Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Особенности клиники и липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста

На правах рукописи

ЧАЙНИКОВА Елена Александровна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ЛИИИДНОГО СПЕКТРА СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ А СРЕДНЕГО ВОЗРАСТА

14 00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских наук

оозоеозвт

С.анкт- Петербург — 2007

003060367

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тверская Государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель

доктор медицинских наук Макарон Виктор К онстантинович Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Кошиль Олег Иванович доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Авенирович

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Росздрава» (Москва)

Защита состоится 18 июня 2007 г в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 215 002 01 при Военно-медицинской академии им С М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакоми~ься в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М Кирова

Автореферат разослан 15 мая 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицине -сих наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гепатиг А относится к наиболее массовым инфекциям современного периода (Быстрова Т Н и соавт , 2003) С 2000 года отмечен очередной подъем заболеваемости гепатитом А как в целом по стране, так и по отдельным территориям Так число больных гепатитом А возросло почти в 2 раза во многих областях Центральной России, в том числе и в Тверской (Михайлов М И и соавт , 2001)

На долю данного заболевашм; приходится около 70% всех случаев вирусных гепатитов, а ежегодная заболеваемость составляет 100-120 случаев на 100 000 населения (Ющук Н Д , Венгеров Ю Я , 1999) В странах с низким социально-экономическим уровнем и неудовлетворительными санитарно-тгиеническими условиями жизни переболеваю г ОВГ А, как правило, практически все дети к 5— 10 годам жизни, а в странах с высоким социальным статусом заболеваемость среди детей меньше Удельный вес переболевших достигает 80% лишь в возрастной группе до 20 лет (Дунаеве!' ий OA, 2000, Майер К-П, 1999, Шахгильдян ИВ и др, 2006) На современном этапе отмечается увеличение относительных показателей инфицирования вирусом гепатита А среди лиц молодого и среднего возраста в России и многих странах Европы (Соринсон СН, 1998) Последнее десятилетие характеризовалось преобладанием среди заболевших взрослого населения (Хохлова НИ и др , 2006)

В литературе имеются работы, посвященные изучению клинико-лабораторных показателей у взрослых больных ОВГ А без учета возрастной градации (Дунаевский OA, 2000, Лобзин ЮВ и соавт, 2003, Dickinson С J, 1992) и у детей (Коршунов МФ, 1995, Учайкин ВФ, 1999) Однако исследований, посвященных особенностям кли-тики и изменению лабораторных показателей при ОВГ А у лиц среднего возраста (45-59 лет), обнаружить не удалось

Липиды в организме человгка играют роль структурного материала, они входят в состав клеточных мембран, обуславливая степень их проницаемости и обеспечивая нормальный ход всех обменных процессов в различных органах, в том числе и в печени (Комаров ФИ и соавт, 2000, Tang JH at al, 1990) Синтез основной массы липидов осуществляется печенью, и лишь небольшая часть их образуется в русле крови и лимфы (Робине Дж, 2001) ЮН Масловым (1986), были проанализированы особенности липидного обмена у больных ОВГ А, злоупотреблявших алкоголем МЮ Кушеверская в своей работе (1987) изучила показатеш липидограммы при затяжном течении ОВГ А у лиц, злоупотреблявших ал-сошлем Существуют единичные данные об особенностях липидного спектра сыворотки крови у детей с ОВГ А (Учайкин В Ф, 1994)

Учитывая вышесказанное, изучение особенностей клинической картины, биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, и изменений липидного спектра сыворотки крови у больных ОВГ А среднего возраста является актуальной задачей современной гепатологии

Цель работы. Изучить особенности клиники и липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста

Задачи исследования.

1 Выявить особенности клинической картины острого вирусного гепатита А у больных среднего возраста в разгар желтушного периода и в процессе лечения

2 Изучить особенности показателей лейкоцитарной формулы и биохимических тестов, отражающих степень цитолиза, состояние пигментного обмена, способность к поддержанию адекватной выработке факторов свертывания у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста в разгар желтушного периода и на 20-25 день ботезни

3 Определить характерные изменения липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста в разгар желтушного периода и в процессе течения

4 На основе анализа липидного спектра сыворотки крови обосновать способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А

Научная новизна. Впервые установлено, что ОВГ А у больных среднего возраста имеет более тяжелое и продолжительное течение с субфебрилитетом, и у 21,1% больных наблюдается выраженное увеличение размеров печени Выявлено, что в разгар желтушного периода только у 12% больных среднего возраста произошла нормализация самочувствия, и по сравнению с пациентами

19-44 лет, больные 45-59 лет чаще предъявляли жалобы на плохой аппетит, кожный зуд и склонность к запорам Регресс патологического процесса был медленным, и к 20-25 дню болезни у пациентов среднего возраста сохранялись жалобы на плохой аппетит, тошноту, наличие субфебрильной температуры тела, у 82,2% больных были увеличены размеры печени

Впервые изучены особенности изменений показателей биохимических тестов и данных лейкоцитарной формулы Доказано, что у больных ОВГ А среднего возраста заболевание протекало с высокими показателями общего билирубина, тимоловой пробы, АЛТ и низкими протромбинового индекса В процессе лечения показатели данных биохимических тестов также сохранялись на более высоком уровне по сравнению с больными моложе 45 лет и здоровыми лицами Установлено, что в лейкоцитарной формуле у больных 45 лет и старше наблюдался лейкоцитоз, характерный для вчрусного процесса, но было выявлено пониженное процентное содержание эозинофилов и повышенное палочкоядерных нейтрофилов, отсутствие лимфоцитоза и замедления СОЭ, а на

20-25 день болезни у пациентов среднего возраста сохранялась лейкопения, проявился с «опозданием» лимфоцитоз

Впервые выявлено, что у лиц 45-59 лет при ОВГ А развиваются существенные нарушения метаболизма липидов, которые сохраняются и на 20— 25 день болезни и проявляются в виде повышенного уровня относительного содержания ФЛ, СХ, СЖК, ФХ и пониженного - ЭХ и лизофосфолипидов, а также высокого уровня абсолютного содержани т всех фракций общих липидов и фосфолипидов сыворотки крови

Практическля значимость. Научно обоснована целесообразность более дтительного лечения и, соответственно, увеличения сроков госпитализации больных ОВГ А среднего возраста

Определение в разгар желтушного периода и при выписке из стационара уровня общих липидов, общих фосфолипидов и эфиров холестерина сыворотки крови позволит оценить степень нарушения липолитической, мембраностабилизирующей и холестеринэтерифицирующей функций печени

На основе показателей липидного спектра сыворотки крови разработан способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А

Личное участие автора в получении результатов. Данные, представленные в работе, являются результатом собственных наблюдений особенностей течения острого вирусного гепатита А Для решения поставленных задач были обследованы 260 больных ОВГ А и 50 здоровых лиц Автором лично выполнен весь объем клинических наблюдений, организованы лабораторные исследования, отработана методика определения липидов сыворотки крови, сформирована база данных и проведена статистическая обработка полученных результатов

Основные положения, выносимые на защиту.

1 У пациентов среднего возраста при ОВГ А происходит медленное восстановление пигментообразующей фуикции печени, адекватной выработки факторов свертывания крови, длительное сохранение повышенной цитолитической активности,

2 Больные ОВГ А среднего возраста в разгар болезни, в отличие от лиц молодого возраста, имеют существенные нарушения метаболизма липидов, которые сохраняются и к 20-25 дню болезни Характерными липидными маркерами тяжести ОВГ А являются уменьшение уровня эфиров холестерина, лизофосфатидилхолина и повышение значения коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ

Реализация и внедрение полученных результатов работы. Результаты исследований внедрены в практику диагностики и лечения острого вирусного гепатита А в МУЗ «Городская больница № 1» им В В Успенского г Твери Основные фрагменты, разработанных в диссертации теоретических положений, используются в Межфакультетской ЦНИЛ ТГМА Материалы работы и основные ее положения используются в учебной работе Тверской государственной медицинской академии На основе материалов диссертации был разработан способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита, в том числе и ОВГ А (Положительное решение о выдаче патента РФ № 2006123626 от 03 07 2006)

Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения работы и результаты исследования представлены в материалах юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г Омск, 2005), тезисов XI Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций (Санкт-Петербург, 2005), VII Российского съезда инфекционистов (г Н Новгород, 2006) Фрагменты работы доложены на X Республиканской научно-практической конференции (г Махачкала, 2005), на заседании Тверского городского общества терапевтов (2005) Материалы диссертационной работы обсуждались на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, межкафедральном совещании ТГМА, проблемной

комиссии ТГМА (г Тверь, 2004,2005)

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в реферируемых журналах - 5 Получен 1 патент на изобретение

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописи, включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и характеристики обследованных лиц, изложение собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы Обзор литературы составлен на основании анализа 155 отечественных и 76 иностранных источников Таблиц в диссертации — 14, рисунков - 4

