Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинического течения и патогенетической терапии микроангиопатических осложнений сахарного диабета 2 типа при артериальной гипертонии

На правах рукописи

ЖУРАВЛЕВА Светлана Ивановна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.03 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

? о ЛЕК 2009

Москва - 2009

003488830

Работа выполнена на кафедре терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) Государственного образовательного учреждения последипломного образования «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России», в Федеральном государственном учреждении «2 Центральный военный клинический госпитал имени П.В. Мандрыка Минобороны России»

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН доктор

медицинских наук, профессор СИМОНЕНКО

Владимир Борисович кандидат медицинских наук ЗЫКОВА

Александра Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских профессор

наук,

БРЮХОВЕЦКИЙ Анатолий Георгиевич

АМЕТОВ

Александр Сергеевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение « Центральный военный клинический госпиталь имени A.A. Вишневско Минобороны России».

Защита диссертации состоится 22 декабря 2009 г. в 14.00 на заседани диссертационного совета Д 215.009.02 при ГОУ ПДО «Государственны институт усовершенствования врачей Минобороны России» (107392, Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ПД «Государственный институт усовершенствования врачей Миноборон России».

Автореферат разослан « »

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А адреналин

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АКТГ адренокортикотропный гормон

ВУП величина утреннего подъема

ДАД диастолическое артериальное давление

ДН диабетическая нефропатия

ДНП диабетическая нейропатия

др диабетическая ретинопатия

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

КХ катехоламины

ЛПВС-Хс холестерин липопротеидов высокой плотности

ЛПНП-Хс холестерин липопротеидов низкой плотности

МАУ микроальбуминурия

НА норадреналин

ОБ окружность бедер

ОТ окружность талии

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС симпатоадренаповая система

САД систолическое артериальное давление

СД-2 сахарный диабет 2 типа

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СУП скорость утреннего подъема

энмг электронейромиография

НвА1с гликозилированный гемоглобин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных пробле современной медицины. Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа (СД-2 непрерывно растет и каждые 12-15 лет число больных диабетом в средне;» удваивается. В России, по данным Государственного регистра, к 2000 г. был зарегистрировано 8 млн. больных СД, а к 2025 г. их количество, п предположениям, увеличится до 12 млн. чел. [Дедов И.И., Сунцов Ю.И. Кудрякова C.B., 2000]. Согласно оценке ВОЗ (1999), численность больных СД 2 к 2025 г. достигнет более 300 млн. чел. во всем мире [Amos A., McCarty D. ZimmetP., 1997].

Сахарный диабет 2 типа раньше других хронических неинфекционны заболеваний вызывает генерализованное поражение сосудистого русл приводящее к развитию микроваскулярных осложнений: диабетическо ретинопатии (ДР), нефропатии (ДН), нейропатии (ДНП) [Stration I., Adier А. е al., 2000; Дедов И.И., Шестакова М.В., Миленькая Т.М., 2001; Балаболки М.И., 2002]. Именно эти изменения являются одной из основных причи ранней инвалидизации пациентов, снижения трудоспособности, социально психологической неустойчивости и ухудшения качества жизни.

Артериальная гипертония (АГ), которая отмечается у 80% пациентов СД-2, является самостоятельным фактором, оказывающим непосредственно влияние на развитие и прогрессирование микроваскулярной патологии [Adle A., Stratton I. et al., 2000; Шилов А.М., Мельник М.В., Чубаров М.В., Рыбкин Т.Е., 2004]. Общность метаболических расстройств, возникающих при СД-2 АГ, способствует отягощению течения осложнений каждой патологии отдельности. Инсулинорезистентность (ИР) и, как следствие, компенсаторна гиперинсулинемия, имеющая место у подавляющего большинства пациентов СД-2, ведет к росту симпатической активности с увеличением сердечног выброса и повышению общего периферического сопротивления сосудо

пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, росту внутриклеточного содержания Na и Са, что сопровождается формированием и усугублением АГ [Мамедов М.Н., 1997; Swislocki A., Hoffman В., Reaven G., 1998]. В условиях АГ отмечается увеличение напряжения трения на артериолы и капилляры почечных клубочков и сетчатки, что в сочетании с каскадом реакций, инициированных хронической гипергликемией, обусловливает увеличение темпов и тяжести развития микроангиопатий [Estado R., Jeffers В. et al., 2004].

