Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности клиники, диагностики и консервативного лечения больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы и диабетической нефропатией

На правах рукописи

Страхова Галина Юрьевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НЕЙРОПАТИЧЕСКОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ.

(14.00.03 - эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008 г

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологическом научном центре Росмедтехнологий (директор - член-корр РАМН, дм и, профессор Г А Мельниченко)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Гагик Радикович Галстян

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Михаил Борисович Анциферов

доктор медицинских наук, профессор Ольга Михайловна Смирнова

Ведущая организация:

Институт хирургии

им А В Вишневского Росмедтехнологий

Защита состоится « Л^^^Л^ 2008 г в 14 часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208 126 01 ФГУ Эндокринологического Научного Центра Росмедтехнологий (117036, Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий Автореферат разослан «_»_ 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, Доктор медицинских наук

Т В Семичева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы исследования По данным Всемирной Организации Здравоохранения в настоящее время на планете насчитывается около 180 миллионов больных сахарным диабетом (СД), и их число прогрессивно растет (Дедов И И, 2003) Учитывая хроническое неизлечимое течение заболевания и увеличивающуюся среднюю продолжительность жизни пациентов, все большую актуальность приобретают исследования, направленные на разработку методов диагностики, профилактики и лечения поздних осложнений СД

Различные клинические формы и стадии синдрома диабетической стопы (СДС) выявляются у 15% больных Риск его развития и частота ампутаций нижних конечностей у пациентов с сопутствующей нефропатией значительно выше, чем у лиц с сохранной функцией почек Так по данным различных авторов, распространенность язвенных дефектов стоп возрастает с 7-10% у пациентов без нефропатии до 75% у пациентов с терминальными стадиями ХПН (Griffiths G D , 1990, Morbach S , 2001) Необходимость в ампутациях нижних конечностей в этой группе возникает в 6-10 раз чаще, чем в общей популяции больных СД (Deery Н G , 2001, Young В А , 2003) Предполагается, что этот показатель напрямую зависит от состояния азотовыделительной функции почек Однако вопрос, касающийся влияния нарушений азотовыделительной функции почек на риск развития раневых дефектов нижних конечностей и интенсивность репаративных процессов у данной категории пациентов, остается открытым

Известно, что основными факторами риска развития СДС являются нейропатия и хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей (Boulton A J , 1998, Анциферов М Б, 2003) У больных с диабетической нефропатией (ДН), в связи с выраженными микрососудистыми нарушениями, в том числе и поражением vasa nervorum, происходит более значительное снижение всех видов чувствительности Имеются данные, что артериальная гипертензия, регистрирующаяся у лиц с нефропатией, также усиливает прогрессирование сенсомоторной нейропатии Кроме того, уже на стадии микроальбуминурии, ускоряется развитие и макрососудистых осложнений Гипопротеинемия и отеки нижних конечностей способствуют возникновению и замедлению репарации хронических раневых дефектов

Несмотря на значительные успехи в понимании механизмов образования раневых дефектов у больных СД, статистика исхода поражений нижних конечностей у лиц с диабетической нефропатией по-прежнему остается неутешительной Существующие на сегодняшний день методы консервативного лечения синдрома диабетической стопы (разгрузка конечности, борьба с инфекцией, коррекция нарушенного кровотока, комплексное

местное лечение) приводят к заживлению ран у 60-81% пациентов В 85% случаев длительно незаживающие раны приводят к развитию гангрены и последующим ампутациям

Для повышения эффективности лечения лиц с нефропатией и синдромом диабетической стопы необходимо установление дополнительных факторов, препятствующих восстановлению целостности мягких тканей больных этой группы, выработка подходов к патогенетическому лечению, которые позволили бы предотвратить тяжелые инвалидизирующие поражения и снизить риск ампутации конечности

Цель настоящей работы Изучить распространенность поражений нижних конечностей у больных СД с диабетической нефропатией, определить клинические и метаболические особенности течения синдрома диабетической стопы у этой группы пациентов, определить влияние нарушений азотовыделительной функции почек на интенсивность репаративных процессов

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1 Изучить распространенность СДС и частоту встречаемости его различных клинических форм у больных с диабетической нефропатией

2 Изучить влияние состояния азотовыделительной функции почек на скорость эпителизации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС и сопутствующей диабетической нефропатией

3 Изучить активность ферментных систем, регулирующих синтез и распад коллагена, их влияние на скорость эпителизации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС И сопутствующей диабетической нефропатией

4 Оценить эффективность использования коллагеносодержащих препаратов местного назначения в комплексной терапии нейропатической формы СДС у больных с сохранной функцией почек и различными стадиями диабетической нефропатии

5 Оценить эффективность и безопасность применения различных методов разгрузки при лечении больных с нейропатической формой СДС и различными стадиями ДН

6 Разработать алгоритмы диагностики, лечения и профилактики поражений нижних конечностей у больных с диабетической нефропатией

Научная новизна работы В данной работе впервые в Российской Федерации (РФ) проведено эпидемиологическое скрининговое исследование по выявлению СДС у больных с различными стадиями диабетической нефропатии, изучению его клинических форм

В исследовании впервые проанализированы особенности метаболизма коллагена у больных с нейропатической формой СДС и различными стадиями ДН Изучена активность ферментных систем, регулирующих синтез и деградацию структурных белков, отвечающих

за скорость образования и функциональную состоятельность рубцовой ткани у этой категории больных Впервые предложены методы консервативного воздействия на скорость эпителизации раневых дефектов стоп у больных с ДН

Впервые в РФ применена и внедрена в клиническую практику технология изготовления несъемной иммобилизирующей повязки Total Contact Cast (ТСС)

Практическая значимость Определена распространенность синдрома диабетической стопы и частота встречаемости его различных клинических форм у больных с диабетической нефропатией, что позволило разработать алгоритмы раннего выявления и профилактики этого осложнения (алгоритм 1)

Усовершенствованы алгоритмы обследования и тактики консервативного лечения больных СД с язвенными дефектами стоп и диабетической нефропатией Разработаны практические рекомендации по особенностям общей и местной терапии, использованию коллагенсодержащих продуктов в комплексной терапии нейропатической формы СДС у больных на различных стадиях диабетической нефропатии (алгоритм 2)

Реализация работы и ее апробация Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных докладов на V Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Халкидики, Греция, 2005), на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), Всероссийской конференции молодых эндокринологов (Москва, 2007) В виде постерных докладов на 18ом Конгрессе Международной Федерации Диабета (IDF, Париж, Франция, 2003), V Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Халкидики, Греция, 2005), 5ом Международном Симпозиуме по диабетической стопе (Нурдвикерхаут, Нидерланды, 2007)

Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (26 ноября 2007 г )

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ (6 статей, I методические рекомендации, 9 абстрактов), из них 6 - в международной и 10 - в отечественной печати

Объем и структура работы Диссертация изложена на 132 страницах машинописи, иллюстрирована 30 рисунками и 13 таблицами, состоит из оглавления, введения, обзора литературных данных, главы, посвященной материалам и методам исследования, 2-х глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, содержащего ссылки на 17 отечественных и 132 иностранных источника

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных пациентов. В исследование были включены 520 человек из них 141 пациент с СД 1 типа, 359 пациентов с СД 2 типа и 20 больных с нормальным углеводным обменом и острыми хирургическими ранами Работа проводилась в 3 этапа

Первый этап - одномоментное сплошное исследование на базе окружного эндокринологического отделения Северо-Восточного административного округа города Москвы, в ходе которого изучалась распространенность СДС и частота встречаемости его различных клинических форм у больных с диабетической нефропатией

Из окружного регистра больных сахарным диабетом случайным методом было выбрано 370 пациентов с СД 1 и 2 типов и различными стадиями ДН (217 женщин и 153 мужчины, медиана возраста 60 [50,69] лет, СД 1/2 типа - 89/281, медиана длительности СД 14 [8,20] лет, медиана НЬА1с 8,2 [7,3,9,25]%), которые были разделены на 3 группы

• группа 1 (143 человека) - больные с ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ),