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа выполнена в клинике инфекционных болезней МУЗ «Городская больница № 1» им В В Успенского г Твери (главный врач M Е Мирошкина) Исследование липидного спектра сыворотки крови проводилось в ЦНИЛ ТГМА (зав кафедрой, к м и В M Брянская)

В ходе предварительной работы были проанализированы 2147 историй болезни пациентов, находившихся на лечении в инфекционном отделении городской больницы № 1 г Твери, в период 1981—1983, 1991-1993, 2001-2003 годов, в возрасте 19-59 лет Так, лица 45-59 лет соотносились к больным от 19 до 44 лет в период 1981-1983 годов как 1 23, в период 1991-1993 годов как 1 12, а в период 2002-2004 годов как 1 3 То есть, количество больных 45-59 лет в 20012003 годах увеличилось по сравнению с 1981-1983 годами в 6 раз В итоге бьпо выявлено, что за последние 20 лет изменилось соотношение больных ОВГ А молодого возраста и среднего (45-59 лет) в сторону последних То есть ОВГ А по существу перестал быть "детской" инфекцией Все больные гепатитом А наблюдались в период 2004—2005 гг и находились на стационарном лечение в инфекционном отделении МУЗ «Городская больница №1» им В В Успенского г Твери

С учетом рекомендованной Всемирной Организацией Здравоохранения возрастной градацией (Бреев Б Д, 1998, Лазебник Л Б, 2002), нами были обследованы 310 человек. 95 больных ОВГ А среднего возраста (45-59 лет), контрольную группу составили 165 больных ОВГ А в возрасте 19—44 лет в период разгара заболевания Также обследованы здоровые лица от 19 до 59 лет - 50 человек, не имеющие в анамнезе перенесенного острого вирусного гепатита, хронического гепатита и других диагностированных сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта Для оценки скорости восстановительных процессов у всех больных ОВГА среднего возраста и в возрасте 19-44 лет была произведена оценка клинической картины, биохимических показателей, данных клинического анализа крови не только в разгар желтушного периода, но и на 20-25 день болезни Кроме того, с этой же целью был исследован липидный спектр сыворотки крови Причем для объективной оценки скорости восстановления метаболизма липидов в разработку были включены только лица с ОВГ А, состояние которых в разгар

болезни было оценено, как средней тяжести (30 больных ОВГ А среднего возраста и 40 - в возрасте 19^4 лет)

Диагноз гепатита А у всех пациентов был подтвержден обнаружением в сыворотке крови методом ИФА специфического серологического маркера anti-HAV-IgM В обеих группах больных ОВГ А у всех пациентов заболевание протекало в желтушной форме В обследуемые группы входили приблизительно в равной степени лица мужского и женского полов

Большое внимание уделялось анализу степени тяжести, эпидемиологических данных, длительности заболевания, продолжительности госпитализации, длительности начального, желтушного периодов

В обеих группах преобладали случаи гепатита А без четких эпидемиологических данных (75,6% — в основной группе и 71,0% - в контрольной) Семейный характер заболеваемости несколько преобладал у пациентов 19-44 лет (16,7%), чем у больных среднего возраста (11,1%), контакты по месту работы, учебы встречались в обеих группах приблизительно с равной частотой

Также интерес представляли клинические проявления ОВГ А в преджслтушный период степень выраженности температурной реакции, преобладание того или иного, характерного для гепатита А, синдрома В желтушный период кроме наличия температурной реакции анализу подверглись наличие головной боли, катаральных явлений, снижения аппетита, тошноты и рвоты, болей в животе, жидкого сгула, запора, кожного зуда, выраженность увеличения размеров печени Пальпация печени и селезенки проводилась лечащим врачом ежедневно с момента поступления и до выписки под наблюдение врача кабинета инфекционных заболеваний с помощью методов пальпации, перкуссии, также 1—2 раза за время госпитализации проводилось УЗ - обследование печени

Всем больным проводились следующие общепринятые исследования определение показателей общего билирубина и его фракций, активности гепатоцеллюлярных ферментов — AJIT и ACT, показателей тимоловой пробы, протромбинового индекса, данных клинического анализа крови

Исследование крови больных вышеперечисленными методами, как правило, проводилось в динамике, через каждые 8—10 дней В зависимости от тяжести течения и длительности болезни, количество исследований у каждого больного колебалось от 2-3 до 5-6 раз Сравнение результатов исследования клинической картины, спектра общих липидов и фосфолипидов сыворотки крови АЛТ, ACT, лейкоцитарной формулы крови у больных острым вирусным гепатитом А разных возрастных групп проводилось с целью вьивить сходства и различия в показателях лабораторных тестов в этих группах при воздействии идентичного экзогенного фактора — вируса гепатита А

Липидный спектр сыворотки крови был изучен у 150 человек (50 здоровых лиц, 60 пациентов с ОВГ А в возрасте 19-44 лет и 40 лиц 45—59 лет) Фракции липидного спектра изучались методом тонкослойной хроматографии, который позволял оценить одновременно целый ряд липидных показателей По мнению В Н Камышникова (2004), для диагностики целого ряда заболеваний наиболее

информативным по сравнению с исследованием отдельных липидных показателей является исследование фракционного состава фосфолипидов сыворотки крови С этой целью в последние годы весьма широко используют метод тонкослойной хроматографии липидов Тонкослойная хроматография является простым в осуществлении, универсальным, высокочувствительным методом, имеющим высокую разрешающую способность и высокую скорость анализа Обладая всеми этими характеристиками, тонкослойная хроматография очень популярна у исследователей и аналитиков (Б Г Беленький, 1978)

Количественное содержание отдельных липидных фракций определялось с помощью денсинтометра Simadzu CS - 9000 производства Японии, что позволяло получить данные оптической плотности каждой из фракций липидного спектра на хроматограмме с минимальной погрешностью и не требовало дополнительного логарифмирования данных по формуле Кубелки (Б H Бондаренко, 1973) Мы проводили денсинтометрию пятен, имеющих одинаковую ширину, соответствующую ширине луча света денсинтометра Результаты содержания каждого липида выражались в процентах относительно уровня общих липидов или общих фосфолипидов у каждого больного

Такой способ оценки соотношения отдельных классов липидов прост и был избран нами, так как было установлено (D Papahadjopoulos, 1972), чю относительные показатели липидов имеют более постоянные изменения, чем абсолютные

Однако для выяснения влияния гиперлипидемии на концентрацию фосфолипидов (Н С Тарасова, 1998) мы также рассчитывали их содержание в 1 мл сыворотки крови Таким образом, использование метода проточной горизонтальной ТСХ позволило исследовать одновременно 5 — 6 проб сыворотки крови и получить данные о количественном содержании липидного и фосфолипидного состава сыворотки крови в течение 3-4 часов

У здоровых лиц изучались биохимические показатели, данные клинического анализа крови, содержание липидов и фосфолипидов в сыворотке крови с целью составить представление о норме, произвести сравнение с лабораторными показателями у больных острым вирусным гепатитом А

Деструкцию мембран определяли на основе разработанного В К Макаровым (2001) коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ Данный коэффициент является производным двух показателей

1 коэффициента СМ/ФХ, который показывает уменьшение липидной «жидкостности» мембран, то есть увеличение ее проницаемости (В H Гурин, 1986),

2 коэффициента ФХ/ЛФХ, указывающего на снижение активности эндогенных фосфолипаз, накопления лизофосфатидилхолина (ЛФХ) на мембранах и их деструкции (H Е Кучаренко и соавт, 1985) Статистическую обработку проводили на персональном компьютере с

использованием программ Microsoft Excel и Biostat

Все показатели обследованных лиц проверялись на предмет выявления эмпирических функций распределения и соответствие этих функций нормальной функции распределения (функция Гаусса)

При некоторых наблюдениях абсолютные числа переведены в проценты для большей наглядности

В процессе обработки материала находили среднее арифметическое (М), среднее квадратичное отклонение (сигма) и для нормально распределенных параметров ошибку среднего арифметического (м) Доверительные границы определялись по вероятности ошибочного суждения (Р) Различия считались достоверными при Р< 0,05

Сравнение групп проводилось двумя способами для нормально распределенных показателей применялся параметрический Т-критерий Стьюдента Т-критерий Стьюдента позволяет оценить различие между группами по разности выборочных средних Учитывалось и то, что количество пациентов в обследуемых группах при расчетах по Стьюденту может быть различным Для прочих показателей применялись непараметрические методы В случае анормальности функций распределения независимые группы сравнивались с помощью и-критерия Манна-Уитни Для сравнения групп по признакам применялась процедура сравнения выборочных оценок долей

