Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Особенности клинического течения острых лейкозов взрослых с различными иммунобологическими характеристиками бластных клеток

о

НАУЧЕЫЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

МОРОЗОВА Вша Григорьевна

ОСОБЕННОСТИ КЛШтсЮТО ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ МЮ830В

взрослых с разшшж иштисгтястт

характеристикам бластвых клеток

14.00.29- гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иэсква, 1994 г.

Работа выполнена 2 Гематологической Научной Центре РЛИН.

Еаучныэ руководители: профессор, и. н. Ф. Э. СвШгагейн;

профэссор, д. и. я. Т, И. Булычева

Официальнью оппоненты: профессор, д. >'_ н. Н. А. Тортбзроаа;

д. и. н. а. К. Голеьков

Еэдузцэе Учреждение - Онкологический научный ц^ятр РА1Ш

Защита состоится "_"_ 1394 г. в "14" часов .

на засздалж дп.сартсциокнсгэ совета Д 001.40.01 при Ге^тологк-часком научном центре ВАШ (1Ьск2а, 125167, Швозьяссьсюй проезд, Д.4А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра РАЖ

Автореферат разослан "''" >" У.( '1/Л-Р1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат биологических наук

В. Д. Реук

- О -

о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тени иасдедэвания.

Успехи полихимиотерапии острых лейкозов позволили повысить Бьаиваеиость борных и оптимизировать поиск подходов к излечению. Разнообразие клинико-гематологической сишггоиатикя, ответов на полшшиотерашго, течения и длительности болезни свидетельствует о гетерогенности острых лейкозов (ОД) в пределах одного морфо-ци-. тогимического варианта. Это является основанием для продолжения изучений патогенеза острых лейкозов и поиска боже аффективной тактики терапии.

Широкое внедрение современных молекулярно-биологических методов в гематологии позволило значительно расширить суцэствупцие представления о природе, происхождении и стадиях дифференцировки клеток при опухолевых заболеваниях системы крови в целом, и острых лейкозах - в частности /LHadler et al. ,1985; S.G.Kosmeyer, 1987; V. Knapp et al. ,1989; А.йБаршников и соавт., 1990/.

Иммунофенотипированне бластных клеток при острых лейкозах с использованием как рутинных методов, так и монокловалькых антител (МКА) позволило более детально изучить антигенную структуру геыо-позтических клеток, углубить представление о патогенезе заболевания и использовать полученные дапные для прогнозирования течения острых лейкозов /Самойлова Р. С. с соавт., 1974; - Еисляк Е С., Ленская Р. В., 1978; Булычева Т. И. с соавт. ,1979, 1989; Митерев Г. D. с соавт., 1986; 1987; Румянцев А. Г., 1986; Барнвников А. II с соавт., 1990; Тупицын ЕЕ, 1992; Raimond et al., 1974; Greaves M, 1981; Crist V.li et al. ,1985; Foon K.A. et al., 1985; Vittaker L. A., 1987, Tannet et al., 1987; Schurman E Y. et al. ,1988; Pilkington G.R. et al. ,1989/.

Ряд современных классификаций острых лейкозов учитывают данные фенотипиров ания бластных клеток при установлении варианта: "интегрированная" классификация острых лейкозов /F.S. J. Hayhoe, 1988/; «орфо-иммуно-цитбгенетическая классификация (MIC, 1989); ^яди^ЕЦЕтрозанная классификация. FAB - UFAS / Я S. Kaplan et al., 1989/.

йя^унофенотшшрованиэ острых лейкозов имеет гаггое значение в изучении патогенеза заболевания, позволяет детагтакровать известные йррш на раажгчные варианты и может ииэть практическое значение в поиске и разработке индивидуальных рациональных подходов к лечении острых лейкозов.

-Л -

•ж

Прк этом, до настоящего времени не существует единой иммунологической классификации острых лейкозов, разноречиво представлено клишгюское значение иммунологических вариантов у взрослых больных, недостаточно научено состояние аналогов нормального ге-мопозза при острых лейкозах .

В связи с этим, целы) настоящего исследования явилось изучение клинических и гепатологических особенностей острых лимфоб-ластных (ОЛЛ) .и острых велимфоидных лейкозов (ОНЛЛ) в зависимости от иммунологического фенотипа лейкоэных клеток в дебюте заболевания и определение его клинического и прогностического значение.

Задачи жхледряапт:

1. Провести сравнительный алалга клиничесютс и гематологических показателей больных острыми лейкозами до начала терапии в зависимости от иммунологического фенотипа бластных клеток.

2. Исследовать топографические характеристики лейкозного процесса в зависимости от мымунофеютипа бластных клеток.

3. Изучить близгзйшй я долгосрочный прогноз больных с различным иммунофенотипом лейказных клеток.

4. Определить причины и периоды гибелч боланых с различными иммунофенотипами лейюозных клеток.

5. Изучить клиническую правомерность выделения иммунологических вариантов ОЛЛ и ОНЛЛ.

Яэдшда..

В работе на большой материале (177 больных) проведено сопоставление клиника-гематологических показателей у больных с различными юодншюгизескими фенотипами бластных клеток до начала лечения у взрослых пациентов острыми лейкозами; выявленные особенности позволили обосновать клиническую правомерность и целесообразность ввделения иммунологических вариантов ОЛ;

- предлонгна формула вычисления абсолютного количества бластньк клеток с обнаруженными иммунологическими маркерами;

- впервьа проведено вычисление абсолютного количества аналогов нормального кроветворения в дебюте заболевания и представлена структура гематологического гиперпластического ошдро^а;

- знявлена завксююстъ долгосрочного прогноза при острых лейкозах взрослых от степени, зрелости иммунологических ■ маркеров бластных клеток;

Научво-ираязжесвая цвдисста

Иммунофенотшшроваяие лейгазных клеток позволяет более точно

устанавливать диагноз заболевания. Выявленные различил в клинию-гематологичесгай характеристике острых лейкозов в пределах выделенных иммунологических вариантов является базой для разработки дифференцированных программ терапии с целью повышения эффективности лечения больных.

Выявленная структура гематологического гиперпластического синдрома открывает новые перспективы в изучении патогенеза'острых лейкозов.

Па лохе вия, выюсяиые на защиту:

1. Иммунофенотипировакие властных клеток и выделение иммунологических, вариантов имеет клиническую правомерность и целесообразность.

2. Наличие на властных клетках более зрелых иммунологических маркеров коррелирует с худшим долгосрочным прогнозом.

3. Наличие фиксированных иммуноглобулинов на поверхности бластов при ОНЯЛ определяет наиболее выраженный гиперпластический синдром, тяжелое и некурабельное течение болезни. .

4. Структура гиперпластического гематологического синдрома неоднозначна и представлена не только бластемией, но и лимфоцито-зом, в некоторых случаях - моноцитоэом и гранулоцитозом.

Структура и объёи работы.

Диссертация изложена на 1 страницах машшописного текста, содержит 30 таблиц, 5 рисунков и графиков и состоит из общей характеристики работы, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения и выводов. Библиография включает ссылки на 131 отечественный и зарубежный источник. _

Ш теме диссертации опубликовано 24 работы, получено 1 авторское свидетельство.

Материалы и методе исследования.

Результаты работы базируется на данных динамического наблюдения, анализа гематологических показателей и результатов иммунологического фенотипироваяия бластных клеток 177 больных острыми лейкозами в возрасте от 15 до 70 лет, наблюдавшихся сЛ979 по 1988 годы в 1 гематологической клинике ЦНИИГПК и ЕГНЦ (руководитель - . засл. деятель науки, профессор Ф. а (Гвйнвгейн, д.м.н. Е Г. Савченко; директор - профессор А. И. Фздотенков, акадмик РАМН А.И.Воробьев). Женщин было 63 (362), мужчин- 114 (642). 572 больных ОЛЛ были моложе 25 лет, 432 ОНЛЛ - в возрасте от 30 до 44

дет.

Mo рфо цитохимическая диагностика острого лейкоза проводилась в клинико-диагностической лаборатории (руководитель - профессор К В. Демидова, JL Ю. Тихонова ). Острьй) недифе ре кциро ванный лейкоз (ОНЛ) был диагностирован у 12 больных (7Z), острый димфобластный лейкоз (ОЛЛ) - у 73 больных (42Z), острый миелобластный лейкоз (ОШЗ) - у 53 (3QX), острый миеломонобластный лейкоз (ОШ£Л) - у 31 (17%), острый монобластный лейкоз (ОмонЛ) - у 3 (5Х).

Диагностика острого лейкоза проводила гть яа основании мор-фо-цитохимического исследования клеток костного шага и крови.