• группа 2 (120 человек) - с ДН на стадии протеинурии,

• группа 3 (107 человек) - с ДН на стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) Все пациенты прошли обследование в окружном кабинете диабетическая стопа в период

с февраля по октябрь 2006 года Клиническая и демографическая характеристика обследованных групп больных представлена в таблице 1

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов

Группа/параметр Группа 1 (МАУ) Группа 2 (протеинурия) Группа 3 (ХПН)

Число (п) 143 120 107

Возраст, лет 61 [55,70] 62 [52,71] 56 [40,671

Пол (Ж/М) 89/54 70/50 58/49

СД 1 типа/ СД 2 типа 21/122** 24/96* 44/63

Длительность СД, лет 10[5,15]_ 15 Г10,211 18 [13,241

Лечение СД (ПСП/инсулин) 73/170 37/83 11/96

Наличие ДР, % 88,1 95,0 97,2

НвА1с, % 8,0 [7,2,91 8,2 [7,5,9,2] 8,5 [7,4,9,9]

* * р, 3<0 0001, * р 2 з<0 001 (критерий

ПСП - перорапьные сахароснижающие препараты

Второй этап - проспективное исследование, направленное на изучение активности ферментных систем, ре1улирующих синтез и распад коллагена, у пациентов с хроническими раневыми дефектами и различными стадиями диабетической нефропатии

Обследовано 93 пациента с СД 1 и 2 типа, получавших стационарное лечение в отделении диабетической стопы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с 2005 по 2007 год,

которые в зависимости от наличия диабетической нефропатии и раневых дефектов были разделены на следующие группы

• группа 1 (СДС+ДН) - 22 пациента с нейропатической формой СДС и различными стадиями ДН (3 - на стадии МАУ, 9 - на стадии протеинурии и 10 - на стадии ХПН),

• группа 2 (СДС-ДН) - 26 пациентов с нейропатической формой СДС без ДН,

• группа 3 (ДН) - 30 больных с различными стадиями ДН без раневых дефектов (10 больных с ДН на стадии МАУ, 9 - на стадии протеинурии и 11 - на стадии ХПН),

• группа 4 (СД) - 15 больных с диабетической дистальной полинейропатией без раневых дефектов и поражения почек

В качестве группы контроля (группа 5) было выбрано 20 сопоставимых по возрасту пациентов с нормальным углеводным обменом и острыми хирургическими ранами после тиреоидэктомии по поводу узловых форм эутиреоидного зоба (на базе отделения эндокринной хирургии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд - д м н Кузнецов НС)) Клиническая характеристика обследованных групп больных представлена в таблице 2

Таблица 2 Клиническая характеристика обследованных больных

Группа/параметр группа 1 (СДС+ДН) группа 2 (СДС-ДН) группа 3 (ДН) группа 4 (СД) группа 5 (контроль)

Число (п) 22 26 30 15 20

Возраст, лет 49 [39,591 55,5 [48,66] 52 [43,65] 45 [26,551 49 [40,63]

Пол (Ж/М) 10/12 15/11 15/15 5/10 15/5

СД 1 типа/ СД 2 типа 8/14 8/18 11/19 11/4 -

Длительность СД, лет 16 [13,241 15,5 [10,22] 13 [6,19,51 10 Г3.201 -

Лечение СД (ПСП/инсулин) 1/21 5/21 5/25 3/12 -

Наличие ДР, % 100 90,9 82,3 79,5 -

НвА1с, % 10,1 [8,4,10,6] 7,9 [7,3,10,1] 8,7 [7,6,10,7] 9,45 [8,2,9,9] -

Примечание достоверных различий не обнаружено

Третий этап - изучение эффективности и безопасности применения различных методов разгрузки при лечении больных с нейропатической формой СДС и ДН

Включено 37 больных СД 1 и 2 типа с хроническими нейропатическими ранами подошвенной поверхности, находившихся на амбулаторном лечении в отделении диабетической стопы ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий в период с марта по сентябрь 2007 года В зависимости от типа получаемой разгрузки пациенты были разделены на 3 группы

• 1 группа (12 человек) - разгрузка с помощью съемной повязки ТСС,

• 2 группа (12 человек) — с помощью несъемной повязки ТСС,

• 3 группа (13 человек) - с использованием разгрузочного полуботинка

Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 3

Таблица 3 Общая характеристика больных и раневых дефектов

Группа/параметр Группа 1 Группа 2 Группа 3

(съемный ТСС) (несъемный ТСС) (разгрузочный

полуботинок)

Число (п) 12 12 13

Возраст, лет 48 [32,51] 54 [41,591 48,5 [38,5,58,51

Пол (Ж/М) 5/7 5/7 7/6

СД 1 типа/ СД 2 типа 4/8 5/7 5/8

Длительность СД, лет 14 [8,23] 16 [9,191 15 [9,22]

Лечение СД (ПСП/инсулин) 1/11 0/12 3/10

НвА1с, % 9,3 Г8,1,10,31 10,1 [8,5,10,41 8,5 Г7,4,10,41

Наличие ДР, % 100 100 100

Стадия нефропатии

-МАУ, % 25 30 0

-лротеинурия, % 50 40 80

-ХПН, % 25 30 20

Примечание достоверных различий не обнаружено

Обшеклинические и лабораторные методы исследования Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования Общеклиническое обследование включало клинический анализ крови и мочи, определение уровней креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Hitachi» («Boehrmger Mannheim», Япония) по стандартной методике производителя, определение HbAlc для оценки степени компенсации углеводного обмена (анализатор «Diastat» («BjoRad», США), норма до 6,4%), исследование состояния глазного дна на базе отделения ретинопатии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав отд - д м н Липатов Д В )

Для диагностики стадии диабетической нефропатии определяли уровень суточной микроальбуминурии (анализатор «Reflotron» («Roche Diagnostics», Швейцария), норма 20200 мг/сут) и вычисляли СКФ по формуле Кокрофта и Голта

, [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг) ,

ДЛЯ МУЖЧИН 1,23 X —-Tf—с-5- —7-j—z——- мл/мин

J Креатинин крови (мкмоль/л)

, [140 - возраст (годы)] х масса тела (кг) ,

для женщин 1,05 х—-~—с-i-"-j-тг—1—- мл/мин

Креатинин крови (мкмоль/л)

Все исследования выполняли на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (зав лабораторией - Ильин AB) Забор крови проводился в пробирки типа «вакутейнер» из кубитальной вены строго натощак

Специальные методы исследования были направлены на оценку активности ферментных систем, регулирующих синтез и распад коллагена, в сыворотке крови и в биоптатах, полученных из края раны Кровь для исследования забиралась в утреннее время

натощак из локтевой вены У больных основной группы - при первом визите пациента и через 3 недели после начала лечения, у лиц контрольной группы - в первые сутки после оперативного вмешательства и на 10 день (при снятии швов) Биопсийный материал получали из края раневой поверхности до лечения и повторно через 20 дней после начала лечения

Коллагенолитическую активность (КА) в гомогенатах ткани и сыворотке крови определяли стандартным фотометрическим методом, количество общей ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 - методом иммуноферментного анализа наборами фирмы "R&D Systems"(CIIIA), согласно инструкции производителя Исследование выполнялось на базе лаборатории клинической биохимии ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (вне, к м н Арбузова М И, зав лабораторией - Ильин AB)

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов из края раны проводилось на базе НИИ молекулярной медицины ММА им ИМ Сеченова (под руководством проф д м н Иванова А А) Для гистологического анализа готовили парафиновые срезы толщиной 5 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике Иммунногистохимическое исследование проводили с помощью иммунопероксидазной реакции на парафиновых срезах с моноклональными антителами к ММП-9, ТИМП-1 и Тромбоспондину-1 (NovoCastra, Великобритания) Интенсивность реакции оценивали для каждой позиции отдельно полуколичественным методом При интерпретации результатов распределения ММП-9 и ТИМП-1 в коже, учитывали их цитоплазматическую локализацию в клетках воспалительного инфильтрата грануляционной ткани зоны раневого дефекта, в периваскулярных клетках дермы и в кератиноцитах, а также интенсивность коричневого окрашивания диаминобензидина При интерпретации результатов распределения Тромбоспондина-1 (ТСП-1) учитывали его цитоплазматическую локализацию в эндотелиальных клетках сосудов и в клетках стромы (фибробластах, макрофагах) дермы и интенсивность окрашивания