Результаты исследований и их обсуждение. В результате исследования нами было обнаружено, что у больных ОВГ А среднего возраста по сравнению с возрастной группой 19-44 лет преобладали среднетяжелые формы заболевания (74,5 и 59,1% соответственно) У больных 45-59 лет чаще встречалось и тяжелое течение болезни (5,1%) У молодых пациентов тяжелые случаи развивались реже (1,6%) Многие авторы считают ОВГ А заболеванием с легким течением, случаи средней тяжести наблюдаются лишь у 20-30% больных Такие же данные дает В Ф Учайкин (1998) по заболеваемости ОВГ А у детей, тяжелое течение гепатита А в педиатрической практике встречается крайне редко Из полученных нами результатов следует, что чем старше больной, тем больше вероятность тяжелого течения даже такого доброкачественного заболевания, как ОВГ А

Анализ длительности начального периода статистически достоверной разницы не выявил Полученные результаты совпадают с данными большинства авторов, обследовавших взрослых пациентов, т е продолжительность преджелтушного периода составила в обеих группах в среднем неделю (Постовит В А, 1995, Соринсон С Н, 1997) У пациентов среднего возраста длительность желтушного периода, продолжительность всего заболевания и сроки госпитализации превышали аналогичные показатели у пациентов моложе 45 лет. Однако необходимо учесть, что больные ОВГ А 45-59 лет в большинстве случаев были выписаны из клиники с остаточными явлениями со стороны лабораторных показателей Так, у больных в возрасте 19-44 лет гиперферментемия при выписке из инфекционного отделения наблюдалась на 40% реже То есть разница в сроках госпитализации является в значительной степени искусственно заниженной

Достоверных различий при анализе основных синдромов преджелтушного периода в основной и контрольной группах выявить не удалось Как у больных 45 лет старше, так и у пациентов контрольной группы встречалось начало заболевания без характерного подъема температуры у больных ОВГ А 45-59 лет в 13,3%, у больных ОВГ А 19-44 лет - в 13,0% случаев. У части обследуемых нами больных заболевание начиналось с появления

субфебрильной температуры - 14,8% у лиц моложе 45 лет и у 11,1% пациентов среднего возраста Так же, как и в контрольной группе, выраженная температурная реакция у больных 45-59 лет встречалась приблизительно у Уз обследуемых (37,8 и 34,5% соответственно) В Ф Учайкин выраженную температурную реакцию наблюдал у большинства больных ОВГ А детей (84% случаев) (Учайкин В Ф, 1999) По нашим наблюдениям случаи высокой лихорадки в преджелтушный период ОВГ А встречались как у больных среднего возраста, так и у молодых пациентов, но регистрировались только у 34,5% больных контрольной группы и 37,8% обследуемых основной группы

Бессимптомное течение преджелтушного периода регистрировалось редко и чаще встречалось у больных молодого возраста У подавляющего большинства больных ОВГ А в начальном периоде был выявлен смешанный вариант течения начального периода (45 лет и старше - 59,0%, моложе 45 лет - 5,8%) Наличие диспепсического синдрома несколько преобладало у лиц молодого возраста, но статистически достоверной разницы выявить не удалось Астеновегетативный синдром встречался приблизительно с равной частотой в обеих обследуемых группах Артралгические проявления в преджелтушном периоде выявлялись в единичных случаях как у молодых обследуемых, так и больных среднего возраста СН Соринсон к факультативным особенностям течения болезни в детском возрасте относит часто встречающееся развитие катарального синдрома в начальном периоде ОВГ А (Соринсон СН, 1998) Гриппоподобный вариант преджелтушного периода встречался довольно редко в обеих возрастных группах в 3,6% у лиц среднего возраста и в 0,6% случаев у молодых пациентов (Р>0,05)

Из основных характеристик периода разгара были проанализированы жалобы больных, наличие кожного зуда, данные объективного обследования степень увеличения печени, увеличение селезенки

Многие авторы отмечают улучшение самочувствия с появлением желтухи (Учайкин ВФ, 1999, Юшук НД, Венгеров ЮЯ, 1999) По данным ВФ Учайкина (Учайкин В Ф , Нисевич Н И , 1994), у детей больных ОВГ А в 42% случаев происходит нормализация состояния уже в первые дни периода разгара Как показали наши исследования - только 12,0% обследуемых 45 лет и старше не предъявляли никаких жалоб в первые дни желтушного периода В контрольной группе общее состояние нормализовалось с появлением желтухи у большего количества пациентов - 25,2% В разгар болезни больные среднего возраста чаще обследуемых лиц 19—44 лет предъявляли жалобы, интоксикация была более выражена, улучшения самочувствия у многих пациентов среднего возраста с появлением желтухи не произошло Жалобы на плохой аппетит сохранялись у подавляющего большинства больных и достоверно чаще встречались у лиц 45-59 лет - у 85,6% Тошнота и боли в животе также были довольно распространенными жалобами в желтушный период, но доказуемой разницы между пациентами разных возрастных групп выявить не удалось, хотя у больных 19-44 лет эти симптомы встречались реже Рвота в период разгара беспокоила больных ОВГ А в редких случаях и в большинстве своем объяснялась погрешностями в диете, которые больные допускали после некоторого улучшения самочувствия У лиц с ОВГ А молодого возраста

жалобы на запоры и жидкий стул были единичными В основном, склонность к запорам или, напротив, наличие жидкого стула беспокоили больных 45-59 лет, что, возможно, объясняется сохранением воспалительного процесса у лиц основной группы в месте внедрения ВГА даже в период разгара заболевания

Большинство авторов (Пак С Г, 1997, Лобзин Ю В, 1999,, Ющук НД, Венгеров Ю Я , 1999) отмечают, что лихорадка сохраняется в течение 3-5 дней преджелтушного периода, и к началу желтушного периода происходит нормализация температуры тела М Ф Коршунов в своих исследованиях (1995) зарегистрировал наличие лихорадки в желтушный период у больных ОВГ А детей лишь в 13,5% случаев При проведении двукратной ежедневной термометрии в процессе наших исследований наличие субфебрильной температуры тела в разгар заболевания наблюдалось практически у половины больных среднего возраста (в 53,1% случаев), что по сравнению с обследуемыми лицами молодого возраста (у 38,3 % пациентов) встречалось достоверно чаще

Жалобы на кожный зуд в педиатрической практике встречаются довольно редко - в 13,7% случаев (Коршунов МФ , 1995) и, в большинстве своем, их предъявляют дети старшего возраста (Учайкин В Ф, 1994) При анализе полученных нами результатов следует, что чем старше больной ОВГ А, тем больше вероятность появления кожного зуда, как одного из симптомов холестаза Чаще (Р<0,05) жаловались на наличие кожного зуда больные 45 лет и старше - 38,6%, чем лица молодого возраста - 25,3%

Определение размеров печени в разгар желтушного периода выявило ряд особенностей в зависимости от возраста Увеличение печени наблюдалось у всех больных ОВГ А 45-59 лет и у 94,5% лиц 19—44 лет Значительная гепатомегалия также была более характерна для лиц основной группы и выявлялась у 21,1% заболевших, у молодых больных ОВГ А увеличение печени на см встречалось в 2 раза реже В свою очередь, у пациентов 19—44 лет граница печени, в большинстве своем (71,6%), определялась на 2 см ниже края реберной дуги, у больных ОВГ А среднего возраста такие случаи регистрировались у меньшего количества больных (58,9%) В Ф Учайкин (1994) считает, что даже с учетом анатомо-физиологических особенностей детей разного возраста размеры печени чаще всего (более чем в 50% случаев) увеличиваются на 1-2 см от реберного края, увеличение границ печени на 3 см и более встречается у детей довольно редко Таким образом, можно сделать вывод, что чем старше больной, тем больше вероятность значительной гепатомегалии, и маловероятны случаи течения гепатита А без увеличения печени, даже учитывая то, что с возрастом масса и размеры ее уменьшаются (Шерлок Ш , Дули Дж , 1999) Напротив, спленомегалия у больных основной группы встречалась реже, чем у больных 19-44 лет - в 14,2% и в 21,1% случаев соответственно Полученные нами данные не противоречат авторам (Соринсон СН, 1998, Сушко ЕП, 1997), которые считают, что чем моложе пациент с гепатитом А, тем чаще встречается увеличение селезенки

При анализе показателей активности аспартатаминогрансферазы (ACT) было выявлено, что по возрастным группам отсутствует достоверная разница в

ее значениях (1,5±0,05 - у больных ОВГ А 19-44 лет и 1,5±0,04 ммоль/ч-л - у лиц 45-59 лет) У лиц в возрасте 19-44 лет активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) составляла 12,6+0,3 ммоль/ч-л, а в группе среднего возраста АЛТ - 15,2+0,3 ммоль/ч-л (Р<0,001), что указывало на более высокую активность мезенхимально-воспалительной реакции у последних

