Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Особенности клиники и системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени

На правах рукописи

БИЛАЛОВА Алиса Расимовна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ И ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 НОЯ 2015

005564484

Москва-2015

005564484

Работа выполнена в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Макашова Вера Васильевна

Официальные оппоненты:

Знойко Ольга Олеговна - доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Блохина Наталья Петровна - доктор медицинских наук, профессор

ведущий научный сотрудник ФГБУ "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф.Гамалеи" Минздрава России, заведующая отделением вирусных гепатитов, вирусных инфекций и паразитологии консультативно-диагностического центра ГБУЗ «ИКБ№1 ДЗМ»

Ведущая организация: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

заседании диссертационного совета Д 208.114.01 при ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора по адресу: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, Д. За.

Автореферат разослан « »_2015 года

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор........................................................Горелов Александр Васильевич

Защита диссертации состоится

2015 года в часов на

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты (ВГ) по своей социальной значимости занимают особое место в инфекционной патологии. Это обусловлено их широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением, труднодоступностью и дороговизной лечения [Корой П.В., 2010]. Вирус гепатита С (ВГС) обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом среди всех вирусных гепатитов. [Майер К.-П., 1999; Барамзика C.B. 2014; European Association for the Study of the Liver, 2014].

По данным ВОЗ около 2 миллиардов человек на земном шарю употребляют спиртные напитки и 76,3 миллионов имеют заболевания, связанные с употреблением алкоголя. У 15-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический гепатит (ХГ) или цирроз печени (ЦП) [Азжаргал Б., 2013].

По мнению многих исследователей гепатотропные вирусы, в частности ВГС, способствуют развитию тяжелых форм алкогольной патологии печени [Маевская М.В., 2006; Хазанов А.И., 2006; Винницкая Е.В., 2014].

В патогенезе ХГ и прогрессировании их в ЦП большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. [Wynn А., 2008; Щекотова А.П., 2012].

Вместе с тем, известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы гемостаза, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза.

В связи с этим является целесообразным исследование системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии.

Цель исследования

Выявить особенности клиники и нарушений в системе гемостаза и определить их взаимосвязь с биохимическими изменениями при гепатитах и циррозах печени сочетаннной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии.

Задачи исследования

1. Дать сравнительную характеристику клинико-биохимических показателей у больных хроническими гепатитами микст (ВГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии.

2. Выявить клинико-биохимические особенности цирроза печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольного генеза и дать их сравнительную оценку.

3. Определить изменения в системе гемостаза у больных хроническими гепатитами сочетай ной (ХГС+ алкоголь) и алкогольной этиологии.

4. Выявить нарушения в системе гемостаза у пациентов с циррозами печени различного генеза.

5. Провести корреляционный анализ и установить корреляционные взаимосвязи между биохимическими показателями, основными параметрами системы гемостаза при хронических гепатитах и циррозах печени микст (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии.

Научная новизна

Впервые в динамике получены комплексные сравнительные данные по клиническим, биохимическим и гемостазиологическим показателям у больных хроническими гепатитами и циррозами печени сочетанной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии, находившихся на стационарном лечении.

Впервые проведенное сравнение распространенности генотипов у больных хроническими гепатитами и циррозами печени смешанной этиологии (ВГС+алкоголь) выявило более частое обнаружение вируса гепатита С 3 генотипа и низкой степени его репликации.

Впервые проведен детальный анализ каждого биохимического и гемостазиологического показателя у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии, который выявил максимальную степеньих изменения при циррозе печени класса В сочетанной этиологии и при циррозе печени класса С алкогольного генеза.

Практическая значимость

Определены гемостазиологические особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами: значимо высокая активность фактора Виллебранда при хронических гепатитах сочетанной этиологии и достоверно низкий уровень агрегации эритроцитов при алкогольном генезе.

Разработан прогностический критерий формирования цирроза печени микст этиологии.

Разработан дополнительный дифференциально-диагностический критерий определения класса цирроза печени алкогольной этиологии.

Апробация работы

Основные положения работы были представлены и обсуждались на Международном конгрессе хирургов и гастроэнтерологов Евразии (Баку, 2011 год), на V Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Рязань, 2014 год).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад

Автор принимала непосредственное участие в сборе анамнеза, осмотре и ведении больных, сама определяла количество Д-димеров, а также частично определяла агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

Автором лично проведена оценка клинико-биохимических, вирусологических и гемостазиологических показателей; подготовлен аналитический обзор зарубежной и отечественной литературы, осуществлен отбор методов исследования и статистическая обработка полученных результатов; проведен анализ и интерпретация данных, сформулированы выводы, научная новизна и практичёские рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав и списка использованной литературы, содержащий 102 отечественных и 91 зарубежных источников. Материалы проиллюстрированы 48 таблицами, 5 рисунками, 12 выписками из истории болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика пациентов и методы исследования Для решения поставленных задач в течение 2011-2013 гг. в специализированном отделении на базе клинической инфекционной больницы №2 г. Москвы (главный врач Мясников В.А.) проводилось комплексное обследование 129 больных ХГ и ЦП различной этиологии.

Все исследования проводились в строгом соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) на основании разрешения локального этического комитета. В связи с этим у всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения больных в исследование были: возраст более 18 лет, верифицированный диагноз хронического вирусного гепатита микст (С+алкоголь) в стадии обострения и цирроз печени в стадии декомпенсации класса В и С по Чайлд-Пью (согласно нормам, принятым ВОЗ), пациенты, не употребляющие наркотические средства последние шесть месяцев и не получавшие противовирусную терапию.

Из исследования исключались пациенты моложе ¡8 лет, имеющие сопутствующий вирусный гепатит В, Д или другие заболевания, вызывающие поражение печени, ВИЧ-инфекцию, туберкулез легких в анамнезе, аутоиммунные, онкологические заболевания, а также беременные женщины.