Цитохимические методы включали определение активности ли-зосомаланых ферментоз (неспецифической эстеразы, кислой фосфата-зы, кислой неспецифической эстеразы, р-глвкуронидазы), юелопе-роксидазы, содержания гликогена (исследования проводились к. и. н. Г. П. ШхОазян).

Состояние большинства- больных при поступлении было тяжелым, были выражены симптомы интоксикации, анемический и геморрагический синдромы. Шчти у половины больных в дебите заболевания были инфекционные осложнения.

У всех больных отмэчен начальный бластоа в костной иоаге более 50Х, а у 130 - более 80Х.

Методы индукции ремиссии включали в себя применение аради-кяционной полихимиотерапии кортикостероидами, антимзтгболитзми, алкилирунцими агентами, производными пиримидина, алкалоидами, ак-трациклинами , синтетическими и ферментными препарагами по схемам: БАШ, ЦВА1Ш, ЛШ, СЕЛ при лимфоидных формах и АВАМ, СКП, СРП, 7+3, 5+2 при нелимфоидных формах ОЛ в соответствии с методическими рекомендациями ЦНИИГЛК (1974, 1986 гг.).

Шсле нормализации процентного количества бластных клеток в шелограше проводилась консолидирующая терапия, как правило - по индукционной схеме, в количестве 1-2 курсов. Терапия в ремиссии проводилась курсами с интервалами 1; 1,5; 2 мес. в течение . 2 лет ремиссии на фоне - • приема 6-шркаптопурина, затем

интервал постепенно увеличивался до 3-4 мес. и более. Некоторым больным с пятилетней беарецидивной ремиссией отменой лечение.

Учитывая единую стратегии и однотипную - тактику терапии, а такие малочисленность случаев в выделенных иммунологических группах и известную результативность лечения по отдельным схемам на больном контингенте, мы позволили сделать условный допуск и не

учитывать разновидность терапевтических программ при оцекке результатов -лечения. -

Наибольший процент ремиссий был получен у больных ОЛЛ - 791, наименьший - при СШЛ - 232. Наибольшая средняя продолжительность >£1зни была в группе больных ОНЛ, имэвеих ремиссию, - 30 нес. и наименьшая - в группе ОМЛ без ремиссий - 3,5 мес.

Иммунологические исследования заключались в определении маркерного я антигенного фенотипа бластных клеток и прозодились совместно с сотрудниками лаборатории клинической иммунологии к. м. н. Г. Е Митеревым, к. м. н. Н.В. Смолиной, С. а Данилевич, к. м. н. М. С. Новиковой (руководитель лаборатории - профессор Т.И.Булычева).

С 1979 по 1984 гг. определяли лишь Т и В маркеры на бластных клетках, а с 1384 - иммунофенотипировзние проводили в панели мо-ноклональных антител (UKA).

"Т" маркеры определяли по наличию Е-рецепторов на поверхности клеток в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана ( по Jondal М., 1972 ).

"В" маркеры исследовали по наличию поверхностных иммуноглобулинов в прямом методе иыыунофявореецекции с использованием СЙГЦ-меченых антител производства фирмы "Hoech" ФРГ. Оценку результатов проводили на люминесцентном микроскопе.

Для выявления скрытых Т маркеров было применено краткосрочное культивирование бластных клеток в присутствии тималина.

Для выявления пре-В клеток использовали метод идентификации цитоплазматических jt-цепей в прямом методе иммунофлюоресценции с применением сывороток фирмы "Behringverke".

Иммунологическое фенотипирование проводили только при наличии 50% и более бластных клеток в крови и/или костном мозге. К Т-ОЛЛ относили случаи обнаружения рецепторов к эритроцитам барана более чем на 202 бластных клеток, к В-ОЛЛ - > 202 бластных клеток с наличием поверхностных иммуноглобулинов. В тех случаях, когда , эти показатели были >0, но <10, вариант обозначали как ни Т, ни Е

Учитывая, что в субстрате при выделении мононуклеарной фракции всегда присутствуют зрелые лимфоциты, способные нести как Т, так и В маркеры, то для определения варианта ОЛЛ вами выведены следующие формулы:

Для определения Т фенотипа:

Т бл2 = Т мононукл. 2 - ( лф2 х 100 ) : ( лф2 + СлХ ) >202

где Т 6лХ - искомое количество Т бластов,

Т мононукл.1 - X Е+ юнонукдеаров, определенный при иммунофеноти-пироваяии,

лфХ + блХ - сумма процентного содержания лимфоцитов и лимфоб-ластов в гемограмме, принимаемая аа 1СЮХ имкунофенотипированных мононуклеароа на наличие Е+ клеток.

Для определения В фенотипа:

В бл X - в юнонукл. X - ( лфХ х 100 ) : ( лфХ + блХ )>20

С появлением мочоклональных антител, властные клетки 26 больных ОЛЛ бчли исследованы в панели МКА в реакции непрямой флюоресценции. Панель ЫКА состояла из отечественных и импортных образцов, надрав денных к антигенам различных кластеров дифференци-ровки (СО), вышашдах антигены активированных и незрелых клеток, Т- и В- клеточных рядов, а также ыиелоидной направленности даффе-ренцировки.

Властныг клетки 47 Сольных ОВЛ и ОЛЛ были исследованы на

личие 7 и В маркеров рутинными методами , а 26 - с панелью МКА 92 пациентов СНЯЛ бластные клетки были исследованы в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и в прямом методе иммунофлюоресцзнции с ©ГГЦ меченными антителами.

Результаты фенотипирования сопоставляли со следующая показателями:

1) данные гемо- и миелограымы до начала лечения в относительных и абсолпгвых значениях;

2) время от начала появления первых признаков болезни до установления диагноза;

3) вырааенность и топография опухолевого синдрома: степень (диаметр в од увеличения лимфоузлов по группам (подчелюстные, шейные, надиатеичные, подключичные, подмыиечныа, паховые), печени (I, II, III степени: +1-2, +3-5, +>5 си соответственно), селезенки (I, II, III ст.: нижний полюс - у края реберной дуги, до +5, >+5 см соответственно), средостения, миндалин, десен, поражение кожи.

4) наличие инфекционных осложнений (бактериальных больших и малых, вирусных) до начала и в процессе лечения;

5) количество курсов полихимиотерапии до уменьшения бластных клеток в костном мозге менее 5Х;

6) количество больных, не передивпюс индукционное лечение;

лфХ - X лимфоцитов в гемограмме,

7) частота ремиссий;

8) длительность ремиссий;

9) продолжительность жизни;

10) причины смерти.

'Все полученные данные были обработаны статистически совместно с математиком Е А. Колесниковым с использованием методов вариационной статистики, распознавания образов и проверки гипбтез о равенстве дисперсий и неравенстве средних, многофакторного корреляционного анализа.

Сравнение подученных результатов проводилось между анализируемыми группами больных, показатели аналогов нормального кроветворения сравнивались с донорскими показателями, абсолютные значения которых были вычислены нами на основании имеющихся процентных норм (Демидова ЕЕ, докг. дисс., 1985 г). Достовершсть различий определялась по таблице Стыэдента с помощью коэффициента различий.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУИДЕНИЕ

1. Острый ведиффереяцировавный хэйкэа.

Эта группа, состоявшая из 12 человек, характеризовалась отсутствием на поверхности бластных клеток Т и В маркеров, молодым возрастом (20,313,4); преобладанием женщин (672); продолжительным додиагностическим временем (20,3±1,3); скудной клиничес-ской симптоматикой; нечастой (422), необширной (п/ы), средневы-рахенной (Д 1,3±0,3 см) лиьфэаденопатией, исключая околоключичную область; редким поражением миндалин (222); отсутствием поражения, десен, кожи, средостения; нечастым и незначительна! увеличением печени (422) и селезенки (252); высоким абсолютным количеством бдастов в костном мозге (86,3±1,2.10 9/л); лейкемическим лекоци-тозом (52+3), умеренной анемией (109±15), средней трамбоцитопени-ей (98,4±19,6); выраженной бластемией (49,6+15,6.10 9/л); недостоверным увеличением гранулоцитов С4,7*2,1.10 9/л (Н 3,68±0,08.10 9/л)],.достоверным увеличением моноцитов [0,59+0,03.10 9/л ( N 0,45±0,01.10 9/л)3 и лимфоцитов С4,34±1,2.10 9/л (Я'1,5+0,04.10 9/л)3 при достоверном снижении абсолютного количества Т -<>0,3+0,9) и В (0,055.10 9/л) субпопуляций; хорошей переносимостью химиотерапии • (все больные пережили индукционную терапию); высоким процентом ремиссий (752) со средней их продолжительностью (29,2+3,1 мес ); наличием долгожителей; отсутствием повторных ремиссий; наличием экстрамедуллярных поражений во время рецидива; ирогресси-

рованием лейкоза в качестве основной причины гибели больных (632); влиянием неблагоприятных прогностических признаков не на качество, а ва длительность жизни.