В обеих группах заболевание протекало с повышенными цифрами билирубина (преимущественно за счет прямой фракции) У лиц среднего возраста уровень билирубина был почти на 20 % выше, чем у больных от 19-44 лет (Р < 0,05) и составил 132,1+6,1 мкмоль/л При условии, что ОВГ А у лиц 45 лет и старше протекал преимущественно в среднетяжелой форме, зарегистрированные нами данные не отличаются от показателей полученных О И Кошилем, ЮВ

Лобзиным (Кошиль ОИ, 1997, Лобзин ЮВ, 1999) Однако значительно отличаются от данных В Ф Учайкина и соавторов (1994) у детей в 95% случаев цифры общего билирубина в период разгара гепатит А не превышают 85 мкмоль /л

В группе лиц 45-59 лет показатели тимоловой пробы оказались более высокими, чем в молодом возрасте, и составили 15,9+0,5 Ед и 12,9+0,4 Ед соответственно (Р<0,001), что говорит о более активном воспалительном процессе в печеночной ткани у больных основной группы, и в соответствии с данными ДТ Хохлова (1990), свидетельствует о том, что заболевание у большинства пациентов среднего возраста протекало в желтушной форме и с выраженной гипербилирубинемией

Значения протромбинового индекса (ПТИ) в начале болезни у обследуемых 45-59 лет оказались достоверно ниже (76,7±0,8), чем в группе 19-44 лет (80,10,6) ПТИ имеет прогностическое значение и позволяет судить о наличии печеночного клеточного некроза Гепатоцит является основным местом синтеза белков свертывающей системы крови Наличие вирусного процесса в печени может сопровождаться образованием неполноценных белков и факторов свертывания То есть, при среднетяжелом течение ОВГ А с возрастом печень теряет способность к поддержанию адекватной выработке факторов свертывания

Известно, что состояние клеточного иммунитета может быть оценено с высокой доверительной вероятностью с использованием показателей клинического анализа крови и, в частности, по абсолютному числу лимфоцитов периферической крови (Браженко Н А., 2002)

По сравнению со здоровыми лицами у больных ОВГ А обеих групп наблюдались лейкопения, эозинопения, несколько пониженные показатели палочкоядерных нейтрофилов Разница достоверна В то же время, только у больных ОВГ А в возрастной группе 19-44 лет выявлен лимфоцитоз и более значительное уменьшение относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов

Лейкоцитарная формула у пациентов 45-59 лет по сравнению с больными ОВГ А 19-44 лет отличалась значительно меньшим процентным содержанием эозииофилов и лимфоцитов, но более высоким процентным содержанием палочкоядерных нейтрофилов и более высокой СОЭ

Количество лейкоцитов в крови у больных ОВГ А не зависело от возраста, а его цифровые значения в группах были весьма близкими Содержание сегментоядерных нейтрофилов и моноцитов достоверно не различалось в обследуемых группах

Принято считать, что при ОВГ А развивается лимфоцитоз и моноцитоз, замедление СОЭ (Кошиль ОИ, 1997, Лобзин ЮВ, 1999, Соринсон С.Н, 1996) Однако относительный лимфоцитоз был обнаружен нами только у больных данным заболеванием молодого возраста, то есть имела место нормоэргическая иммунная реакция (Ляшенко ЮЛ, 1996) Содержание моноцитов у пациентов ОВГ А обеих групп не отличалось от их уровня у здоровых лиц Замедления СОЭ у больных ОВГ А не наблюдалось

У больных ОВГ А детского возраста понижение СОЭ при среднетяжелом и тяжелом течение вирусного гепатита обусловлено гипербшгарубинемией, влиянием желчных кислот, снижением концентрации фибриногена и диспротеинемией (Нисевич НИ, 1982) В свою очередь, более высокие показатели СОЭ у больных 45-59 лет могут быть обусловлены тем, что с возрастом наблюдается физиологическое увеличение СОЭ (Лебедев К А, Понякина ИД, 1990), и ведущими факторами становятся возрастные изменения эритроцитов и повышенная вязкость крови

Высокие показатели билирубина являются следствием выраженного нарушения пигментного обмена у больных 45 лет и старше Высокие цифры тимоловой пробы и активности АЛТ у лиц среднего возраста, можно объяснить тем, что чем старше больной, тем активнее, развивающийся под действием вируса гепатита А, воспалительный процесс в печеночной ткани Более низкие данные ПТИ отражают то, что печеночно-кпеточный некроз у пациентов среднего возраста более массивный и сопровождается образованием большого количества структурно и функционально неполноценных факторов свертывания крови Изменение тропности вируса гепатита А к лицам среднего возраста в последние 20 лет может быть связано с изменением генотипа и требует дальнейшего изучения

Известно, что реактивность организма возможно оценить по результатам однократного обследования больного Однако для анализа состояния функциональных систем более информативным является изучение клинической картины заболевания и результатов лабораторных тестов в динамике Выявление купирования клинических симптомов и степени нормализации биохимических тестов к определенному дню болезни позволяет оценить скорость восстановления некоторых функций печени, то есть отражает способность организма компенсировать действие инфекционного агента, приспособиться к его негативному влиянию Нами было проведено сравнение основных клинических признаков и средних значений биохимических тестов у больных ОВГ А 19 - 44 лет и 45 - 59 лет не только в начато желтушного периода заболевания, но и на 20 -25 день болезни

У большинства пациентов обеих возрастных групп, не смотря на остаточные явления со стороны лабораторных показателей и сохраняющиеся увеличенные размеры печени, в эти сроки произошла нормализация самочувствия, и многие жалоб не предъявляли - более половины больных среднего возраста (56,7%) и 75% лиц контрольной группы По мнению многих авторов, желтуха достигает

своего максимума в течение 5-7 дней, 4-5 дней держится на одном уровне, затем интенсивность ее уменьшается Спад клинических проявлений продолжается 7-10 дней, и лишь в 5-7% случаев спад желтухи удлиняется до 1520 дней В среднем, продолжительность желтушного периода приблизительно 2 недели (Коршунов МФ, 1995, Ющук НД, Венгеров ЮЯ, 1999) По данным В Ф У Чайкина и соавторов, длительность желтушного периода у 91% больных детей составляла 7-14 дней и только у 9% - 2-3 недели К 25-30 дню болезни у % детей отсутствовали клинические симптомы, у 41% выявлялись нормальные размеры печени (Учайкин В Ф и др , 1994) У обследованных взрослых больных ОВГ А печень сокращалась к 16-25 дню болезни у 40% больных (Кошиль ОИ, 1966)

Полученные нами данные у больных ОВГ А 19-44 лет более приближены к аналогичным показателям у детей, только 23,5% заболевших беспокоил плохой аппетит, у некоторых сохранялись жалобы на тошноту, в единичных случаях рвоту, боли в животе, поддерживалась субфебрильная температура тела, у 14,3% были жалобы на кожный зуд У пациентов основной группы регресс патологического процесса был медленный Плохой аппетит, тошнота были зарегистрированы в 41,2 и 25,9% случаев соответственно У 18,1% сохранялась температура тела выше 37°С, кожный зуд беспокоил около "Л больных 45-59 лет

На 20-25 день болезни у больных моложе 45 лет границы печени были в пределах нормы в 47,7% случаев, у 45,2% - печень была увеличена незначительно (на 1—2 см), а селезенку удавалось пальпировать только у 1,5% лиц контрольной группы В основной группе достоверно чаще, чем в контрольной, сохранялись увеличенными размеры печени - у 82,2% обследованных Большую часть составляли пациенты, у которых печень определялась на 1-2 см ниже края реберной дуги - 64,5%, увеличение печени на 2-3 см было зарегистрировано у 17,7%, что чаще встречалось, чем у больных 19-44 лет (7,1%) Хотя селезенка и была увеличена у меньшего количества заболевших 45-59 лет на начальном этапе обследования, сокращение ее границ в среднем возрасте происходило медленнее, на 20-25 день болезни увеличенную селезенку удавалось пальпировать у 7,3% пациентов

Нормализация биохимических тестов на 20-25 день болезни отмечалась в обеих возрастных группах У достоверно большего числа пациентов среднего возраста по сравнению с больными ОВГ А моложе 45 лет нормализация показателей общего билирубина и ПТИ происходила медленнее и у меньшего количества обследованных У 41,1% обследованных больных среднего возраста было зарегистрировано выше нормы содержание общего билирубин (71,9±1,1 мкмоль/л) и у 68,9% - отмечались более низкие значения ПТИ (81,2+1,0 %) У достоверно большего числа больных 19—44 лет эти данные были более приближены к нормальным показателям Нормализация ACT произошла у большинства пациентов, как в контрольной, так и в основной группе - у 85,5% и 86,7% больных соответственно, и к данному сроку болезни достоверной разницы между обследуемыми лицами обеих групп выявить не удалось

Активность АЛТ у 84,4% больных среднего возраста составила 3,5±0,1 ммоль/ч-л, что в 2 раза выше, чем у пациентов мочодого возраста. Известно,