Инструментальные методы исследования. Наличие и степень выраженности диабетической нейропатии оценивали с помощью определения различных видов чувствительности Порог вибрационной чувствительности измеряли градуированным камертоном Riedel-Siefer (Kircher&Wilhelm, Германия) в стандартных точках (медиальная лодыжка и основание 1 пальца) Тактильную чувствительность определяли с помощью монофиламента 5 07 весом 10 г (North Coast Medical, Inc, США) в стандартных точках Температурную чувствительность оценивали с помощью стандартного цилиндра Тип-Терм (Neue Medizintechnik GmbH, Германия)

Скрининг диабетической макроангиопатии осуществлялся путем ультразвуковой допплерографии с измерением лодыжечно-плечевого индекса на тыльных артериях стопы и

задних тибиальных артериях (портативный аппарат допплерографической диагностики Smartdop 30, «Hideco», Япония)

Оценка наличия и активности диабетической остеоартропатии проводилась методом инфракрасной термометрии в области тыльной поверхности стоп и голеней с помощью электронного инфракрасного термометра (модель DT-635, A&D Company Ltd , Япония)

Всем пациентам с раневыми дефектами или подозрением на диабетическую остеоартропатию была выполнена рентгенография стоп и/или голеностопных суставов в прямой и боковой проекциях (аппарат EDR-750 В, Medicor Röntgen, Венгрия) Оценка рентгенограмм производилась главным научным сотрудником отделения лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий д м н Бухманом А И (зав отделением - д м н Ремизов OB)

Для определения скорости эпителизации раневых дефектов 1 раз в неделю определяли размеры раны и рассчитывали ее площадь путем умножения максимальной длины на максимальную ширину Помимо этого вычисляли эквивалентный радиус раны (Яэкв) по формуле, предложенной Cavanagh (2001)

R3kb=(D max + D mm)/4, где D max - максимальный диаметр раны, D min - диаметр раны, проведенный перпендикулярно к D max в наиболее широкой области раны За весь период проведения работы использовавшиеся оборудование, методики и производители реагентов не менялись

Методы статистического анализа Обработка и анализ данных проводились с использованием рекомендуемых статистических методик с помощью пакетов прикладных программ Excel 2003 и Statistica (StatSoft Inc, США, версия 6 0)

Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефорса Учитывая отсутствие нормального распределения значений большинства параметров, для представления данных использована медиана и значения 25-го и 75-го перцентилей в виде «Ме [25%, 75%]» Для сравнения двух несвязанных выборок по количественным показателям использовался U-критерий Манна-Уитни Сравнение групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием критерия х2 (хи-квадрат), в случае, если ожидаемая частота признака составляла менее 5, применялся точный двухсторонний критерий Фишера Для сравнения абсолютных частот в двух связанных группах использовался критерий МакНемара (критерий -/2 (A/D)) Для сравнения связанных групп по количественным показателям использовался Т-критерий Уилкоксона Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05

Для сравнения трех и более несвязанных групп по количественным показателям проводился тест Краскела-Уоллиса (критерий Н), при обнаружении различий, группы сравнивались попарно с использованием критерия Манна-Уитни и пересчетом уровня значимости р с применением поправки Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты эпидемиологического исследования.

Раневые дефекты стоп на момент осмотра или в анамнезе были зарегистрированы у 31,5% (45/143) пациентов 1ой группы, 60,8% (73/120) пациентов 2ой группы и 54,2% (58/107) пациентов 3й' группы (рис. 1). При статистическом анализе выявлена достоверно большая распространенность язвенных дефектов в группе больных с протеинурией и ХПН по сравнению с группой МАУ (х2=22.74, с1Т=1, р<0.0001 и х2='3-06, (НИ, р=0.0003, соответственно).

При анализе встречаемости различных клинических форм СДС достоверных различий между группами получено не было. Доля нейропатических язвенных дефектов составила 68,9% (31/45) в группе 1, 65,8% (48/73) - в группе 2 и у 62,1% (36/58) - в группе 3, доля нейроншемичсских - 31,1% (14/45), 34,2% (25/73) и 37,9% (22/58), соответственно.

Рисунок 1. Распространенность язвенных дефектов стоп у обследованных больных в зависимости ог типа СД и стадии диабетической нсфропатии.

* р<0.05; ** р<0.001 (критерий -¡с)

Ампутации на различном уровне регистрировались у 8,4% (12/143) пациентов 1°" группы, 29,2% (35/120) пациентов 2°" группы и 20,7% (23/107) пациентов 3е" группы (рис. 2). При статистическом анализе данных выявлено, что общее количество ампутаций у больных с протеинурией и ХПН было достоверно выше, чем у больных с МАУ (х2=8.73, (11=1, р=0.0031 и х2=19.9, (11=1, р<0.0001, соответственно). При этом большинство ампутаций были выполнены в пределах стопы. По мере прогрессирования нефропатии отмечалась

тенденция к увеличению ампутаций на уровне бедра и голеии, однако статистически значимых различий между группами получено не было. Высокие ампутации регистрировались у 2,1% (3/12) пациентов 1ой группы, 7,5% (9/35) пациентов 2"" группы и 6,5% (7/23) пациентов 3е" группы.

Рисунок 2. Распространенность ампутаций нижних конечностей в зависимости от гина

СД и стадии диабетической нефропатии.

* р<0.05; ** р<0.01; *** р<0.001 (критерий/2)

Различные стадии диабетической остеоартропатии на момент осмотра выявлены у 22,4% (24/107) больных с ХПН, что было достоверно чаще, чем у больных с МАУ (6,3% (9/143), %2=13.91, (ИИ, р=0.0002) и у больных с протеинурией (12,6% (15/120), х2=3.92, (1М, р=0.0477), (рис.3).

Принимая во внимание, что в процессе статистического анализа было выявлено значимое преобладание в 3е" группе пациентов с СД 1 типа, а также, учитывая существенные различия в этиологии, патогенезе и клиническом течении СД 1 и 2 типов, каждая группа были разделена на 2 подгруппы: больные с сахарным диабетом первого типа и больные с сахарным диабетом второго типа.

Между исследуемыми подгруппами не было выявлено статистически значимых различий по частоте трофических язвенных дефектов и по доле пациентов с ампутациями в анамнезе. При этом у пациентов с СД 1 типа уже на стадии МАУ достоверно чаще регистрировались случаи диабетической остеоартропатии. чем у больных с СД 2 типа (23,8% (5/21) Ув 3,3% (4/122); х2=12.81, с№=1, р=0.0003), что представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Распространенность диабетической остеоартропатии в зависимости ог

типа СД и стадии диабетической нефропатии.

МАУ протеинурия ХПН

* р<0.05; ** р<0.001 (критерий %2)

У обследованных больных с СД 1 типа язвенные дефекты стоп регистрировались у 63,5% (15/24) человек в группе протеинурии и у 56,8% (25/44) человек в группе ХПН, что было почти в 2 раза чаще, чем в группе МАУ (33,3% (7/21)). Однако полученные различия между группами не достигали статистического уровня значимости (63,5 vs 33,3%; х2=3.81, df=l, р=0.0509) и (56,8 vs 33,3%; х2=0-06, dfH, р=0.808).

Различий по клинической форме СДС также получено не было. В группе пациентов с МАУ все язвенные дефекты были нейропатическпе. У больных с ДН на стадии протеинурии нейропатические язвенные дефекты регистрировались у 93,3% (14/15) человек, нейроишемические - у 6,7% (1/15). На стадии ХПН доля нейропатической формы СДС составила 84% (21/25), нейроишемической формы - 16% (4/25).

