Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные трехлетнего наблюдения

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные трехлетнего наблюдения - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные трехлетнего наблюдения - тема автореферата по медицине
Буза, Виталий Викторович Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.06
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные трехлетнего наблюдения

на правах рукописи

003440853

Буза Виталий Викторович

Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные 3-х летнего наблюдения

14.00.06 Кардиология

14.00.19 Лучевая диагностика и лучевая терапия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

2 2 СЕН 2008

003446853

Работа выполнена в Институте Клинической Кардиологии имени А Л Мясникова ФГУ Российского Кардиологического Научно-Производственного Комплекса Росмедтехнологий

Научные руководители:

доктор медицинских наук Карпов Юрий Александрович

профессор

доктор медицинских наук Самко Анатолий Николаевич

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Сидоренко Борис Алексеевич

профессор

доктор медицинских наук Матчин Юрий Георгиевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Московская Медицинская Академия им. И М Сеченова Росздрава МЗ и СР

Защита диссертации состоится «30»_октября_2008 г в «_13,30_» на

заседании диссертационного Совета (Д 208.073 05) по присуждению ученой степени кандидата наук в «Российский Кардиологический Научно-Производственный Комплекс Росмедтехнологий» (121552, Москва, ул 3-я Черпковская,15 А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Татьяна Юльевна Полевая

Список сокращений

ARC -Academic research consortium АК-антагонисты кальция АРА-блокаторы ангиотензиновых рецепторов БАБ-бетаадреноблокаторы ГМС-голометаллический стент

иАПФ -ингибиторы ангиотезинпревращающего фермента

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ-инфаркт миокарда

КАГ-коронароангиография

КШ-коронарное шунтирование

НС-нестабильная стенокардия

OA-огибающая артерия

03- онкологические заболевания

ОНМК-острое нарушение мозгового кровообращения

ПКА -правая коронарная артерия

ПНА-передняя нисходящая артерия

СД-сахарный диабет 2 типа

СЛП- стент с лекарственным покрытием

СПС- стент покрытый сиролимусом

ССС-сердечно-сосудистая смертность

ТС-тромбоз стента

ФВ- фракция выброса

ЧКВ-чрезкожное коронарное вмешательство

Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Внедрение в клиническую практику СЛП открыло новую эру в развитии интервенционной кардиологии, так как позволило снизить частоту развития внутристентового рестеноза на 60-80% [Мопсе, Moses].

В 2004 г появились сообщения о первых 4-х случаях развития поздних тромбозов СПС, что не вызвало значительной реакции среди кардиологов [Wasman] Однако в 2006 г было опубликовано ряд работ, демонстрировавших увеличение при использовании СЛП по сравнению с ГМС общей смертности и ИМ [Pfisterer, Camenzind], а также частоты онкологических заболеваний [Nordmann] Ухудшение прогноза связывалось с увеличением частоты развития поздних тромбозов стентов возникавших вследствие ухудшения процессов эндотелизации ячеек стента [Virmani]

После этого был проведен целый ряд исследований, включая метаанализы, в которых изучалось влиянии СЛП на долгосрочный прогноз пациентов. Результаты этих исследований оказались противоречивыми [Bhatt].

Таким образом, с учетом все более широкого применения СЛП в частности СПС у различных категорий больных, в том числе и очень высокого риска, требуется оценить их влияние на долгосрочный прогноз пациентов

Цель исследования

Оценить отдаленные исходы заболевания у больных с различными формами ИБС после имплантации стента покрытого сиролимусом и голометаллических стентов в ходе 3-х летнего наблюдения

Задачи исследования

1. Сравнить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных после имплантации СПС и ГМС при длительном наблюдении

2. Определить частоту развития поздних тромбозов (по критериям ARC) после имплантации СПС и ГМС

3. Оценить потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда после имплантации СПС и ГМС в отдаленном периоде

4. Изучить взаимосвязь между исходными клиническими и

ангиографическими характеристиками пациентов, проводимым лечением после стентирования и частотой развития неблагоприятных событий в том числе и поздних ТС

Научная новизна

На базе большого клинического материала продемонстрирована долгосрочная эффективность СПС в плане снижения частоты потребности в проведении повторной реваскуляризации.

В сравнительном исследовании не было выявлено увеличение частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных после имплантации СПС

Установлено, что частота развития поздних тромбозов у больных СПС достоверно не отличается от таковой у больных с ГМС.

Выявлено увеличение риска развития поздних тромбозов СПС при использовании прямого стентирования, а также при прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после процедуры

Практическая значимость

На основании полученных данных можно рекомендовать использование СПС у пациентов с различными формами ИБС

При прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после имплантации СПС повышается риск развития поздних тромбозов

Выявлена недостаточная приверженность пациентов к приему двойной антиагрегантной терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в лечебную практику клинических

отделений Института кардиологии имени A. JI. Мясникова РКНПК МЗРФ

Апробация работы состоялась 14 июля 2008 г на межотделенческой конференции Института кардиологии A. JI Мясникова РКНПК МЗ РФ Диссертация рекомендована к защите

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 работ и сделан доклад на III Российском съезде интервенационных кардиоангиологов.

Структура и объем работы:

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 104 страницах, содержит 5 рисунков и 5 таблиц Библиографический указатель включает 10 отечественных и 110 зарубежных источников информации.

Материал и методы исследования

Структура исследования

В исследование на ретроспективной основе были включены последовательно больные ИБС, которым в отделе эндоваскулярных методов исследования ФГУ РКНПК Росздрава (руководитель профессор АН. Самко) с марта 2002 года по сентябрь 2004 года проводилось по показаниям ЧКВ с имплантацией ГМС или СПС-стента CYPHER™ (фирма Cordis Corporation, США)

Из исследования исключались больные, если у них присутствовал один или более, ниже перечисленных критериев: 1) развитие во время процедуры стентирования или первичной госпитализации смерти и других сердечно-сосудистых осложнений, 2) наличие выявленного при первичной госпитализации во время коронароангиографии стеноза ствола левой коронарной артерии > 50%, 3) проведение первичной ангиопластики со стентированием по поводу острого ИМ с подъемом сегмента ST.

Определения, используемые в работе

Функциональный класс стабильной стенокардии оценивался по общепринятой классификации Канадского кардиологического общества. Под нестабильной стенокардией понимались случаи ухудшения течения ИБС1 появление стенокардии покоя, впервые возникшая стенокардия по крайней мере III ФК (в течение 2-х месяцев), отчетливое ухудшение течения ранее стабильной стенокардии, за исключением случаев постинфарктной стенокардии Случаи развития стенокардии в течение 2-х недель после развития ОИМ были выделены в отдельную группу ранней постинфарктной стенокардией.