что тимоловая проба также является лабораторным подтверждением воспалительного поражения печени и рано реагирует на возникновение воспаления гепатоцитов в отличие от традиционного печеночного фермента AJIT (Хохлов Д Т, 1990) Из полученных нами результатов следует, что и восстановление значений тимоловой пробы к 20-25 дню болезни произошло только у 12,2% больных 45-59 лет, и по сравнению с молодыми заболевшими сохранялись более высокие показатели - 14,1±0,6 Ед

Показатели биохимических параметров, за исключением ACT, на 20—25 день болезни в обеих обследуемых возрастных группах отличались от аналогичных показателей у здоровых лиц

Чтобы наглядно охарактеризовать разницу, мы использовали не только данные в соответствующих единицах измерения, но и ввели такое понятие, как «процент отличия от нормы», где для обеих возрастных групп отрыв от верхней границы нормальных значений печеночных тестов выражался в процентах

Ю В Лобзин, О И Кошиль считают, что к 20-25 дню болезни билирубин и трансаминазы обычно достигают нормальных значений у большинства заболевших (Кошиль О И , 1997, Лобзин Ю В и др , 2003), В Ф Учайкин в своих исследованиях зарегистрировал нормализацию печеночных ферментов к 25 - 30 дню болезни у 54% больных ОВГ А детей, М Ф Коршунов - у 89,5% (Коршунов М Ф , 1995, Учайкин В Ф , 1994) Из полученных нами результатов следует, что пигментный обмен и способность к адекватной выработке факторов свертывания, отражением которых являются показатели билирубина и ПТИ восстанавливаются медленнее у пациентов среднего возраста На 20-25 день болезни у больных основной группы изменения печеночных тестов достоверно были более выражены, чем у лиц моложе 45 лет Исключение составили показатели ACT — максимально приближенный к норме в обеих группах, но, как известно, данный фермент не является специфическим печеночным энзимом, и даже на высоте цитолитического процесса показатели его не увеличиваются так значительно, как показатели АЛТ

Анализ состояния лейкоцитарной формулы показал, что у обследуемых 4559 лет к 20-25 дню болезни сохранялась лейкопения В лейкоцитарной формуле у больных ОВГ А среднего возраста по сравнению с первоначальными показателями содержание лимфоцитов (34,3+1,2%) увеличилось То есть, нормальная иммунная реакция в виде лимфоцитоза, которая наблюдалась в разгар болезни у больных ОВГ А 19-44 лет, проявилась с «опозданием» и у пациентов 45-59 лет Показатели СОЭ понизились (8,5±0,5 мм/ч), но все еще превышали таковые у здоровых лиц (7,6+0,6 мм/ч)

В динамике процентного содержания зозинофилов, базофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов у пациентов среднего возраста по сравнению с больными ОВГ А 19-44 лет достоверной разницы выявить не удалось В то же время, относительное содержание лимфоцитов у больных 45 лет и старше на данных сроках болезни оказалось выше (Р<0,05), чем у пациентов моложе 45 лет

Таким образом, у больных ОВГ А среднего возраста развивался с

«опозданием» лимфоцитоз по сравнению с лицами контрольной группы, сохранялась лейкопения и более высокий уровень СОЭ

Анализ показателей липидного спектра также выявил ряд отличий в зависимости от возраста Содержание общих липидов, триглицеридов, общего холестерина при обследовании нами здоровых лиц соответствовало ранее известным данным (Зайчик А Ш, 2001, Комаров Ф И, 1999, Carnlo Р N , 1985) Анализ результатов исследования липидов показал, что содержание общих липидов (ОЛ) в сыворотке крови было достоверно (Р<0,05) выше у больных ОВГ А 45-59 лет по сравнению с лицами молодого возраста и здоровыми лицами (697,5123,2, 591,2+23,3 и 353,1113,1 г/л соответственно) Полученные нами данные о повышении уровня общих липидов у больных ОВГ А согласуются с результатами работы Ю Н Маслова, М Ю Кушеверской и В Ф Учайкина (Кушеверская М Ю , 1987, Маслов Ю Н, 1986, Учайкин В Ф , 1994) Гиперлипидемия - постоянное явление у больных острым гепатитом, особенно в желтушном периоде (Камышников В С , 2004)

Нормальные показатели относительного содержания триглицеридов являются, по-видимому, доказательством отсутствия у больных ОВГ А дефицита триглицеридлипазы (ТТЛ), катализирующей их гидролиз (Simard G, 1990)

У больных ОВГ А по сравнению со здоровыми лицами наблюдалось более высокое относительное содержание ФЛ, СХ и более низкое ЭХ

Изменение уровня фосфолипидов характерно для вирусного гепатита и особенно легких его форм Существенное преобладание содержания СХ в сыворотке крови у больных ОВГ А может быть обусловлено нарушением процессов этерификации, так как параллельно повышению уровня СХ происходит понижение относительного содержания эфиров холестерина Данное наблюдение подтверждает известное положение о нарушении холестеринэтерифицирующей функции печени при развитии воспалительного процесса в ней (Комаров Ф И, 1999)

Понижение содержания эфиров холестерина в сыворотке крови может служить еще одним доказательством (помимо сниженного уровня лизофосфолипидов) дефицита фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), который развивается у пациентов под действием вируса гепатита А, так как образование плазменного эфира холестерина происходит при участии образующегося в печени энзима ЛХАТ (Галлер Г, 1979) Вероятно, дефицитом ЛХАТ и обусловлено при вирусных поражениях печени понижение уровня сывороточных эфиров холестерина и лизофосфатидилхолина (Марри Р , 1993)

Однако возможна альтернативная причина повышения уровня свободного холестерина в сыворотке крови Такого рода причиной может быть разрушение биологических мембран (Макаров ВК, 2001, 2002), так как почти весь свободный холестерин является их компонентом Потеря его биологическими мембранами может приводить к дефициту эндогенных минералокортикоидов и гтококортикоидов, так как свободный холестерин мембран играет важную роль предшественника стероидных гормонов

Уровень СЖК оказался существенно выше у больных ОВГ А 45-59 лег, а ЭХ

ниже по сравнению с лицами молодого возраста Однако данные группы не обнаружили достоверных различий по показателям ФЛ, ТГ и СХ Нарастание в крови 01носительного содержания СЖК у больных ОВГ А среднего возраста очевидно связано с активацией коры надпочечников и угнетением липопротеидлипазы (Гурин ВН, 1986) Это может быть также обусловлено потерей их фосфолипидами мембран, что, в конечном итоге, повышает их «жидкостность», уменьшает микровязкость, а последнее существенно нарушает функционирование всех встроенных в мембрану интегральных белков

Более высокое содержание общих фосфолипидов по сравнению со здоровыми лицами, которое было выявлено нами у больных ОВГ А, можно объяснить повышенным поступлением в кровь фосфолипидных компонентов, разрушенных вирусами гепатоцитов Аналогичное явление при ОВГ А было описано и ранее (Кушеверская МЮ, 1987, Маслов ЮН, 1986;, однако без учета возрастной дифференцировки Превалирование содержания общих фосфолипидов по сравнению со здоровыми лицами оказалось характерным и для больных острым и хроническим вирусным гепатитом В (Макаров В К., 2002) Изменение уровня фосфолипидов, по мнению Г Ю Мельниковой (1988), при вирусном гепатите происходит за счет повышения ФХ, что также согласуется с результатами нашего исследования

При изучении спектра фосфолипидов установлено, что для больных ОВГ А по сравнению со здоровыми лицами в целом было характерно более низкое относительное содержание лизофосфолипидов, ФЭ и более высокое — ФХ По уровню СМ достоверной разницы между изучаемыми группами не выявлено Относительное содержание ЛФС, ЛФХ и ЛФЭ у пациентов с ОВГ А 45-59 лет было достоверно ниже, чем у больных молодого возраста Напротив, уровень ФХ был ниже у больных ОВГ А в возрасте 19-44 лет Возрастных особенностей относительного содержания ФЭ и СМ при ОВГ А не было выявлено

Уменьшение уровня лизофосфолипидов у больных ОВГ А, по мнению Р Марри и соавторов (1993), связано с дефицитом фосфолипазы А2 или снижением активности ЛХАТ, что приводит к накоплению лизофосфолипидов на биомембранах, образованию рыхлых мицеллярных структур в них, утолщение мембран и резкому увеличению их проницаемости. Прогрессирующее снижение уровня ЛФХ и ЛФЭ на пути от удовлетворительного состояния к тяжелому может быть следствием прогрессирующего снижения активности эндогенных фосфолипаз, и было описано применительно к хроническому вирусному гепатиту В и циррозу В К Макаровым (2004)