I

Всего п-129

~т~г

Контрольная группа - 30 здоровых лиц Рис. 1 Дизайн исследования

У 67 пациентов был диагностирован ХГ: алкогольный генез установлен у 32 (47,8%) больных, у 35 (52,2%) - сочетанная этиология (ВГС+алкоголь) (рис.1). ЦП регистрировался у 62 пациентов: у 34 (54,8%) причиной являлся ХГ микст этиологии (ВГС+алкоголь), алкогольный генез заболевания определялся у 28 (45,2%) больных. Степень печеночно-клеточной недостаточности при ЦП

оценивалась в соответствии с классификацией Чайлд-Пью. В группе больных ЦП-ХГА у 10 человек диагностировали ЦП класса В по Чайлд-Пью, у 18 - класс С; при ЦП-ХГМ у 16 - класс В, у 18 - класс С.

При постановке диагноза ХГ и ЦП учитывали данные эпидемиологического анамнеза (указание на наличие симптомов гепатита в течение 6 месяцев и более, перенесенные операции и другие парентеральные вмешательства, переливания крови и ее компонентов, внутривенные инъекции наркотиков, выполнение татуировок, употребление алкоголя), характерные жалобы (астено-вегетативный, диспепсический, геморрагический, холестатический и другие синдромы), результаты лабораторных исследований (характерные изменения биохимических показателей и обнаружение маркеров вируса гепатита С методом ИФА и РНК-ВГС методом ПЦР). Все участники исследования с диагнозами ХГА, ХГМ и ЦП в исходе этих гепатитов заполняли опросник «CAGE», который является международным официальным инструментом для определения алкогольной зависимости. Для дальнейшего исследования отбирались лишь те пациенты, у которых общий балл по опроснику был 2 или более, что свидетельствует о клинически значимом алкоголизме. Все пациенты были осмотрены психиатром-наркологом, который диагностировал хроническую алкогольную интоксикацию у всех больных.

Методы исследования, использованные в работе

Для решения поставленных в работе задач были использованы следующие методы исследования:

1. Общеклинические методы: сбор анамнеза, объективный осмотр пациента, пальпация, аускультация, ведение истории болезни. Общий анализ крови и мочи.

2. Биохимические методы: определение общего и прямого билирубина, AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, ГТТП, сывороточного железа, общего белка и белковых фракций, холестерина, амилазы, мочевины, креатинина.

3. Для выявления поражения внутренних органов и систем проводили инструментальные исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

4. Специфические маркеры вирусных гепатитов В, С, Д методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на спектрофотометре "MultiscanRc" («Labsystems», Финляндия).

5. РНК ВГС в сыворотке крови определяли методом ПЦР с использованием тест-системы «АмплиСенс HCV-Монитор», генотипирование ВГС проводили методом ПЦР с помощью коммерческой тест-системы «АмплиСенс HCV-генотип» (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии).

6. Определение показателей системы гемостаза: АЧТВ, MHO, фибриногена, тромбинового времени, агрегации тромбоцитов методом Борна, агрегации эритроцитов по оригинальной методике Шереметьева Ю.А., суммарной концентрации нитратов и нитритов (NOx) методом Грисса с применением кадмиевого редуктора, активности фактора Виллебранда (ФВ), концентрации Д-димеров (ДД). Исследования проводили в экспресс-лаборатории ИКБ № 2 г. Москвы (заведующая лабораторией Молотилова Т.Н.) и в клиническом отделе инфекционной патологии ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора на базе ИКБ № 2 г. Москвы (научные консультанты: к.б.н., старший научный сотрудник Асгрина О.С. и к.м.н. Алешина Н.И.).

С целью определения контрольных значений изучаемых параметров системы гемостаза было обследовано 30 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 45 лет, давших информированное согласие на обследование, не отличавшихся от больных по полу и возрасту, не имевших по данным анамнеза, результатам биохимических и серологических исследований вирусных гепатитов, а также других заболеваний печени.

7. Статистическую обработку результатов проводили с помощью лицензированных программ IBM SPSS Statistics 21.0 и статистического модуля программы Microsoft Excel 2010. Определяли процентное выражение ряда данных, среднюю арифметическую, стандартную ошибку средней арифметической. Для корреляционного анализа использовали методы Спирмена и Пирсона.

У больных ХГ все исследования проводили при поступлении в стационар и при выписке, а у пациентов с ЦП - при поступлении и на 10-14 дни стационарного лечения.

Исследования и лечение всех пациентов проводили по стандартам оказания медицинской помощи департамента здравоохранения г. Москвы ИКБ №2 от 2008 г.

Результаты собственных исследований

Среди пациентов ХГ, независимо от этиологии, преобладали мужчины молодого возраста (18-40 лет) - 84,4% против 15,6% женщин.

В стационар больные ХГА и ХГМ поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки - на 6,5±0,7 и 7,0±0,3 дни болезни и аналогичные сроки желтухи - 3,3±0,3 и 4,2±0,4 соответственно.

Сопутствующие заболевания регистрировались у 75% больных ХГА и 88,6% пациентов с ХГМ. Преобладали болезни ЖКТ, причем в 2 раза чаще при ХГМ -83,9% против 40,6% у больных ХГА (р<0,05).

При генотипировании вируса гепатита С удельный вес больных ХГМ с 3 генотипом отмечался значимо чаще по сравнению с пациентами, имевшими 1 генотип (68,6% против 31,4%; р<0,05), так же, как и доля пациентов с низкой вирусной нагрузкой (85,7% против 14,3% с высокой; р<0,01).