Мы учитывали основные факторы риска ИБС: пол, возраст, курение, гиперлипидемию, АГ, СД 2 типа С учетом постоянных изменений значений, определяемых как нормальный уровень холестерина, мы считали, что у больного имеется гиперлипидемия, если у него ранее выставлялся диагноз гиперлипидемии либо уровень общего холестерина на момент включения был равен или превышал 5,0 ммоль/л

Диагноз ИМ устанавливался на основании критериев ESC/ACC 2000 г. Фиксация конечной точки проводилась на основании официальных медицинских и юридических документов, а в случае невозможности при опросе родственников

Для определения тяжести поражения коронарного русла использовалась классификация АСС/АНА Внутристентовый рестеноз определялся как выявленное при повторной ангиографии сужение в месте имплантации стента более или равно 50%. В качестве критерия долгосрочной эффективности СПС использовалась частота потребности в проведении повторной реваскуляризации (коронарное шунтирование/ЧКВ) из-за развития внутристентового рестеноза. Оценивалась также общая частота проведения повторной реваскуляризации.

В качестве определения ТС использовалась классификацию ARC (Academic Research Consortium) [Cutlip], которая в настоящее время является общепринятой, при этом случаи собственно позднего тромбоза, а также очень поздние тромбоза были объединены в одну общую группу поздних тромбозов.

Методы исследования

Участвовавшие пациенты проходили стандартное обследование больных ИБС, принятое в РКНПК Эндоваскулярное лечение проводилось с применением стандартной техники стентирования. По усмотрению эндоваскулярного хирурга проводилось как прямое агентирование (без предилятации), так и стентирование с предилатацией. В зависимости от клинической ситуации применялась либо нагрузочная доза клопидогреля 300-600 мг как минимум за 6 часов до процедуры либо клопидогрель назначался минимум за 7 дней до процедуры в дозе 75 мг/день. В случае тиклопидина в течение этого же времени использовалась доза 500 мг/день Все больные до процедуры получали либо нагрузочную дозу аспирина 325 мг либо принимали его в дозе 75- 325 мг не менее чем за 7 дней до процедуры В начале процедуры внутривенно вводился гепарин с учетом массы пациента под контролем активированного частичного тромбопластинового времени или активированного времени свертывания. У части больных по решению лечащего врача или эндоваскулярного хирурга использовались ингибиторы Ilb/IIIa рецепторов (интегрелин, фрамон, рео-про). Выбор типа имплантируемого стента также определялся совместно лечащими врачами и эндоваскулярными хирургами На выбор стента важную роль оказывал экономический фактор.

После процедуры продолжался постоянный прием аспирина в дозе 75-150 мг/сут, редко 300 мг/сут, а также клопидогреля в дозе 75 мг/сут или тиклопидина в дозе 500 мг/сут. Срок приема тиенопиридина определялся лечащими врачами с учетом действующих на тот момент рекомендаций и колебался от 1 месяца до более 2-х лет. При выписке давались стандартные рекомендации по изменению образа жизни, модификации факторов риска Кроме того, больным назначались другие препараты в связи с наличием ИБС и сопутствующих состояний

После выписки состояние больных оценивалось при амбулаторном обследовании, телефонном расспросе или повторной госпитализации. Оценивались жалобы, клиническое течение ИБС, терапия получаемая пациентом после стентирования и ее переносимость Особое внимание уделялось приему антиагрегантной терапии.

В случаях амбулаторного обследования или госпитализации выполнялись анализы крови, регистрировалась ЭКГ покоя, при наличии клинических показаний проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ, нагрузочная проба (ВЭМ, тредмилл тест). При ухудшении течения ИБС проводилась коронароангиография.

Оценивались следующие конечные точки смерть от любых причин, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) (инсульт/ТИА), повторная реваскуляризация миокарда - коронарное шунтирование (КШ), чрезкожное коронарное вмешательство (4KB) в связи с развитием внутристентового рестеноза, общая частота проведения повторной реваскуляризации миокарда (КШ, 4KB), развитие позднего ТС согласно определению ARC, а также комбинации указанных конечных точек

Методы статистического анализа

Статистическая обработка данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялся исходно в пакете Stat, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). В качестве основного средства в анализе выживаемости и оценке прогностической ценности показателей использовался метод пропорционального риска (Кокса) в процедуре PROC PHREG, в том числе вариант с пошаговым отбором признаков. Также строились кривые выживания Каплана-Мейера (в процедуре PROC LIFETEST) для различных градаций категориальных признаков. Использовались стандартные критерии значимости: %- квадрат, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Для определения прогностически значимых показателей использовалась процедура пошагового дискриминантного анализа

Результаты исследования

Всего согласно критериям включения/исключения в исследование было включено 613 пациентов (338 пациентам был имплантирован СПС и 275 пациентам ГМС). Среднее время наблюдения составило

41±0,53 месяцев. Исходные клинические характеристики пациентов между группами достоверно не различалась (Табл. 1). В целом в обеих группах подавляющее большинство пациентов составляли мужчины среднего возраста В обеих группах отмечалась высокая распространенность факторов риска ИБС. Однако средний уровень холестерина был невысоким, так как значительное количество пациентов принимала липидснижающую терапию. СПС значительно чаще использовались в случае стабильной стенокардии, в то время как ГМС отдавалось предпочтение в случае ранней постинфарктной стенокардии Достоверно чаще в группе ГМС встречался постинфарктный кардиосклероз. У 15,7 % пациентов в группе ГМС и у 11% в группе СПС было указание в анамнезе на ранее проводившуюся реваскуляризацию миокарда (ЧКВ и КШ)

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов.

Характеристики пациентов СПС ГМС р

Количество больных 338 275

Возраст, лет 53,2±11,0 52±12,4 0,83

Мужской пол, % 87,3 85,5 0,63

Курильщики, % 33,4 32,7 0,85

АГ, % 65,1 63,6 0,71

Сахарный диабет 2 типа, % 11,8 16,4 0,11

Стабильная стенокардия, % 63,9 40,9 0,001

Нестабильная стенокардия, % 8,3 8,0 0,89

Ранняя постинфарктная стенокардия, % 27,8 51,1 0,001

ИМ в анамнезе, % 58,0 67,6 0,01

ОНМК в анамнезе, % 2,9 3,3 0,82

ЧКВ в анамнезе, % 8,3 12,4 0,09

КШ в анамнезе, % 2,7 2,6 0,92

ФВ, % 54,2±13,4 52,0±11,7 0,31

Креатинин, мкмоль/л 92,8±18,3 95,2±16,7 0,13

Средний уровень холестерина, ммоль/л 5,3±0,63 5,5±0,74 0,83

Гиперлипидемия, % 58,9 60,4 0,14

Ангиографические характеристики пациентов

При проведении КАГ частота выявления 1, 2, 3-х сосудистого поражения в группе СЛП была примерно одинаковой (соответственно 34%, 32%, 33 %), что достоверно не отличалось от пациентов, которым был имплантирован ГМС (Табл. 2). В обеих группах довольно часто встречалось тяжелое поражение типа С (25,7%-32,0 %), что подтверждает высокий сердечно-сосудистый риск исследуемой популяции. Часто проводилось стентирование бифуркационных, а также окклюзионных поражений.