г. Острый мифобластный дейноа.

Исследование маркерного фенотипа 47 больных ОЛЛ на наличие Т и В маркеров позволил) выделить следупщю варианты заболевания: Т-у 12 больннх (262), В-у 1 больного (22), ни Т, ни В-у 33 пациентов (702), Т и В-у 1 больного (22), имевшего 302 Т и 472 В мо-нонуклеаров.

Из 33.больных ни Т, ни В вариантом ОЛЛ у 12 определяли.м-цепи иммуноглобулинов, которые бьиш обнаружены у 3 больных и расценены нами, как характерный признак пре-В варианта; у 18 больных было проведено краткосрочное культивирование бластных клеток в присутствии тхмалиха, при этом, нарастания количества E-РОК не было обнаружено ни в одном случае.

"Яи Г, юг в" иммунологический вариант олл встречался наЛолее часто. (702) и характеризовался средне-молодым возрастом (26+1,8); преобладанием мужчин (672); средним доди-агностическим временем (3,2±3,3 мес); частой (602), распространенной, но невыраженной (Д 1,4+0,2 см) лимфоадекопатией, включая о коло ключичную область; частой (70Z) и средневыраженной гепатоме-галией; наличием сплетомегалии (402); отсутствием вовлечения в процесс миндалин, десен, кожи; средней частотой инфекционных осложнений (331), в основном, за счет бактериальных; средней частотой и тяжестью геморрагических осложнений (332); большим абсолютным количеством бластных клеток в костном мозге (88,±3,а 10 9/л); лейкемическим.лейкоцитозом (39,4+ 14,2); средне-высокой блзстемией (33+9,5.10 9/л); средней степенью анемии (101+9,5 г/л) и тромбоцитопении (93,4+38); достоверным снижением абсолютного числа гранулоцитов (2,69+0,97) и моноцитов (0,27+0,07.10 9/л); достоверным повышением абсолютного числа лимфоцитов (5,2+3,1.10 9/л); тяжелой переносимостью химиотерапии (202 больных погибли во время индукционного лечения); высоким процентом ремиссий (81); наибольшей продолжительностью ремиссий (11,7+4,8 мес); наличием повторных ремиссий; преобладанием среди причин смерти прогрессировать лейкоза (502) и инфекционных осложнений (422).

Группа больных, не имевших ремиссию, со средней продолжительностью жизни 5+2,1 мес достоверно отличалась более глубокой

громбоцитопенией (33,2+29,5 в сравнении с 108,5+37,25.10 9/л), меньшим лейкоцитозом (18,68±9,05 в сравнении с 41,04±13,2.10 9/л), меньшим числом бластных клеток, как в крови (11,3±8,03 в сравнении с 32,4+12,4.10 9/л), так и в костном мозге (44+17 в сравнении с 135+37.10 9/л), но более частой и обширной лимфоаде-нопатией (902 по сравнении с 55%)., более частой (9СВ по сравнению с 502) и выраженной гепатомегалией, более частыми бактериальными и геморрагическими осложнениями (50Z и 252) в дебете заболевания.

"Пре Б " иимувомогтеский вариант ОЛЯ обнаружен у 3 из 12 больных и характеризовался возрастной разнородностью (19-56); принадлежностью к женскому полу; разнообраз- ' ным, в среднем - длительным додиагностическим периодом (4,5± 3,2 мес); отсутствием лиыфоаденопатии; редким увеличением печени (у 1 больной) и селезенки (в 1 случае); отсутствием вовлечения в процесс средостения, миндалин, кожи; наличием редких вирусных осложнений; наибольшим абсолютным количеством бластных клеток в костном мозге (195+29.10 9/л); сублейкемическим лейкоцитозом (18,67±12,3); средней бластемией (9,82±3,5б.10 9/л); отсутствием анемии; умеренной тромбоцитопенией (121,4+ 32,1); недостоверным увеличением абсолютного числа гранулоцитов (5,16+2,14.10 9/л); достоверными моноцитопенией (0,3±0,08) и лимфоцитозом (3,1+1,3.10 9/л); хорошей переносимостью индукционной терапии; высоким процентом ремиссий (1002); средней длительностью ремиссии (8+4,6) и жизни (16,5+7,3 мес); отсутствием повторных ремиссий и долгожителей; преобладанием среди причин смерти прогрессировали! лейкоза (502) и инфекционных осложнений.

"Br иииуюдэгжесквЯ вариант ОМ диагностирован у одной больной , 51 года. До диагностический период составил 2 месяца и характеризовался наличием инфекционных -осложнений, геморрагическим синдромом. Выявлено увеличение шейных, надключичных и подмышечных лимфоузлов до 1-2 см в диаметре. Пэчэяь и селезенка - нормальных размеров. Геиатахзгичес кие изменения заключались в гиперлейкоцитозе 163.10 9/л, высокой бласте-мше 892 (145.10 9/л), анемии 73 г/л, тромбоцитопенни 91 ТВ. 10 9/л. Процент гранулоцитов и лдофоцптов значительно снижен, моноциты не . били обнаружены. Однако, абсолютное количество гранулоцитов было -увеличено в 3 раза, лимфоцитов - более, чем я 5. Ремиссия была получена после 2 курсов ВАШ терапии, осложнившейся пневмонией и простым герпесом. Сведений о дальнейшей судьбе больной не получе-

во.

"т" иидвологтеский вариант ом составил 261 (12 больных) и характеризовался преобладанием мужчин (662) молодого возраста (23+ 5,1 лет); коротким додиагностическим периодом (1,17+1,2 мес); частой (922), распространенной и выраженной (Д 3,5^,4 см) лимфоаденопатией, исключая околоключичную область; вовлечением средостения (172), миндалин (672); частой гепатомегалией (752); умеренным увеличением селезенки у половины больных; наачием большого числа бактериальных осложнений (752), нетяжелым геморрагическим синдромом у 252 больных до начала' химиотерапии; шсоким числом властных клеток в костном шаге (120±15.10 9/л); лейкемическим лейкоцитозом (60,4±19,6.10 9/л); средней бластеыией (21,6+ 8,4/10 9/л); умеренной анемией (112,4+7,1 г/л); средней тромбоцнтопенией (103,6+21,4.10 9/л); недостоверной граяулоцигопенией (3,17±1,2.10 9/л); достоверной моноцитопенией (0,32+0,09. 10 9/л); достоверным гиперлимфоцитозом (12,2+5.10 9/л); наличием больных, не переживших индукционную терапию (82); высоким 2 ремиссий (75); короткой их продолжительностью (3,6±1,8 мес); высоким процентом повторных ремиссий (452); невысокой продолжительностью жизни (11,1±5,1 мес); отсутствием долгожителей; преобладанием среди Ьричин смерти прогрессировать лейкоза (50 2) и геморрагического синдрома (372).

Группа больных Т-ОЛЛ, не имевших ремиссию, состояла из 3 человек со средней продолжительностью жизни 6,5+3,1 месяцев и достоверно отличалась от благоприятной группы более старшим возрастом (34+5,8 и 20+4,8 лет), более продолжительным додиагностическим временем (4,15±1,8 и 0,97+0,4 мес) более глубокой анемией (97+5,18 в сравнении с 125+17,9 т/ж), однако, менее выраженной тромбоцнтопенией (147,5+18 по сравнению с 93,3+14,1.10 9/л), меньшим лейкоцитозом (8,77+3,6 и 87,9+1,3.10 9/л); меньшей бластемией (6,57±7,3 и 47,2+11,3.10 9/л), гранулоцитоленией в сравнении с гранулоцитозом (1,16±0,7 и 5,69+0,1.10 9/л); моноци-топенией в сравнении с моноцитозом (0,025±0,01 и 0,66+0,1.109/л), нормальным содержанием лимфоцитов в сравнении с гиперлимфоцитозом (2,43+1,1 от 18,4±7,3.10 9/л); менее выраженной лимфоаденопатией (66 и 1002 с диаметром лимфоузлов 1,7см по сравнению с 4,8. см), отсутствием увеличения средостения (О и 22X) и селезенки (0 и 672), более частым геморрагическим синдромом (67 и 112 ).

"т и в' иммуно.югический вариант ом

- 13 - ,

диагностирован у одного больного из 47 (2Х), 15 лет, характеризовался коротким додиагностическим периодом (1,5 мес); обширной лимфэаденопатией (д 1,8 см); увеличением печени и селезенки; высокой бластемией (25.10 9/л), умеренным снижением гемоглобина (123 г/л); глубокой тромбоцитопенией (14.10 9/л); нормальным показателем абсолютного количества граяулоцитов (4,4.10 9/л) абсолютным моно- и лимфЭДитозом (2,82 и 5,03.10 9/л); фатальным бактериальным осложнением; короткой продолжительностью жизни (0,5 мес).