Клинические симптомы достоверно чаще регистрировались при ХГМ: слабость - 97,1% против 75% у пациентов с ХГА (р<005), головная боль - 71,4% против 46,9% (р<0,05) соответственно. При этом слабость держалась в 2 раза дольше у пациентов с ХГМ по сравнению с ХГА (р<0,01), так же, как и головная боль (р<0,05) и снижение аппетита (р<0,05). Возможно, это обусловлено воздействием на печень и организм больных двух повреждающих факторов - алкоголя и ВГС.

Таблица 1

Биохимические показатели у больных хроническими гепатитами различной этиологии

Показатели Средние значения контрольн.гр. ХГА (1) (М±ш) п=32 ХГМ (2) (М±ш) п=35 Р1 (1-2) РН (1-2)

I Р(Ы1) II I Р(М1) II

Бобщ (мкмоль/л) 10,9±0,7 97,4± 35,4» 0,1 63,4± 9,8""" 99,5± 22,9"" 0,05 39,4± 7,8"" 0,1 0,1

АЛТ (ед/л) 23,9±3,4 199,4± 36,9"" 0,1 183,4± 45,5"" 192,7± 32,6""" 0,1 142,3± 27,4""" 0,1 0,1

АСТ (ед/л) 23,8±1,6 280Д± 59,7"» 0,001 98Д± 17,0-" 253,9± 36,1""" 0,05 147,4± 25,2"™ 0,1 0,1

ГТТП (ед/л) 25,6±2,5 992,7± 167,5"™ 0,05 526,5± 84,1"" 558,0± 104,0""" 0,01 253Д± 37,4"» 0,05 0,01

ЩФ (ед/л) 73,7±3,3 231,9± 33,9»" 0,1 190,5± 29,4" 202,0± 36,5"" 0,1 158,5± 18,7"»" 0,1 0,1

I - Показатели при поступлении; II - Показатели при выписке "- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 "" - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001

Биохимические показатели (табл. 1) при поступлении были одинаковы, кроме активности ГТТП, которая регистрировалась почти в 2 раза выше у пациентов с ХГА. Однако динамика биохимических показателей была различной. Если уровень

Бобщ у больных ХГМ достоверно уменьшался к выписке, то при ХГА — снижался, но незначительно. Активность AJTT в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой в течение всего времени пребывания в стационаре. Уровень ACT достоверно уменьшался как у больных ХГА, так и у пациентов с ХГМ. Концентрация 11 I'll также значимо понижалась у пациентов обеих групп, оставаясь на достоверно более высоком уровне при ХГА по сравнению с ХГМ.

Кроме этого, был проведен детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения. Степень выраженности распределилась следующим образом:

Бобщ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2 подгруппа - умеренный уровень - выше N - до 5N; 3 подгруппа - выше 5N;

АЛТ, ACT -1 подгруппа - минимальная активность - >N до 3N, 2 подгруппа -умеренная активность - от 3N до 10N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 10N;

ГГТП - 1 подгруппа - минимальная активность - >N до 5N; 2 подгруппа умеренная активность от 5N до 20N; 3 подгруппа - высокая активность >20N;

ЩФ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2подгруппа - умеренная активность - выше N - до 2N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 2N.

Детальный анализ биохимических показателей выявил, что удельный вес больных с умеренной активностью АЛТ как при поступлении, так и при выписке достоверно чаще (р<0,05) отмечался при ХГМ по сравнению с ХГА. Максимальная степень ее выраженности регистрировалась при ХГМ как при поступлении, так и при выписке. Аналогичные результаты получены по активности ACT и ЩФ. Стабильно высокие концентрации АЛТ и ACT при ХГМ, в отличие от ХГА, свидетельствует о продолжающемся воздействии на печень вируса гепатита С. Достоверное снижение к выписке удельного веса брльных с высокой концентрацией ГГТП, так же, как и степени ее активности, отмечались только при ХГМ.

Изучение показателей системы гемостаза при ХГ показало, что длительность АЧТВ, значения MHO, тромбинового времени, концентрация фибриногена были в пределах средних значений контрольной группы и не зависели от этиологии гепатита как при поступлении, так и при выписке из стационара.

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии

Показатели Средние значения контрольн.гр. ХГА(1)(М±ш). ХГМ (2) (М±ш) Р(1-2)

I (п-28) Р (1-И) И (п=1б) 1(п=29) Р (1-И) II (п=17) 1-1 П-П

Шх(мкМ) 18,3±2,7 18,9± 1,7 0,05 12,0± 2,1 21,0± 2,0 0,1 19,Ш: 0,1 0,05

ФВ (%) 61,1±4,6 188,6± 9,8"" 0,1 202,6± 183,0± 5,0"" 0,1 182,6± 13,1"" 0,1 0,1

АТ(%) 82,5*5,3 40,5± 3,7"" 0,1 54,0± 6,8" 42,4± 3,3"" <0,05 58,6± 53" 0,1 0,1

АЭ (%) 83,2±5,0 32,9± 5,1"" 0,1 42,2± 7,2"" 51,0± 0,1 44,0± 11,2" 0,05 0,1

ДД (нг/мл) 500,0±35,0 638,8± 108,3 0,1 533,4± 54,7 770,8± 127,1 0,1 538,5± 103,1 0,1 0,1

I - Данные при поступлении; II - Показатели при выписке

достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05 ™ - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01 "™- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001

Концентрации ЫОх и ДД регистрировались в пределах средних значений контрольной группы и не зависели от этиологии ХГ. Уровень агрегации тромбоцитов (АТ) и эритроцитов (АЭ) у больных ХГА и ХГМ как при поступлении, так и при выписке из стационара, значительно, в 2 и больше раз, были ниже уровня контрольной группы (табл. 2). Средние показатели АТ у пациентов ХГМ достоверно повышались к выписке, не достигая параметров здоровых лиц. Средний уровень АЭ при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем ХГМ, оставаясь у всех стабильно меньше нормы. Низкие значения АЭ при хронической алкогольной интоксикации, вероятно, связаны со структурной перестройкой мембран эритроцитов [Прокопьева В.Д., 2003], что может приводить к изменению функциональных свойств - уменьшению агрегационной способности эритроцитов.