Таблица 2 Ангиографические характеристики пациентов

Характеристики пациентов СПС ГМС Р

1-сосудистое поражение, % 34,0 32,8 0,45

2-сосудистое поражение, % 32,3 34,8 0,45

3-сосудистое поражение, % 33,7 32,4 0,45

Бифуркационное поражение, % 13,2 14,5 0,25

Окклюзионное поражение, % 18,1 19,3 0,49

Прямое стентирование, % 20,1 24,0 0,25

Поражение типа А, % 28 32 0,12

Поражение типа В, % 39,7 42,3 0,14

п

Поражение типа С, % 32,3 25,7 0,38

Стентирование ПНА*, % 48,9 51,1 0,89

Стентирование ПКА *, % 28,2 30,3 0,58

Стентирование ОА*, % 14,9 13,0 0,23

Стентирование других артерий*, % 8 5,6 0,17

*Для однососудистого стентирования

Наиболее часто стентировались крупные артерии ПНА, ОА, ПКА. На долю более мелких артерий приходилось менее 10% всех проводившихся вмешательств. В среднем, СПС были достоверно длиннее и меньше диаметром. Наиболее часто проводилась установка 1-2 стентов При необходимости имплантации 3-х стентов достоверно чаще использовался СПС (5,1 % против 1,5%). Эту тенденцию подтверждает и расчет по группам среднего количества стентов имплантированных у одного пациента У каждого пятого пациента имплантация стента проводилась без предилятации (Табл

3)

Таблица 3. Характеристики стентирования

Средняя длина стента, мм 16,6±5.1 15,5±6,2 0,01

Диаметр стента, мм 2,86±0,4 3,04±0,5 0,04

Количество имплантированных стентов у одного пациента 1,34±0,3 1,22±0,2 0,01

Имплантация 1 стента, % 72,1 79,9 0,01

Имплантация 2-х стентов, % 22,8 18,6 0,01

Имплантация 3-х стентов и более, % 5,1 1,5 0,01

Прием лекарственных препаратов

В группе СПС отмечалось значительно более частое использование в момент проведения первичной процедуры блокаторов ПЬ/Ша рецепторов (25% против 12%, р-0,002) (Табл.4). В целом в обеих группах приверженность к терапии, которая влияет на прогноз пациентов с ИБС на момент завершении исследования была относительно высокой. Так в частности частота приема статинов составляла 70%, бетаблокаторов более 80%. Однако в течение 3,5 лет наблюдения 13% больных в группе СПС и 8% в группе ГМС прекратили принимать аспирин. Пациенты в группе СПС принимали тиенопиридины в течение достоверно более длительного времени (8,7 против 7,1 месяцев, р-0,013). Распределение частоты приема тиенопиридинов по месяцам указано на Рис. 1.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 о

1 мес 3 мес 5 мес 12 мес более 12

мес

| ШГМС ОСПС |

Рисунок 1. Временные характеристики приема тиенопиридинов

В целом частота назначения других лекарственных препаратов в обеих группах достоверно не различалась.

Таблица 4. Прием лекарственных препаратов

Лекарственный препарат Группа СПС Группа ГМС Р

Блокаторы ПЬ/Ша* рецепторов, % 24,8 12,0 0,002

Аспирин, % 87,2 92 0,094

Тиенопиридины*,% 98,8 97,8 0,332

Длительность приема тиенопиридинов (месяцы) 8,7±0,6 7,1±0,4 0,013

Статины, % 71,9 66,2 0,127

Бета-блокаторы, % 81,7 77,8 0,238

Антагонисты кальция, % 11,2 14,2 0,275

ИАПФ/АРА, % 65,4 66,5 0,763

*Прием отмеченных препаратов указан на момент проведения процедуры

Клинические исходы

Средний срок наблюдения составил 41 месяц (Табл.5) В течение указанного срока наблюдения умерло 37 человек. Общая смертность между группами ГМС и СПС достоверно не различалась и составила 6,2% (17 человек) против 5,9% (20 человек) (р-0,603).

В группе ГМС в течение времени наблюдения было отмечено 3 смерти от рака легких, 3 - от инсульта, 2 фатальных ИМ, 8 случаев смерти от острой сердечно-сосудистой недостаточности, 1 от рака желудка (всего 17 человек) В группе СПС умерли 20 человек: 13 случаев смерти от острой сердечно-сосудистой недостаточности, 2 случая рака легких, 1 кровотечение из ЖКТ, 3 фатальных инсульта и 1 фатальный ИМ. Таким образом, в структуре смертности в обеих группах преобладали сердечно-сосудистые причины, что отражает высокий сердечно-сосудистый риск включенных больных

В течение всего периода наблюдения достоверной разницы между группами не отмечалось (Рис 2). Частота развития нефатального ИМ, нефатального ОНМК между группами достоверно не различалась.

ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ

1,00 0,90 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30

----- - -

■ ■ ■ ■ -

нд

— гмс ---СПС

6,2% 5,9%

10 20 30 40

Время наблюдения (месяцы)

Рисунок 2. Общая смертность

При использовании наиболее расширенной комбинированной конечной точки -общая смертность/ нефатальный ИМ/ нефатальное ОНМК достоверной разницы между группами получено не было (соответственно 10,7 % (36 случаев) против 12,4 % (34 случая); р=0,423, Рисунок 3).

Таблица 5. Частота развития неблагоприятных событий

Исход СПС ГМС Р

Общая смертность, % 5,9 6,2 0,89

Сердечно-сосудистая смертность, % 5,0 4,7 0,86

Общая смертность+нефатальный ИМ+нефатальное ОНМК,% 10,7 12,4 0,42

Нефатальное ОНМК, % 1,1 1,5 0,81

Нефатальный ИМ, % 3,6 4,7 0,77

Сердечно-сосудистая смертность +нефатальный ИМ, % 8,6 9,5 0,95

Время наблюдения (месяцы)

Рис 3. Кривые выживаемости без развития неблагоприятных событий

Также не отмечалось достоверной разницы по частоте развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистая смертность/нефатальный ИМ, которая составила в группе ГМС 9,5 % (26 случаев) против 8,6 % (29 случаев) в группе СПС (р-0,88)

Поздние тромбозы стентов

Всего в группе СПС было выявлено 3 доказанных при ангиографии поздних тромбоза, что составляет 0,89%. У одного пациента поздний ТС развился через 31 месяц после стентирования и завершился крупным ИМ, несмотря на проведенный тромболизис, второй случай произошел через 29 месяцев после стентирования и также завершился развитием ИМ. У третьего пациента ТС развился также через 29 месяцев после стентирования, что клинически проявилось нестабильной стенокардией. В группе ГМС был зарегистрирован один случай позднего тромбоза стента подтвержденный при ангиографии. Он произошел через 4 месяца после процедуры и завершился развитием ИМ. Все пациенты на момент развития тромбоза стента принимали аспирин, но закончили прием клопидогреля. Таким образом, частота выявления доказанного при ангиографии позднего ТС в группе ГМС составила 0,36%. При использовании различных определений позднего ТС достоверной

разницы между группами отмечено не было (Табл 6) Также не определялось достоверной разницы между группами при суммировании всех определений ТС

Таблица 6. Частота развития ТС по классификации ARC

Категория тромбоза СПС ГМС Р

Определенный тромбоз % 0,89 0,36 0,42

Вероятный тромбоз, % 3,3 2,9 0,81

Возможный тромбоз, % 2,9 3,6 0,64

Все тромбозы, % 7,1 6,9 0,93

Относительный риск развития ( 95% ДИ)

Стентирование ПНА (ОР 3,2,р-0,07)

Прямое стентирование ( ОР 3,3;р-0,03) СД 2 типа (ОР 2,3,р-0,2) Курение (ОР 2,0;р-0,2)

Имплантация 3-х стентов (ОР 3,6;р-0,11)

Прием плавикса менее 2 мес (ОР 5; р-0,0004)

Поражение типа С (ОР 1,8;р-0,27)

Снижение риска

Увеличение риска

Рисунок 4. Факторы риска развития поздних ТС

При проведении многофакторного анализа, выявлено, что применение прямого стентирования повышает риск развития суммы доказанного и вероятного позднего тромбоза СПС в 3,3 раза В случае прекращения приема тиенопиридина в первые 2 месяца после процедуры риск развития позднего тромбоза увеличивался в 5 раз для обоих типов стентов (Рис. 4).

