Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Особенности медикаментозной терапии артериальной гипертонии у больных с ожирением

На правах рукописи

Надина Елена Васильевна

Особенности медикаментозной терапии артериальной гипертонии у больных с

ожирением

14.01.05 - «Кардиология» (медицинские науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 ЯКЗ 2015

Москва-2014

005557393

005557393

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Хадзегова Алла Блаловна Официальные оппоненты:

Потешкина Наталья Георгиевна - доктор медицинский наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедра общей терапии ФПДО, заведующая кафедрой)

Саидова Марина Абдулатиповна - доктор медицинских наук, профессор (Научно-исследовательский институт клинической кардиологии имени А.Л. Мясникова Федерального государственного бюджетного учреждения Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства Здравоохранения РФ, лаборатория ультразвуковых методов исследования, руководитель лаборатории)

Ведущее учреждение: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов».

Защита состоится «20» января 2015 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а и на сайте: http://dissov.msmsu.ru

2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Лобанова Елена Георгиевна

Актуальность темы. В настоящее время ожирение играет основную роль в развитии АГ у 78% мужчин и 65% женщин (Недогода C.B., 2009). Сочетание АГ и ожирения значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Так, при увеличении веса на 1 кг риск развития ССО повышается на 3,1%, а сахарного диабета (СД) - на 4,5-9,0% (Недогода C.B., 2008; Arbeeny С.М., 2004). Показано, что повышение жесткости магистральных артерий, которое оценивается по степени увеличения скорости пульсовой волны (СПВ), является независимым предиктором повышения АД в восходящей аорте - центрального аортального давления (ЦАД) (Kloner R.A., 2005). Выявлено, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на характеристики пульсовой волны в аорте и ЦАД, хотя в одинаковой степени снижают АД на плечевой артерии (Morgan Т., 2004). У пациентов с ожирением снижение индекса массы тела (ИМТ) ассоциируется с улучшением эластичности артерий. Однако в настоящее время очень мало данных о влиянии комплексной фармакотерапии АГ и ожирения с применением сибутрамина на жесткость сосудов и показатели ЦАД. Не изучено влияние комплексной фармакотерапии АГ и ожирения на динамику параметров сосудистой ригидности и ЦАД по данным суточного измерения. Практически не изучено влияние сибутрамина на показатели глобальной систолической и диастолической функции сердца у больных с АГ и ожирением. У больных с ожирением одышка является самым частым симптомом, генез которого требует уточнения. В этих ситуациях в соответствии с рекомендациями по диагностике хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) основным диагностическим подходом является определение уровня N-концевого pro-BNP в крови (Мареев В.Ю. и др. 2013). Однако если у больного имеется ожирение, то уровень N-концевого pro-BNP в крови может быть нормальным, несмотря на наличие ХСН, поэтому у этой категории больных особенно актуальна оценка диастолической функции ЛЖ. Но такие исследования немногочисленны, а полученные в них результаты носят противоречивый характер.

Цель исследования: повышение эффективности лечения пациентов с АГ и сопутствующим ожирением при комбинированной антигипертензивной терапии и медикаментозном лечении ожирения.

Задачи исследования:

1. Оценить клиническое течение АГ, жесткость сосудов, параметры ЦАД и структурно-функционального состояния сердца в зависимости от степени сопутствующего ожирения.

2. Изучить эффективность и безопасность медикаментозной терапии ожирения сиб'утрамином у больных АГ.

3. Провести сравнительный анализ влияния комбинированной терапии АГ различными антигипертензивными препаратами (периндоприл+амлодипин или трандолаприл+верапамил или бисопролол+индапамид) на показатели суточного профиля АД, ЦАД и жесткости сосудов по данным однократного измерения и суточного мониторирования этих параметров.

4. Оценить взаимосвязь уровня М-концевого рго-ВЫР с особенностями клинико-функционального состояния у больных с АГ и ожирением.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка параметров жесткости сосудов, ЦАД, структурно-функционального состояния сердца у больных с АГ в зависимости от степени сопутствующего ожирения, в том числе, в динамике на фоне комплексной терапии сибутрамином и антигипертензивными препаратами различных групп. Впервые у больных АГ и ожирением проводился анализ жесткости сосудов и ЦАД по данным однократного измерения и суточного мониторирования с использованием комплекса ВРЬаЬ Уаз^епв, позволяющий совмещать оценку параметров ЦАД и жесткости сосудов с мониторированием АД в течение суток. Установлено, что ожирение 2-3 степени ассоциируется с увеличением жесткости аорты и плечевой артерии, а также достоверным увеличением систолического АД в аорте по данным однократного измерения и суточного мониторирования АД. Показано, что снижение массы тела способствует улучшению эластических свойств аорты и периферических артерий. Получены данные, свидетельствующие об эффективности и безопасности длительной

комплексной терапии ожирения у больных АГ с применением сибутрамина. По результатам сравнительной оценки эффективности различных комбинаций антигипертензивных препаратов установлено, что наиболее выраженное положительное влияние на показатели жесткости аорты и периферических артерий, а также САД, ДАД и ПАД в аорте в ночные часы оказывает комбинация периндоприла и амлодипина в сочетании с сибутрамином.

Практическая значимость. Комплексное обследование пациентов с АГ и ожирением, включая определение сосудистой жесткости и ЦАД, позволило оценить степень вовлечения в патологический процесс органов-мишеней, выявить ранние доклинические изменения сосудистой стенки и определить группы повышенного риска ССО. Проведенное исследование показало, что уменьшение массы тела способствует снижению ЦАД и улучшению эластических свойств сосудистой стенки, тем самым снижая риск ССО. У больных с АГ и ожирением показана эффективность и безопасность применения сибутрамина в комбинации с антигипертензивными препаратами различных групп. Разработаны дополнительные критерии оценки эффективности терапии АГ и ожирения с учетом особенностей влияния сибутрамина и различных комбинаций антигипертензивных средств на показатели жесткости сосудов и ЦАД.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования используются в работе кардиологического и терапевтического отделений, отделения функциональной диагностики ГКБ №5 ДЗ г. Москвы, в учебной работе кафедры клинической функциональной диагностики ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России.