Активность ФВ как при поступлении, так и при выписке регистрировалась выше нормы более чем в 3 раза и не зависела от этиологии ХГ.

Был проведен детальный анализ показателей системы гемостаза в зависимости от степени их изменения:

АЧТВ, МНО, тромбиновое время, фибриноген, ЫОх- 1 подгруппа - в пределах нормы (Ы); 2 подгруппа - выше Ы; 3 подгруппа - ниже К;

ФВ - 1 подгруппа - минимальная активность - >N до 3N; 2 подгруппа -умеренная активность - > 3N;

Д-димеры- 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2 подгруппа - умеренный уровень - выше N - до 3N; 3 подгруппа - выше 3N;

Детальный анализ показателей гемостаза позволил обнаружить, что удлинение тромбинового времени при поступлении достоверно чаще (р<0,05) встречалось при ХГМ, чем при ХГА. Удельный вес больных с умеренной активностью ФВ был достоверно выше (р<0,05) только при ХГМ, так же, как и степень его активности (р<0,001).

Клинико-бнохимические особенности циррозов печени различной этиологии

В группах больных циррозами печени сочетанной и алкогольной этиологии преобладали мужчины работоспособного возраста - 77,4% против 22,6% женщин.

В стационар больные ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ поступали в одинаковые сроки - на 15,4±2,3 и 18,7±1,7 дни дебюта клинических проявлений (нарастание слабости, увеличение живота в объеме, периферические отеки, пожелтение кожи, потемнение мочи). Койко-день при ЦП-ХГА был значимо короче - 16,7±4,6 дней, а при ЦП-ХГМ - 30,8±3,1 дней (р<0,05), что объясняется переводом больных ЦП-ХГА в профильный стационар после получения отрицательных маркеров гепатита С.

Из сопутствующих заболеваний преобладали болезни желудочно-кишечного тракта, причем чаще у пациентов с ЦП-ХГМ - 100% против 86,7% у больных ЦП-ХГА (р<0,05).

Из 34 больных ЦП микст этиологии у 25 человек (73,5%) был выявлен 3 генотип вируса, а у 9 (26,5%) - 1 генотип (р<0,05). Низкая ВН обнаружена у 31 больного, из них 3 генотип - у 25 чел. (80,6%), у 6 -1 генотип (19,4%); р<0,001. Таким образом, чаще регистрировали больных, имевших 3 генотип и низкую вирусную нагрузку.

Частота различных клинических симптомов достоверно не различалась при ЦП класса В и С у больных микст и алкогольной этиологии.

Исходные данные биохимических показателей при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью (табл. 3) были одинаковы у больных ЦП-ХГМ и ЦП-ХГА, кроме активности AJIT и АСТ, которые достоверно выше отмечались у пациентов ЦП-ХГМ.

12

Таблица 3

Динамика биохимических показателей у больных ЦП различного гепеза класса В по Чайлд-Пью

Показатели Билирубин обшив АЛТ АСТ ГТТП ЩФ

Этиологи« ЦП-ХГА п-10 р цп-хгм п-16 ЦП-ХГА п-10 Р ЦП-ХГМ п-1б ЦП-ХГА п-10 Р цп-хгм п-16 ЦП-ХГА п-10 Р цп-хгм а-16 ЦП-ХГА п-10 Р ЦП-ХГМ п-16

Период заболевания

I 108,7± 20,4 0,1 166,2± 32,3 33,4± 5,4 0,01 75,7± 10,6 114,8* 21,3 0,05 216,0* 32,4 556,0± 124,4 0,1 653,1± 126,7 198,3* 21,9 0,1 175,7± 15.1

Р1-П 0,1 0.1 0,1 0,1 0,1 0,05 0,1 оде 0,1 0,1

и 86,0± 12,6 0,1 140,7± 23,8 34,0-4 5,2 0,01 64,1± 9,1 72,5± 2,0 0,01 114,8* 21,3 269,01: 96,4 0,1 307,8* 72,4 206,0* 7.5 0,1 174,4* 22,1

РП-Ш 0,05 0,01 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0.1 0,1

III 41,0± 9,7 0,1 51,6± 10,7 32.lt 6,0 0,05 67,6± 13,5 61, О* 10,5 0,1 98,4* 15,2 47,5* 1,4 0,01 178,8* 40,3 163,3* 38,7 0,1 156,4* 12,4

Р1-Ш 0,01 0,01 0,1 0,1 0,05 0,01 0,001 0,01 0,1 0,1

Таблица 4

Динамика биохимических показателей у больных ЦП различного генеза класса С по Чайлд-Пью

Показатели Билирубии общий АЛТ АСТ ГГГП ЩФ

Этиология Период Заболев. ЦП-ХГА п-18 Р цп-хгм п-18 ЦП-ХГА п-18 Р ЦП-ХГМ п-18 ЦП-ХГА п-18 Р ЦП-ХГМ п=18 ЦП-ХГА п-18 Р цп-хгм п-18 ЦП-ХГА п-18 Р ЦП-ХГМ п-18

I 304,5* п» 0,05 198,4* 33,2 101,6* 30,9 0,1 73,2* 9,9 127,3* 10,4 0,1 166,7* 19,8 600,6* 964 0,05 319,8* 723 278,5* 38,2 0,05 165,9* 15,8

Р III 0,1 0.1 0.1 0,1 0,1 0,1 0,01 0,1 0,05 0,1

П 292,8* 33,4 ОД» 159,6* 36,7 55,4± 7.8 0.1 54,9± 6,8 122,0± 10.0 0,1 139,5* 19.4 388,4* 80,0 0,1 207,7± 52.7 173,2* 29.0 0,1 162,4± 13,1