Общее количество ампутаций у больных с СД 1 типа в группе протеинурии составило 20,8% (5/24), в группе ХПН - 29,6% (13/44) больных, что было значительно больше, чем в группе МАУ (4,8% (1/21)), причем различия в группе ХПН были статистически значимы (р=0.0259, двухсторонний точный критерий Фишера). При этом в 1°" и 2°" группах все ампутации были выполнены в пределах стопы, тогда как в 3е" группе 84,6% (11/13) больным были выполнены ампутации на уровне стопы и 15,4% (2/13) - на уровне бедра.

По мере прогрессировать ДН у больных с СД ( типа отмечалась тенденция к увеличению количества пациентов с диабетической остеоартропатией, однако, в связи с небольшим количеством больных, различия между группами были статистически незначимы. Частота ДОАП составила 23,8% (5/21) на стадии МАУ, 37,5% (9/24) - на стадии протеинурии и 40,9% (18/44) - на стадии ХПН (рис. 3).

У больных с СД 2 типа и ДН на стадии протеинурии и ХПН язвенные дефекты выявлялись достоверно чаще, чем на стадии МАУ (60,4% (58/96) vs 31,2% (38/122); х =18.68,

ам, р < О 0001) и (54,0% (34/63) Ув 31,2% (38/122), х2=9 1, <ИЧ, р=0 026), соответственно (рис 1) В результате статистического анализа были получены значимые различия в частоте встречаемости клинических форм СДС Среди пациентов с МАУ преобладали нейропатические язвенные дефекты По мере прогрессирования нефропатии отмечалось возрастание роли ишемии в развитии язвенных дефектов стоп Количество больных с нейроишемической формой СДС составило 25% (24/96) в группе протеинурии и 28,6% (18/63) в группе ХПН, что было достоверно больше, чем в группе МАУ (11,5% (14/122)), Х2=6 83, <11= 1, р=0 009 и х2=8 49, (ИИ, р=0 036, соответственно

Общее количество ампутаций составило 11,5% (14/122) в группе больных с МАУ, 31,3% (30/96) в группе протеинурии и 15,9% (10/63) в группе ХПН При этом различия между группами МАУ и протеинурии были статистически значимы (х2=13 04, сИ=1, р=0 0003) На стадии ХПН вновь отмечалось достоверное снижение числа ампутаций (х2=4 78, с1Г= 1, р=0 0289), что может быть обусловлено как повышенной летальностью больных с трофическими ранами нижних конечностей и почечной недостаточностью, так и недостаточной доступностью первичной медицинской помощи При анализе уровня ампутаций выявлена тенденция к увеличению количества больших ампутаций в группе протеинурии и ХПН

Различий в частоте встречаемости ДОАП у обследованных больных с СД 2 типа и различными стадиями ДН не наблюдалось В группе МАУ диабетическая остеоартропатия регистрировалась у 3,3% (4/122), в группе протеинурии - у 8,3% (5/96) и в группе ХПН - у 9,5% (6/63) человек (рис 3)

Таким образом, при анализе распространенности поражений нижних конечностей у больных с диабетической нефропатией, было выявлено, что больные с ДН на стадии протеинурии и ХПН чаще имеют язвенные дефекты стоп, чем на стадии МАУ, при СД 2 типа эти различия достоверны У больных с СД 1 типа преобладает нейропатическая форма СДС, тогда как у больных с СД 2 типа на стадии протеинурии и ХПН достоверно возрастает доля больных с нейроишемической формой поражения, а также отмечается тенденция к увеличению количества высоких ампутаций нижних конечностей Пациенты с СД и нефропатией на стадии ХПН имеют повышенный риск развития ДОАП, при этом у больных с СД 1 типа этот риск повышается уже на стадии МАУ

Оценка скорости эшпелнчанни раневых дефектов у больных с нефропатней.

Обследовано две группы больных: группа I (СДС+ДН) - 22 пациента с хроническими нейропатическими ранами и различными стадиями диабетической нефропатии; группа 2 (СДС-ДН) - 26 пациентов с хроническими нейропатическими ранами и сохранной функцией почек. Клиническая характеристика больных была приведена выше. Краткая характеристика раневых дефектов представлена в таблице 4.

Таблица 4. Характеристика раневых дефектов у обследованных больных

Группа/параметр группа 1 группа 2

(СДС+ДН) (СДС-ДН)

Число (п) 22 26

Длительность существования раны, месяцы 11 [4:24] 7 [4;22]

Площадь раны, см' 3,87 [2,3; 5,91 3,9 [2,6; 11,31

Глубина раневого дефекта (по Wagner):

-1 ст. 0 0

-11 ст. 16 17

-111 ст. 6 9

Примечание: достоверных различий не обнаружено

Скорость эпителизации раневых дефектов оценивалась по изменению эквивалентного радиуса и была достоверно выше у больных 2°" группы: 1,6 [1,38;2,1] мм/неделю по сравнению с 1,36 [1,17; 1,71] мм/неделю (р=0.034, и=64, критерий Манна-Уитни). Таким образом, нами было получено статистически значимое замедление эпителизации нейропатических ран подошвенной поверхности у больных с диабетической нефропатней.

При оценке зависимости скорости эпителизации раневых дефектов от скорости клубочковой фильтрации наблюдалась тенденция к замедлению их заживления по мере снижения СКФ (рис. 4), однако статистически значимых связей получено не было (г = -0,354, р=0.106, критерий Спирмена).

Рисунок 4. Зависимость скорости эпителизации раневых дефектов от СКФ.

г =-0,3536, * р = 0,1064

100 120 СКФ, мл/мин

: критерий ранговой корреляции Спирмена

Результаты изучения активности ферментов, регулирующих синтез и распад коллагена, у больных с диабетической нефропатией.

Результаты исходного определения коллагенолитической активности (КА), уровней матриксных металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП-2) в сыворотке крови больных 1ой (СДС+ДН) и 2ой (СДС-ДН) группы с хроническими ранами и контрольной группы с острыми ранами представлены в таблице 5

Таблица 5. Исходные показатели КА, ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 в сыворотке

крови больных с раневыми дефектами

КА ММП-2 ММП-9 ТИМП-2

СДС+ДН 92 [85,126] 720 Г660,11001 275 [150,4001 626 Г460,827,51

Р1 <0 0001 0 012 0 0026 -

и 1 37 5 38 5 -

Р2 н д р ндр 0 023 ндр

и н др н др 34 5 ндр

СДС-ДН 86 Г75,981 725 [470,9601 550 [320,7201 625 [400,8501

Р1 <0 0001 0 049 0011 -

и 2 34 30 5 -

контроль 58 [45,681 480 [480,5201 1040 [920,12801 -

Р; — сравнение с контрольной группой (критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони, различия считались достоверны при р<0 0167), Р2 - сравнение между 1ой и 2ой группами н д р - нет достоверных различий

При анализе данных методом Краскела-Уоллиса выявлены статистически значимые различия (р<0 05) показателей общей КА сыворотки крови и уровней ММП-2 и ММП-9 у обследованных больных, в связи с чем проведено попарное сравнение групп с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони

В результате нами было установлено достоверное повышение общей КА сыворотки крови у больных с хроническими трофическими язвами по сравнению с пациентами с острыми ранами (р<0 0001, и=1 в 1ой группе и р<0 0001, и=2 во 2°" группе) Отмечалось также достоверное снижение уровня ММП-9 в сыворотке крови у больных 1™ и 2ой группы (р=0 0026, и=38 5 и р=0 011, и=30 5, соответственно) и достоверное повышение уровня ММП-2 у больных 1°" группы по сравнению с контрольной (р=0 012,11=37 5) В то же время, обращает на себя внимание статистически более значимое снижение исходного уровня ММП-9 у больных с хроническими ранами и сопутствующей диабетической нефропатией по сравнению с пациентами с СДС без нарушения функции почек (р=0 023, и=34 5, критерий Манна-Уитни) Значимых различий в уровне ТИМП-2 получено не было

Учитывая более значимое нарушение активности коллагенолитических ферментов у больных с ДН и раневыми дефектами, было проведено изучение активности данных

показателей у больных с различными стадиями ДН без раневых дефектов, а также у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа без микрососудистых осложнений и раневых дефектов

Результаты определения КА сыворотки крови и уровней ММП-2, ММП-9, ТИМП-2 у больных 2ой (СДС+ДН), Зей (ДН) и 4ой (СД) группы приведены в таблице 6