Личный вклад автора. Автором проведено клиническое обследование 93 пациентов с АГ и ожирением с заполнением индивидуальных клинических карт, суточное мониторирование АД (СМАД) и определение СПВ, записана и расшифрована ЭКГ. Автором проводилась статистическая обработка и анализ полученных данных, подготовка выводов и практических рекомендаций.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

Апробация диссертации состоялась 8 сентября 2014 г. на межкафедральном совещании сотрудников кафедр клинической функциональной диагностики, госпитальной терапии №1 МГМСУ и кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах и содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, изложение и обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 74 отечественных и 96 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Материалы и методы обследования больных. Всего обследовано 93 пациента.

Критерии включения: возраст 18-65 лет; наличие эссенциальной АГ (САД>140 и ДАД> 90 мм рт.ст.) и алиментарно-конституционального ожирения 1-3 степени (ИМТ>30 кг/м2); отсутствие антигипертензивной терапии или неэффективная монотерапия; готовность соблюдать рекомендации; добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения включали все ограничения к применению сибутрамина.

Клиническое обследование больных включало сбор диетанамнеза для дальнейшей разработки индивидуального плана диетотерапии. Оценивались причины, побудившие пациента начать лечение, предшествующий опыт по снижению массы тела, готовность пациента вести дневник питания и контролировать массу тела.

1.1 Дизайн обследования. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных проводилось на визите отбора (ВО), при включении в исследование после двухнедельного отмывочного периода (В1; 0 неделя), по достижении целевого уровня АД и добавления к терапии сибутрамина (В2; 4,8±1,1 нед.), через 4 недели приема сибутрамина для оценки безопасности препарата (ВЗ, +4 нед.) и 24 недели стабильной антигипертензивной терапии (В4; 28,9±1,4 нед.).

Через 3 месяца терапии сибутрамином проводился телефонный опрос пациентов для оценки эффективности лечения.

1.2 Методы обследования. На всех визитах проводился сбор жалоб, общий осмотр, в соответствии с рекомендациями проводился анализ домашнего мониторирования АД, ЭКГ, офисное измерение АД, ЧСС, определение массы тела, ИМТ, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), а также отношение ОТ/ОБ. При включении в исследование (В1) и на заключительном визите (В4) оценивали толерантность к физической нагрузке при помощи теста 6-минутной ходьбы и проводили лабораторное обследование, которое включало определение липидов, глюкозы, уровня инсулина и расчетного индекса инсулинорезистентности (НОМА-Ж), К+, Ыа2+, АсТ, АлТ, общего билирубина, И-концевого рго-ВЫР, микроальбуминурии (МАУ) с помощью тест-полоски, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле МЭМ), глюкозотолерантный тест проводили при глюкозе более 5,6 ммоль/л. Для оценки безопасности терапии сибутрамином дополнительно на визите В2 определяли уровень К+, №2+, АсТ, АлТ, общего билирубина.

При включении в исследование и на заключительном визите проводили ЭхоКГ, СМАД, оценка СПВ и лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ).

СМАД проводили с использованием комплекса ВРЬаЬ Уачо1спз фирмы «Петр Телегин» (Россия), позволяющего совмещать оценку параметров ЦАД и жесткости сосудов с мониторированием АД в течение суток. Результаты измерений анализировались с использованием оригинального программного обеспечении по технологии Уазо1епз. При проведении СМАД анализировали показатели периферического и ЦАД, которые рассчитывались автоматически прибором СМАД ВРЬаЬ Уазо1еш. Жесткость сосудов оценивали по СПВ в аорте, а также индексам ригидности артерий и аугментации. Измеряли центральное (аортальное) систолическое (САДао) и диастолическое (ДАДао) давление, среднее давление (СрАДао), пульсовое давление (ПДао).

Для суммарной оценки эффективности артериального наполнения конечностей рассчитывали ЛПИ как соотношение САД в дистальных сегментах артерии голени к САД на плече.

Двумерную эхокарднографию (ЭхоКГ) и допплер-ЭхоКГ проводили в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации и Американского общества специалистов по эхокардиографии с оценкой линейных и объемных параметров сердца. Учитывая наличие ожирения, для выявления гипертрофии ЛЖ массу миокарда индексировали на рост2-7. Гипертрофию ЛЖ диагностировали при иММЛЖ>44 г/м2-7 у женщин и более 48 г/м2,7 у мужчин.

Диастолическую функцию (ДФ) ЛЖ оценивали с помощью допплер- ЭхоКГ трансмитрального кровотока и тканевой допплерографии фиброзного кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородки согласно рекомендациям по диагностике и лечению АГ Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (2013г.). Рассчитывали максимальные скорости раннего трансмитрального потока (Е, см/с), раннего диастолического движения фиброзного кольца МЖП (е', см/с), а также их отношение Е/е'.

1.3 Дизайн лечения. При включении в исследование пациентам, получавшим антигипертензивную терапию, назначался отмывочный период в течение 1-2-х недель. Всем пациентам исходно даны рекомендации по немедикаментозной коррекции АГ и ожирения. Немедикаментозное лечение ожирения включало диетотерапию с умеренным ограничением калорийности, суточный калораж пищи у женщин составлял 1200-1400 ккал, у мужчин - 1400-1600 ккал, дозированные физические нагрузки и поведенческую терапию. Пациентам рекомендовано ведение дневника питания с указанием времени приема и количества употребляемой пищи, способа ее приготовления и калоража. Диета подбиралась индивидуально, с расчетом суточной калорийности рациона и скорости основного обмена. При составлении низкокалорийных диет дефицит энергии достигался за счет снижения потребления жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов.