Повторная реваскуляризация

Потребность в проведении повторной реваскуляризации в течение 3,5 лет наблюдения составила в группе ГМС 21,5 %, что достоверно выше, чем в группе СПС -10,9 % Относительное снижение риска повторной реваскуляризации при использовании СПС составило 49 %. Как видно на Рисунке 5 никакой тенденции к схождению кривых, отражающих выживаемость без потребности в проведении повторной реваскуляризации не наблюдалось.

ОБЩАЯ ПОВТОРНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ

Время наблюдения (месяцы)

Рисунок 5. Выживаемость без проведения повторной реваскуляризации

При учете повторной реваскуляризации связанной с развитием внутристентового рестеноза преимущество СПС было еще более очевидным (4,0 % против 15,6% в группе ГМС, р-0,001) Относительное снижение риска повторной реваскуляризации составило 74 %.

Обсуждение

В нашем исследование мы изучали больных с различными формами ИБС, которым в отделе эндоваскулярных методов исследования ФГУ РКНПК Росздрава с марта 2002 года по сентябрь 2004 года проводилось по показаниям 4KB с имплантацией ГМС или СПС-стента CYPHER™.

Полученные в нашем исследовании данные указывают на ряд особенностей российских больных, отличающих их от больных которым проводиться ЧКВ в странах Европы и США. Так средний возраст больных в нашем исследовании составил в среднем 53 года, что примерно на 10 лет меньше чем в регистрах других стран. Это связано вероятно с более ранним развитием ИБС в РФ. Как и во всем мире, основную массу больных которым проводиться ЧКВ составляют женщины, однако процентное соотношение женщин в нашей исследовании в среднем в 2 раза меньше чем в зарубежных регистрах [Tu, Lagerqvist]. Так же более высокая встречаемость факторов риска ИБС: курения, АГ, что отражает распространенность указанных факторов риска в общей Российской популяции больных

Как и в регистрах других стран в случае ОКС предпочтение отдавалось ГМС В обеих группах реже чем в странах Западной Европы и Северной Америки использовались ингибиторы Ilb/IIIa рецепторов, что вероятно связано сих высокой стоимостью В нашей работе частота использования СПС в период 2002-2004 г достигала 55%, что выше чем в аналогичных регистрах Западной Европы за тот же период времени [Tu, Lagerqvist, Jensen].

Среднее время приема тиенопиридинов составило 8,7 месяцев, что не соответствует общепринятому на момент 2008 г стандарту 12 месяцев. Несмотря на это общая смертность между группами не различалась. Абсолютное значение смертности составило в группе СПС 5,9 % против 6,2 % в группе ГМС. Такого же порядка смертность была отмечена в Нью-Йоркском регистре, в который были включены схожие по тяжести пациенты [Наппап]. При этом подавляющее большинство пациентов умерло от сердечнососудистых причин, что отражает высокий сердечно-сосудистый риск исследовавшейся популяции. Ранние опасения, выдвинутые [Nordmann] о возможном неблагоприятном влиянии СЛП на частоту несердечно-сосудистой смертности не нашли подтверждение в большинстве исследований и регистров В нашем исследовании несердечно-сосудистая смертность, в том числе от онкологических причин также между группами не различалась.

Частота развития нефатального ИМ между группами достоверно не различалась и была ниже, чем в других регистрах Вероятно, это связано с тем, что, мы не включали в наше

исследования пациентов с повторным ИМ, произошедшим во время первой госпитализации, в то время как в ряде других регистров указанные ИМ учитывались в конечной цифре частоты событий. Мы использовали также комбинированные конечные точки, принятые в таково рода исследованиях, однако достоверной разницы по частоте развития комбинированных конечных точек смерть/нефатальный ИМ/нефатальное ОНМК и сердечно-сосудистая смертность/нефатальный ИМ получено не было.

Данные проведенных на данный момент исследований о влияние СЛП на прогноз весьма противоречивы. В части метанализов [Camenzind] было показано увеличение смертности и частоты развития ИМ после имплантации СЛП. В других метаанализах [Spaulding, Kastrati] СЛП оказывали нейтральное влияние на прогноз пациентов. Данные регистров пациентов также противоречивы В части регистров наблюдалось увеличение смертности и ИМ в группе СЛП, особенно после первого года наблюдения [Lagerqvist, Jensen] В других влияние на смертность было нейтральным [Hannan, Malenka]. В Канадском и Массачусетском регистрах применение СЛП привело к снижению смертности и частоты развития ИМ [Tu, Mauri]. Таким образом, результаты нашего исследовании совпадают с результатами некоторых из регистровых исследований. Мы не наблюдали увеличения частоты развития неблагоприятных сердечнососудистых событий и во временном промежутке 1 год-3,5 года.

Основной причиной, которая может ухудшать прогноз пациентов после имплантации СПС является поздний ТС. Наиболее вероятными механизмами приводящими к увеличению их частоты, считаются замедление процесса эндотелизации, реакция гиперчувствительности, развитие неполного прилегания стента к стенке сосуда. Еще на заре развития СЛП Virmani [Virmani] предсказывала, что их применение будет сопровождаться увеличением частоты развития ТС Согласно метаанализу [Mauri] после имплантации СЛП частота развития ТС достоверно увеличивается после 1-го года наблюдения В метаанализах Stettier, данных за увеличение частоты развития ТС в том числе и позднего после имплантации СПС получено не было [Spoulding, Stettier]. В нашем исследовании частота развития поздних ТС согласно определению ARC между группами достоверно не различалась, как

по отдельным показателям, так и при суммировании всех определений В группе ГМС был выявлен 1 поздний ТС произошедший через 4 месяца после стентирования. При этом пациент находился на монотерапии аспирином и завершил курс приема клопидогреля. В группе СПС выявлено 3 поздних тромбоза подтвержденных при ангиографии. Все пациенты находились на монотерапии аспирином после завершения курса приема клопидогреля. Таким образом, частота развития позднего доказанного тромбоза в группе СПС составила 0,89%, в группе ГМС соответственно - 0,36%. Абсолютная разница в 0,53% не достигла статистической значимости ТС является наиболее опасным поздним осложнением стентирования и в большинстве случаев заканчивается смертью или ИМ, вне зависимости от срока его возникновения В нашем исследовании у всех 4-х пациентов поздний тромбоз проявился острым коронарным синдромом. У 3-х из них он завершился Q-ИМ, однако пациенты выжили. Мы провели анализ предикторов развития суммы подтвержденных при ангиографии и вероятных ТС (согласно определению ARC) Указанный показатель обладает наилучшим соотношением чувствительности и специфичности. В частности он применялся в работе [Mauri] и рекомендован ARC [Cutlip] Как мы видим одним из достоверных предикторов увеличения риска развития позднего ТС оказалось использование прямого стентирования (увеличение риска позднего ТС в 3,3 раза). Возможно, это связано с ухудшением эндотелизации, что согласно данным внутрикоронарного ультразвукового исследования отмечается в случае отсутствия баллонной предилятации [Hoffmann].