Р п-ш 0,01 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0.1

ш 98,3* 17,6 0,1 75,6* 14,7 118,3* 62.1 0.1 62,2± 11,5 144,6* 36,2 0.1 125,6* 22.5 310,4* 53,7 0,05 153,51 32,0 180,7± . 15,7 0.1 142,5* 17.8

р 1-Ш 0,001 0,01 0,1 0,1 0,1 0.1 ОД» 0,05 0,05 0,1

I - Показатели при поступлении, II - Показатели на 10-14 день пребывания в стационаре; Ш - Показатели к выписке из стационара

К выписке у больных обеих групп отмечалась положительная динамика по сравнению с исходными данными таких биохимических показателей, как Бобщ, ACT и ГГТП. Активность AJ1T была достоверно выше при ЦП-ХГМ в течение всего времени пребывания в стационаре. Значения ACT достоверно уменьшались в обеих группах и не различались при выписке. Уровень ГГТП при выписке регистрировался достоверно выше у больных ЦП-ХГМ, чем у пациентов с ЦП-ХГА. Значения ЩФ были значимо выше нормы и не различались между обеими группами.

Детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения позволил выявить, что при поступлении и во 2-й декаде уровень Бобщ был достоверно выше (р<0,05) при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА. Кроме того, частота пациентов с ЦП-ХГМ с высоким содержанием Бобщ во 2 декаде и при выписке отмечалась значимо выше (р<0,05) по сравнению с ЦП-ХГА. Удельный вес больных с высокой активностью ACT в течение стационарного лечения достоверно чаще (р<0,05) регистрировался при ЦП-ХГМ, чем при ЦП-ХГА.

Таким образом, при ЦП класса В степень изменения основных биохимических показателей так же, как и их длительность, была больше у пациентов с ЦП-ХГМ по сравнению с больными ЦП-ХГА, что, возможно, связано с наличием двух повреждающих факторов в организме — ВГС и алкоголя.

При анализе биохимических показателей у больных ЦП класса С по Чайлд-Пью выяснилось, что уровень исходных показателей, отражающих холестаз-Бобщ, ГГТП и ЩФ регистрировались достоверно выше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ, существенно снижаясь и не отличаясь между группами к выписке из стационара, кроме активности ГГТП, которая оставалась значимо выше при алкогольном генезе ЦП (табл. 4). Активность AJ1T и ACT в течение всего периода заболевания отмечалась достоверно выше нормальных значений и не зависела от этиологии ЦП. Однако детальный анализ позволил выявить, что при выписке средние значения активности АЛТ и ACT были достоверно выше при ЦП-ХГА, чем при ЦП-ХГМ.

Система гемостаза у больных циррозами печени различного генеза Изучение показателей системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью (табл. 5 и 6) выявило, что средние значения АЧТВ и фибриногена не отличались от показателей контроля и были одинаковы в течение всего периода пребывания в стационаре как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ.

14

Уровень MHO отмечался достоверно выше средних величин контрольной группы только при ЦП-ХГМ весь период лечения. Длительность тромбинового времени была достоверно больше чем у здоровых лиц при ЦП-ХГМ как при поступлении, так и при выписке, а также по сравнению с показателями больных ЦП-ХГА. Это может свидетельствовать о более выраженных нарушениях в системе гемостаза при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА, что, вероятно, связано с наличием двух повреждающих факторов.

Таблица 5

Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью

Показатели Средние значеши контрольн.гр. ЦП-ХГА (1) (М±т) п=10 ЦП-ХГМ (2) (М±т) п=16 PI (1-2) PI1 (1-2)

I Р [1 1 р II

АЧТВ(сек) 31,6±1,1 29,0±3,2 0,1 28,0±2,1 30,8±1,2 0,1 31,3±1,8 0,1 0,1

MHO 1,1±0,1 1,2±0,1 0,1 1,3 ±0,4 1,6±0,1" 0,1 1,4±0,1" 0,05 0,1

Тромбнновое время (сек) 15,3±1,4 16,0±1,2 0,1 18,041,4 214*1,7« 0,1 21,Ш,1- 0,05 0,05

Фибриноген (г/л) 2,8±0,2 3,0±0,2 0,1 3,4±0,5 3,0 0,1 3,6±0,5 0,1 0,1

I - Показатели при поступлении; П - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения;

достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05; " - достоверность по сравнению со здоровыми лицами 0,01; достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001

Концентрация ТТОх не отличалась от средних показателей контрольной группы и не зависела от этиологии. Уровни АТ и АЭ при ЦП в исходе ХГА и ХГМ наблюдались достоверно ниже чем у здоровых лиц в течение всего периода пребывания в больнице, но на 10-14 дни стационарного лечения их значения были достоверно меньше при ЦП-ХГМ. Снижение уровня АТ при алкогольной и сочетанной этиологии заболевания связано с тем, что как этанол, так и ВГС оказывают ингибирующее воздействие на тромбоцитопоэз в костном мозге Р>&щаттеТ., 1996; Жиров И.В., 2001]. Доказано, что под воздействием этанола ингибируется образование и гранулярная секреция тромбоксана А2, который является важным медиатором активации тромбоцитов [Жиров И.В., 2001].

Активность ФВ регистрировалась достоверно выше чем в контрольной группе в течение всего времени пребывания в стационаре и не зависела от этиологии ЦП.

Исходный уровень ДД при ЦП-ХГМ отмечался значимо выше как контрольных, так и значений у пациентов с ЦП-ХГА, что отражает повышенную склонность к тромбообразованию на фоне выраженного повреждения эндотелия.