Для подбора антигипертензивной терапии больные были рандомизированы на 3 группы: в 1-ю группу включены 29 пациентов, которым назначена фиксированная

комбинация иАПФ периндоприла и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина (Престанс, Сервье, Франция) в дозе 5/5 мг, 10/5 мг, 5/10 мг или 10/10 мг; во 2-ю группу включены 36 пациентов, которым назначена фиксированная комбинация иАПФ трандолаприла и недигидропиридинового антагониста кальция верапамила (Тарка, Эббот GmbH & Co. KG, Германия) в дозе 180/2 мг. При недостаточной эффективности препарата дополнительно назначался трандолаприл в дозе 2 мг; в 3-ю группу включены 28 пациентов, которым назначена свободная комбинация ß-адреноблокатора бисопролола (Конкор, Никомед, Норвегия) в дозе 510 мг и тиазидоподобного диуретика индапамида (Арифон ретард, Сервье, Франция) в дозе 1,5 мг в сутки. Во всех группах дозы препаратов подбирались индивидуально с учетом предшествующей терапии и степени АГ. Достижения целевых уровней АД в 1-й группе составило 4,9±0,9 недель, во 2-й -4,7±1,1, в 3-й -4,8±1,3.

После достижения целевого АД для медикаментозной коррекции ожирения всем больным назначался препарат центрального действия, селективный ингибитор обратного захвата серотинина и норадреналина сибутрамин (Меридиа, Эббот GmbH & Co. KG, Германия, Редуксин, ООО «Озон» Россия) в дозе 10 мг. Продолжительность терапии сибутрамином составила 25,5±1,2 недель.

Из исследования выбыли 14 человек: 5 пациентов имели индивидуальную непереносимость сибутрамина, 4 пациента (по 2 больных из 2-й и 3-й групп) не достигли целевых уровней АД в течение 3-6 недель антигипертензивной терапии. После 3 месяцев лечения сибутрамином по результатам телефонного опроса 5 больных были исключены из исследования из-за низкой комплаентности и недостаточного снижения массы тела (менее 5% от исходного показателя) на фоне приема 10 мг сибутрамина.

1.4 Общая характеристика больных. В исследование включено 33 (35,5%) мужчины и 60 (64,5%) женщин. 34 (36,6%) пациента имели АГ 1-й степени, 31 (33,3%) - 2-й, 28 (30,1%) - 3-й. Длительность АГ в целом по группе составила 6 лет (3,5-10). 52 (55,9%) пациента имели ожирение 1 степени, 33 (35,5%) - 2-й и 8 (8,6%) - 3-й. У всех пациентов имело место абдоминальное ожирение. Общая длительность ожирения составила 12 лет (6-20). Одышка при нагрузке беспокоила

53 (56,9%) пациента, дистанция 6 - мтх составила 616 (600-680) м. Жалобы на храп в ночное время предъявляли 18 (19,3%) пациентов, курили 21 (22,5%), дислипидемия выявлена у 64 (68,8%), СД или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - у 28 (30,1%), хронический бронхит - у 10 (10,7%), заболевания ЖКТ - у 20 (21,4%) больных. Длительность наблюдения составила 32,9±1,4 недель. За это время не было обострений сопутствующих заболеваний и летальных исходов.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ (^а^иса 7.0», Э1а1зой (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05. При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уоллиса или однофакторный дисперсионный анализ АЫОУА с последующим применением скорректированного критерия Манна-Уитни или непарного ^критерия. При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный критерий. Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана.

2. Клинико-функциональная характеристика больных в зависимости от степени ожирения при включении в исследование

Для оценки влияния степени ожирения на клинико-функциональное состояние больных были сформированы 2 группы: 1-я группа - 52 пациента с ожирением 1-й степени (ИМТ<35 кг/м2); 2-я группа — 41 пациент с ожирением 2-3-й степени (ИМТ>35 кг/м2). Выделенные группы не различались по полу, возрасту, средней продолжительности ожирения и АГ, степени АГ, распространенности дислипидемии, СД или НТГ. Больные 2-й группы чаще (р<0,05) предъявляли жалобы на одышку при повседневной физической активности (70,7% против 46,1% в 1-й группе) и храп в ночное время (31,7% против 9,6% в 1-й группе). Данные анализа СМАД включенных в исследование пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Параметры СМАД у больных АГ в зависимости от степени ожирения

Параметры 1-я группа (п=52) 2-я группа (п=41)

Среднее САД (мм рт.ст.) (M±SD) Сутки 139,3±11,3 145,4±14*

День 142,5±10,7 148,1±13,9*

Ночь 131,3±15,9 137,7±17,7*

Среднее ДАД (мм рт.ст.) (M±SD) Сутки 85,6±8,9 90,7±10,8*

День 88,5±9,0 93,6±10,9*

Ночь 77,9±11,2 82,9±11,8*

Индекс времени САД Med. (25%-75%) Сутки 56 (33-75) 69 (47-90)*

День 47 (31-73) 65 (44-89)*

Ночь 69 (43-93) 81 (62-100)

Индекс времени ДАД Med. (25%-75%) Сутки 51 (23-68) 70 (39-83)*

День 45 (22-70) 69 (33-84)*

Ночь 67 (23-88) 81 (56-100)*

* р < 0,05 между группами

Во 2-й группе средние суточные, дневные и ночные значения САД, ДАД, индекса времени САД и ДАД были достоверно выше, чем в 1-й группе, несмотря на отсутствие достоверных различий в длительности и степени АГ, показателях офисных цифр САД и ДАД. Во 2-й группе также выявлено превышение порогового значения вариабельности САД в дневное время (>15 мм рт.ст.) и увеличение ЧСС за сутки (ЧСС во 2-й группе составила 77,7±8,5 против 72,2±9,2 уд/мин в 1 -й группе, р<0,05).