Итак, на основании изучения Т и В маркеров лимфобластов у ' больных ОЛЛ было выделено 5 иммунологических вариантов, со следующими особенностями:

1) По частоте выявления: 642 больных отнесены к группе ни Т ни В ОЛЛ. Группа Т составила 262, преВ-61, В - 21, и Т и В -272) По возрасту (от меньшего к большему) группы располагались следующим образом: Т и В;' Т; ни Т ни В; пре В; К

3) В группах с В маркерами преобладали женщины (Р>0,05 ).

4) Ш длительности додиагностического времени (в возрастающей последовательности) группы располагались следующим образом: Т; Т и В; В: ни Т ни В; пре а

5) Экстрадодуллярный опухолевый синдром был наиболее выражен в группе Т-ОЛЛ, затем - в группе Т и В-ОЛЛ, ни Т ни В, пре В и менее всего - у больной В-ОЛЛ.

6) Увеличение лимфоузлов в околоключичной области было только у больных с ни Т ни В иммунологическим вариантом и явилось плохим прогностическим признаком (ремиссия не была получена).

7) Наибольшее количество лейхозных клеток в единице объема выявлено в группе пре В - в костном мозге (Р<0,05), и у больной В-ОЛЛ - в крови.

8) Степень лейкозной метаплазии костного мозга ве определяет степени бластемии и органомегалии, а также - степени изменения аналогов нормального кроветворения при всех иммунологических вариантах. „

9) Ни в одной груше ве было отмечено снижения абсолютного количества гранулоцитов, а в группе пре В оно бы*) достоверно увеличено.

10) Абсолютное число моноцитов было достоверно снижено во всех группах, кроме больного с биклонзльным вариантом.

11) Ни в одной группе не отмечено абсолютной лимфоцигопении.

12) Во всех иммунологических группах отмечен достоверный абсолютный лимфоцитов.

13) Общими благоприятными прогностическими признаками у больных ни Т ни В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ явились большее количество властных клеток в крови (не менее 59,8 и 33.10 9/л) и костном- мозге (не менее 98 и 115.10 9/л) , сохранность аналогов нормального кроветворения.

14) Однако, большая степень лимфоаденопатии коррелировала с получением ремиссии только в группе Т-ОЛЛ.

15) Переносимость химиотерапии была наиболее тяжелой в группе ни Т ни В-ОЛЛ, однако, в этой же группе отмечена наибольшая продолжительность жизни.

16) Чапр и быстрее были получены ремиссии у больных Т-ОЛЛ в сравнении с ни Т ни В-ОЛЛ, которые, однако, были не стойкими.

17) У всех больных с пре В и изолированно В маркерами была получена ремиссия.

18) Долгожители были только в группе ни Т ни В ОЛЛ.

19) Ближайший прогноз оказался благоприятным только у больных с наличием маркеров на властных клетках (кроме больного с биклональным вариантом), а долгосрочный - у больных без маркеров.

Не исключено, что последняя закономерность обусловлена не одинаковой чувствительностью лейкозных клеток с различной степенью зрелости к воздействию регуляторов клеточной дифференциров-ки и пролиферации, изменяющихся под действием полихимиотерапии.

Большая частота и степень органомегалии и бластоза в костном мозге при Т-ОЛЛ, в сравнении с ни Т ни В, при меньшем додиаг-ностическом времени, возможно, могут свидетельствовать об активной пролиферации лейкозной популяции при этом варианте на начальном этапе , что коррелирует с благоприятным прогнозом при гемобласто-зах (Г. И. Козинец с соавт., 1982), и невысоком ее показателе при ни Т ни В-ОЛЛ, что, напротив, по нашим данным коррелирует с. благоприятным (но только-долгосрочным) прогнозом при этих вариантах.

Отмеченный в навах исследованиях лучший непосредственный ответ на однотипное лечение при большем количестве властных клеток и более выраженном соматическом опухолевом синдроме при Т-ОЛЛ, в сравнении с ни Т ни В-ОЛЛ, дает основание предположить, что, возможно, непосредственная эффективность действия полихимиотерапии определяется в большей степени не уничтожением лейкОзных клеток,

а воздействием на регуляторы клеточной пролиферации в дифференци-рэвки.

Более частое получение ремиссий и их нестойкость при стандартном лечении Т ОЛЛ, диктует необходимость пересмотра тактики терапии при этом варианте в периоде консолидации и ре индукции.

С 1984 года появилась возможность иммунофенотипирования с МКА, что позволило детализировать в большей степени ни Т ни В вариант ОЛЛ.

Острый лаифобластяый лейкоз, феютяпщпванвыЯ с помощью УКА. При исследовании антигенной структуры мембран лейкозных клеток 26 больных ОЛЛ установлено, что по композиции антигенов различных стадий дифференцировки лкмфоидных клеток можно было выделить 5 иммунологических, вариантов ОЛЛ: "О", пре Б, пре Т, Т тими-ческий и Т зрелый. В-ОЛЛ среди обследованных больных не встретился.

• Таблица 1. Композиция дифференцировочных антигенов системы СБ и количество больных ОЛЛ, фенотип яро ванных с МКА.

Иммунологич: Количество : 2 больных : Дифференцировочние антиварианты : больных : : гены системы CD

"0" : 1 : 4 : отсутствует

пре В : 14 : 54 : 10, 11а, 19 , 20, 24, 38

. пре Т 5 19 : 2±, 5±, 7. 11а, 38, 71

Т тим. : 1 : .4 : la, 2, 4, 7, 8, 11а, 38

Т зрел. : 5 : 19 : 2, 3, 4, 5, 7, 11а, 38,1а, : : : рецепторы трансферрияа

Распределение больных по иммунологическим вариантам в панели ША сопоставлены с полученными данными с использованием рутинных методов. Выявлено, что ни Т ни В иммунологическому варианту, составившему 702 (включая пре-В, составившему 62 из общгго числа .больных и 252 из тестированных), соответствует "О" (42), пре-В (542) и пре Т (192), определенные с применением UKA. Т варианту, составившему 252 при рутинном тестировании, соответствует Т тимнческий

(42) и Т активированный (192), выявленные с применением МКА. В вариант и биклональный встретились только при рутинном иммуно-фенотипированни.

"О" юлотологический вариант ОМ был обкаружн у одного больного 16 лет (табл.2), у которого в течение 7 месяцев были артралгии. Во время диагностики клиническая картина характеризовалась увеличением печени (+2 см); отсутствием лимфоаденопатии, увеличения селезенки и других органов; t высокой властной метаплазией (145.10 9/л); близкими к норме показателями лейкоцитов и гемоглобина (6,1.10 9/л, 120 г/л); тромбоцитопенией (52.10 9/л); грануло и моноцитопенией (2,31 и 0,12.10 9/л); несколько повшенным абсолютным количеством лимфоцитов (1,83.10 9/л); хоровей переносимостью и эффективностью химиотерапии (ремиссия получена после 2 курсов БАШ);. высокой продолжительностью ремиссии (30 мое)'; отсутствием повторной ремиссии, длительным сроком жизни (4а мес). Вольной погкй от прогрессировала лейкоза после 18 месяцев безуспешного лечения рецидива. аре В-ОМ

обнаружен у. 14 больных (542) в возрасте 25+9 лет и характеризовался преобладанием мужчин (712); непродолжительным додиагностическим временем (1,4±1,2 мес) с наличием инфекционных осложнений у половины больных; невыраженным (Д 0,910,07 см), но частым (712) и распространенным (исключая подключичную область) увеличением лимфоузлов; частым (712), но незначительным увеличением печени; частым (712) я значительным увеличением селезенки; наличием ней-ролейкоза на фоне прогрессировала процесса; выраженной бластной метаплазией костного мозга (267+12.109/л); выраженной бластемией (39,3±5,6.10 Я/л); глубокой анемией (89,4±Z1 г/л) и тромбоцнтопенией (67,5±31,5.10 9/л); лейкемическим лейкоцитозом (48,5.10 9/л); сохранностью абсолютного количества грануло цитов (4,3+1,2.10 9/л); достоверной моноцитопенией (0,19+ 0,1.10 9/л ); достоверным люфидетозом (4,6+1,4.10 9/л); тяжелой переносимостью химиотерапии (232 больных не пережили индукционное лечение); малым процентом ремиссий (312) с относительно большой ее продолжительностью (20,2+8,4 мес); большим числом фатальных инфекционных осложнений (662); средней продолжительностью жизни 1б,3±11,3 мес., наличием долгожителей.

йре 1-ОМ ;

диагностирован у 5 мужчин (192) в возрасте 21±2,3 года. Эта труп-

Таблица 2.