Современная стратегия лечения пациентов с СД-2 предусматривает не только долгосрочный гликемический контроль, но и обязательную коррекцию факторов риска сосудистых осложнений: достижение целевого уровня АД, нормализацию липидного обмена, снижение массы тела, борьбу с имеющимися осложнениями. Отчасти эта проблема диктуется и экономическими аспектами вследствие высоких финансовых затрат на лечение и реабилитацию пациентов с осложнениями диабета [Ubink-Veltman L., Bilo Н. et al., 2002; Muhhamad S., 2004; Дедов И.И., Сунцов Ю.И., 2005].

Предотвращение развития и дальнейшего прогрессирования микроваскулярной патологии диктует необходимость поиска новых звеньев патогенеза и возможных факторов, влияющих на пути их формирования. До сих пор до конца неизвестными остаются роль факторов воспаления и стресс-индуцированной метаболически гормональной активности в развитии и формировании каскада реакций, приводящих к формированию порочного круга сосудистой и нейрогенной нестабильности, а также роль метаболической активности противогипертензивной и сахароснижающей терапии.

Цель работы: изучить патогенетические особенности развития и течения микрососудистых осложнений в условиях различного терапевтического воздействия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при артериальной гипертонии.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние метаболических факторов на распространенность прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с СД-2 и АГ условиях различной противодиабетической терапии.

2. Оценить влияние уровня инсулина, глюкокортикоидных гормонов факторов симпатической активности, а также активности РААС на течени микрососудистых осложнений у пациентов с сочетанной патологией.

3. Определить роль факторов воспаления в развитии микрососудистог поражения, уровень их активности в зависимости от проводимой терапии.

4. Исследовать влияние факторов психоэмоциональной активности н стресс-индуцированную симпатическую реакцию и развита микрососудистых осложнений у пациентов с СД-2 и АГ.

Научная новизна

1 .Получены данные по влиянию факторов метаболической активности условиях различной противодиабетической терапии на развитие и течени микрососудистых осложнений у пациентов с СД-2 и АГ.

2.Показана роль стресса в развитии неадекватного симпатическог ответа у этой группы пациентов и его влияние на механизмы формировани микро ангиопатий.

3.Продемонстрирована роль глюкокортикоидной активности пациентов с сочетанной патологией.

4.Представлены пути метаболически обоснованного формировани оптимизированного подхода к ведению данной группы пациентов.

Практическая значимость

Сформированы новые терапевтические подходы к ведению пациентов СД-2 и АГ в целях предотвращения прогрессирования микроваскулярны осложнений.

Показана значимость комплексной оценки клинического и метаболического статуса пациентов с сочетанной патологией для формирования индивидуального подхода к проведению терапии.

Оценено значение проведения фиксированного объема и кратности клинической и лабораторно-инструментальной оценки статуса пациента для более раннего выявления метаболических нарушений как предиктора микрососудистых осложнений СД-2.

Продемонстрирована роль коррекции тревожных расстройств в условиях течения метаболических нарушений.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации используются в работе эндокринологического, кардиологических, терапевтического отделений ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России», а также на кафедре терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской терапии) ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России».

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Наибольшую значимость в предотвращении развития и прогрессирования микрососудистых осложнений СД-2 при АГ несет достижение гормонально-метаболической коррекции.

Пациенты, получающие некорректные дозы инсулина в ходе проведения комбинированной терапии, характеризуются более высокими степенями риска прогрессирования микрососудистых осложнений СД-2.

Гормональный статус пациентов с СД-2 и АГ характеризуется отсутствием адекватной реакции на стресс, что ведет к патологической стимуляции глюкокортикоидной активности и ухудшению метаболического контроля.

Апробация диссертации

Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены научно - практической конференции Всероссийской научной ассоциацш исследования артериальной гипертонии им. Г.Ф. Ланга, А.Л. Мясников (Ярославль, 2009), совещании кафедры терапии усовершенствования врачей ( курсом военно-морской терапии) ГОУ ПДО «Государственный институ усовершенствования врачей Минобороны России».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 -центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методо исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 210 источнико (44 отечественных и 166 зарубежных авторов) и 7 приложений. Работ иллюстрирована 16 рисунками и 27 таблицами и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 274 пациента (130 женщин и 14 мужчины) в возрасте 41 - 76 лет (средний возраст 65,8±12,6 года) с СД-2 и 1 1-Н степени (АД от 130/70 до 160/95 мм рт. ст. на фоне противогипертензивно (не более 2 препаратов) терапии). Продолжительность диабета составила от до 28 лет (средняя продолжительность 12,5 года). Все. пациенты принимал