При однократном измерении сосудистой жесткости выявлено, что ожирение 2-3 степени сопровождается более значимым повышением жесткости аорты и плечевой артерии, а также увеличением центрального аортального САД и ДАД (табл. 2). О повышении жесткости сосудов во 2-й группе свидетельствует увеличение аортальной СПВ и индекса ригидности (ASI) плечевой артерии.

Таблица 2.

Показатели сосудистой жесткости у больных АГ в зависимости от степени ожирения по данным однократного измерения параметров(М±8Б)

Параметры 1-я группа (п=52) 2-я группа (п=41)

САД в аорте (мм рт.ст.) 131,3±17,2 141,6±20*

ДАД в аорте (мм рт.ст.) 90,1±12,3 97,3±13,6*

ПАД в аорте (мм рт.ст.) 41,4±8,9 44,03±11,1

СПВ ао (м/с) 10,6±1,4 12,4±1,6*

ASI пл.(Ме<± (25%-75%) 137(117,5-171) 157 (116-209)*

* р< 0,05 между группами

По данным суточного мониторирования ЦАД, ожирение 2-3 степени также сопровождается увеличением (р<0,05) САД за сутки (137,5±11,8 против 131,0±11,8 мм рт.ст. в 1-й группе), особенно в дневные часы (139,8±11,9 против 133,4±11,1 мм рт.ст. в 1-й группе) и аортальной СПВ в дневные часы (12,3±1,0 против 10,8±0,9 м/с в 1 -й группе).

У больных АГ ожирение 2-3 степени сопровождалось достоверным (р<0,05) по сравнению с пациентами 1-й группы повышением уровня инсулина натощак [13,8 (9,9-19,7) против 8,9 (6,9-14,5) мкЕд/мл в 1-й группе] и расчетного индекса инсулинорезистентности [3,5 (2,2-5,7) против 2,1 (1,6-4,2) соответственно], что свидетельствует о нарушении углеводного обмена и более высоком риске развития СД у этих больных. Повышение уровня М-концевого рго-ВЫР (>125 пг/мл) выявлено у 8 (15,3%) пациентов в 1-й группе и у 7 (17,1%) во 2-й. Значения данного показателя не позволили интерпретировать жалобы на одышку у 46,1% больных 1-й группы и у 70,7% больных 2-й как проявление ХСН. В этой связи нами был проведен дополнительный анализ причин повышения уровня М-концевого рго-ВЫР у больных АГ и ожирением. В зависимости от величины М-концевого рго-ВЫР все 48 больных, которым определялся нейрогормон, были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 15 больных с уровнем М-концевого рго-ВЫР>125 пг/мл; 2-ю - 33 больных, у которых уровень М-концевого рго-ВМР<125 пг/мл. Повышение

уровня Ы-концевого рго-ВЫР не зависело от возраста, пола, степени АГ, а также типа и выраженности ожирения. Учитывая, что более 60% больных в обеих подгруппах отмечали одышку при повседневной физической активности, а результаты 6-мтх практически не различались [638 (590-685) в 1-й подгруппе и 632,5 (603-730) м во 2-й] и свидетельствовали об отсутствии ХСН, актуальным представлялся алгоритм верификации ХСН у больных с ожирением. С этой целью мы оценивали состояние ДФЛЖ. У больных с АГ и ожирением при нормальной величине ФВЛЖ повышение уровня Ы-концевого рго-ВК'Р не зависело от структурного ремоделирования и массы миокарда ЛЖ. Достоверные различия между подгруппами отсутствовали и в показателях ДФЛЖ, хотя в обеих подгруппах выявлялось снижение средних показателей пиковой скорости е' [7 (6-9) в 1-й подгруппе и 7 (6-8) см/с во 2-й], что отражало нарушение ДФЛЖ. При этом в 1-й подгруппе у 5 (33,3%) больных были выявлены признаки повышения конечно-диастолического давления в ЛЖ (Е/е'>8, иКСО ЛП>34 мл/м2), а во 2-й подгруппе таких пациентов было в 2 раза меньше (15,2%), что подтверждает наличие связи между повышением уровня Ы-концевого рго-ВЫР>125 пг/мл и более выраженными нарушениями ДФЛЖ. Уровень Ы-концевого рго-ВИР достоверно коррелировал с показателями разового измерения САД в аорте (г=0,55; р=0,03), ПАД в аорте (г=0,56; р=0,04) и индексом ригидности плечевой артерии (г=0,31; р=0,01).

По данным ЭхоКГ при АГ независимо от пола и степени ожирения выявлялась структурно-геометрическая перестройка сердца, которая была более выражена при ожирении 2-3 степени. Так, ожирение 2-3 степени сопровождалось увеличением иММЛЖ, особенно у женщин [50,4±13 против 44,2±9,6г/м2-7 в 1-й группе; р<0,05]. Гипертрофия ЛЖ выявлена у 53,8% больных 1-й группы и у 68,3% больных 2-й. При сравнительном анализе данных ЭКГ и ЭхоКГ становится очевидным, что возможности ЭКГ для диагностики гипертрофии ЛЖ значительно ограничены. ЭКГ-признаки гипертрофии ЛЖ выявлены только у 11,8% обследованных больных, тогда как по данным ЭхоКГ гипертрофия ЛЖ имелась у 60,2%.

При оценке ДФЛЖ достоверные различия между анализируемыми группами в зависимости от степени ожирения отсутствовали, хотя значение комбинированного

показателя Е/е' (в 1-й группе - 10,6 (9,3-12,5), во 2-й - 10,6 (9,4-12,5)) в обеих группах свидетельствовало о нарушении ДФЛЖ. При анализе параметров правых отделов сердца все показатели находились в пределах нормативных значений, однако были выявлены статистически значимые различия в показателях выносящего тракта правого желудочка (2,9±0,4 см в 1-й группе и 3,1±0,3 см во 2-й; р<0,05) и амплитуды движения фиброзного кольца правого желудочка (2,6±0,4 и 2,4±0,4 см соответственно; р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что при ожирении 2-3 степени отмечается дополнительное увеличение нагрузки на правый желудочек.