Основные клинические и гематологические показатели больных острыми лимфобластными лейкозами с различными иммунологическими вариантами, идентифицируемыми с применением МКА.

Еэриант: Кол:ДодиагнУвеличение(Хбх;степ): Поражение : Перифер. кровь : К/м: Дост:Длит:Прод

: б-х: период: : : (мес) : Л/у :Средо-:стениа : Пвч: Сед: минд: десн: кожи: НЬ : : X б-х :г/л! Тр : Л : Бл : Лф : Бл (.10 9/л) :рем : рем :жиэ (мес)

"0" : 1 : 7 : - : - :++ : - : - : - : - : 120: 52: ' 6:1,83:1,83:145 : 1/1: 30 : '48

Прэ-В : 14' : 1,4 : : +1,2 : 71 ++ : - : 71 : 71: : ++ : +++: - : - : - : 89: : : : +21: 67: +31: 49: 39 : 4,5: 266 +8 :+5,6:+1,4:+12 : 31 : 20 : 16 +8 : +11

Пре-Т : Б : 0,85: : +0,4 : во ++++ : - : 40 : 60: : ++ : +++: - : - : - : 124: : : : +13: 69: +28: 215: 188: 16 : 405 +63:+23 :+8,4:+51 : 100 : 4,2: 12 +1,3: +8

Т-неэр : 1 : 1 : ++++ : + :++ : ++: + : - : - : 84: 98: 234: 183: 21 : нд : - : - : 3

1 Т-эрел : 5 : 2,1 : : +0,9 ; 100 ++++ ; - : 80 :100: : ++ : +++: - : - : 20 :103: : : : +23: 18: +33: 40: 33: 6,9:133 +21: +18:+3,4:+14 : 60 : 2 : 5 +1,2: +3

1

па характеризовалась бурным развитием клинической картины б течение 0,85+0,4 мес, с наличием слабости, субфебрильной лихорадки; выраженным (1,3+0,19 см в Д) увеличением лимфоузлов до конгломератов, исключая подчелюстную и околоключичную зоны; не частым (402), средзевыраженным увеличением печени; более частым (602) и выраженным увеличением селезенки; поражением ЦНС на фоне прог-рессировавия ' лейкоза отсутствием инфекционных осложнений и умеренно выраженным геморрагическим синдромом до начала химиотерапии; высоким абсолютным бластозом (405±51.10 9/л), бластемией (188±23.10 9/л); гиперлейкоцитозом (215163.10 9/л); глубокой тромбоцитопенией (69,5.10 9/л); умеренной анемией (124±13 г/л); достоверным увеличением гранулоцитов (9,8±1,7.10 9/л); достоверной моноцитопенией (0,3+0,02.10 9/л);' достоверным абсолютным ги-перлимфоцитозом (16+4. 10 9/л); хорошей переносимостью и ответом на первичную химиотерапию (все больные пережили лечение и у всех получена ремиссия); короткой продолжительностью ремиссии (4,2+1,3 мес) ; высокой чувствительностью в токсическому действию химиоп-репаратов при лечении рецидива, имеюшэй фатальное значение у половины больных с известным финалом; небольшой средней продолжительностью жизни (12,3+8,1 мес), отсутствием долгожителей (табл.2).

7 тюапеский ОМ обнаружен у одной больной 24 лет, в третьем триместре беременности. За один месяц до диагностики лейкоза было отмечено увеличение шейных лимфоузлов, затем одышка, фи поступлении в клинику было обнаружено увеличение подчелюстных, шейных, подмышечных, паховых лимфоузлов до 2 см в диаметре,- среднего средостения и миндалин. Печень выступала на 4 см из-под реберного края, селезенка - на 5. В гемограмме выявлен гиперлейкоцитоз - 234.10 9/л, бластемия 782 ( 183.10 9/л ), анемия 84 г/л, тромбоцитопения 98. Ю 9/л, абсолютный лимфоцитоз - 21,06.10 9/л. Костный мозг не исследовался. Больной было сделано искусственное родоразрепение нежизнеспособным плодом. После этого проводилось безуспешное лечение по схеме ВАШ. Больная умерла через 3 мес от прогрессирова-ния лейкоза

Т зрелый яинунож/гический вариалт ОМ был обнаружен.у 5 больных (2 женщин и 3.мужчин ) различных возрастных групп (от 17 до 69, в среднем.28+8,3 лет). Эта группа больных характеризовалась средним додиагяостическим временем (2,1+0,9 мес); средневыраженным (1±0,05 см в Д) и-распространен-

¡м, исключая подключичную область, узелячэгкэк jsmJоузлоз у всех •льных; невыраженным, но частым увеличением печени ( 802 ); вычтенным увеличением селезенки у всех больных; наличием специфичного поражения кожи на фоне прогрессировать лейкоза; средними 5солюгными показателями бластов в костном мозге (133*14.10 9/л) крови (33±18.10 9/л); лейкемическим лейкоцитозом (40+21.10 'л); умеренной анемией ( 103*23 г/л); глубокой тромбоцитопенией 17,7*3,3.10 9/л) с-геморрагическим синдромом у 602 больных до эчения; достоверным снижением гранулоцитов (2,3+1,2.10 9/л); эстоверной моноцитопенией (0,3*0,09.10 9/л); достоверным лимфо-атозом ( 6,913,4.10 9/л); хорошей переносимостью химиотерапии все больные пережили^индукционное лечение); сравнительно высоким роцентом ремиссий (60); но короткой продолжительностью ее (2+1,2 гс) и жизни (5+3,2 мес); отсутствием инфекционных осложнений до эчения и высоким процентом-летальных инфекционных осложнений flinke (602) с преобладанием вирусных; отсутствием долгожителей.

Таким образом, на основании изучения дифференцировочных ан-игенов на лимфобластах при ОЛЛ выделено 5 иммунологических вари-нтов, имевших следующие клинико-гештологические особенности:

1) Наиболее распространенным оказался пре В-ОЛЛ (542), менее, пре Т и Т зрелый (по 192), к редким вариантам отнесены Т незре-

ый и "О" (по 42).

2) Средний возраст больных в группах возрастал по мере зре-ости иммунологических маркеров: "0й, пре Т, Т незрелый, пре В, Т релый.

3) Закономерностей в распределении по полу в зависимости от ммунологического варианта не выявлено.

4) Наиболее быстрым было становление лейкоза в группе пре Т.

5) В этой же группе отмечено наибольшее количество бластных аеток в костном мозге и 1002 получение ремиссий.

6) Наиболее выраженный соматический опухолевый синдром выяв-хен в группе Т незрелого ОЛЛ, где отмечено увеличение и средосте-гия и миндалин; а также - в группе Т зрелого-ОЛЛ, где было специ-{юческое поражение кожи.

Отмечено, что ни в одной группе не было увеличения лимфоузлов в подключичной области, а в надключичной - только в труппах пре В и Т зрелого-ОЛЛ.

7) Наименьшее количество бластных клеток в крови и костном мозге и наименее выраженный опухолевый синдром отмечены у больно-

го с "0й ОЛЛ.

8) £о всех иммунологических группах отмечалась анемия и тромбоцитопения, степень которых не коррелировала со степенью бластной метаплазии костного мозга и степенью бластемии.

9) Абсолютное количество гранулоцитов было уменьшено у больного "О" ОЛЛ, достоверно снижено в группе Т зрелого-ОЛЛ; достоверно увеличено в группе пре Т и у больного Т незрелым вариантом, недостоверно - в группе пре В.

10) Абсолютное количество моноцитов - достоверно снижено во всех группах и у больного "О" ОЛЛ, кроме 1 больного с Т незрелым вариантом, где отмечено их повышение.

11) Ни в одной группе не отмечено абсолютной димфоцитопении.

12) Во всех группах отмечен достоверный абсолютный лимфоцитов, который коррелировал со степенью бластемии и лимфоаденопатии.

13) Поражение ЦВС , как признак злокачественной прогрессии, было в группах пре В и пре Т ОЛЛ.

14) Переносимость химиотерапии была наихудшей в группе пре В ОЛЛ, где также была отмечена наибольшая продолжительность жизни, однако, не превысившая этот показатель у больного "О", вариантом.

15) Достоверно больший процент ремиссий был получен у больных с Т маркерами с достоверно меньшей их продолжительностью.

15) Наибольшее число исходных инфекционных осложнений было в группе пре В-ОЛЛ, летальных в процессе лечения - в группе Т.зрело? о- ОЛЛ.

17) Долгожители встречены только в группе пре В и "О" ОЛЛ.