Таблица 6

Показатели гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В

по Чайлд-Пью

Показатели Средние значения контрольна Р ЦП-ХГА класса Чайлд-Пью В по(1)(М±ш) ЦП-ХГМ класса В по Чайлд-Пью (2) (М±т) Р(1-2)

1(п=10) Р (I-II) II (п=10) I(D—16) Р (I-I1) Н(п=16) I-I II-1I

NOx (мкМ) 18,3± 2,7 17,2± 2,3 0,1 13,5± 3,2 20,1± 1,6 0,1 17,8± 4,0 0,1 0,1

ФВ (%) 61,1* 4,6 189,8± 6,6"» 0,1 197 ,5± 1,4"" 202,9± 6,8"» 0,1 191,0± 5,6"»» 0,1 0,1

АГ(%) 82,5± 5,3 43,3± 4,4"» 0,1 47,5* 7,2"" 37,0± 5,0™" 0,05 24 М 3,0""" 0,1 0,01

АЭ (%) 83,2± 5,0 42,7± 0,1 35,0± 5,8"»" 34,4± 6,4"» 0,1 19,0± 4,6""» 0,1 0,05

Д-димеры (нг/мл) 500,0± 35,0 652Д± 97,2 0,05 412.0± 34,6 2139у4± 740,4» 0,1 668,0± 184,7 0,05 0,1

I - Помоэтелн при поступлении; II - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения;

достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,05; " - достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01; достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001

Детальный анализ показателей системы гемостаза в зависимости от степени их изменения позволил выявить, что максимальная степень активности ФВ (р<0,001), так же, как и удельный вес пациентов с его высокой активностью был достоверно больше (р<0,05) при ЦП-ХГМ. Повышенная активность ФВ у пациентов всех групп, вероятно, отражает нарушение функционального состояния эндотелия в виде его повреждения при сохраняющейся активности цитолитического процесса в печени. Более выраженное нарушение функционального состояния эндотелия при сочетанной этиологии патологического процесса объясняется воздействием ВГС на эндотелиоциты. Об этом свидетельствуют исследования [Fletcher N.F., 2012], в ходе которых были обнаружены части вирусного генома в клетках эндотелия сосудов головного мозга у умерших больных гепатитом С.

Исследование показателей системы гемостаза при ЦП класса С выявило (табл. 7), что уровень коагуляционных параметров не зависел от этиологии ЦП, кроме значений MHO, которые при выписке достоверно выше регистрировались у больных

ЦП-ХГА, а также длительности тромбинового времени, чьи показатели значимо больше отмечались при ЦП-ХГМ.

Таблица 7

Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса С по Чайлд-Пью

Показатели Средние значения контрольн. Ф ЦП-ХГА кл. С по Чайлд-Пью (1)(М*т) п=18 ЦП-ХГМ кл. С по Чайлд-Пью (2)(М±го)п=18 Р1 (12) РН (1-2)

I Р (I- И) 11 I Р (I»> II

АЧТВ (сек) 31,641,1 43,0*4,8» 0,1 38,8 ±2,7" 46,0*6,6" 0,1 35,8*1,7" 0,1 0,1

МНО 1,1*0,1 1,9*0,2 "" 0,1 1,9*0,2"" 1,6*0,1"" 0,1 1,4*0,1" 0,1 0,05

Тромбиноеое время (сек) 15,3±1,4 22,0*2,1" 0,1 20,0*1,2" 20,8*1,4» 0,01 28,1*1^— 0,1 0,001

Фибриноген (г/л) 2,8*0,2 3,2*0,5 0,1 3,7*0,6 2,3 ±0,5 од 2,6*0,5 0,1 0,1

I - Показатели при поступлении; II - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения; "- достоверность по сравнению со здоровыми лицами 0,05;

- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,01; """- достоверность по сравнению со здоровыми лицами <0,001

Таблица 8

Показатели системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса С по Чайлд-Пью

Показатели Средние значения кошрольн. гр. Ц11-ХГА класса С по Чайлд-Пью (1)(М*ш) ЦП-ХГМ класса С по Чайлд-Пью (2) (М*ш) Р (1-2)

1(п=18) Р (1-И) II (п=16) 1(п=18) Р (1-И) II (п=17) 1-1 Н-И

ГОх (мкМ) 18,3*2,7 21,2* 2,6 0,1 20,2* 3,4 28,1* 6,5 0,1 23,7* 5,9 0,1 0,1

ФВ(%) 61,1*4,6 203,1* 9,6"» 0,1 212,0* 7,4- 1883* 12,1— 0.1 220,7* 19,7«" 0,1 0,1

АТ (%) 82,5*5,3 28,1* 4,8""" 0,1 40,0* 7,5- 38,1* 4,8""" 0,1 33,0* 8,5""" 0,1 0,1

АЭ(%) 83,2*5,0 34,9* 6,4-" 0.1 30,0* 53»»" 33,9* 8,2- 0,1 24,0* 2,7- 0,1 0,1

Д-димеры (нг/мл) 500,0*35,0 4841,2* 920,3«* Л 0,001 722^* 100,5" 2328,1* 638,1» 0,1 2985,0* 781,1" 0,05 0,01

I - Показатели при поступлении; II - Показатели на 10-14 дни стационарного лечения;

достоверность по сравнению со здоровыми лицами 0,05; ш - достоверность по сравнению со здоровыми лицами 0,01; достоверность по сравнению со здоровыми лицами 0,001

Концентрация Шх у больных ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ была в пределах средних

значений контрольной группы, уровни АТ и АЭ - достоверно меньше, а активность

ФВ - достоверно выше в течение всего периода пребывания в стационаре (табл.8).

Активность факторов гемостаза не зависела от этиологии ЦП, кроме концентрации

17

ДД, которая при поступлении достоверно выше наблюдалась у больных ЦП-ХГА, а при выписке - у пациентов с ЦП-ХГМ. Следует отметить, что при ЦП алкогольной этиологии отмечалось достоверное снижение уровня ДД на 10-14 дни стационарного лечения по сравнению с исходными данными, что, вероятно, связано с эффективностью дезинтоксикационной терапии.