Вопрос о длительности приема двойной антиагрегантной терапии остается открытым. В нашей работе при многофакторном анализе в обеих группах выявлено увеличение риска развития поздних ТС в 5 раз в случае прекращения приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после стентирования Неблагоприятное влияние преждевременной отмены тиенопиридинов было отмечено и в ряде других работ [Iakovou, Eisenstein, Spertus]. Согласно современным рекомендациям пациенты после имплантации СЛП в случае низкого риска кровотечений должны принимать двойную антиагрегантную терапию в течение, по крайней мере, 12 месяцев [Smith], хотя доказательная база для указанной временного срока явно

недостаточна Мы не наблюдали так называемый синдром отмены клопидогреля, так как указанные события произошли через достаточно длительный и различный период времени после прекращения приема клопидогреля (от 4 до 24 месяцев).

Согласно некоторым экспериментальным данным, в основном полученным на животных, СЛП снижают развитие внутристентового рестеноза лишь на некоторое время [Carter]. Клинические исследования в целом опровергают эти данные Однако в некоторых отдельных работах показано, что роста неоинтимы внутри СЛП продолжается в отличие от ГМС и через 2 года после стентирования [Takebayashi], В исследовании RAVEL во временном промежутке 13 года в группе СПС отмечено увеличение потребности в повторной реваскуляризации с 0% до 5,3% , в то время как в группе ГМС она возросла всего лишь на 1,9% [Fajadet].

В нашей работе эффективность СПС оценивалась по частоте потребности в проведении повторной реваскуляризации миокарда из-за развития внутристентового рестеноза. Она была низкой и составила 4%, что совпадает с данными некоторых других регистров (в частности в регистре SCAAR [Lagerqvist] в группе пациентов, которым был имплантирован один СЛП повторная реваскуляризация миокарда потребовалась 3,6% пациентам) Применение СПС по сравнению с ГМС значительно снизило общую потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда на 49 % именно за счет значительного снижения частоты развития внутристентового рестеноза на 74%.

Таким образом, в нашей работе на российской популяции больных показано, что применение СПС не приводит к увеличению частоты развития смерти, ИМ, других сердечно-сосудистых осложнений. Частота развития позднего тромбоза остается низкой и достоверно не различается от таковой в группе ГМС. Через 3,5 года сохраняется преимущество СПС в плане снижения потребности в повторной реваскуляризации миокарда

Выводы

1 У 613 больных ИБС после имплантации СПС (338 больных) и ГМС (275 больных) в течение 3,5 лет наблюдения частота развития основных неблагоприятных событий (общая смертность, сердечно-

сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт/ТИА) достоверно не различалась (10,7% и 12,4% соответственно)

2 Рекомендованную после проведения стентирования терапию к моменту окончания наблюдения (3,5 года) продолжали принимать 90% пациентов -аспирин, 80 -БАБ, 69% -статины, 65% -иАПФ/АРА Средний срок приема тиенопиридинов составил, в группе СПС 8,7 месяцев, в группе ГМС 7,1 месяцев.

3. Частота развития поздних ТС (по классификации ARC) в течение 3,5 лет наблюдения составила: после имплантации СПС-доказанных 0,89% (3 человека из 338) ГМС -0,36 % (1 человек из 275),вероятных СПС 3,3% (11 человек из 338), ГМС 2,9%-(8 человек из 275), разница недостоверна

4 В течение 3,5 лет наблюдения потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда (ЧКВ/КШ) при использовании СПС составила 10,9 % и ГМС- 21,5 % с достоверным снижением относительного риска развития на 49% вследствие снижения частоты развития внутристентового рестеноза

5. По данным многофакторного анализа прямое стентирование и прекращение приема тиенопиридинов в течение первых 2-х месяцев после процедуры являются основными факторами риска развития позднего ТС при использовании СПС

6. Снижение потребности в проведении повторной реваскуляризации миокарда при использовании СПС в сравнении с ГМС сохраняется как у больных стабильной, так и нестабильной стенокардией, в том числе и ранней постинфарктной стенокардии

Практические рекомендации

1 СПС следует применять у больных как со стабильной, так и нестабильной стенокардией, в том числе в раннем постинфарктном периоде

2 Необходимы дополнительные меры для увеличение приверженности пациентов к приему лекарственных препаратов влияющих на отдаленный прогноз после проведения 4KB

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Буза В В , Лопухова В В , Левицкий ИВ., Самко А.Н, Карпов Ю.А. «Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием». "Кардиология" №6, 2007 стр 85-87

2 Буза В В, Карпов Ю.А., Самко А.Н. «Место коронарного стентирования в лечении ишемической болезни сердца» «Российский медицинский журнал». №19,2002 г стр.851-854

3 Буза В. В., Самко А.Н., Левицкий И.В., Созыкин А.В , Лопухова В.В, Булкина О.С. «Отдаленные клинические результаты стентирования1 сравнение голометаллических стентов и стентов покрытых сиролимусом» Тезисы III Российского съезда интервенационных кардиоангиологов г Москва, 24-26 марта 2008 г., стр 12

4. Буза В.В, Карпов Ю.А «Чрескожные коронарные вмешательства. роль статинов в повышении эффективности» «Сердце», т. 4 №4 2005 г, стр. 196-198

5. Буза В.В., Карпов Ю А., Самко А.Н. ,Левицкий, Созыкин A.B., Лопухова В.В., Деев А.Д. «Оценка течения ишемической болезни сердца после установки стентов с лекарственным покрытием и голометаллических стентов* данные трехлетнего наблюдения». «Кардиология», №11,2008, стр.

Подписано в печать 15 09 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 678 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (499) 788-78-56 www autoreferat ru

 
 

Оглавление диссертации Буза, Виталий Викторович :: 2008 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .История развития.

1.2. Данные первых рандомизированных исследований.

1.3.Механизм действия СЛП.

1.4.Феномен позднего рестенозирования.

1.5. Поздние тромбозы.

1.6.Применение СЛП у различных категорий больных.

1.7,Отдаленные исходы у больных, участвовавших в рандомизированных исследованиях.

1.8. Данные метаанализов.

1.9. Данные регистров пациентов.

1.10 .Факторы риска ТС.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 .Исследуемая популяция.