18) Ближайший прогноз оказался благоприятным у больных с наличием Т маркеров (за исключением 1 беременной больной с Т незрелым вариантом), а долгосрочный - у больных "О" и пре В-ОЛЛ

Ретроспективная оценка течения заболевания у больных с различными иммунологическими вариантами позволяет высказать предположение о неблагоприятном прогностическом значении инфекционных осложнений в группах пре В и Т зрелого-ОЛЛ. Так, наличие большого числа инфекционных осложнений, как до, так я после химиотерапии, явившихся преобладающей причиной смерти в вышеуказанных группах, делает необходимой проведение своевременной противоинфекционной защиты у этих больных.

Группа пре Т-ОЛЛ отличалась большим ' числом летальных последствий токсического действия полихимиотерапии даже в периоде

ремиссии, при наличии 1002 ремиссий только в этой группе. Е связи с этим, больным с лре-Т ОЛЛ, вероятно, не показана интенсификация химиотерапии для улучшения выживаемости, а необходимо усовершенствование профилактических мер.

Наличие Т маркеров на властных клетках при иммунофенотипиро-вании с применением как моноклональных антител, так и рутинном исследовании, коррелирует с быстрым развитием клинической картины лейкоза, с большей опухолевой массой, высоким процентом ремиссий, меньшей их длительностью," короткой продолжительностью жизни, отсутствием долгожителей. Эти обстоятельства диктуют необходимость пересмотра тактики, а , возможно, и стратегии лечения этого контингента больных.

3. ОСТРЫЕ НЕЛИМЮБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ.

Щ>и изучении лейкозных клеток больных ОНЯЛ в реакции имму-нофлюоресценции было обнаружено, что основную массу составляют больные, бластные клетки которых не содержат поверхностных иммуноглобулинов. В то же время, у 15 (172) больных Су 8 ОМЛ (152), 4 ОМЫЛ (132), 3 ОМонЛ (37,52)] были обнаружены поверхностные иммуноглобулины (на 34-1002 бластных клеток), в связи с чем были проанализированы выявленные группы для выяснения клинического значения иммунологического феномена (см.табл.3).

Группа больных ОШ без 1е па бхгствых .кпвтках оказалась наиболее часто встречаемой (502) среди нелимфобласткых вариантов ОЛ, у больных зрелого возраста (37,+2,1 лет) с преобладанием мужчин (622) и характеризовалась средним додиагностическим временем ( 2,16±0,3б мес ); наличием распространенной лимфоадено-патки у половины больных (с поражением всех групп и преобладанием по частоте подчелюстных и подмышечных зон); ■ поражением средостения (32); миндалин (22); десен (22); кожи (22); невыраженным увеличением печени в 442; нечастым (222) и средневыраженным увеличением селезенки; частыми исходными инфекционными осложнениями (642); не частым (222).и не тяжелым геморрагическим синдромом в дебпге лейкоза; средним числом абсолютного количества бластов в костном мозге (75+17.10 9/л) и крови (33,4+8,2.10 9/л); «лейкеми-ческим лейкоцитозом (41+8.10 9/л); выраженной анемией (94,8+4,9 г/л); глубокой тромбоцктопеяией (40,8+9,2.10 9/л); достоверной гранулоцитопенкей (2,9+0,5.10 9/л); нормальным содержанием-моноцитов (0,44+0,14.10 9/л); достоверным лимфоцитозом (3,9+1,23.10 9/л) ; тяжелой переносимостью химиотерапии (332. больных не пере-

Таблица 3.

Основные клинические и гематологические показатели больных острыми нелимфоидными лейкозами

с различными иммунологическими характеристиками бластных клеток.

--------------------------------------------------------------------------

Вариант: Кол: ДодиагнУвеличение(Хбх, степ): Пэражение : Перифер. кровь : К/м : Дост: Длит: Прод : б-х: период: ~Л/у 7 Средо-: СелГмйнд: дёсн: кожи! Hb : Тр : Л : Бл : Лф : Бл : рем : рем : жиэ : : период: :стёние: : (X б-х) :г/л: (.10 В/л) : (X): (мес)

Sie-: 45 •• 2,16: 50 : 3 :44 : 22: 6 : 2 : 2 : 95: 41: 41: 33 : 3,9: 75 : 22 : 8 :14 : : +0,4 :++++ : :++ : ++: : : s+5 :+9 :+8 :+8 :+1,2:+17 : :+4 :+7

0Ш1 ----------------------г—.................................................................

öig+t 8 :. 1,72: 37 : - :50 : 62: 37 : 25 : - : 72: 11: 28: 22 :15,7:150 : 12 : 2 : 4,6 : : +0, Б : +++ : : ++ : ++: : : : +б : +5 : +7 : +6 : +3,5: +39 : : :.+2

. SIf-:«7 : 14 : 67 : 5 : 43 : 33: 24 : 14 : 24 : 95: 54: 41: 32 ¡ 3,97: 79 : 27 :14,3: 8,7 : 1 +3 : +++ : :++:++: : : :+5 :+13:+8 :+9,6:+0,7:+20 : :+4 :+2

ОШЛ —г—------------------—.........................................-......................

slff+: 4 : 1 : 75 : ' 25 :76 : - : 50 : 50 : - : 73: 9: 71: 61 :3,4 : НД : - ! - : 2,8 : : s +0,5 :++++? ■• :+++: : : : :+7 : +4:+9 :+2,5:+1,6: : : :+0,7

'; slit-: 5 : 1,83: 60 : > : 60 : 20: 60 : 20 : - : 94: 40: 28: 39 :1,99:122 : 40 : 5 : 9 : : +0,7: ++ : :++:++: : : : +7:+23:+3 :+2,9:+0,8:+14 : :+3 :+4

ОМнЛ---------------------------........................-.......................................

Slg+: 3:1 : 33 : - :100: 67: - : 33 : - : 108: 25:141: 87 .-18,9:11,7: - : - : 4,5 : : +0,6 S +++ : :++:++: : : :+18:+8 : +59: +5,3: +5 :+8 : : :+6

I

8

жили индукционное лечение); редким достижением ремиссии С227.); короткой их продолжительностью (8+4,3 мес) и жизни (14,5+6,8 мес); преобладанием инфекционных (632) и геморрагических (312) осложнений среди причин смерти; отсутствием долгожителей.

ОМ с наличием 1г на поверхности бяастных клеток отличалась от предыдущей группы малочисленностью (152 от всех больных 0Ш1); достоверно более молодым возрастом (31+5,2- год) ; недостоверно более коротким до диагностическим временем (1,72 +0,5 мес ); достоверно бйлее частым увеличением селезенки (622), миндалин (372), десен (252), . более выраженной бластной метаплазией костного мозга (150*39.10 9/л), более глубокой анемией (71,8+5,6 г/л),-тромбоцитопенией (10,7+4,8.10 9/л), менее выраженным лейкоцитозом (28,4+7.10 9/л), большим числом больных, погибших во время индукционного лечении (502); меньшим процентом ремиссий (12); достоверно меньшей продолжительностью их (2 мес) и жизни (4,6+1,93 мес), преобладанием среди причин смерти прогрессирова-ния лейкоза (572).

СШЛ без 1е на поверхности бтстных меток характеризовался преобладанием мужчин (572); принадлежностью к средней возрастной группе (33,67+2,19 года); в среднем длительным додиагностическим периодом (14,1+2,74 мес); частой (672), распространенной лимфоаденопатией с поражением околоключичной области и преобладанием подчелюстной и подмышечной зон; не частым и сред-незыраженным увеличением печени (432) и селезёнки (332); увеличением миндалин (242); поражением десен (142), кожи (242); частыми исходными инфекционными осложнениями (662); средним числом властных клеток в костном мозге (78,65+19,5.10 9/л), крови (32+9,67.10 9/л); анемией (95+4,5 г/л); глубокой тромбоцитопенией (53,6+13,4.10 9/л); лейкемическим лейкоцитозом (41,1+7,94.10 9/л); нормальными средними показателями гранулоцитов (4,511,5.10 9/л) и моноцитов (0,54+0,2.10 9/л); достоверным лимфоцитозом 3,97+0,72.10 9/л ; наличием больных, не переживших индукционное лечение (222); низким процентом ремиссий (27), средней их длительностью (14,3 +3,92 мес); преобладанием инфекционных осложнений среди причин смерти (402); короткой продолжительностью жизни; отсутствием долгожителей.

ОкМЛ с наличием яа б ласт ах составил 132 от общего числа больных ОШЛ и достоверно отличался от предыдущей группы более старшим возрастом (40,25+1,93 лет);

коротким додиагностическим периодом (1+0,46 мэс); частой и выраженной лимфоаденопатией..(752), гепатомегалией (752); исходным геморрагическим синдромом у всех больных; глубокой анемией (73+7 г/л); тромбоцитопенией (9+3,8.10 9/л); лейкоцитозом (70,6+8,8.10 9/л); бластемией (61±2,5); грануло и моноцитопенией (0,4+0,22 и 0,08.10 9/л); большим числом больных, не переживших индукционное лечение (502); отсутствием ремиссий; короткой продолжительностью жизни (2,5+0,7 мес); гибелью всех больных от инфекционных осложнений.