Таблица б Исходные показатели КА, ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 в сыворотке

крови больных с диабетической нефропатией

КА ММП-2 ММП-9 ТИМП-2

СДС+ДН 92 [85,1261 720 [660,11001 275 [150,400] 626 [460,827,51

Pl <0 00001 ндр ндр -

и 43 ндр ндр -

Р2 н др ндр 0 014 ндр

и ндр ндр 67 5 ндр

ДН без язв 74 [59,911 890 [660,10401 545 [385,6101 950 [690,1100]

Pi <0 00001 0 046 0 023 -

и 64 5 97 101 -

СД без язв 46 Г30,60] 760 [650,7801 390 [260,5301 -

Р1 - сравнение 2ой и ЗеП групп с группой СД без язв, р2 - сравнение между 2ой и 3е" группами (критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони, различия считались достоверны при р<0 0167)

Анализ полученных результатов выявил статистически значимые различия показателей коллагенолитической активности сыворотки крови и уровней ММП-2 и ММП-9 у обследованных больных (р<0 05, критерий Краскела-Уоллиса) Уровень ТИМП-2 определялся только у больных с ДН и был сопоставим в обеих группах

При парном сравнении групп с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони получены достоверно более высокие значения КА сыворотки крови у больных с диабетической нефропатией по сравнению с больными с СД без нарушения функцией почек и раневых дефектов (р<0 00001, U=43 во 2ой группе и р<0 00001, U=64 5 в Зсй группе, соответственно), а также достоверное повышение уровня ММП-9 у пациентов с ДН без нарушения целостностности тканей стоп по сравнению с больными с нейропатической формой СДС и ДН (р=0 014, U=67 5) В то же время, отмечалось повышение уровней ММП-9 и ММП-2 у больных с ДН по сравнению с больными без нарушения функции почек и раневых дефектов (р=0 046, U=97 и р=0 023, U=10i, соответственно), однако различия не достигали статистического уровня значимости р<0 0167

В связи с тем, что анализ данных показал повышение уровня коллагенолитических ферментов у больных с ДН, следующим этапом было проведено изучение их активности на разных стадиях нефропатии В результате нами было установлено статистически значимое снижение уровня ММП-9 в группе больных с протеинурией по сравнению с группой МАУ

(р=0.00065, и=6), что может быть обусловлено повышенной потерей протеолитических ферметов с мочой.

Динамика активности протеолитических ферментов при репарации нснронатическнх ран подошвенной поверхности

У больных с острыми ранами в процессе заживления отмечалось достоверное повышение общей коллагенолитической активности сыворотки крови (р<0.001) и уровня ММП-2 (р<0,05), а также снижение уровня ММП-9 (р<0.001), что подтвердило имеющиеся в литературе данные о динамике протеолитической активности в такого рода раневых дефектах (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика КА сыворотки крови и уровней М1У111-2 и ММП-9 на фоне

заживления острых ран.

КЛ КЛ после

ММП-2 ММП-9

ММП-2 после ММП-9 после

га Медиана Г Мин-Макс

* р<0.05; ** р<0.001 (критерий Уилкоксона)

При анализе показателей ферментативной активности хронических ран отмечено только статистически значимое повышение уровня КА в сыворотке крови (р<0,005). Показатели ММР-2, ТИМП-2 и ММР-9 практически не изменились. При этом достоверных различий в группах больных с ДН и с сохранной функцией почек получено не было.

Таким образом, нами установлено, что у больных с нейропатической формой СДС имеется достоверное повышение активности протеолитических раневых ферментов, что приводит к нарушению формирования экстрацеллюлярного матрикса и играет существенную роль в хронизации раневого процесса. У больных с ДМ отмечаются более выраженные нарушения активности ферментных систем, регулирующих синтез и распад коллагена, по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек, что может быть причиной замедления процесса репарации раневых дефектов

Результаты применения коллагенсодержащих повязок в комплексной терапии хронических раневых дефектов у больных с диабетической нефроиатией.

В исследование было включено 28 больных с нейропатической формой СДС и длительно незаживающими язвенными дефектами подошвенной поверхности стоп, которые были разделены на 3 группы

Клиническая характеристика обследованных групп пациентов приведена в таблице 7

Таблица 7 Клиническая характеристика пациентов

Группа/параметр Группа 1 Группа 2 Контроль

(СДС+ДН) (СДС-ДН) (СДС±ДН)

Лечение Промогран Стандартное лечение

Число (п) 8 10 10

Возраст, лет 51 [44, 641 49 [48,641 55 [37,63]

Пол (Ж/М) 4/4 5/5 4/6

СД 1/СД2 3/5 3/7 4/6

Длительность СД, лет 16 [12,24] 15 [10,23] 17 [5,201

НвА1с, % 10,2 [8,4,10,7] 10,2 [7,8,10,21 8,9 [7,7,10,11

Наличие ДР, % 100 100 94,4

Диабетическая нефропатия

- стадия МАУ, % 0 0 10

- стадия протеинурии, % 50 0 20

- ХПН, % 50 0 0

Примечание достоверных различий не обнаружено

Пациенты всех групп не имели достоверных отличий по площади, глубине и длительности существования раневых дефектов (табл 8)

Таблица 8 Характеристики раневых дефектов обследованных пациентов

Группа/параметр Группа 1 СДС+ДН Группа 2 СДС-ДН Контроль

Длительность существования раны, мес 9 [2,24] 11 [4,221 13 [3,21]

Площадь раневого дефекта, см1 3,9 [3,2,9,6] 5,5 [2,5,15] 5,86 [3,3,7,6]

Глубина раневого дефекта (Wagner) -II ст 6 8 11

-III ст 3 3 2

Примечание достоверных различий не обнаружено

Через 3 недели лечения в группах лечения Промограном имело место достоверное уменьшение площади раневых дефектов по сравнению с исходными размерами (р<0,001) У лиц контрольной группы на фоне стандартной терапии площадь дефектов также сократилась, но это изменение не было достоверным (рис 6)

Скорость эпителизации раневых дефектов у пациентов в группе лечения Промограном составила 1,79 [1,4,2,1] мм/неделю у больных с ДН и 1,99 [1,75,2,33] мм/неделю у больных без ДН и была достоверно выше, чем в контрольной группе (1,17 [0,75,1,3] мм/неделю), р<0,05 и р<0,001, соответственно (и-критерий Манна-Уитни)

Рисунок 6. Скорость элителизации раневых дефектов на фоне лечения Промограном.

* р<0.001; ** р<0.0001 (критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони)

Результаты определения активности раневых ферментов, полученные у пациентов всех групп до начала лечения, продемонстрировали высокий уровень КА, ММП-2 и ММГ1-9 как в сыворотке крови, так и в клеточном гомогенате, что подтверждает хронический характер течения раневого процесса у данных больных.

Спустя 3 недели терапии, нами было получено повышение общей КА, достоверное повышение уровня ММП-2 у больных 1°" и 2°" группы, а также достоверное снижение ММП-9 у больных 2ой группы в сыворотке крови (рис. 7).

Рисунок 7. Динамика уровней ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 в сыворотке крови на

фоне лечения Промограном.

1 руцм 1 сдодн Грун г 2 (С ~-ДИ

- - а

* 1 * - Г -

5 1«» ] 1 - ■

« ! р] —р .V» т±. ]

А! л: в н < « Л1 А 2 В1 сч «.

* р<0.05 (критерий Уилкоксона) АI - ММП-2 до лечения; А2 - ММП-2 после лечения; В1 - ММП-9 до лечения; В2 - ММП-9

после лечения; С1 — ТИМП-2 до лечения; С2 - ТИМП-2 после лечения.

Следует отметить, что динамика изменения активности коллагенолитических ферментов в сыворотке крови на фоне лечения Промограном соответствовала динамике изменения активности данных ферментов при репарации острых ран.