2.2.Определения, используемые в работе.

2.3. Методы исследования.

2.4.Статистический анализ материала.

Глава 3. Результаты проведенного исследования.

3.1 .Клинико-ангиографические характеристики больных.

3.2.Прием лекарственной терапии.

3.3.Общая смертность, нефатальный ИМ, нефатальное ОНМК.

3.4.Поздние тромбозы стентов.

3.5.Повторная реваскуляризация.

3.6.Клинические примеры.

Глава 4. Обсуяедение полученных результатов.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Буза, Виталий Викторович, автореферат

С момента внедрения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики прошло более 30 лет, и в настоящее время она играет важную роль в лечении всех форм ИБС. Каждый год количество пациентов, которым проводится различные виды ЧКВ, растет. С совершенствованием используемого оборудования, повышением квалификации оперирующих хирургов остается все меньше клинических ситуаций, в которых выполнение ЧКВ технически невозможно [14]. Соответственно, сокращается число пациентов, для которых в качестве метода реваскуляризации миокарда используется КШ.

В развитии ЧКВ можно выделить несколько этапов. Одним из самых важных из них было появление в 1986 г внутрикоронарных стентов. Коронарные стенты позволили в значительной степени решить сразу две важные клинические проблемы. Во-первых, появилась возможность эффективно устранять одно из самых частых острых осложнений ТБКА диссекцию интимы. Во-вторых, имплантация стента снизила частоту развития отдаленных последствий ТБКА - эластического спадения стенки коронарной артерии - основного патофизиологического процесса, вызывающего рестеноз в месте проведения ТБКА. Однако, использование коронарных стентов имеет и свою серьезную оборотную сторону -риск развития тромбоза стента. Так, уже в

1991 г Serruys опубликовал данные наблюдения за 151 первыми пациентами, которым был имплантирован коронарный стент [40]. Частота развития раннего и позднего ТС в этой группе пациентов составила 20%. После внедрения обязательной двойной антитромбоцитарной терапии частота развития тромбоза стента снизилась до приемлемых 1-2%. Кроме того, оказалось, что в месте имплантации стента также может развиваться рестеноз - уже за счет другого патофизиологического процесса - пролиферации неоинтимы.

Появление СЛП открыло новую эру в развитии интервенционной кардиологии. В первом исследовании с СПС - RAVEL частота развития внутристентового рестеноза у больных ИБС низкого риска составила 0% [63]. В целом применение СЛП у больных более высокого риска снижает частоту развития рестеноза стента на 60-80%. Сразу после получения официального одобрения, частота использования СЛП увеличивалась в геометрической прогрессии. Уже к 2006 г в США доля использования СЛП достигала 90% [7].

В 2004 г Wasman сообщил о первых 4-х случаях поздних тромбозов СПС, однако эти сообщения не вызвали значительной реакции среди кардиологов

36]. В 2006 г Pfisterer представил результаты исследования BASKET LATE, где в группе СЛП было отмечено увеличение смертности и ИМ после отмены клопидогреля в сравнении с ГМС [41]. На Всемирном конгрессе кардиологов в

Барселоне Camenzind представил данные проведенного им метаанализа рандомизированных исследований с СЛП, где продемонстрировал увеличение в отдаленном периоде смертности и ИМ после имплантации СЛП в сравнении с 6

ГМС [65]. Nordmann в 2006 г опубликовал данные метаанализа, согласно которым СПС увеличивают несердечно-сосудистую смертность после 2-х лет наблюдения[69]. После этого появилось множество исследований, в основном метанализов, в которых изучалось влияние СЛП на долгосрочный прогноз пациентов. Однако их результаты оказались противоречивыми. В конце 2006 года с учетом появления новых данных FDA выпустила информационный бюллетень, в котором сообщалось, что СЛП незначительно повышают риск поздних ТС, что, однако, не сопровождается увеличением риска развития ИМ и смерти. Таким образом, польза от их применения согласно одобренным FDA показаниям превышает возможные риски. Применение же СЛП вне одобренных FDA показаний несколько повышает риск как поздних ТС, так и смерти, ИМ по сравнению с использованием по показаниям. Кроме того, в совместном заявлении SCAI/ACC/AHA в 2005 года рекомендовано увеличить срок приема тиенопиридинов до 12 месяцев [99]. Вследствие противоречивости полученных данных, в разных странах стали создаваться регистры пациентов, в которых отслеживалась судьба пациентов после имплантации СЛП и ГМС в течение длительного периода времени. Подобные регистры помогают в оценке эффективности применения СПС и их влиянии на прогноз.

Таким образом, с учетом все более широкого применения СЛП в частности

СПС у различных категорий больных, в том числе и очень высокого риска, требуется оценить их влияние на долгосрочный прогноз пациентов. Данные 7 литературы по этому вопросу противоречивы, что требует дальнейшего изучения указанной проблемы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оценить отдаленные исходы заболевания у больных с различными формами ИБС после имплантации СПС и ГМС в ходе 3-х летнего наблюдения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Сравнить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных после имплантации СПС и ГМС при длительном наблюдении.

2. Определить частоту развития поздних тромбозов (по критериям ARC) после имплантации СПС и ГМС.

3. Оценить потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда после имплантации СПС и ГМС в отдаленном периоде.

4.Изучить взаимосвязь между исходными клиническими и ангиографическими характеристиками пациентов, проводимым лечением после стентирования и частотой развития неблагоприятных событий, в том числе и поздних ТС

Научная новизна

На базе большого клинического материала продемонстрирована долгосрочная эффективность СПС в плане снижения частоты потребности проведения повторной реваскуляризации миокарда.

В сравнительном исследовании не было выявлено увеличения частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных после имплантации СПС.

Установлено, что частота развития поздних тромбозов у больных СПС достоверно не отличается от таковой у больных с ГМС. Выявлено увеличение риска развития поздних тромбозов СПС при использовании прямого стентирования, а также при прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после проведения процедуры. Практическая значимость

На основании полученных данных можно рекомендовать использование СПС у пациентов с различными формами ИБС.

При прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после имплантации СПС повышается риск развития поздних тромбозов. Выявлена недостаточная приверженность пациентов к приему двойной антиагрегантной терапии.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности клинического течения ИБС в отдаленном периоде после имплантации стента покрытого сиролимусом: данные трехлетнего наблюдения"

Выводы: .