3. Динамика клинико-функционального состояния больных с АГ и ожирением на фоне антигипертензивной и метаболической терапии

При включении в исследование антигипертензивную терапию не получали 17 (68,0%) больных в 1-й группе, 18 (60,0%) больных во 2-й и 16 (66,7%) - в 3-й группе. Остальные пациенты получали неэффективную монотерапию. После рандомизации объем антигипертензивной терапии больных представлен в табл. 3.

Таблица 3.

Антнгипертензивная терапия больных с АГ и ожирением

1-я группа (п=25) 2-я группа (п=30) 3-я группа (п=24)

периндоприл+ амлодипин трандолаприл+ верапамил бисопролол+ индапамид

13 (52,0%)-5/5 мг 5 (20,0%)—10/5 мг 7 (28,0%)—10/10 мг 15 (50,0%) -180/2 мг 15 (50,0%) -180/4 мг 21 (87,5%)-10 мг+1,5 мг 3(12,5%)-7,5 мг+1,5 мг

Исходно больные с АГ и ожирением в сравниваемых группах достоверно не различались по основным клинико-анамнестическим данным, показателям офисных значений САД и ДАД. На последующих визитах показатели офисного САД и ДАД снизились до целевых значений и оставались стабильными до конца исследования. Более того, несмотря на добавление к терапии сибутрамина (визит 2), эффективность антигипертензивной терапии во всех трех группах к визиту 4

нарастала, особенно на фоне приема периндоприла и амлодипина. Достоверное (р<0,05), по сравнению с 1-й группой, снижение ЧСС во 2-й группе на 6,1% и на 7,6% в 3-й группе обусловлено пульсурежающим действием верапамила и бисопролола, тогда как на фоне терапии периндоприлом и амлодипином в сочетании с сибутрамином достоверного учащение пульса не было (Д=3,7%, р>0,05). По данным СМАД, у всех пациентов с АГ и ожирением достигнуто достоверное снижение уровня АД (табл. 4).

Таблица 4.

Основные параметры СМАД у больных с АГ и ожирением на фоне

комплексной терапии (М±8Б)

Параметры 1-я группа (п=25) 2-я группа (п=30) 3-я группа (п=24)

Среднее САД (мм рт.ст.) Сутки визит 1 141,8±13,4 143,7±10,8 140,1±14,1

визит 4 129,4±9,5* 126,7±12,02* 127,6±5,6*

День визит 1 143,7±12,8 146,8±11,4 144,9±12,9

визит 4 132,4±9,8* 129,9+12,6* 130,8±5,04*

Ночь визит 1 136,9±14,4 135,3±13,1 128,7±17,6

визит 4 120,5±9,9* 118,7±12,5* 119,5±9,7

Среднее ДАД (мм рт.ст.) Сутки визит 1 88,1±9,1 88,9±8,6 86,6±12,2

визит 4 83,2±6,7* 77,4±7,8* 81,8±5,2

День визит 1 89,9±8,2 92,1±9,9 90,8±12,4

визит 4 83,9±7,2* 79,8±8,01* 84,8±5,02

Ночь визит 1 83,04±11,4 80,5±10,02 76,5±13,3

визит 4 75,5±6,9* 70,8±8,7* 74,3±8,1

Среднее ПАД (мм рт.ст.) Сутки визит 1 53,7±9,5 54,7±7,4 53,6±7,6

визит 4 46,4±4,6* 49,3±9,08* 46,0±5,03*

День визит 1 53,7±9,2 54,7±7,5 54,2±7,2

визит 4 46,7±4,8* 49,9±9,4* 46,01±5,1*

Ночь визит 1 53,3±12,6 54,9±8,9 52,3±9,7

визит 4 45,1±5,1* 47,7±8,9* 45,0±6,3*

* р<0,05 в сравнении с исходными данными.

Примечание: 1-я группа - терапия периндоприлом и амлодипином; 2-я группа -терапия трандолаприлом и верапамилом; 3-я группа - терапия бисопрололом и индапамидом.

Среднее суточное, дневное и ночное САД и ДАД достоверно снизилось в 1-11 и 2-й группах, тогда как в 3-й группе отмечалось достоверное снижение только среднего суточного и дневного САД. ПАД во всех группах снизилось до нормальных значений. Исходно во всех группах вариабельность САД и ДАД была на верхней границе нормы. На фоне терапии периндоприлом и амлодипином вариабельность САД в дневное время снизилась на 2,7±1,2 мм рт.ст. (р=0,03) и ДАД - на 2,2±0,9 мм рт.ст. (р=0,04), на фоне терапии верапамилом и трандолаприлом вариабельность САД снизилась в ночное время на 2,5±0,7 мм рт.ст (р=0,008), комбинированная терапия бисопрололом и индапамидом не повлияла на динамику вариабельности АД в течение суток.