ОИонЛ без 1е яз поверхности бластвых клеток был диагностирован у 5 мужчин в возрасте 38,8*5,7 лет и характеризовался коротким додиагностическим временем (1,83+0,73 мес); частой (602), нераспространенной (только шейная и подмышечная зовы), и невыраженной лимфоаденопатией (диаметр 1,13*0,07 см); частым (602) умеренным увеличением печени, миндалин; редким - селезенки (202), десен; частыми исходными инфекционными осложнениями (602); выраженной бластной метаплазией костного мозга (122-+14.ю 9/л ); средней бластемией (38,6+29.10 9/л); сублейке-мическим лейкоцитозом (28+3,2.10 9/л); выраженной анемией (94+7 г/л) и тромбоцитопенией (40+23.10 9/л); нормальными, в среднем, абсолютными показателями гранулацитов (4,2t2.10 9/л), лимфоцитов (1,99+0,84.10 9/л); достоверной моноцитопенией (0,05+0,03.10 9/л); наличием больных, не переживших индукционное лечение (202); невысоким 2 ремиссий (40); короткой их длительностью (5+3,01 мес); короткой продолжительностью жизни (9+4,07 мес); наличием повторных ремиссий; отсутствием долгожителей; преобладанием среди причин смерти прогрессирования лейкоза и инфекционных осложнений (по 402). •

ОйэнЛ с наличиеи lg на поверхности бластвых клеток был диагностирован у 3 больных, (1 женщина-и 2 мужчины) в возрасте 36,67+3,2 лет и отличался от основной группы менее продолжительным додиагностическим временем (1+0,5 мес., Р>0,05); достоверно меньшей лимфоаденопатией (у одного больного - только в паховой области), более выраженным и частым (1002) увеличением печени, более частым увеличением селезенки (672), отсутствием увеличения миндалин, меньшим количеством исходных инфекционных осложнений (332), большим - геморрагических (672); значительным снижением миелокариоцитов (13+16.10 9/л), достоверно меньшей бластной метаплазией костного мозга (11,7+8.10 9/л), большей бластемией

- ГЭС _

(87+53.10 9/л); гиперлейкоцитозок (141+59.10 9/л), значительным увеличением абсолютного количества аналогов нормального кроветворения: гранулоцитов до 22+0,01, моноцитов - 1,5+0,09, лимфоцитов 18,97±5.10 9/л ; отсутствием ремиссии; короткой продолжительностью жизни (4,5+5,6 мес); преобладанием среди причин смерти прогрессирования лейкоза (672).

Таким образом, группы ОЩШ с наличием иммуноглобулинов на поверхности властных меток отличались от основных групп более коротким додиагностическим периодом (Р<0,05 ОШЛ), достоверно меньшей трокйоцитопенией, однако, без фатального значения, большим увеличением печени, селезенки, значимо большим числом больных, не переживших индукционное лечение, практическим отсутствием ремиссий, более короткой продолжительностью жизни.

Итак, анализ клинико-гематологических показателей позволяет заключить, что наличие иммуноглобулинов на поверхности бластных клеток при ОШШ является тяжелым прогностическим признаком и коррелирует с самой короткой продолжительностью жизни по всем группам острых^ лейкозов. Этот иммунологический феномен, возможно, обусловлен наличием на бластных клетках при ОВЛЛ рецепторов к Рс-фрагментам иммуноглобулинов и свидетельствует о незавершенной ци-тотокеической гуморальной реакции а противоопухолевом иммунитете и, возможно, демонстрирует, так называемый, механизм усиления роста опухоли.

Дгя панорамной сценки патогенетических данных при различных иммунологических и цитохимических и вариантах острых лейкозов составлены диаграммы, отражающие количественную и топографическую характеристику лейкозной опухоли и состояние аналогов нормального кроветворения, на которых наглядно видно, что бластная метаплазия костного мозга при лимфоидных вариантах больше, чей при миелоид-иых. Опухолевый соматический синдром выракен больше при миелоид-ных вариантах, где преобладает поражение кожи, миндалин, десен, средостения, а также отмечается более обширная лтфзаденопатия, включая околоключичную область. Аналоги нормального кроветворения при изученных вариантах не всегда снижены.

Увеличение абсолютного количества лимфоцитос в дебюте заболевания во всех проанализированных группах острых лейкозов продиктовали необходимость проведения проверки гипотез о равенстве дисперсия и неравенстве средних, при которой было доказано, что обнаруженный лимфоцитоз имеет высокую степень достоверности.

Степень ликфоцитоза имеет высокую достоверную корреляцию с лейкоцитозом и бластемией как при ОЛЛ,. так и при ОНЯЛ..

вакт обнаружения абсолютного лимфоцитоза при ОЛЛ, дает основание для суждения о более сложном патогенезе острых ■ лейкозов и может свидетельствовать о сохранной способности к дифференцировке и нарушении соответствия между процессами пролиферации и диффе-ренцировки во времени. С другой стороны, наличие лимфоцитоза может отражать количественную компенсацию несостоятельного - участия лимфоцитов в противоопухолевой иммунной защите.

Однако, предположение о количественной компенсации функционально неполноценной противоопухолевой защиты лимфоцитарного звена иммунитета может быть не вполне оправданным, так как общий прогноз при ОНЯЛ, в целом, хуже, чем при ОЛЛ, хотя объектом лей-козной трансформации является не лимфоидная ткань.

В то же время, ве исключено, что худший прогноз острых не-лимфоидных лейкозов обусловлен поражением, возможно, более значимого в противоопухолевой защите - гранулоцитарно-моноцитарного звена иммунитета.

■Таким образом, иммунофенотипирование бластных клеток при острых лейкозах позволило выявить клиничеиме и гематологические особенности в выделенных иммунологических вариантах и наметить пути совершенствования терапевтической тактики для улучшения выживаемости больных.

Помимо зтого, обнаруженный феномен гиперлимфоцитоза, открывает новые перспективы в изучении патогенеза лейкозов.

- т _

<.1

швэды

1. На основании изучения маркерного (маркерного и антигенного) фенотипа бластных клеток выделено 7 иммунологических вариантов острого лимфобластного лейкоза, имеющих некоторые клинико-ге-матологические особенности.

2. С помощью моноклональных антител, использованных при остром лимфобластном лейкозе, выявлено: 542 пре В; 182 пре Т; 182 Т зрелый, активированный; 42 Т незрелый, тимический; 42 "О" иммунологические варианты. Кроме этого, рутинными методами обнаружены: 12 В, 12 биклональный Т и В иммунологический варианта

3. Отсутствие иммунологических марке роз на лимфобластах коррелирует. с медленным развитием клинических проявлений болезни, менее выраженным опухолевым синдромом, резким снижением показателей нормального кроветворения-, хорошим долгосрочным прогнозом.

4. Наличие Т маркеров на лимфобластах коррелирует со стремительным развитием клинических проявлений болеани, с большим количеством бластных клеток, с выраженным соматическим опухолевым синдромом, менее выраженным снижением показателей нормального кроветворения, благоприятным бли;яайшим, по неблагоприятным долгосрочным прогнозом.

5. Наличие фиксированных иммуноглобулинов на поверхности бластных клеток при острых нелимфоидных лейкозах коррелирует со стремительны» развитием клинических проявлений болезни, с более выраженным опухолевым синдромом и наиболее тяжелым течением лейкоза, плохим ближайшим и долгосрочным прогнозом по сравнению с теми же формами ОНЯЛ, не содержащими иммуноглобулины на поверхности бластных клеток.

6. Топография опухолевого синдрома при острых лейкозах коррелирует с цитохимическим вариантом: при лимфобластных вариантах преобладает гематологический, а при нелимфобластных - соматический опухолевый синдром.

7. Лэйкоцитоз при острых лейкозах обусловлен не только блас'.емдай, но и феноменом абсолютного лим$оцитоза в дебиге_забо-левагая, что открывает перспективы в дальнейшем изучении патогенеза острых лейкозов.

- ОО -

СПИСОК

работ, опубликованных по теме диссертации

1. ФаЯяштейн О. Э., Абакумов Е. XI, Кот? Т. Л, ИсаеЕ ЕГ., Морозова ЕГ. / Острые лейкозы; инфекции и миелодепрессии в условиях современной терапии.// Сборник "9 международный симпозиум", Пицунда, 1979, с. 275. "

2. Ковалева Л. Г., Исаев Е. Г., Абакумов Е. М., Григорьева М. А., Морозова Е Г., Котт Т. А., Шосковитова Т. А. / Прогноз ремиссий и рецидивов при острых лейкозах. // Материалы 51 научной сессии ЦНИ-ИГПК, 1979, с. 25-37.