Результаты определения активности протеолитических ферментов в клеточных гомогенатах представлены на рисунке 8. Во всех обследованных группах нами было отмечено снижение общей КА. Выявлено достоверное снижение уровня ММП-2 у больных 1°" и 2°" группы, а также уровня ММП-9 у больных 2°" группы в клеточном гомогенате. У больных контрольной группы показатели активности данных ферментов также снижались, но изменения были статистически не значимы.

Рисунок 8. Динамика уровней ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 в клеточных гомогенатах на фоне лечения Промограном.

Группа I

3000 -2800 2600 2400 2200 2000 1800 ' 1600 1400 1200 ■ 1000 800 600 ' 400 200 ■

Д

Л1 А2 В1 В2 С1 С2

а Медиана

111 25%-75% ,. | Мин-Макс

2400

2200

2000

Й 1800

£ 1600

1400

о 1200

£ 1000

¡г,

У 800

2 600

400

200

0

Группа 2

*

ТП

М 1т | | а | {.........\

А1 А2 В1 В2 С1 С2

о Медиана О 25%-75% ! Мин-Макс

* р<0.05 (критерий Уилкоксона) А1 - ММП-2 до лечения; А2 - ММП-2 после лечения; В1 - ММП-9 до лечения; В2 - ММП-9 после лечения; С1 - ТИМП-2 до лечения; С2 - ТИМП-2 после лечения.

Таким образом, нами было отмечено статистически значимое увеличение скорости эпителизации, а также более значимое уменьшение площади раневых дефектов у больных I0" и 2°" группы, получавших лечение Промограном, по сравнению с пациентами контрольной группы. Это подтвердило имеющиеся в литературе данные об эффективности использования Промограна у больных с трофическими язвами нижних конечностей. Применение данного средства закрытия раны позволяет значительно сократить сроки заживления трофических язв стоп у больных с хроническими нейропатическими ранами, особенно у больных с сопутствующей диабетической нефропатией, и может эффективно использоваться в комплексной терапии данной категории пациентов.

Результаты иммуногистохимического исследования

Помимо иммуноферментного исследования клеточных гомогенатов, у описанных выше групп пациентов было проведено гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов, взятых из края раны

В образцах ткани, взятых после лечения Промограном, определялось снижение экспрессии ММП-9 Данный фермент разрушает различные компоненты внеклеточного матрикса, такие как коллагены IV и VII типов, фибронектин, протеогликаны, и, следовательно, снижение его активности может считаться благоприятным признаком для заживления хронических ран При этом также было получено некоторое повышение продукции ТИМП-1, способного подавлять активность ММП-9 Кроме того, в биоптатах, взятых после лечения Промограном, нами было отмечено увеличение экспрессии Тромбоспондина-1, что, вероятно, способствует усилению ангиогенеза и нормализации процесса формирования здоровой грануляционной ткани

У больных, получавших стандартное лечение, было отмечено только повышение экспрессии ТИМП-1, значимых изменений содержания ММП-9 и ТСП-1 не наблюдалось

Сравнительная эффективность различных методов разгрузки

С целью изучения эффективности и безопасности применения различных методов разгрузки при лечении больных с нейропатической формой СДС и ДН было отобрано 3 группы пациентов, сопоставимых по полу, возрасту, типу, длительности и компенсации диабета Краткая характеристика раневых дефектов представлена в таблице 9

Таблица 9. Характеристика раневых дефектов у обследованных групп больных

Группа/параметр группа 1 съемный ТСС группа 2 несъемный ТСС группа 3 (разгрузочный полуботинок)

Число (п) 12 12 13

Длительность существования раны, мес 7 [4,22] 12 [6,21] 11,5 [4,24]

R экв, мм 10,3 [8,75,11,5] 9,7 [6,75,15,1] 8,5 [7,4,12,6]

Глубина раневого дефекта -II ст Wagner -III ст Wagner 9 3 00 10 3

Примечание достоверных различий не обнаружено (критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони для количественных признаков и критерий для качественных)

Лечение трофических язв в 1ой и Зш группах включало ежедневные перевязки с первичной хирургической обработкой ран и наложением атравматичных перевязочных материалов, антибиотикотерапию по показаниям Во 2ой группе после первичной хирургической обработки раны накладывалась альгинатная повязка и иммобилизирующая повязка ТСС, смена повязки проводилась 1 раз в 7-10 дней вместе со сменой ТСС

Скорость эпителизации раневых дефектов у пациентов, получавших разгрузку с помощью повязки ТСС, была достоверно выше, чем у пациентов, использовавших разгрузочный полуботинок (рис. 9), и составила: 0,23 [0,21;0,3] мм/сутки в 1°" группе и 0,35 [0,26;0,48] мм/сутки во 2ой группе против 0,13 [0,09;0,17] мм/сутки в Зсй группе (р<0.00[, 11=0.5 и р<0.001, и=0, соответственно).

Рисунок 9. Скорость эпителизации раневых дефектов.

* р<0.001 (критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони)

Достоверных различий в скорости эпителизации у пациентов 1°" и 2°" группы выявлено не было (р=0.059, U=9). Однако через 3 месяца лечения в группе больных с несъемной повязкой ТСС заживление ран наблюдалось у 100% пациентов, тогда как в группе больных со съемной повязкой только у 25% (3/12) пациентов, а в контрольной группе - у 15,4% (2/13) пациентов (р<0.0001 и р<0.0001, соответственно, точный критерий Фишера).

Через 6 месяцев наблюдения в 1°" группе полное заживление было достигнуто у 75% (9/12), а в ЗсЛ группе - лишь у 46,2% (6/13) больных.

Осложнения, представленные потертостями кожи, возникли у 4 пациентов, получавших лечение с использованием съемной иммобилизирующей повязки ТСС. Но во всех случаях эти потертости не потребовали прекращения лечения и зажили раньше, чем первичная рана. В 3е" группе у 2 больных возникли серьезные осложнения (новая язва и флегмона стопы).

Таким образом, несъемная иммобилизирующая комбинированная повязка ТСС, изготовленная из жесткого и полужесткого материалов Scotch Cast и Soft Cast (ЗМ, США), является наиболее эффективным и безопасным методом разгрузки конечности при лечении больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы.

ВЫВОДЫ

1 Больные с диабетической нефропатией на стадии протеинурии и ХПН достоверно чаще имеют язвенные дефекты стоп, по сравнению с группой пациентов с МАУ

2 В группе пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией на стадии протеинурии и ХПН достоверно больше число больных с нейроишемической формой СДС, а также количество высоких ампутаций нижних конечностей

3 У больных с СД 1 типа на стадии МАУ достоверно больше число случаев диабетической остеоартропатии, по сравнению с больными СД 2 типа По мере прогрессирования нефропатии отмечается тенденция к увеличению частоты диабетической остеоартропатии

4 У больных с нейропатической формой СДС и нефропатией отмечается значимое снижение скорости эпителизации раневых дефектов подошвенной поверхности

5 Причиной замедления процесса репарации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС является достоверное повышение активности протеолитических раневых ферментов и, как следствие, нарушение формирования экстрацеллюлярного матрикса

6 Коллагенсодержащая повязка Промогран снижает активность матриксных метаплопротеаз и ускоряет эпителизацию раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС, независимо от наличия ДН

7 Применение несъемной иммобилизирующей повязки ТСС у больных с нейропатической формой СДС является наиболее эффективным и безопасным методом разгрузки конечности и позволяет добиться полного заживления раневого дефекта в течение 3 месяцев

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Больные с диабетической нефропатией нуждаются в скрининговом обследовании, направленном на выявление факторов повышенного риска развития СДС

2 При наличии признаков высокого риска образования язвенных дефектов нижних конечностей необходимо динамическое обследование пациентов в кабинете «Диабетическая стопа» с частотой не менее 1 раза в 3 месяца, которое включает оценку наличия деформаций и трофических изменений кожи стоп, оценку состояния периферической нервной системы, ультразвуковую допплерографию артерий нижних конечностей с вычислением лодыжечно-плечевого индекса и инфракрасную термометрию кожи стоп

3 Для снижения частоты рецидивов язвенных дефектов стоп необходимо обеспечение больных индивидуальной ортопедической обувью Особое внимание следует уделять терапевтическому обучению пациентов по структурированным программам

4 Консервативное лечение нейропатических раневых дефектов подошвенной поверхности у больных с диабетической нефропатией проводится согласно стандартам терапии СДС и включает компенсацию углеводного обмена, разгрузку зоны раневого дефекта, коррекцию возможной ишемии, борьбу с инфекцией, санацию и обработку раны, использование современных атравматичных перевязочных средств

5 В комплексной терапии пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы целесообразно применение коллагенсодержащих повязок

6 Изготовление иммобилизирующей повязки Total Contact Cast должно проводиться в условиях кабинета «Диабетическая стопа» специально обученным медицинским персоналом

Алгоритм 1. Тактика обследования пациентов с диабетической нефронатией с целью профилактики и выявления факторов высокого риска СДС.