1. У 613 больных ИБС после имплантации СПС (338 больных) и ГМС (275 больных) в течение 3,5 лет наблюдения частота развития основных неблагоприятных событий (общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт/ТИА) достоверно не различалась (10,7% и 12,4% соответственно)

2. Рекомендованную после проведения стентирования терапию к моменту окончания наблюдения (3,5 года) продолжали принимать 90% пациентов -аспирин, 80 - БАБ, 69% - статины, 65% - иАПФ/АРА. Средний срок приема тиенопиридинов составил: в группе СПС 8,7 месяцев, в группе ГМС 7,1 месяцев

3. Частота развития поздних ТС (по классификации ARC) в течение 3,5 лет наблюдения составила: после имплантации СПС - доказанных 0,89% (3 человека из 338), ГМС - 0,36 % (1 человек из 275);вероятных СПС 3,3% (11 человек из 338), ГМС 2,9% - (8 человек из 275); разница недостоверна

4. В течение 3,5 лет наблюдения потребность в проведении повторной реваскуляризации миокарда (ЧКВ/КШ) при использовании СПС составила 10,9 % и ГМС- 21,5 % с достоверным снижением относи тельного риска развития на 49% вследствие снижения частоты развития внутристентового рестеноза

5. По данным многофакторного анализа прямое стентирование и прекращение приема тиенопиридинов в течение первых 2-х месяцев после процедуры являются основными факторами риска развития позднего ТС при использовании СПС

6. Снижение потребности в проведении повторной реваскуляризации миокарда при использовании СПС в сравнении с ГМС сохраняется как у больных стабильной, так и нестабильной стенокардией, в том числе и ранней постинфарктной стенокардии

Практические рекомендации:

1. СПС следует применять у больных как со стабильной, так и нестабильной стенокардией, в том числе в раннем постинфарктном периоде

2. Необходимы дополнительные меры для повышения приверженности пациентов к приему лекарственных препаратов влияющих на отдаленный прогноз после проведения ЧКВ

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Буза, Виталий Викторович

1. Чазов Е.И., Бойцов С.А.Оказание медицинской помощи больным с острым коронарным синдромом в рамках программы создания региональных и первичных сосудистых центров в Российской Федерации. Кардиологический вестник 2008; том 3, №2, стр. 2-4.

2. Чазов Е.И. Проблема лечения больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив 2000; № 9, стр. 5-9.

3. Самко А.Н., Буза В.В., Карпов Ю.А., «Место коронарного стентирования в лечении ишемической болезни сердца» «Российский медицинский журнал». №19, 2002; стр.851-854.

4. Беленков Ю.Н., Самко А.Н., Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Коронарная ангиопластика: взгляд через 30 лет. Кардиология 2007; №9, стр. 4-14

5. Матчин Ю.Г., Лякишев A.A., Миронова И.Ю., Савченко А.П., Беленков Ю.Н. Опыт применения стентов с лекарственным покрытием у больных с протяженными и диффузными поражениями коронарных артерий Кардиология, 2007; №9,стр.41-46.

6. Беленков Ю. H, Матчин Ю. Г., Савченко А. П. Первые результаты стентирования бифуркационных стенозов коронарных артерий. Терапевтический архив, 2004;том 76, № 6, стр. 16-22.

7. Батыралиев Т.А., Фетцер Д.В., Преображенский Д.В.,Сидоренко Б.А. Проблема осложнений при чрескожных коронарных вмешательствах. Часть I. Характер и частота осложнений. Кардиология, 2008; №1, стр. 81-87.

8. Беленков Ю.Н., Батыралиев Т.А., Першуков И.В., Самко А.Н. Инвазивная кардиология — фокус на рестеноз. Кардиология, том 42, 2002; №11, стр.68-72.

9. Буза В.В., Карпов Ю.А. «Чрескожные коронарные вмешательства: роль статинов в повышении эффективности. Сердце, 2005;т.4 №4, стр. 196-198

10. Тирияки Б., Першуков И. В., Левицкий И. В., Самко А.Н. Госпитальные и отдаленные результаты применения покрытого сиролимусом стента Cypher .Кардиология 2006; Том 46, № 1 : с 4-7

11. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В., Самко А.Н., Карпов Ю.А.

12. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственнымпокрытием Кардиология 2007; Том 47, № 6: с 85-8786

13. Feyter PJ , Vos J, Rensing BJ. Anti-restenosis Trials Curr Interv Cardiol Rep. 2000 Nov;2(4):326-331.

14. Regar E, Sianos G, Serruys PW. Stent development and local drug delivery. Br Med Bull 2001;59:227-248.

15. Rensing BJ, Vos J, Smits PC, et al. Coronary restenosis elimination with a sirolimus eluting stent: first European human experience with 6-month angiographic and intravascular ultrasonic follow-up. Eur Heart J 2001;22:2125-2130.

16. Morice M-C, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-1780.

17. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standardstents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;349:1315-1323.

18. Gallo R, Padurean A, Chesebro JH, et al. Inhibition of intimai thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1998;99:2164-2170

19. Marx SO, Jayaraman T, Go LO, Marks AR. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells. Circ Res 1995;76:412-417.

20. Cutlip DE,Windecker S, Mehran R et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007; 115:2344-51.

21. Färb A, Heller PF, Shroff S, Cheng L, Kolodgie FD, Carter AJ, Scott DS, Froehlich J, Virmani R.Circulation. 2001 Jul 24;104(4):473-9.

22. Nakazawa G, Finn AV, Virmani R.Drug-eluting stent pathology—should we still be cautious?Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jan;5(l):l

23. Togni M, Räber L, Cocchia R, Wenaweser P, Cook S, Windecker S, Meier B, Hess OM.Local vascular dysfunction after coronary paclitaxel-eluting stent implantation. Int J Cardiol. 2007 Aug 21;120(2):212-20.

24. Virmani R, Guagliumi G, Färb et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent:should we be cautious? Circulation 2004;109:701-5.

25. Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, Hoffman JM, Samore MH, Alvarez J,

26. Davidson CJ, McKoy JM, Raisch DW, Whisenant BK, Yarnold PR, Belknap SM,

27. West DP, Gage JE, Morse RE, Gligoric G, Davidson L, Feldman

28. MD.Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of88available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1): 175-81. Epub 2005 Dec 1.

29. Zhang F, Qian J, Ge J.Very late stent thrombosis in late stent malapposition after sirolimus-eluting stent implantation.Int Heart J. 2007 Sep;48(5):591-6.

30. Hong MK, Mintz GS, Lee CW, Park DW, Lee SW, Kim YH, Kang DH, Cheong SS, Song JK, Kim JJ, Park SW, Park SJ.Impact of late drug-eluting stent malapposition on 3-year clinical events.J Am Coll Cardiol. 2007 Oct 9;50(15):1515-6. Epub 2007 Aug 27.

31. Farb A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R.Pathological mechanisms of fatal late coronaiy stent thrombosis in humans.Circulation. 2003 Oct 7; 108(14): 1701-6. Epub 2003 Sep 22.

32. Chen MS,John JM Bare metal stent Restenosis is not a benign clinical entity.Am Heart J 2006:151:1260-1264

33. Nayak AK, Kawamura A, Nesto RW, Davis G, Jarbeau J, Pyne CT, Gossman DE, Piemonte TC, Riskalla N, Chauhan MS.Myocardial infarction as a presentation of clinical in-stent restenosis.Circ J. 2006 Aug;70(8): 1026-9.

34. Schuhlen H, Kastrati A, Mehilli J, Hausleiter J, Pache J, Dirschinger J, Schomig A.Restenosis detected by routine angiographic follow-up and late mortality after coronary stent placement.Am Heart J. 2004 Feb; 147(2):317-22.