3.1 Оценка жесткости сосудов у больных с АГ и ожирением на фоне комплексной терапии

При однократном измерении аортальный индекс аугментации, отражающий жесткость сосудов, был повышен во всех группах больных. На фоне комплексной терапии аортальный индекс аугментации достоверно снизился только в 1-й группе (Д= -6,0%, р=0,03), что может свидетельствовать об уменьшении жесткости аорты и повышении ее эластичности на фоне терапии периндоприлом и амлодипином. При этом во всех группах имело место достоверное (р<0,05) снижение в аорте и САД (на 9,7% в 1-й группе, на 11,5% во 2-й и на 3,0% в 3-й группе), и ДАД (на 4,5%, 7,0% и 9,7% соответственно). Также отмечено достоверное снижение среднего суточного, дневного и ночного САД в аорте во всех группах, но более значимое в 1-й и 2-й группах (рис. 1). Во всех группах отмечалась тенденция к снижению центрального ДАД, достигшая достоверных различий во 2-й группе. При анализе средних показателей суточного, дневного и ночного ПАД в аорте было выявлено его достоверное снижение в 1-й и 3-й группах. Согласно представленным данным, комбинация периндоприла и амлодипина в большей степени снижает САД и ПАД в аорте, тогда как комбинация трандолаприла и верапамила в большей степени снижает цифры ДАД. Влияние данной комбинации на ПАД было незначительным. Комбинация бисопролола и индапамида достоверно снижает ПАД. Данные СМАД в

аорте свидетельствуют о том, что комбинация ИАПФ и антагониста кальция в большей степени снижает давление в ночное время и по этому компоненту

Л% САД сутки САД день САД ночь

-5 -10 -15

Л% ДАД сутки

-5

-10 -15 -20

ДАД день

ДАД ночь

1 щ

I ■В: * * 1

* * *

А% ПАД сутки ПАД день

■Г

-5 -10 -15 -20

ПАД ночь

и

■ 1-я группа В 2-я группа □ 3-я группа

Рисунок 1. Сравнительная динамика показателей САД, ДАД и ПАД в аорте у больных с АГ и ожирением по данным суточного измерения.

* р<0,04 в сравнении с исходными данными

превосходит комбинацию бисопролола с индапамидом. Однако комбинация периндоприла с амлодипином в большей степени снижает ПАД, что может иметь ключевое значение для профилактики ССО у определенной категории больных.

Анализ сосудистой ригидности по данным суточного измерения выявил исходное повышение средней суточной, дневной и ночной СПВ во всех группах больных. На фоне комплексной терапии выявлено снижение суточной СПВ во 2-й группе (Д= -4,3%, р=0,04), дневной СПВ в 3-й группе (Д= -5,7%, р=0,03). Средние суточные, дневные и ночные показатели ригидности плечевой артерии достоверно снижались только на фоне терапии периндоприлом и амлодипином, терапия бисопрололом и индапамидом способствовала достоверному снижению суточного и дневного индекса ригидности, тогда как терапия трандолаприлом и верапамилом не оказывала достоверного влияния на показатели жесткости плечевой артерии (рис. 2).

Сутки День Ночь

О ---—,

-5 -—

-10 -_—

-15 --

-20 --

-25 -----

■ 1-я группа Я 2-я группа □ 3-я группа

Рисунок 2. Сравнительная динамика индекса ригидности плечевой артерии по данным суточного измерения у больных с АГ и ожирением.

* р<0,05 в сравнении с исходными данными

3.2 Оценка эффективности комплексной терапии ожирения у больных АГ в зависимости от проводимой антигипертензивной терапии

При анализе результатов немедикаментозного лечения ожирения выявлено, что диетотерапия с умеренным ограничением калорийности в течение 4,8±1,1 недель оказалась малоэффективной, так как снижение веса в 1-й группе составило

всего лишь 0,9%, во 2-й - 1,4% и в 3-й - 1,1%, что явилось показанием для добавления к терапии сибутрамина. Комплексная терапия ожирения с применением сибутрамина в дозе 10 мг/сут в течение 4 недель способствовала снижению веса на 2 кг и более у 64 (81,1%) больных, что отражало адекватность дозы препарата. На фоне 4-неделыюй терапии сибутрамином среднее снижение веса в 1-й группе составило 1,8±0,9 кг, во 2-й группе - 1,9± 1,4 кг и в 3-й группе - 2,5±3,1 кг. При этом снижение ИМТ составило соответственно 6,2%, 5,2% и 11,6%, ОТ - 5,9%, 4,2% и 6,9% (р>0,05). У 15 (18,9%) больных, несмотря на недостаточное снижение веса, доза сибутрамина не была повышена из-за появления различных побочных эффектов, не требующих отмены препарата.

Терапия сибутрамином в течение 25,5±1,2 недель во всех трех группах больных, независимо от проводимой антигипертензивной терапии, способствовала снижению веса более чем на 5%, а также ИМТ и окружности талии у женщин. По сравнению с исходными данными снижение веса в 1-й группе составило 6,1% (р=0,04), во 2-й - 6,3% (р=0,04), в 3-й - 6,7% (р=0,04), то есть, его динамика свидетельствовала об эффективности терапии сибутрамином и была сопоставима во всех трех группах. Более выраженное снижение ИМТ отмечено у женщин в 3-й группе (Д= -12,7%, р=0,03). Снижение ИМТ в 1-й группе составило 9,2% (р=0,03), во 2-й - 9,5% (р=0,03). Уменьшение ОТ было сопоставимо у женщин в 1-й и 3-й группах (в обеих группах Д= -8,2%, р<0,04) и несколько менее выраженным у женщин 2-й группы (Д= -6,2%, р=0,03). Динамика показателя ОТ свидетельствует о пользе длительной терапии сибутрамином для снижения количества висцерального жира и уменьшения факторов риска ССО. Важно также отметить отсутствие достоверных различий в параметрах ожирения между группами исходно и на фоне длительной комплексной терапии. На фоне длительной терапии ожирения в 1-й группе 5 (20,0%) больных перешли из категории «ожирение 1 степени» в категорию «избыточная масса тела», 5 (20,0%) из 2 степени в 1 степень ожирения и 2 (8,0%) больных из 3 степени ожирения во 2 степень. Во 2-й группе 1-я степень ожирения трансформировалась в избыточную массу тела у 7 (23,3%) больных, у 3-х (10,0%) больных 2-я степень трансформировалась в 1-ю степень ожирения, а регресс 3-й

степени во 2-ю степень ожирения был отмечен у 1 (3,3%) больного. В 3-й группе трансформация 1-й степени ожирения в избыточную массу тела была отмечена у 8 (33,3%) больных, 2-й степени в 1-ю степень ожирения у 3-х (12,5%) и 3-й степени ожирения в 1-ю у 1 (4,2%) больного.