Абсолютное содержание всех фракций общих липидов у больных ОВГ А было выше, чем у здоровых лиц Однако у пациентов 45-59 лет отсутствовало достоверное различие со здоровыми лицами по уровню ЭХ, хотя показатели и были ниже, чем у здоровых лиц Показатели СХ, СЖК, ТГ оказались более высокими у ботьных ОВГ А среднего возраста по сравнению с лицами в возрасте 19-44 лет, вероятно, за счет большего уровня общих липидов Учитывая то, что у большинства пациентов 45-59 лет гепатит А протекал в среднетяжелой форме, и тяжелая форма регистрировалась чаще, чем у молодых больных, то полученные

нами данные согласуются с данными В Ф У Чайкина (1994), который также отмечал, что ЭХ при легком течение ОВГ А у детей соответствуют норме, и понижаются на 40-50% при тяжелом течение Иная зависимость характеризует СЖК чем тяжелее протекает заболевание, тем более выражено повышение показателей СЖК

Абсолютный уровень всех фракций фосфолипидов у больных ОВГ А обеих групп был значительно выше, чем у здоровых лиц Содержание ЛФС, ЛФХ, ЛФЭ, ФЭ в сыворотке крови у больных ОВГ А старше 45 лет было ниже, а ФХ выше, чем у пациентов возрастной группы 19—44 лет

Наше исследование показало, что изменение метаболизма липидов при ОВГ А имеет общие черты гиперхолестеринемия за счет СХ, повышение содержания ТГ и СЖК, активация ЛХАТ Уровень суммарных ФЛ был повышен, главным образом, за счет ФХ

По мнению В С Камышникова (2004), гиперлипидемия, увеличение уровня ФЛ, снижение уровня ЭХ являются характерными для вирусных гепатитов

Подобный характер изменений параметров липидного обмена при ОВГ А указывает на общность лежащих в их основе механизмов

Анализ результатов значений соотношений ФХ/ЛФХ и ФЭ/ЛФЭ показал, что у пациентов возрастной группы 19—44 лет по сравнению со здоровыми лицами наблюдаются более высокие значения этих коэффициентов Показатели соотношения ФЭ/ЛФЭ были выше, чем у здоровых лиц почти в 2 раза Наиболее существенные отличия были в коэффициенте ФХ2/СМ х ЛФХ Так, у больных ОВГ А данной группы его значения были почти 3 раза выше, чем у здоровых лиц Показатели соотношения ФЭ/ЛФЭ у больных ОВГ А 45-59 лет были выше, чем у здоровых лиц в 2,6 раза, коэффициент деструкции ФХ2/СМ х ЛФХ у них же был в 7,4 раза больше, чем у здоровых лиц Сравнение значений соотношения ФХ/ЛФХ у больных ОВГ А разных возрастных групп обнаружило, что у больных ОВГ А среднего возраста данный показатель был в 2,5 раза выше, чем у пациентов молодого возраста

Соотношение сфингомиелина к фосфатидилхолину (СМ/ФХ) у пациентов 19-44 лет оказалось достоверно ниже, чем у здоровых лиц Соотношение СМ/ФХ (показывает степень проницаемости мембран) у больных ОВГ А среднего возраста было более низким по сравнению со здоровыми лицами

Были выявлены также более высокие значения соотношения ФЭ/ЛФЭ у больных ОВГ А основной группы по сравнению с контролем, но менее выраженные, чем соотношения ФХ/ЛФХ Уровень значений коэффициента СМ/ФХ у больных ОВГ А 45 лет и старше был ниже, чем у пациентов ОВГ А контрольной группы (Р<0,001) Средние показатели коэффициента деструкции ФХ2/СМ х ЛФХ оказались почти в 3 раза более высокими у больных ОВГ А 45 — 59 лет по сравнению с пациентами 19-44 лет

Таким образом, более высокие значения соотношений ФХ/ЛФХ и ФЭ/ЛФЭ отражают более выраженное снижение активности фосфолипаз у больных ОВГ А среднего возраста по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с ОВГ А молодого возраста Уменьшение значений коэффициента проницаемости (СМ/ФХ) отражает

более выраженную проницаемость мембран у больных ОВГ А 45—59 лет по сравнению со здоровыми лицами и больными ОВГ А 19-44 лет

Обнаруженная нами более выраженная проницаемость мембран у больных ОВГ А основной группы, может быть следствием повышения липидной жидкостности мембран гепатоцитов, которое ведет к изменению геометрических размеров биослоя из-за латерального расширения площади, занимаемой каждой молекулой фосфолипидов, и увеличением гидрофобного объема мембраны (Болдырев А А, 1992) Отсюда создаются условия для воздействия гидрофильных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием

В процессе исследования нами были изучены параметры липидного спектра сыворотки крови в зависимости от степени тяжести острого вирусного гепатита А Наибольшие различия в зависимости от степени тяжести наблюдались в показателях ЭХ, ЛФХ и коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ Работ,

посвященных возможности применения показателей липидного спектра для оценки степени тяжести ОВГ в литературе обнаружить не удалось Это позволяет нам предложить использовать их в качестве дополнительных тестов для оценки тяжести острого вирусного процесса в печени, в том числе и ОВГ А

При повторном обследовании на 20-25 день болезни в показателях липидного спектра в основной группе обследуемых ботьных обнаружился ряд особенностей Так у больных ОВГ А среднего возраста уровень общих липидов восстанавливался до нормы только у 30%, общих фосфолипидов — у 23,3%, свободного холестерина - у 26,6%, СЖК - у 30%, триглицеридов - у 93,3%, эфиров холестерина - у 16,5% пациентов

У больных ОВГ А 45-59 лет уровень ЛФС восстанавливался до нормы только в 26,6%, ЛФХ- 6,6%, ЛФЭ- 3,3%, ФХ- 10% и ФЭ - в 30% случаев Среди больных ОВГ А молодого возраста нормализация уровня ЛФС наступала у 63,3 %, ЛФХ - 30% , ЛФЭ - 41, 6%, ФХ - 45% и ФЭ - 30% обследованных Эти цифры наглядно показывают, что у больных ОВГ А 45 лет и старше наблюдается отставание по времени нормализации метаболизма липидов по сравнению с больными молодого возраста

Более высокое относительное содержание ФЛ, СХ, СЖК и более низкое ЭХ по сравнению со здоровыми лицами наблюдалось у больных ОВГ А основной группы У пациентов контрольной группы данные показатели не отличались от аналогичных у здоровых обследованных

У больных ОВГ А среднего возраста по сравнению с больными ОВГ А контрольной группы выявлено наличие достоверной разницы в содержании фракций общих фосфолипидов, свободного холестерина, СЖК и эфиров холестерина Однако пациенты данных групп не обнаружили достоверных различий по показателям триглицеридов Суммарное количество общих липидов в сыворотке крови к 20-25 дню болезни у больных ОВГ А 45-59 лет сохранялось достоверно более высоким по сравнению с лицами молодого возраста и здоровыми лицами

Относительное содержание ЛФС, ЛФХ и ЛФЭ у пациентов с ОВГ А старше 45 лет было достоверно ниже, чем у больных молодого возраста Напротив, уровень ФХ оказался выше у пациентов основной группы Уровень ФЭ достоверно не отличался у больных ОВГ А разного возраста

Сравнение абсолютных значений обнаружило более высокое содержание в сыворотке крови всех фракций общих липидов у больных ОВГ А основной группы лет по сравнению со здоровыми лицами и пациентами молодого возраста

Сравнение абсолютных показателей содержания фосфолипидов выявило у больных ОВГ А среднего возраста значительно более высокий уровень СМ, ФХ, ФЭ по сравнению со здоровыми лицами При этом больные ОВГ А 45-59 лет характеризовались достоверно более высоким уровнем всех фракций фосфолипидов по сравнению с пациентами ОВГ А 19-44 лет

Таким образом, у лиц 45-59 лет наблюдается задержка нормализации липидных показателей, что проявляется в более длительном сохранении повышенного уровня общих липидов и, отсюда, абсолютного содержания большинства фракций липидного спектра

По сравнению с больными ОВГ А молодого возраста у пациентов ОВГ А среднего возраста показатели коэффициентов ФХ/ЛФХ, ФЭ/ЛФЭ и ФХ2/СМ х ЛФХ сохранялись достоверно более высокими, а соотношение СМ/ФХ более низким, то есть скорость восстановления до нормы данных показателей была замедленной

Таким образом, изменение соотношений ФХ/ЛФХ, ФЭ/ЛФЭ, СМ/ФХ и особенно коэффициент ФХ2/СМ х ЛФХ показывают, что у больных ОВГ А среднего возраста проницаемость и деструкция мембран гепатоцитов сохраняется более выраженной, то есть процессы репарации ткани печени протекают медленнее, чем у пациентов молодого возраста

Анализируя полученные нами результаты о динамике развития данного патологического процесса, можно сделать вывод, что у папистов 45-59 лет при воздействии ВГА происходит медленное восстановление функции печени, что является проявлением снижения функционирования физиологических систем организма, обеспечивающих мобилизацию ресурсов организма, необходимых для выживания в данных условиях