Детальный анализ показателей системы гемостаза выявил, что максимальная степень активности ФВ (р<0,001) и наиболее высокие значения ДД (р<0,001) наблюдались при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА.

Был проведен сравнительный корреляционный анализ биохимических и гемостазиологических показателей у больных ХГ и ЦП.

Корреляционные связи регистрировались только при поступлении. При ХГМ выявлена умеренная отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (г=-0,397; р=0,033). При ХГ алкогольной этиологии корреляции не обнаружены. У больных ЦП-ХГА класса В выявлена только одна, но очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и ДД (1=0,943; р=0,005), что отражает повышенную склонность к тромбообразованию на фоне интоксикационного синдрома. У пациентов с ЦП-ХГМ класса В- средняя отрицательная связь между активностью ГГТП и количеством тромбоцитов (г=-0,631; р=0,016), а также средняя отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (г=-0,502; р=0,04). При ЦП-ХГА класса С обнаружены очень сильные связи: отрицательная между активностью АЛТ и количеством тромбоцитов (г= -0,900; р=0,037) и между уровнем АСТ и АТ (г=-0,717; р=0,030). При ЦП-ХГМ класса С выявлены средние отрицательные корреляционные связи между уровнем билирубина и АТ (г=-0,656; р=0,002), активностью АСТ и АТ (г=-0,489; р=0,033), активностью АЛТ и АЭ (г=-0,555; р=0,014), АЛТ и количеством тромбоцитов (г=-0,500; р=0,035), АСТ и N0 (г=0,593; р=0,007).

С целью более полноценной характеристики активации свертывающей системы был высчитан коэффициент отношения ДД к ФВ.

Выявлено, что данный коэффициент регистрировался достоверно ниже уровня контроля у пациентов с ХГ независимо от этиологии и у больных ЦП-ХГА класса В по Чайлд-Пью, что связано с нормальными значениями концентрации ДД при высокой активности ФВ у пациентов с данными патологиями.

У больных ЦП алкогольной этиологии класса С и ЦП микст этиологии класса В и С по Чайлд-Пью коэффициент ДД/ФВ отмечался достоверно выше по сравнению с контролем, что связано с увеличением концентрации ДД при высокой активности ФВ при данных патологиях.

При ЦП класса В по Чайлд-Пью выявлено, что это соотношение достоверно выше у больных ЦП-ХГМ в отличие от ЦП-ХГА, а при ЦП класса С - наоборот, у пациентов с ЦП-ХГА по сравнению с ЦП-ХГМ, что подтверждает наши клинико-лабораторные данные - более тяжелое течение ЦП-ХГМ класса В и ЦП-ХГА класса С (Рис. 2).

Более того, показано, что при алкогольном генезе данный коэффициент был достоверно выше только при ЦП класса С по Чайлд-Пью по сравнению с его значениями у больных ХГ. В то время как при микст этиологии ЦП его достоверное увеличение отмечалось уже на стадии класса В. Следовательно, больные с микст этиологией заболевания более склонны к тромбообразованию и составляют группу риска осложненного течения ХГ и ЦП. Это обусловлено, скорее всего, наличием двух повреждающих факторов - ВГС и алкоголя.

Исходя из вышеизложенного, следует предположить, что коэффициент ДД/ФВ является прогностическим критерием формирования ЦП микст этиологии, а также дополнительным дифференциально-диагностическим критерием класса цирроза печени алкогольного генеза.

ДД/ФВ

ХГ ЦП класса В., _ ,-ДП класса С __3_по Чайлд-Пыо__

ЕЗ алкогольная этиология

И сочетавшая этиология

I контрольная группа

• - р по сравнению со Здоровыми лицами <0,05; •• - р по сравнению со здоровыми лицами <0,01;

- р по сравнению со здоровыми лицами <0,001.

Рис. 2. Соотношение уровня ДЦ к активности ФВ у больных ХГ и ЦП различной этиологии

выводы

1. Хронический гепатит сочетанной (ВГС+алкоголь) этиологии характеризуется более выраженной клинической симптоматикой, хронический гепатит алкогольного генеза - достоверно более высокой биохимической активностью показателей холестаза.

2. При циррозе печени не выявлено достоверных различий по частоте регистрации клинических симптомов в зависимости от его этиологии и класса (В и С). Максимальная степень изменения основных биохимических показателей наблюдается у больных циррозом печени сочетанной этиологии класса В, а при алкогольном генезе - у больных циррозом печени класса С.

3. При хроническом гепатите и циррозе печени микст-этиологии (ВГС+алкоголь) достоверно чаще регистрируются больные с 3 генотипом и низкой вирусной нагрузкой.

4. При хронических гепатитах уровень агрегации тромбоцитов и эритроцитов достоверно ниже, а активность фактора Виллебранда значимо выше средних значений контрольной группы независимо от этиологии.

5. У больных циррозом печени класса В по Чайлд-Пью уровень MHO, длительность тромбинового времени и активность ФВ достоверно выше при микст этиологии по сравнению с показателями пациентов с циррозом печени алкогольного генеза. При циррозе печени класса С алкогольной этиологии достоверно более высокое содержание MHO и Д-димеров чем при циррозе печени микст.

6. При циррозе печени класса В алкогольного генеза выявлена очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и Д-димерами. При циррозе печени класса С алкогольной этиологии - сильные отрицательные связи: между активностью AJIT и количеством тромбоцитов, между уровнем ACT и агрегацией тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для ранней диагностики ДВС-синдрома с целью коррекции терапии у больных хроническими гепатитами и циррозами рекомендуется определять следующие показатели: MHO, агрегацию эритроцитов, фактор Виллебранда, Д-димеры.

