяжести ДСТ у большинства больных с врождёнными пороками развития ОМС сопровождаются гиперпродукцией ренина, ФНО-а и ИЛ-1(3. Сохранение высоких концентраций ренина на фоне терапии иАПФ и ФНО-а в периоде клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита, можно рассматривать как показатель прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

4. Гипопродукция эритропоэтина имеет место у большинства детей как с врожденной, так и с приобретенной формами патологии.

5. Больные с тубулоинтерстициальным нефритом после гемолитико-уремического синдрома и гломерулонефритом со стероидрезистентным нефротическим синдромом, имеют частичное сходство с детьми с врожденными пороками развития в виде повышенной диспластической стигматизации, нарушения парциальных функций почек, гиперпродукции ренина, альдостерона, ФНО-а и ИЛ-1(3.

Структура диссертации Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 330 источника, в том числе, 192 иностранных. Работа иллюстрирована 120 таблицами, 47 рисунками, 4 выписками из историй болезни.

Выводы

1. Врожденные пороки развития ОМС у детей сочетаются с наличием множественных стигм дизэмбриогенеза, что свидетельствует о синдроме дисплазии соединительной ткани, служащим фоном для формирования порока. Морфологические признаки включали как элерсоподобные, так и марфаноподобные фенотипические признаки, поэтому отнесены к недифференцированному варианту ДСТ с неклассифицируемым фенотипом. У большинства детей установлена средняя/тяжелая степени тяжести ДСТ, максимально часто при рефлюкс-нефропатии с артериальной гипертензией (93,3%) и гидронефротической трансформации почек (74,3%).

2. Выявлены антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС на фоне ДСТ в виде высокой частоты поражения того же органа (почек) у матери и наличия пороков развития ОМС в семье, указывающие на роль наследственного предрасположения. Склонность к хроническому течению инфекций, аллергическим и аутоиммунным заболеваниям матерей детей с ВПР органов мочевой системы свидетельствуют о исходном неблагоприятном иммуно-эндокринном статусе, способствующем реализации наследственного предрасположения в порок развития. Высокая частота заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных является фактором риска эндотоксиновой агрессии, ведущей к нарушению внутриутробного развития. Подтвержден вклад ОРВИ в I триместре как фактора высокого риска развития врождённых пороков ОМС.

3. Установлено достоверное неблагоприятное влияние средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ на развитие нефросклероза, нарушение парциальных функций почек, частоту рецидивов вторичного пиелонефрита и артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками развития ОМС. Таким образом, оценка степени тяжести ДСТ имеет прогностическое значение.

4. При врождённых пороках развития ОМС средняя/тяжёлая степени тяжести

ДСТ в сравнении с легкой, независимо от формы порока, сопровождаются у большинства больных гиперпродукцией ренина, нередко при отсутствии артериальной гипертензии. Сохранение высоких концентраций ренина на фоне терапии иАПФ можно рассматривать как показатель прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки на фоне диспластического синдрома и может быть использовано с прогностической целью.

5. Вторичный пиелонефрит у детей с врождёнными пороками развития ОМС на фоне средней/тяжелой степеней тяжести ДСТ сопровождается повышенной продукцией ФНО-а и ИЛ-1(3, при этом ФНО-а сохраняется в высоких концентрациях и в периоде клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита, что указывает на его участие в прогрессировании нефросклероза независимо от остроты воспаления. Сохраняющийся высокий уровень ИЛ-1(3 в крови ассоциируется с рецидивирующим характером течения вторичного пиелонефрита. Частота гиперпродукции и концентрация ЦИК не зависит от степени тяжести ДСТ.

6. Гипопродукция эритропоэтина имеет место у 81,0% детей с врождёнными пороками развития ОМС и у 88,9%) детей с приобретёнными заболеваниями, коррелирует с повышенной концентрацией ФНО-а и ИЛ-1р. Гиперпродукция ренина ассоциируется со снижением концентрации эритропоэтина у больных с гидронефрозом при отсутствии пиелонефрита. Положительная корреляция между данными гормонами (г=0,6) отмечена только у детей с ПМР при отсутствии признаков нефросклероза и сохранении нормальной структуры почечной паренхимы.

8. Детям с врождёнными пороками развития ОМС, имеющими степень и характер фенотипических признаков ДСТ, соответствующие средней и тяжелой степеням тяжести, целесообразно назначать ингибиторы АПФ при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.

9. Ранняя коррекция порока при гидронефрозе и уретерогидронефрозе, хотя и восстанавливает пассаж мочи, не препятствует прогрессированию нефросклероза и развитию артериальной гипертензии, что мы связываем со степенью тяжести ДСТ.

У больных с тубулоинтерстициальным нефритом после ГУС и гломерулонефритом со стероидрезистентным нефротическим синдромом выявлено частичное сходство с детьми с ВПР в виде повышенной диспластической стигматизации, нарушения парциальных функций почек, гиперпродукции ренина, альдостерона, ФНО-а и ИЛ-10, что позволило сделать вывод о наличии у данных групп детей особенностей реакции соединительной ткани и наследственного предрасположения к данным вариантам приобретенных нефропатий.

Практические рекомендации

1. Выявленную частоту и характер фенотипических признаков ДСТ следует использовать в качестве диагностических критериев, определяющих не только неблагоприятное течение, но и раннее формирование структурно-функциональных изменений почечной ткани у детей с врождёнными пороками развития ОМС.

2. Выявленные антенатальные факторы риска формирования врождённых пороков развития ОМС у беременных женщин необходимо учитывать гинекологам женских консультаций при их ведении.

3. Определение степени тяжести ДСТ и степени диспластической стигматизации позволяет прогнозировать характер течения заболевания при врождённых пороках развития ОМС и приобретённых нефропатиях и оптимизировать терапию.

4. Уровни биологически активных соединений в крови (ренин, ФНО-а, ИЛ-10) у больных с врождёнными пороками ОМС и приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией можно применять в качестве диагностических критериев рецидивирующего течения заболевания почек, формирования нефросклероза и прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

5. Сохранение высоких концентраций ренина и ФНО-а, на фоне терапии иАПФ и в периоде ремиссии пиелонефрита, у больных с врожденными пороками развития ОМС и приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией, целесообразно использовать как показатель прогрессирования структурно-функциональных изменений в ткани почки.

6. Рекомендуется назначение иАПФ больным с врождёнными пороками развития ОМС, независимо от степени тяжести ДСТ на фоне гиперренинемии, а так же больным с приобретёнными нефропатиями с повышенной диспластической стигматизацией при наличии гиперренинемии, даже при отсутствии артериальной гипертензии.