+

Компенсация углеводного обмена (уровень НЬА1с < 7,0%) Коррекция гипер- и дислипидемии (цель холестерин < 4,8 ммоль/л, триглицериды < 1,7 ммоль/л)

Нормализация уровня артериального давления (цель < 130/80 мм рт.ст.) Коррекция анемии (целевой уровень гемоглобина 120-130 г/л) Борьба с отеками Отказ от курения

Алгоритм 2. Принципы консервативной терапии больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы и диабетической нефропатией.

« » положительный эффект на фоне проводимого лечения « — » отсутствие эффекта на фоне проводимого лечения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

(в скобках указаны соавторы)

1 «Распространенность поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Республике Татарстан» (Удовиченко О В , Галстян Г Р , Староверова Д Н , Сунцов Ю И , Валеева Ф В , Смирнов С В , Дедов И И )// Сахарный диабет, 2003, №3, с 6-8

2 «Современная концепция ведения больных с хроническими ранами и сахарным диабетом» (Токмакова А Ю , Галстян Г Р )// Сахарный диабет, 2005, №1, с 42-48

3 «Отдаленные результаты рентгеноэндоваскулярного и консервативного лечения больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы» (Ерошкин И А , Васильев Ю Г , Удовиченко О В , Бондаренко О Н , Галстян Г Р , Дедов И И, Зеленов М А)// Материалы Международного симпозиума «Диабетическая стопа», 1-2 июня 2005, Москва, с 93

4 «Коллагенолитическая активность крови у больных сахарным диабетом с хроническими язвами нижних конечностей» (Токмакова А Ю, Арбузова М И)// Материалы Международного симпозиума «Диабетическая стопа», 1-2 июня 2005, Москва, с 126

5 «Метаболические особенности раневого процесса у больных с синдромом диабетической стопы и диабетической нефропатией» (Арбузова М И , Токмакова А Ю )// Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии», Москва, 2006, с 218

6 Методические рекомендации «Применение иммобилизирующих повязок (методика Total Contact Cast) при лечении синдрома диабетической стопы» (Галстян Г Р, Удовиченко О В , под редакцией Дедова И И)// Москва, 2006

7 «Особенности консервативного лечения больных с диабетической нефропатией и нейропатической формой синдрома диабетической стопы» (Токмакова А Ю, Галстян Г Р )// Проблемы эндокринологии, 2007, №3, с 52-56

8 «Современные технологии разгрузки нижней конечности в комплексном лечении синдрома диабетической стопы» (Галстян Г Р )// Эндокринная хирургия, 2007, №1, с 29-32

9 «Особенности хронических ран у больных сахарным диабетом и пути их коррекции» (Токмакова А Ю , Арбузова М И )// Эндокринная хирургия 2007, №1, с 38-42

10 «Эффективность коллагенсодержащих повязок в комплексной терапии хронических раневых дефектов у больных сахарным диабетом» (Арбузова М И , Токмакова А Ю )// Сахарный диабет, 2007, №4, с 30-34

11 «Prevalence of risk factors of diabetic foot syndrome in Moscow and Tatarstan» (S Agadjanian, PZykova, O Udovichenko, FValeeva, Y Suntsov, G Galstian, I Dedov)// Abstracts of 18th

International Diabetes Federation Congress, Pans, France, 24-29 August 2003 (Diabetes & Metabolism, 2003,29, p 4S275, P 2427)

12 «The collagenolytic activity of blood plasma in diabetic patients with foot ulcers» (MI Arbuzova, A Y Tokmakova)// Bulletin of European Tissue Repair Society, 2005, v 12, Issues 3+4, p 109-110

13 «The Proteolytic activity of blood plasma m diabetic patients with chronic wounds» (A Y Tokmakova, MI Arbuzova)// Abstractbook of V Meeting of the Diabetic Foot Study Group of the EASD, Greece, 2005, p 61, OP6

14 «Follow-up results of endovascular interventions vs conservative treatment in diabetic patients with cntical limb ischemia» (Udovichenko O, Eroshkin I, Zelenov M, Vasiljev Ju, Bondarenko O , Galstian G )// Abstractbook of V Meeting of the Diabetic Foot Study Group of the EASD, Greece, 2005, p 111, P46

15 «The effectiveness of Promogran m treating of diabetic foot ulcers» (A Yu Tokmakova, MI Arbuzova)// Abstractbook of 5th International Symposium on the Diabetic foot, 9-12 May 2007, Netherlands, p 221, P 109A

16 «The prevalence of diabetic foot m patients with diabetic nephropathy» (A Yu Tokmakova, G R Galstyan)// Abstracts of the 43"dAnnuaI Meeting of European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, 18-21 September, 2007 (Diabetologia, 2007, v 50,Suppll,p S158,0 367)

Список сокращений

ДОАП - диабетическая остеоартропатия

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ИМТ - индекс массы тела

КА - коллагенолитическая активность

ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

МАУ - микроальбуминурия

ММП — матриксные металлопротеиназы

н д р - нет достоверных различий

СД - сахарный диабет

СД 1 типа - сахарный диабет 1 типа

СД 2 типа — сахарный диабет 2 типа

СДС - синдром диабетической стопы

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ПСП - пероральные сахароснижающие препараты

ТИМП - тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ

ТСП-1 -тромбоспондин-1

ХПН - хроническая почечная недостаточность

df - число степеней свободы

НвА1с — гликированный гемоглобин Ale

Me - медиана

п - размер выборки

р - коэффициент значимости

R экв - эквивалентный радиус

ТСС - Total Contact Cast

U - критерий Манна-Уитни

X2- критерий хи-квадрат

Принято к исполнению 14/03/2008 Исполнено 17/03/2008

Заказ №1683 Тираж 100 экз

ООО «СМСА» ИНН 7725533680 Москва, 2й Кожевнический пер , 12 +7 (495) 255-7060 www cherrypie га

Актуальность работы

По данным Всемирной Организации Здравоохранения в настоящее время на планете насчитывается около 180 миллионов больных сахарным диабетом (СД), и их число прогрессивно растет. Такая же тенденция характерна и для Российской Федерации, где в настоящее время насчитывается порядка 8 миллионов больных [7, 13]. Учитывая хроническое неизлечимое течение заболевания и увеличивающуюся среднюю продолжительность жизни, пациентов, все большую актуальность приобретают исследования, направленные на разработку методов диагностики, профилактики и лечения поздних сосудистых осложнений.

Различные клинические формы, и стадии синдрома диабетической стопы (СДС) выявляются у 15% больных [2, б, 121]. Риск его развития и частота ампутаций нижних конечностей у пациентов с сопутствующей диабетической нефропатией (ДН) значительно выше, чем у лиц с сохранной функцией почек. Так по данным различных авторов, распространенность, язвенных дефектов стоп возрастает с 7-10% у пациентов без нефропатии до 75% у пациентов с терминальными стадиями хронической почечной недостаточности [64, 97]. Необходимость в ампутациях нижних конечностей в этой группе возникает в 6-10 раз чаще, чем в общей популяции больных сахарным диабетом [47, 148]. При этом увеличение количества операций происходит в основном за счет вмешательств на уровне бедра и голени. Предполагается, что этот показатель напрямую зависит от состояния азотовыделительной функции почек. Однако вопрос, касающийся влияния нарушений азотовыделительной функции почек на риск развития раневых дефектов нижних конечностей и интенсивность репаративных процессов у данной категории пациентов, остаётся открытым.