На фоне длительного приема сибутрамина побочные эффекты отсутствовали у 59 (75%) больных. Наиболее частыми побочными реакциями были запоры (13%), сухость во рту и жажда (8%), тошнота (1,3%), боль в правом подреберье (1,3%), бессонница (1,3%) и раздражительность (1,3%). Выявленные нежелательные явления не потребовали отмены препарата. Учитывая возможные побочные эффекты терапии сибутрамином, через 4 недели терапии этим препаратом проводилась оценка безопасности лечения. Так, на фоне приема сибутрамина в течение 4 недель не было выявлено повышения офисного САД, ДАД и ЧСС по сравнению с визитом 2, на котором пациентам был рекомендован прием сибутрамина. Также не отмечалось повышения показателей К+, Na+, ACT, AJIT, КФК и общего билирубина во всех группах пациентов, что подтверждает безопасность проводимого лечения.

3.3 Динамика лабораторных показателей и структурно-функциональных параметров сердца на фоне комплексной терапии больных с АГ и ожирением

На фоне комплексной терапии в 3-й группе выявлено снижение (р<0,05) общего холестерина (с 5,6±0,7 до 4,9±0,8 ммоль/л), инсулина [с 13,8 (7,6-16,3) до 4,8 (4,1-12,5) мкЕд/мл] и инсулинорезистентности [с 3,4 (1,7-4,6) до 1,9 (0,9-3,2)]. В 1-й группе выявлено снижение (р<0,05) триглицеридов [с 1,7 (1,2-2,1) до 1,4 (0,9-1,7) ммоль/л], глюкозы [с 5,3 (5,1-6,2) до 5,1 (4,5-5,8) ммоль/л], инсулина [с 12,5 (9,920,8) до 10,8 (8,4-16,7), мкЕд/мл] и расчетного индекса инсулинорезистентности [с 2,9 (2,2-2,5) до 2,4 (1,7-4,3)]. Исходно МАУ была выявлена у И (44%) больных 1-й группы, у 17 (56,6%) - 2-й и у 14 (58,3%) -3-й группы. К концу наблюдения МАУ отсутствовала у всех больных.

Исходно из 79 пациентов ЭКГ-критерии гипертрофии ЛЖ были выявлены у 7 (8,9%), а к концу наблюдения - только 3-х (3,8%) пациентов. По данным ЭхоКГ

количество больных с гипертрофией ЛЖ было значительно больше, однако, на фоне терапии во всех группах отсутствовала достоверная динамика иММЛЖ, что связано с небольшой выборкой больных и сроками наблюдения. Не было выявлено влияния проводимой терапии и на параметры структурно-функционального состояния обоих желудочков, которые оставались в пределах нормальных значений до лечения и после него и не имели достоверных различий между группами. У большинства больных с АГ и ожирением на момент включения в исследование ДФЛЖ была нормальной, величина комбинированного показателя Е/е' находилась в серой зоне, а индексированный конечно-систолический объем левого предсердия - в пределах нормативных значений. На фоне комплексной терапии параметры диастолической функции достоверно не изменялись.

ВЫВОДЫ

1. У больных с АГ и ожирением при анализе клинико-анамнестических данных выявлена высокая частота встречаемости одышки (в 56,9%) при повседневной физической активности, а ожирение 2-3 степени часто сопровождается храпом в ночное время (в 31,7%), повышением в плазме крови уровня инсулина до 9,9-19,7 мкЕд/мл (в среднем до 13,8 мкЕд/мл) с формированием инсулинорезистентности.

2. У больных с АГ наличие ожирения 2-3 степени ассоциируется с повышением жесткости стенок аорты и плечевой артерии и достоверным увеличением систолического АД в аорте по данным однократного измерения и суточного мониторирования АД.

3. Для определения причины одышки, возникающей при повседневной физической активности у больных с АГ и ожирением, оценка уровня N-концевого pro-BNP в покое недостаточна из-за характерных особенностей влияния на этот показатель ожирения. Однако, учитывая взаимосвязь уровня N-концевого pro-BNP с показателями систолического и пульсового АД в аорте, изучение динамики этого гормона у данной категории больных может быть полезно для оценки эффективности антигипертензивной терапии.

4. У 81,1% больных с АГ комплексная терапия ожирения с длительным применением сибутрамина в дозе 10 мг/сут способствовала снижению массы тела

на 6,0% и более. Благодаря терапии сибутрамином у 25,0% пациентов удалось снять диагноз «ожирение», у 13,9% пациентов ожирение регрессировало до 1 степени, а у 5,2% оно трансформировалось из морбидного в ожирение 2 степени.

5. Комплексная терапия ожирения с применением сибутрамина не вызывала дополнительного повышения АД, ЧСС, а также электролитных нарушений и нарушений функции печени и благотворно влиял на показатели липидного обмена, уровень инсулина и инсулинорезистентность. Несмотря на длительную терапию сибутрамином, позитивное действие антигипертензивных препаратов нарастало в течение всего периода наблюдения, что свидетельствует о безопасности такой комбинации при соблюдении показаний к его применению.

6. По данным СМАД терапия фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина или трандолаприла и верапамила более эффективна в отношении снижения средних суточных, дневных и ночных значений САД и ДАД в плечевой артерии, чем терапия свободной комбинацией бисопролола с индапамидом. По данным однократного измерения и суточного мониторирования АД только на фоне терапии периндоприлом и амлодипином отмечено ночное снижение САД, ДАД и ПАД в аорте, тогда как комбинация трандолаприла и верапамила достоверно не влияла на ПАД, а комбинация бисопролола и индапамида в ночное время суток достоверно снижала только ПАД в аорте.