3. Морозова Е Г.., Булычева Т. И., Абакумов Е. М. / Клиника- иммунологические особенности острых лимфобластных лейкозов./ Доклад. Материалы I Российского съезда гематологов. Ленинград, 1980.

4. Булычева Т. И., Митерев Г. И , Данилевич С. Е , Смолина Е Е , Ольшанский А. Я , Калина И. А., Морозова Е Г., Финогенова Е А., Курмашов ЕЕ/ Мэтоды иммунодиагностики и иммунотерапии острых лейкозов. // В сборнике: I Украинский съезд гематологов и трансфузиологов, Киев, 1980, с. 95-96.

5. Булычева Т. И., Файнштейн Ф. Э., Аграненко Е А., Данилевич С. Е , Смолина Е Е , Митерев Г. IX , Голоденкова Е Е , Ольшанский А. а , Калинина И. А., Крохина М. А., Архшова Е А., Еремкина Е И. , Курмашов Е И., Морозова Е Г., Григорьева М. А., Маякова С. А., Ко-реневская М. И. , Абезгауз Е Е , Ивашков Е И., Со Кольцов ЕЕ / Совершенствование методов иммунотерапии больных острым лейкозом.// В сборнике: Материалы 53 научной сессии ЦНИИГПК, М.-1981, с. 55-58

6. Абакумов Е. )1, Исаев Е Г., Файнштейн Ф. Э. .Морозова Е Г., Котт Т. Л. / Изучение 'клинической картины инфекционных осложнений. Разработка программ профилактики и лечения их при острых лейкозах. // Материалы 53 научной сессии ЦНИИГПК, М. -1981.

7. Файшатейн Ф. 3., Исаев Е Г., Ковалева"Л Г., Абакумов £. М., Григорьева М. А., Котт Т. Л., Морозова Е Г., Вахрушева М. Е / .Изучение эффективности разных программ интенсивной терапии острых лейкозов. // Материалы 53 научной сессии ЦНИИГПК, М. -1981.

8. Демидова Е Е , ПЬхбазян Г. Е , Дульцина С. М., Абакумов Е. Ы., Потапова С. Г., Булычева Т. И., Митерев Г. П., Морозова Е Г., Козинец Г. И. / Диагностическое и прогностическое значение лизосо-мдльннх ферментов при острых лейкозах. // Тезисы 54 научной сессии ЦНИИГПК по итогам научных работ эа' 1981 г. в сборнике "Этиология, патогенез и лечение заболеваний системы крови", М.'-1982. с. 11-13.

9. Булычева Т. И., Кисляк Е С., Махонова Л А., Оайнштейн Ф. Э., Рутковский Е Е , Маякова С. А., Данидевич С. 3., Курмашов Е И., Смолина Е Е , Морозова Е Г., Калинина К. А. / Обоснования и

. результаты применения некоторых методов специфической иммунотерапии в комплексном лечении больных острым лейкозом.// Доклад на \ Всесоюзной конференции 22-24 сентября 1982 г., Белая Церковь, '• "Распознавание и методы борьбы с лейкозом человека и животных".

10. Булычева Т..И. , . Митерез Г.Ю., Смолина ЕЕ, Абакумов 2. М., Морозова Е Г. -Москва; Недялгова Ы., Радева М., Шереват, Михалев А., Георгкева Б., Георгиев Г., Серафимов-Дмитров Е -София/ Чэстота на имцунологичните субкласове на остра лимфобластна лев-козз в СССР и Еьлгария. // Сборник докладов 3 Национального конгресса гематологов НРБ (г. София) с международным участием, 21-23 октября 1923 г., с. -14.

11. Булычева Т. И., Митерев а , Сшлина Е 3., Калинина И. А., Даяилевич С. Б., Новиков Е Е , Абакумов Е. М., Багиров И. А., Морозова Е Г./ Изменение клеточных показателей иммунитета у больных острым лейкозом в процессе цитостатической и иммунокоррегирухадэй терапии..//Доклад на 55 сессии ЦНИИГПК 27-29 мая 1933 г. В сборнике "Современные методы лечения гематологических заболеваний". К. 1983, с. 11-13.

12. Морозова Е Г., Булычева Т. И., Абакумов Е. М., Штухова Е А., Сшлина Е Е , Дзнилевич С.'Е , Шзхбазян Г. Е / Клинико-гематологические особенности острых лейкозов. // В сборнике "Иммунология и иммунотерапия лейкозов человека и животных", Тшгчент. - 1984. стр. 91.

13. Шггерев Г. Е , Багиров И. А., Смолина Е Е , Калинина И. А., Данялевич С. Е , Абакумов Е. М., Морозова ЕГ., Булычева' Т. И. / Состояние лимфоцитарной и моноцитарной систем иммунитета у больных острым лейкозом в процессе цитостатической и иммунокоррегиру-сщей терапии.// В сборнике "Иммунология и иммунотерапия лейкозов человека и животных". Ташкент. 1984. с. 23-24.

14. Булычева Т. И., Кисляк Е С., Махонова Л. А., Файнштейн Ф. Э., Рутковский Е Е , Уаякова С. А., Даяилевич С. Е, Курмашов ЕИ., Абакумов Е.Ц., Морозова ЕГ., Багиров И. А./ Результаты и перспективы методов адьювантно-клеточной иммунотерапии больных острыми лейкозами.// В сборнике "Иммунология и иммунотерати лейкозов человека и животных". Ташкент. 1984. с. 135-125.

15. Булычева Т. Я , Митерев Г. ¡й , Лужицкая Ы С., Смолина

К В., Данилевте С. В., Калинина И. А., Новикова Е Е , Багиров И. А., Абакумов Е. М., Морозова Е Г., Шахбазян Г. Е / Совершенствование методов иммунологического маркирования злокачественных клеток при острых лейкозах. // Стендовый дог-лад на 56 сессии ЦНИИГПК по итогам 19S3 г. (29-30 мая 1934 г.)' В сборнике "Материалы 56 научной сессии ЦНИИГПК по итогам 1933 Г." И. 1984. с. 84-85.

16. Булычева Т. И., Матерев Г. XI, Смолина ES., Аба^мов Е. М., Морозова Е Г., Ведялкова М., Радева II, Шхалев А., Царева ' Т., Георгиева Е , Георгиев Г./ Честота та иммунологичните суСк-лассове на остра лимфобластна левкоза.// Онкология (Onkologi ja), София. 1985. т. XXII. КЗ. с. 151-155.

17. Булычева Т.И., Митерев Г.Ю., Ватеров И. А., Смолина ЕЕ , Калинина И. А., Данилевич С. Е , Вовикова Е Е , Абакумов Е. 11, Морозова Е Г., Шахбазян Г. Е / Показатели клеточного иммунитета у больных острым лейкозом в процессе цитостатической и иммунокорре-гирупцей терапии. // Тезисы доклада на I съезд гематологов Азер- . байджана. Баку. 1985. с. 126.

.18. Булычева Т. И., Файнштейн Ф.Э., Рутковский Е.Е , Данилевич С. Е , Смолина Е В., Калинина И. А., Цуяицкая 14. С., Абакумов-Е.М., Исаев ЕГ., Морозова ЕГ., ПетуховаЕ А., Калинин ЕЕ , Со-кольцов Е Ф., Аверьянов 11В./ Иммунотерапия взрослых больных острым лейкозом крисконсервированными аплогвнными лейкоэными клетками. //Материалы 57 научной сессии ЦНИИГПК ва итоговую конференцию ЦНИИГПК за 1984 Г. V. 1985. с. 97-99.

19. Файнштейн Ф. 3., Абакумов Е.М., Григорьева М.А., Морозова Е Г., Котт Т. Л , Багиров И. А., Мартынова Е А., Ермакова Г. Л , Толкачева Т. Е, Лазарев Е. Е, Шахбазян Г. Е, Ыитереа Г. И , Попов ЕЕ,. Булычева Т. Л , Мельников Г. Е , Голосова Т. Е , Демидова Е Е , Хохлова НЕ/ Совершенствование профилактики и критериев ранней диагностики инфекций при острых лейкозах, особенности их клинического течения в условиях применения новых методов лечения. // В сборнике "Материалы 58 научной сессии ЦНИИГПК." Ы..1986. с. 21-23 (2).

20. Митерев Г. Ю., Прицкая 11 С. . Смолина Е Е , Бурова Г. Ф., Вовикова Е Е, Данилевич С. Е, Абакумов Е.М., Морозова Е Г., Файнштейн Ф. 3., Булычева Т. И. / Разработка принципов иммунодиаг-. востики и прогнозирования острых лейкргов на основе иммунологического фенотипа бластных клеток.// В сборнике "Материалы 58 научной сессии ЦНИИГПК. М. 1086. с. 57-58 (1).