35. Cutlip DE, Baim DS, Ho KK, Popma JJ, Lansky AJ, Cohen DJ, Carrozza JP Jr, Chauhan MS, Rodriguez O, Kuntz RE.Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials.Circulation. 2001 Apr 17;103(15):1967-71.

36. Ong AT, McFadden EP, Regar E, de Jaegere PP, van Domburg RT, Serruys PW.Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents.J Am Coll Cardiol. 2005 Jun 21;45(12):2088-92.

37. Windecker S, Meier B.Late coronary stent thrombosis.Circulation. 2007 Oct 23;116(17):1952-65

38. Pasceri V, Patti G, Speciale G, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G.Meta-analysis of clinical trials on use of drug-eluting stents for treatment of acute myocardial infarction.

39. Randomized trial of Sirolimus-Eluting Stent Versus Bare-Metal Stent in Acute Myocardial Infarction (SESAMI).J Am Coll Cardiol. 2007 May 15;49(19):1924-30.

40. Mauri L, Normand SL.Studies of drug-eluting stents: to each his own?Circulation. 2008 Apr 22; 117(16):2047-50

41. Daemen J, Serruys PW.Drug-eluting stent update 2007: part II: Unsettled issues.Circulation. 2007 Aug 21;116(8):961-8.

42. Neumann FJ.Sirolimus-eluting stents: safe and effective in the treatment of in-stent restenosis.Catheter Cardiovasc Interv. 2005 Oct;66(2): 163-4.

43. Applegate RJ, Sacrinty MT, Kutcher MA, Santos RM, Gandhi SK, Baki TT, Little WC."Off-label" stent therapy 2-year comparison of drug-eluting versus bare-metal stentsJ Am Coll Cardiol. 2008 Feb 12;51(6):607-14.

44. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. A meta-analysis of first generation drug eluting stent programs. Circulation 2007; 115:1440-1445.

45. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med 2007;356:998-1008.

46. Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PW. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med 2007;356:989-997

47. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, Ho KKL, D'Agostino R, Cutlip DE Stent Thrombosis in Randomized ClinicalTrials of Drug-Eluting Stents N Engl J Med 356:1020, March 8, 2007

48. Nordmann AJ, Briel M, Bucher HC.Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysis.Eur Heart J. 2006 Dec;27(23):2784-814.

49. ESpanol sobre TROmbosis de stents FArmacoactivos).J Am Coll Cardiol. 2008 Mar ll;51(10):986-90.

50. Tu JV, Bowen J, Chiu M, Ko DT, Austin PC, He Y, Hopkins R, Tarride JE, Blackhouse G, Lazzam C, Cohen EA, Goeree R.Effectiveness and safety of drug-eluting stents in Ontario.N Engl J Med. 2007 Oct 4;357(14):1393-402

51. Dr P Gabriel Steg (Université de Paris XII, France) Patients face more than fourfold higher risk of death than bare-metal-stent-treated patients oral presentation at the European Society of Cardiology Congress 2007

52. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindbâck J, Nilsson T, Wallentin L.1.ng-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med 2007;356:1009-1019.

53. Williams DO, Abbott JD, Kip KE; DEScover Investigators.Outcomes of 6906 patients undergoing percutaneous coronary intervention in the era of drug-eluting stents: report of the DEScover Registry.Circulation. 2006 Nov 14; 114(20):2154-62

54. Dr Laura Mauri, oral presentation at the American Heart Association 2007 Scientific Sessions

55. Dr Ajay Kirtane (Columbia University, New York, NY), oral presentation at the American College of Cardiology (ACC) 2008 Scientific Sessions

56. HL.Percutaneous coronary intervention for major bifurcation lesions using the simple approach: risk of myocardial infarction.J Thromb Thrombolysis. 2007 Aug;24(l):7-13.

57. Hoye A, Iakovou I, Ge L, van Mieghem CA, Ong AT, Cosgrave J, Sangiorgi

58. GM, Airoldi F, ontorfano M, Michev I, Chieffo A, Carlino M, Corvaja N, Aoki J,

59. Rodriguez Granillo GA, algimigli M, Sianos G, van der Giessen WJ, de Feyter PJ,van Domburg RT, Serruys PW, Colombo A.Long-term outcomes after stenting ofbifurcation lesions with the "crush" technique: predictors of an adverse outcome.J

60. Am Coll Cardiol. 2006 May 16;47(10): 1949-58.99

61. Chieffo A, Aranzulla TC, Colombo A.Drug eluting stents: focus on Cypher sirolimus-eluting coronary stents in the treatment of patients with bifurcation lesions.Vase Health Risk Manag. 2007;3(4):441-51.

62. Jaffe R, Strauss BH.Late and very late thrombosis of drug-eluting stents: evolving concepts and perspectives.! Am Coll Cardiol. 2007 Jul 10;50(2):119-27

63. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159-168.

64. Gurbel PA, DiChiara J, Tantry US.Antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: duration, resistance, alternatives, and management of surgical patients.Am J Cardiol. 2007 Oct 22;100(8B):18M-25M

65. Chieffo A Influense of prolonged Dual Anti-platelet Use on LST in a large real-world registry oral presentation at TCT 2006 Wasington

66. Daemen J, Serruys PW.Does prolonged Clopidogrel therapy improve outcome in patients with drug-eluting or bare-metal stents?Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Jun;4(6):302-3

67. Hong MK, Mintz GS, Lee CW, Park DW, Choi BR, Park KH, Kim YH, Cheong SS, Song JK, Kim JJ, Park SW, Park SJ.Intravascular ultrasound predictors of angiographic restenosis after sirolimus-eluting stent implantation.Eur Heart J. 2006 Jun;27(ll):1305-10

68. Thompson CA.First drug-eluting coronary stent approved.Am J Health Syst Pharm. 2003 Jun 15;60(12):1210, 1212

69. Curfman, G. D., Morrissey, S., Jarcho, J. A., Drazen, J. M. (2007). Drug-Eluting Coronary Stents — Promise and Uncertainty. NEJM356: 1059-1060

70. Hannan EL, Racz M, Holmes DR, Walford G, Sharma S, Katz S, Jones RH, King SB 3rd.Comparison of coronary artery stenting outcomes in the eras before and after the introduction of drug-eluting stents.Circulation. 2008 Apr 22;117(16):2071-8.

71. Malenka DJ, Kaplan AV, Lucas FL, Sharp SM, Skinner JS .Outcomes following coronary stenting in the era of bare-metal vs the era of drug-eluting stents. JAMA.2008 Jun 25;299(24):2868-76.

72. Farb A, Boam AB. Stent thrombosis redux—the FDA perspective.N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):984-7. Epub 2007 Feb 12.

73. Carter AJ, Aggarwal M, Kopia GA, Tio F, Tsao PS, Kolata R, Yeung AC, Llanos G, Dooley J, Falotico R.Long-term effects of polymer-based, slow-release, sirolimus-eluting stents in a porcine coronary model.Cardiovasc Res. 2004 Sep 1;63(4):617-24

74. Aoki J,Abizaid A,Ong AT Serial assessment of tissue growth inside and outside . the stent after implantation of drug-eluting stent in clinical trialsA does delayed neointimal growth exist? Eur Interv.2005; 1:253-255