7. Сопоставление данных офисного измерения АД и СМАД свидетельствует о том, что для контроля АД и оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии проведение СМАД дает более полную информацию, чем данные офисного его измерения. Так, при СМАД выявлено, что комбинация ИАПФ и антагониста кальция в большей степени снижает АД в аорте ночью, тогда как ночное снижение АД на фоне терапии бета-блокатором и диуретиком было недостоверным.

8. Наличие АГ и ожирения сопровождается повышением основных параметров сосудистой жесткости. На фоне комплексной терапии, направленной не только на нормализацию АД, но и на снижение массы тела, происходит улучшение эластических свойств аорты и периферических артерий. Уменьшение жесткости стенок аорты и плечевой артерии, как по данным однократного измерения, так и

суточного мониторирования было отмечено только на фоне терапии периндоприлом и амлодипином, что свидетельствует о дополнительном значении синергизма этих препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с АГ и ожирением возможности ЭКГ для выявления гипертрофии ЛЖ ограничены, в этих случаях рекомендуется более широкое использование ЭхоКГ, который также дает представление о характере ремоделирования ЛЖ, во многом определяющий прогноз больных АГ.

2. При АГ терапия сопутствующего ожирения сибутрамином в дозе 10 мг/сут эффективна и достаточно безопасна в комбинации с антигипертензивными препаратами при строгом соблюдении показаний к его применению. Для обеспечения безопасности лечения сибутрамином и оценки эффективности антигипертензивной терапии также рекомендуется проведение СМАД с целью получения более полной информации о степени контроля АД.

3. По данным однократного измерения и суточного мониторирования АД уменьшение жесткости аорты и плечевой артерии, а также более выраженное снижение уровня АД в аорте отмечено на фоне терапии фиксированной комбинацией периндоприла и амлодипина, что позволяет рекомендовать данную комбинацию для лечения больных с АГ и ожирением.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Ющук E.H., Хадзегова А.Б., Иванова C.B., Садулаева И.А., Надина Е.В., Хучинаева A.M. Оценка жесткости аорты у больных артериальной гипертонией и ожирением // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2013.-Том. 12.-№3.-С. 85-88.

2. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Ющук E.H., Иванова C.B., Шупенина Е.Ю., Надина Е.В., Хучинаева A.M. Особенности суточного профиля центрального аортального давления и скорости пульсовой волны у больных с артериальной гипертонией и ожирением // Интеграция знаний в кардиологии. Мат-лы Российского национального конгресса кардиологов. - 2012. - С. 446.

3. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова С.В., Ющук Е.Н., Амирбигешвили И.М., Матвеева О.С., Шупенина Е.Ю., Хучинаева A.M., Надина Е.В., Синицына И.А., Садулаева И.А. Возможности использования индекса производительности миокарда левого и правого желудочков (TEI-индекс) в оценки эффективности лечения артериальной гипертензии // Сердечная недостаточность. - 2012. - Том 13. -№3(71).-С. 162-166.

4. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Шупенина Е.Ю., Надина Е.В., Хучинаева A.M. Влияние различных гипотензивных препаратов на центральное систолическое давление и скорость пульсовой волны у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением // Мат-лы Первого фестиваля терапевтической науки МГМСУ им. А.И. Евдокимова.-2014.-С. 18.

5. Хадзегова А.Б., Ющук Е.Н., Синицина И.А., Шупенина Е.Ю., Хучинаева A.M., Надина Е.В. Новые возможности оценки функционального состояния сердца при артериальной гипертензии // SonosAce-Ultrasound. -2012. - С. 46-51.

6. Шупенина Е.Ю., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова С.В., Надина Е.В., Хучинаева A.M. Сравнительная оценка влияния основных классов антигипертензивных препаратов на жесткость аорты у больных артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Том. 13. - № 2. - С. 76-79.

7. Shupenina Ye.Yu., Vasyuk Yu.A., Khadzegova A.B., NadinaYe.V. Aortic stiffness and the possibility of its drug correction in patients with hypertension and obesity 24 // International Heart and Vascular Disease Journal. - 2014. - Volume 2. - №3. - P. 24-30.

8. Shupenina E„ Vasyuk Y., Khadzegova A., Nadina E. Differential impact of blood pressure-lowering strategies on central systolic blood pressure and pulse wave velocity in obese hypertensives // Jornal of Hypertension. -2014. - Volume 32. - e-Supplemente 1.

9. Shupenina E., Vasyuk Y., Khadzegova A., Nadina E. Differential impact of blood pressure-lowering strategies on central systolic blood pressure and pulse wave velocity in obese hypertensives // Joint Meeting ESH-ISH - Hypertension Athens. Posters' Session 36.-2014.-239 p.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАД ао - диастоличское артериальное давление в аорте

ИМТ - индекс массы тела

ИОТ - индекс относительной толщины

ОБ - объем бедер

ОТ - объем талии

ПАД ао - пульсовое артериальное давление в аорте

САД - систолическое артериальное давление

САД ао - систолическое артериальное давление в аорте

СНС — симпатическая нервная система

СПВ — скорость пульсовой волны

ЦАД - центральное артериальное давление

ЦПД - центральное пульсовое давление

А1х ао — индекс аугментации в аорте

А1х пл - индекс аугментации в плечевой артерии

ASI - индекс ригидности

ED - период изгнания из левого желудочка

РРА - индекс амплификации

RWTT - время распространения отраженной пульсовой волны

Подписано в печать: 22.11.2014 Объем: 1,1 усл. пл. Тираж: 100 экз. Заказ № 2044 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Мясницкие Ворота д. 1, стр. 3 (495)971-22-77; www.reglet.ru