ВЫВОДЫ

1 Особенностями клинической картины острого вирусного гепатита А у лиц среднего возраста являются преобладание среднетяжелых форм заболевания, большая длительность сроков болезни, более частые жалобы Fia плохой аппетит, зуд кожи, склонность к запорам, наличие субфебрилитета и значительное увеличение размеров печени, а также сохранение в процессе лечения жалоб на плохой аппетит и тошноту, субфебрильной температуры тета, увеличения размеров печени

2 Лабораторные особенности у больных ОВГ А 45-59 лет в разгар желтушного периода характеризуются высоким уровнем общего билирубина, тимоловой пробы, показателей активности АЛТ, палочкоядерных нейтрофилов,'

но низкими показателями протромбинового индекса, лимфопенией, эозинопенией, на 20-25 день болезни у пациентов среднего возраста сохраняется лейкопения, и проявляется с «опозданием» лимфощггоз, наблюдаются значительные отличия показателей общего билирубина, тимоловой пробы, АЛТ и протромбинового индекса от нормы и от больных ОВГ А молодого возраста, т е происходит медленное восстановление функций печени

3 У больных ОВГ А среднего возраста по сравнению с больными в возрасте 19-44 лет отмечается высокий уровень общих липидов, абсолютного содержания СХ, СЖК, ТГ, ФХ, выявлено высокое относительное содержание СЖК и низкое ЭХ и лизофосфолипидов, в процессе лечения сохраняется повышенный уровень относительного содержания ФЛ, СХ, СЖК, ФХ и более низкий ЭХ, лизофосфолипидов, также поддерживается высокий уровень абсолютного содержания всех фракций общих липидов и фосфолипидов сыворотки крови

4 Наибольшие различия в зависимости от степени тяжести наблюдаются в показателях коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ, что позволяет предложить использовать его в качестве дополнительного теста для оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выбора правильной тактики ведения больных ОВГ А необходимо учитывать, что лицам среднего возраста по сравнению с пациентами моложе 45 лет для выздоровления требуется более длительное лечение, так как к 20-25 дню болезни почти у 80% из них не наблюдается нормализации уровня билирубина и активности АЛТ

2 Больным острым вирусным гепатитом А в разгар болезни и при выписке из стационара необходимо для оценки липолитической функции печени определять уровень общих липидов, холестеринэтерифицирующей функции — уровень эфиров холестерина и мембраностабилизирующей функций печени — уровень общих фосфолипидов сыворотки крови

3 Для оптимизации тактики лечения в зависимости от степени тяжести острого вирусного гепатита показано определение коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ, где при его значениях 6-13 диагностируют легкое, 15—27 — среднетяжелое и 30-70 - тяжелое течение острого вирусного гепатита А

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Макаров В К Новый подход к оценке степени тяжести острого вирусного гепатита А [Текст] / В К Макаров, Е А Чайникова // Верхневолжский медицинский журнал -2005 - №5-6 -С 47-49

2 Чайникова Е.А Клиническое значение исследования относительного и абсолютного содержания липидов сыворотки крови при остром вирус ном

гепатите А [Текст] / Е А. Чайникова // Верхневолжский медицинский журнал - 2005 - №5 - б - С 49 - 50

3 Чайникова Е А Клинические особенности острого вирусного гепатита А у лиц старше 40 лет [Текст] / Е А Чайникова // Совершенствование структуры и содержания научной и практической медицины / Сборник научно-практических работ - Тверь, НТП «Фактор» -2005 -С 118-120

4 Макаров В К Липиды и адаптационные реакции у больных острым вирусным гепатитом А старше 40 лет [Текст] / В К Макаров, Е А Чайникова // Омский научный вестник - 2005 — № 4 — С 65-66

5 Макаров В К Вспышка гепатита А в городе Ржеве Тверской области [Текст] / В К Макаров, Л В Богдашова, Л А Смирнова, Е А Чайникова // Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций / Сб научн Трудов Всерос научн конф — СПб - 2005 — С 69 -70

6 Макаров В К. Острый вирусный гепатит А в Тверской области [Текст] / В К Макаров, Л В Богдашова, Е А Чайникова // Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций / Сб научн Трудов Всерос научн конф - СПб -2005 -С 70-71

7. Макаров В К Клинико-лабораторные особенности острого вирусного гепатита А у лиц старше 40 лет [Текст] / В К Макаров, Е А Чайникова // Актуальные вопросы гепатологии / Сб научн Трудов X Республиканской науч - прак конф -Махачкала -2005 -С. 59-61

8 Макаров В К Участие липидов в адаптационных реакциях при HAV-инфекции [Текст] / В К Макаров, Е А Чайникова, Н В Каплунова // Инфекционные болезни проблемы здравоохранения и военной медицины / Материалы Российской научно-практической конференции — СПб -2006 -С 199- 200

9 Чайникова Е А Состояние биологических мембран у больных острым вирусным гепатитом А [Текст] / Е А Чайникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии —2006 — №1,том 16 — С 26

10 Чайникова Е А Лейкоцитарная формула крови в оценке иммунореактивности больных острым вирусным гепатитом А старше 40 лет А [Текст] / Е А Чайникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии -2006 - №1,том 16 - С 65

11 Чайникова Е А Липидный спектр сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А [Текст] / Е А Чайникова // VII Российского съезда инфекционистов / Тез докл -2006 - С 135

12 Макаров В К Липиды сыворотки крови в диагностике тяжести острого вирусного гепатита А [Текст] / В К Макаров, Е А Чайникова // Клиническая лабораторная диагностика - 2006 - №10 - С 18 - 19

13 Макаров В К Возрастные особенности липидного сйектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А [Текст] / В К. Макаров, Е А Чайникова // Эпидемиология и инфекционные болезни - 2007 -

-С 34-37

ИЗОБРЕТЕНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Положительное решение о выдаче патента РФ№ 2006123626 от 03 07 2006

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВГА — вирус гепатита А

ГТТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛФЛ - лизофосфолипиды

ЛФС - лизофосфатидилсерин

ЛФХ — лизофосфатидилхолин

ЛФЭ - лизофосфатидилэтаноламин

ЛХАТ - лецитинхолестеринацшггрансфераза

ОВГ - острый вирусный гепатит

ОВГ А - острый вирусный гепатит А

ОЛ — общие липиды

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

СЖК - свободные жирные кислоты

СМ - сфингомиелин

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СХ — свободный холестерин

ТГ - триглицериды

ФЛ - общие фосфолипиды

ФХ - фосфатидилхолин

ФЭА — фосфатидилэтаноламин

ЭХ - эфиры холестерина

anU-HA\MgM - антитела к вирусу гепатита А класса иммуноглобулинов М апИ-НАУ-Ю - антитела к вирусу гепатита А класса иммуноглобулинов Б

Формат 60x84'/, Заказ № Ч!Н

Подписано в печать ♦'»,<15 с а

Объем 1 пл_Тираж шо экз

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования

Гепатит А относится к наиболее массовым инфекциям современного периода [32]. С 2000 года отмечен очередной подъем заболеваемости гепатитом А как в целом по стране, так и по отдельным территориям. Так число больных гепатитом А возросло почти в 2 раза во многих областях Центральной России, в том числе и в Тверской [107].

На долю данного заболевания приходится около 70% всех случаев вирусных гепатитов, а ежегодная заболеваемость составляет 100-120 случаев на 100 000 населения [153]. В странах с низким социально-экономическим уровнем и неудовлетворительными санитарно-гигиеническими условиями жизни переболевают ОВГ А, как правило, практически все дети к 5-10 годам жизни, а в странах с высоким социальным статусом заболеваемость среди детей меньше. Удельный вес переболевших достигает 80% лишь в возрастной группе до 20 лет [39, 88, 152]. На современном этапе отмечается увеличение относительных показателей инфицирования вирусом гепатита А среди лиц молодого и среднего возраста в России и многих странах Европы [129]. Последнее десятилетие характеризовалось преобладанием среди заболевших взрослого населения [126].

В литературе имеются работы, посвященные изучению клинико-лабораторных показателей у взрослых больных ОВГ А без учета возрастной градации [22, 39, 172] и у детей [67, 138]. Однако исследований, посвящён-ных особенностям клиники и изменению лабораторных показателей при ОВГ А у лиц среднего возраста (45-59 лет), обнаружить не удалось.

Липиды в организме человека играют роль структурного материала, они входят в состав клеточных мембран, обуславливая степень их проницаемости и обеспечивая нормальный ход всех обменных процессов в различных органах, в том числе и в печени [65, 224]. Синтез основной массы липидов осуществляется печенью, и лишь небольшая часть их образуется в русле крови и лимфы [123]. Ю.Н. Масловым [101] были проанализированы особенности

5 . ■ липидного обмена у больных ОВГ А, злоупотреблявших алкоголем.