Известно, что основными факторами риска развития СДС являются нейропатия и хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей [2, 6, 33]. У больных с диабетической нефропатией, в связи с выраженными микрососудистыми нарушениями, в том числе и поражением vasa nervorum, происходит более значительное снижение всех видов чувствительности. Имеются данные, что артериальная гипертензия, регистрирующаяся у лиц с нефропатией, также усиливает прогрессирование сенсомоторной нейропатии [69, 88]. Кроме того, уже на стадии микроальбуминурии, ускоряется развитие и макрососудистых осложнений [17]. Гипопротеинемия и отеки нижних конечностей способствуют возникновению и замедлению репарации хронических раневых дефектов.

Несмотря на значительные успехи в понимании механизмов образования раневых дефектов у больных сахарным диабетом, статистика исхода поражений нижних конечностей у лиц с диабетической нефропатией по-прежнему остается неутешительной. Существующие на сегодняшний день методы консервативного лечения синдрома диабетической стопы (разгрузка конечности, борьба с инфекцией, коррекция нарушенного кровотока, обработка раны и местное лечение с использованием атравматичных перевязочных средств) приводят к заживлению ран у 60-81% пациентов. В 85% случаев длительно незаживающие раны приводят к развитию гангрены и/или флегмоны стопы и последующим ампутациям [8, 25, 43].

Для повышения эффективности лечения лиц с нефропатией и синдромом диабетической стопы необходимо установление дополнительных факторов, препятствующих восстановлению целостности мягких тканей больных этой группы, выработка подходов к патогенетическому лечению, которые позволили бы предотвратить тяжелые инвалидизирующие поражения и снизить риск ампутации конечности.

Цель и задачи исследования

Изучить распространенность поражений нижних конечностей у больных СД с диабетической нефропатией; определить клинические и метаболические особенности течения синдрома диабетической стопы у этой группы пациентов, определить влияние нарушений азотовыделительной функции почек на интенсивность репаративных процессов.

В соответствии с поставленными целями были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить распространенность синдрома диабетической стопы и частоту встречаемости его различных клинических форм у больных с диабетической нефропатией.

2. Изучить влияние состояния азотовыделительной функции почек на скорость эпителизации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС и сопутствующей диабетической нефропатией.

3. Изучить активность ферментных систем, регулирующих синтез и распад коллагена, их влияние на скорость эпителизации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС и сопутствующей диабетической нефропатией.

4. Оценить эффективность использования коллагеносодержащих препаратов местного назначения в комплексной терапии нейропатической формы СДС у больных с сохранной функцией почек и различными стадиями диабетической нефропатии.

5. Оценить эффективность и безопасность применения различных методов разгрузки при лечении больных с нейропатической формой СДС и сопутствующей диабетической нефропатией.

6. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и профилактики поражений нижних конечностей у больных с диабетической нефропатией.

Научная новизна работы

В ходе работы впервые в Российской Федерации (РФ) проведено эпидемиологическое скрининговое исследование по выявлению СДС у больных с различными стадиями диабетической нефропатии, изучению его клинических форм.

В исследовании впервые проанализированы особенности метаболизма коллагена у больных с нейропатической формой СДС и различными стадиями ДН. Изучена активность ферментных систем, регулирующих синтез и деградацию структурных белков, отвечающих за скорость образования и функциональную состоятельность рубцовой ткани у этой категории больных. Впервые предложены методы консервативного воздействия на скорость эпителизации раневых дефектов стоп у больных с ДН, что позволило усовершенствовать алгоритмы лечения данной категории пациентов.

Впервые в РФ применена и внедрена в клиническую практику технология изготовления несъемной иммобилизирующей повязки Total Contact Cast (ТСС).

Практическая значимость

Определена распространенность синдрома диабетической стопы и частота встречаемости его различных клинических форм у больных с диабетической нефропатией, что позволило разработать алгоритмы раннего выявления и профилактики этого осложнения.

Разработаны практические рекомендации по особенностям общей и местной терапии, использованию коллагенсодержащих продуктов в комплексной терапии нейропатической формы СДС у больных на различных стадиях диабетической нефропатии. Усовершенствованы алгоритмы обследования и тактики консервативного лечения язвенных дефектов различного генеза у больных СД с различными стадиями нефропатии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в практику отделения терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий, материалы диссертации использованы в учебно-методических руководствах для врачей эндокринологов и хирургов, а также включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения клинических ординаторов и интернов.

Апробация работы

Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены в виде устных и постерных докладов на 18ом Конгрессе Международной Федерации Диабета (IDF, Париж, Франция, 2003); V Конференции Рабочей группы по изучению диабетической стопы при Европейской Ассоциации по изучению диабета (Халкидики, Греция, 2005); на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); 50м Международном Симпозиуме по диабетической стопе (Нурдвикерхаут, Нидерланды, 2007); Всероссийской конференции молодых эндокринологов (Москва, 2007).

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (Москва, 26 ноября 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ (6 статей, 1 методические рекомендации, 9 абстрактов), из них 6 - в международной и 10 - в отечественной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из 5-ти глав: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 2-х глав изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, содержащего ссылки на 17 отечественных и 132 зарубежных источников.

Иллюстративный материал представлен 13 таблицами и 30 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Больные с диабетической нефропатией на стадии протеинурии и ХПН достоверно чаще имеют язвенные дефекты стоп, по сравнению с группой пациентов с МАУ.

2. В группе пациентов с СД 2 типа и диабетической нефропатией на стадии протеинурии и ХПН достоверно больше число больных с нейроишемической формой СДС, а также количество высоких ампутаций нижних конечностей.

3. У больных с СД 1 типа и диабетической нефропатией на стадии МАУ достоверно больше число случаев диабетической остеоартропатии, по' сравнению с больными с СД 2 типа. По мере прогрессирования нефропатии отмечается тенденция к увеличению частоты диабетической остеоартропатии.

4. У больных с нейропатической формой СДС и нефропатией отмечается значимое снижение скорости эпителизации раневых дефектов подошвенной поверхности,

5. Причиной замедления процесса репарации раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС является достоверное повышение активности протеолитических раневых ферментов и, как следствие, нарушение формирования экстрацеллюлярного матрикса.

6. Коллагенсодержащая повязка Промогран снижает активность матриксных металлопротеаз и- ускоряет эпителизацию- раневых дефектов у больных с нейропатической формой СДС, независимо от наличия ДН.

7. Применение несъемной иммобилизирующей повязки ТСС является наиболее эффективным и безопасным методом разгрузки при лечении больных с нейропатической формой СДС и позволяет добиться полного заживления раневого дефекта в течение 3 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больные с диабетической нефропатией нуждаются в скрининговом обследовании, направленном на выявление факторов повышенного риска развития СДС.

2. При наличии признаков высокого риска образования язвенных дефектов нижних конечностей необходимо динамическое обследование пациентов в кабинете «Диабетическая стопа» с частотой не менее 1 раза в 3 месяца, которое включает: оценку наличия деформаций и трофических изменений кожи стоп, оценку состояния периферической нервной системы, ультразвуковую допплерографию артерий нижних конечностей с вычислением лодыжечно-плечевого индекса и инфракрасную термометрию кожи стоп.

3. Для снижения частоты рецидивов язвенных дефектов стоп необходимо обеспечение больных индивидуальной ортопедической обувью.

Особое внимание следует уделять терапевтическому обучению данной группы пациентов по структурированным программам.

4. Консервативное лечение нейропатических раневых дефектов подошвенной поверхности у больных с диабетической нефропатией проводится согласно стандартам терапии СДС и включает: компенсацию углеводного обмена, разгрузку зоны раневого дефекта, коррекцию возможной ишемии, борьбу с инфекцией, санацию и обработку раны, использование современных атравматичных перевязочных средств.

5. В комплексной терапии пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы целесообразно применение коллагенсодержащих повязок.

6. Изготовление иммобилизирующей повязки Total Contact Cast должно проводиться в условиях кабинета «Диабетическая стопа» специально обученным медицинским персоналом

117