Рекомендуется определять соотношение уровня Д-димеров к активности фактора Виллебранда. Увеличение этого коэффициента в 4 и более раз от исходного уровня можно считать прогностическим критерием формирования цирроза печени микст этиологии,что требует углубленного обследования для верификации диагноза.

Повышение ДД/ФВ в 10 и более раз является дополнительным дифференциально-диагностическим критерием перехода ЦП алкогольного генеза класса В в ЦП класса С по Чайлд-Пью.

Список печатных работ по теме диссертации

. Макашова В.В. Сравнительная клинико-гемостазиологическая характеристика больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии / Макашова В.В., Билалова А.Р., Флоряну А.И. [и др.] // Материалы XII Международного конгресса хирургов и гастроэнтерологов Евразии. - Баку, 2011. - С. 151

. Макашова В.В. Структура цирроза печени и первичного рака в инфекционном стационаре / Макашова В.В., Билалова А.Р., Флоряну А.И. [и др.] // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2012. - С. 234.

. Билалова А.Р. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами различной этиологии / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -Москва, 2012.-С. 55.

Макашова В.В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии / Макашова В.В., Билалова А.Р., Флоряну А.И. [и др.] // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2012,- С. 233. . Билалова А.Р. Клинические и гемостазиологические показатели у больных хроническими гепатитами и циррозами печени. / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] // Вестник гематологии. - 2013. - Т. 9, №4. - С. 46. . Билалова А.Р. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] // Материалы XIII Международного конгресса хирургов и гастроэнтерологов Евразии. -Баку 2013. С. 167.

Билалова А.Р. Особенности системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии / Билалова А.Р., Макашова В.В., АстринаО.С. [и др.] // Материалы XVIII Российской конференции «Гепатология сегодня». - Москва, 25-27 марта 2013. - С. 24.

Билалова А.Р. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническими гепатитами различной этиологии / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] И Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 25-27 марта 2013. - С. 59.

Кузнецов С.Д. Клинико-лабораторная характеристика естественного течения хронического гепатита С / Кузнецов С.Д., Макашова В.В., Билалова А.Р. [и др.] //

Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -Москва, 25-27 марта 2013. - С. 223-224.

10. Билапова А.Р. Особенности клиники и системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] // Сборник научных трудов к 50-летию ЦНИИЭ Роспотребнадзора. - Москва, 2013. -С. 24-25.

П.Билалова А.Р. Клинические и гемостазиологические показатели у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] // Материалы 6-ой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике". - Казань, 18-19 октября 2013. - С. 54.

12. Макашова В.В. Структура заболеваемости хроническими вирусными гепатитами и цирроза печени в инфекционном стационаре / Макашова В.В., Билалова А.Р., Флоряну А.И. [и др.] // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии», посвященная 200 летию КГМУ и 90летию кафедры инфекционных болезней КГМУ. -Казань, 8-10 октября 2014. - С. 54

П.Макашова В.В. Система гемостаза и особенности клиники у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Макашова В.В., Билалова А.Р., Астрина О.С. [и др.] // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» посвященная 200 летию КГМУ и 90 летию кафедры инфекционных болезней КГМУ. - Казань, 8-10 октября 2014.-С.55.

14. Билалова А.Р. Клинико-гемостазиологические особенности хронических гепатитов различного генеза / Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.) //Терапевтический архив. -2014. -№11. - С. 50-54.

15. Макашова В.В. Особенности клиники и системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени / Макашова В.В., Билалова А.Р., Астрина О.С. [и др.] // Материалы 12-ой городской научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - Москва, 1-2 октября 2014 г. - С.38-39.

16. Билалова А.Р. Клннико-лабораторная характеристика хронических гепатитов и циррозов печени различной этнологии / Билалова А.Р., Макашова В.В. // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - Т. 5, №2. - С. 8-14.

17. Билалова А.Р. Система гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени. Обзор литературы/ Билалова А.Р., Макашова В.В., Астрина О.С. [и др.] //Инфекционные болезни - 2015. - Т. 13, №3. - С. 35-44.

Список сокращений

AJIT -аланинаминотрансфераза ACT - аспартаташшотрансфераза AT - агрегация тромбоцитов

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

АЭ—агрегация эритроцитов

Бобщ- общий билирубин

ВГС - вирус гепатита С

ВН - вирусная нагрузка

11 111 - гамма-глютамилгранспептидаза

ДВС-синдром - синдром внутрисосудистого свертывания крови

ДЦ-Д-димеры

MHO - международное нормализованное отношение ФВ - фактор Виллебранда ХГ—хронический гепатит

ХГА - хронический гепатит алкогольной этиологии ХГМ - хронический гепатит микст (ВГС+алкоголь) ЦП - цирроз печени

ЦП-ХГА - цирроз печени в исходе хронического алкогольного гепатита ЦП-ХГМ - цирроз печени в исходе хронического гепатита микст (ВГС+алкоголь) ЩФ - щелочная фосфатаза

NOx - суммарная концентрация нитратов и нитритов

Выражаю сердечную благодарность научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Макашовой Вере Васильевне за постоянную помощь и поддержку в работе над диссертацией.

Также выражаю благодарность и глубокую признательность Астриной A.C., Понежевой Ж.Б., Алешиной Н.И., Максимовой Р.Ф., Молотиловой Т.Н., Петровой Е.В., Федяевой O.A., Канестри В.Г., Кузнецову С.Д. и сотрудникам лаборатории ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора г. Москвы и отделения гепатологии ГКУЗ ИКБ №2 ДЗ г. Москвы за содействие в выполнении работы.

Бесконечно благодарна родным и близким за терпение, понимание и поддержку.

Подписано в печать 14.10.2015 г. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме».

Формат 60x84 ,/16. Усл. печл. 1,25. Уч.-изд.л. 1,5. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 010.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО «Олитех». 420094, г. Казань, ул. Чуйкова, 2.