М.Ю. Кушеверская в своей работе [80] изучила показатели липидограммы при затяжном течении ОВГ А у лиц, злоупотреблявших алкоголем. Существуют единичные данные об особенностях липидного спектра сыворотки крови у детей с ОВГ А [136].

Учитывая вышесказанное, изучение особенностей клинической картины, биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, и изменений липидного спектра сыворотки крови у больных ОВГ А среднего возраста является актуальной задачей современной гепатологии. Цель работы

Изучить особенности клиники и липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста. Задачи исследования

1. Выявить особенности клинической картины острого вирусного гепатита А у больных среднего возраста в разгар желтушного периода и в процессе лечения. ;

2. Изучить особенности показателей лейкоцитарной формулы и биохимических тестов, отражающих степень цитолиза, состояние пигментного обмена, способность к поддержанию адекватной выработке факторов свёртывания у больных острым вирусным, гепатитом А среднего возраста в разгар желтушного периода и на 20-25 день болезни.

3. Определить характерные изменения липидного спектра сыворотки крови у больных острым вирусным гепатитом А среднего возраста в разгар желтушного периода и в процессе лечения.

4. На основе анализа липидного спектра сыворотки крови обосновать способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А.

Научная новизна

Впервые установлено, что ОВГ А у больных среднего возраста имеет более тяжелое и продолжительное течение с субфебрилитетом, и у 21,1% больных наблюдается выраженное увеличение размеров печени. Выявлено, что в разгар желтушного периода только у 12% больных среднего возраста произошла нормализация самочувствия, и по сравнению с пациентами 19-44 лет, больные 45-59 лет чаще предъявляли жалобы на плохой аппетит, кожный зуд и склонность к запорам. Регресс патологического процесса был медленным, и к 20-25 дню болезни у пациентов среднего возраста сохранялись жалобы на плохой аппетит, тошноту, наличие субфебрильной температуры тела, у 82,2% больных были увеличены размеры печени.

Впервые изучены особенности изменений показателей биохимических тестов и данных лейкоцитарной формулы. Доказано, что у больных ОВГ А среднего возраста заболевание протекало с высокими показателями общего билирубина, тимоловой пробы, AJIT и низкими протромбинового индекса. В процессе лечения показатели данных биохимических тестов также сохранялись на более высоком уровне по сравнению с больными моложе 45 лет и здоровыми лицами. Установлено, что в лейкоцитарной формуле у больных 45 лет и старше наблюдался лейкоцитоз, характерный для вирусного процесса, но было выявлено пониженное процентное содержание эозинофилов и повышенное палочкоядерных нейтрофилов, отсутствие лимфоцитоза и замедления СОЭ, а на 20-25 день болезни у пациентов среднего возраста сохранялась лейкопения, проявился с «опозданием» лимфоцитоз.

Впервые было выявлено, что у лиц 45—59 лет при ОВГ А развиваются существенные нарушения метаболизма липидов, которые сохраняются и на 2025 день болезни и проявляются в виде повышенного уровня относительного содержания ФЛ, СХ, СЖК, ФХ и пониженного - ЭХ и лизофосфолипидов, а также высокого уровня абсолютного содержания всех фракций общих липидов и фосфолипидов сыворотки крови.

Практическая значимость

Научно обоснована целесообразность более длительного лечения и, соответственно, увеличения сроков госпитализации больных ОВГ А среднего возраста.

Определение в разгар желтушного периода и при выписке из стационара уровня общих липидов, общих фосфолипидов и эфиров холестерина сыворотки крови позволит оценить степень нарушения липолитической, мембра-ностабилизирующей и холестеринэтерифицирующей функций печени.

На основе показателей липидного спектра сыворотки крови разработан способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А.

Личное участие автора в получении результатов

Данные, представленные в работе, являются результатом собственных наблюдений особенностей течения острого вирусного гепатита А. Для решения поставленных задач были обследованы 260 больных ОВГ А и 50 здоровых лиц. Автором лично выполнен весь объем клинических наблюдений, организованы лабораторные исследования, отработана методика определения липидов сыворотки крови, сформирована база данных и проведена статистическая обработка полученных результатов. Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов среднего возраста при ОВГ А происходит медленное восстановление пигментообразующей функции печени, адекватной выработки факторов свертывания крови, длительное сохранение повышенной цитолитической активности;

2. Больные ОВГ А среднего возраста в разгар болезни, в отличие от лиц молодого возраста, имеют существенные нарушения метаболизма липидов, которые сохраняются и к 20-25 дню болезни. Характерными липид-ными маркёрами тяжести ОВГ А являются: уменьшение уровня эфиров холестерина, лизофосфатидилхолина и повышение значения коэффициента ФХ2/СМ х ЛФХ.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследований внедрены в практику диагностики и лечения острого вирусного гепатита А в МУЗ «Городская больница № 1» им. В.В. Успенского г. Твери. Основные фрагменты, разработанных в диссертации теоретических положений, используются в Межфакультетской ЦНИЛ ТГМА. Материалы работы и основные её положения используются в учебной работе Тверской государственной медицинской академии. На основе материалов диссертации был разработан способ оценки степени тяжести острого вирусного гепатита, в том числе и ОВГ А (Положительное решение о выдаче патента РФ № 2006123626 от 03.07.2006).

Апробация и публикация материалов исследования

Основные положения работы и результаты исследования представлены в материалах юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г. Омск, 2005), тезисов XI Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика вирусных инфекций (С.-Петербург, 2005), VII Российского съезда инфекционистов (г. Н.Новгород, 2006). Фрагменты работы доложены на X Республиканской научно-практической конференции (г. Махачкала, 2005), на заседании Тверского городского общества терапевтов (2005). Материалы диссертационной работы обсуждались на кафедре инфекционных болезней с курсом эпидемиологии, межкафедральном совещании ТГМА, проблемной комиссии ТГМА (2004, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них в реферируемых журналах - 5. Получен 1 патент на изобретение. .

Объём и структура работы

ВЫВОДЫ

1. Особенностями клинической картины острого вирусного гепатита А у лиц среднего возраста являются: преобладание среднетяжелых форм заболевания, большая длительность сроков болезни, более частые жалобы на плохой аппетит, зуд кожи, склонность к запорам, наличие субфебрилитета и значительное увеличение размеров печени, а также сохранение в процессе лечения жалоб на плохой аппетит и тошноту, субфебрильной температуры тела, увеличения размеров печени.

2. Лабораторные особенности у больных ОВГ А 45-59 лет в разгар желтушного периода характеризуются высоким уровнем общего билирубина, тимоловой пробы, показателей активности АЛТ, палочкоядерных нейтрофилов, но низкими показателями протромбинового индекса, лимфопенией, эозинопенией; на 20-25 день болезни у пациентов среднего возраста сохраняется лейкопения, и проявляется с «опозданием» лимфоцитоз, наблюдаются значительные отличия показателей общего билирубина, тимоловой пробы, АЛТ и протромбинового индекса от нормы и от больных ОВГ А молодого возраста, т. е. происходит медленное восстановление функций печени.

3. У больных ОВГ А среднего возраста по сравнению с больными в возрасте 19-44 лет отмечается высокий уровень общих липидов, абсолютного содержания СХ, СЖК, ТГ, ФХ; выявлено высокое относительное содержание СЖК и низкое ЭХ и лизофосфолипидов; в процессе лечения сохраняется повышенный уровень относительного содержания ФЛ, СХ, СЖК, ФХ и более низкий ЭХ, лизофосфолипидов, также поддерживается высокий уровень абсолютного содержания всех фракций общих липидов и фосфолипидов сыворотки крови.

4. Наибольшие различия в зависимости от степени тяжести наблюдаются в показателях коэффициента ФХ7СМ х ЛФХ, что позволяет предложить использовать его в качестве дополнительного теста для оценки степени тяжести острого вирусного гепатита А.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора правильной тактики ведения больных ОВГ А необходимо учитывать, что лицам среднего возраста по сравнению с пациентами моложе 45 лет для выздоровления требуется более длительное лечение, так как к 20—25 дню болезни почти у 80% из них не наблюдается нормализации уровня билирубина и активности AJIT.

2. Больным острым вирусным гепатитом А в разгар болезни и при выписке из стационара необходимо для оценки липолитической функции печени определять уровень общих липидов, холестеринэтерифицирующей функции - уровень эфиров холестерина и мембраностабилизирующей функций печени - уровень общих фосфолипидов сыворотки крови.

3. Для оптимизации тактики лечения в зависимости от степени тяжести острого вирусного гепатита показано определение коэффициента ФХ /СМ х ЛФХ, где при его значениях 6-13 диагностируют лёгкое, 15— 27 — среднетяжелое и 30-70 - тяжёлое течение острого вирусного гепатита А.