ИАПФ (периндоприл) в дозах, необходимых для достижения целевого уровня АД. При необходимости терапию дополняли вторым противогипертензивным препаратом из группы антагонистов кальция (амлодипин). Все пациенты получали статины (аторвастатин) в рекомендованных дозах (10 мг/сут), вне зависимости от показателей липидного профиля. Все больные находились на медикаментозной сахароснижающей терапии, причем, исходя из принимаемых групп препаратов, пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 142 больных, принимавших пероральные сахароснижающие средства: гликлазид МВ в дозе до 60 мг/сут и/или метформин в дозе 2000 мг/сут. Во второй группе, в которую вошли 132 чел., пациенты получали комбинированную терапию: инсулин продолжительного действия (гларгин) и пероральные сахароснижающие препараты (в тех же дозах, что и в первой группе). Длительность непосредственно инсулинотерапии составила в среднем 4,05±1,7 года. У пациентов, включенных в исследование, побочных эффектов от принимаемых лекарственных средств зафиксировано не было.

На основании разной эндосекреторной активности поджелудочной железы, оцениваемой по уровню с-пептида, находящегося в эквимолярных количествах с инсулином, каждая группа была разделена на 2 подгруппы: с нормальным или высоким уровнем секреции (58/84 чел. для первой группы и 70/62 чел. для второй группы).

Средний возраст, уровень АД и ИМТ пациентов в группах и подгруппах достоверно не отличались. Из сопутствующих заболеваний у пациентов обеих групп чаще всего встречались: стенокардия напряжения 1-Н ФК - 186 (68%), хронический гастродуоденит - 153 (56%), хронический панкреатит - 96 (33%), хронический холецистит - 63 (23%), язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка - 40 (12%), распространенный остеохондроз позвоночника -238 (87%), дисциркуляторная энцефалопатия - 167 (61%), остеоартрозы и артриты - 45 (52%).

Комплексное обследование включало общеклиническое исследование (антропометрическое, общий анализ крови, мочи, биохимический анализ

крови с исследованием показателей липидного спектра (холестерин триглицериды, ЛПВП-Хс, ЛПНП-Хс, аполипопротеины), исследовани гликозилированного гемоглобина, ЭКГ, измерение АД по стандартноГ методике и проведение суточного мониторирования АД (СМАД) Проводилась оценка уровня с-пептида, С-реактивного белка, кортизола ренина, альдостерона, АКТГ в крови, норадреналина, адреналина в моче, целях диагностики микроангиопатических осложнений выполняли определение микроальбумина в суточной моче, визометрию офтальмоскопию, а также исследование тактильной, болевой, температурно чувствительности и проведение электронейромиографии (ЭНМГ). Оценк частоты и степени тяжести гипогликемических состояний проводили помощью опросников выявления эпизодов гипогликемии. Для определени психоэмоционального состояния и качества жизни проводилось тестировани с использованием шкал Шихана, Спилбергера, VAS, DISS дважды: пр включении в исследование, перед назначением препарата, обладающег противотревожной активностью (пароксетина) в дозе 20 мг, и через 3 мес после приема указанного препарата. При втором тестировании (после терапии пациенты не видели исходных результатов тестов.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощь автоматической системы мониторирования АД «BR-102» фирмы «Schiller (Германия) в течение 24 ч с интервалами 20 мин в дневные часы и 25 мин ночные. Перед началом исследования производилось программировани монитора, включавшее в себя установку интервалов измерения в различны периоды мониторирования, а также границ активного и пассивного периодо Пациенту предлагалось совершать обычные повседневные действия, при это выдавался дневник самоконтроля, где фиксировались совершаемые действи периоды отдыха, сна, жалобы, возникающие за период исследования, и прие лекарственных препаратов. Результаты измерений анализировались пр наличии 85% успешных измерений. Данные дневников учитывались в целя определения реакции АД в ответ на физическую нагрузку и/или психо

эмоциональный стресс. По окончании исследования данные из памяти монитора обрабатывались с помощью специализированной программы для BR-102 Vr 2,4.

ЭНМГ проводилась на электромиографическом комплексе (Россия) и заключалась в исследовании двигательных волокон п. peroneus, п. tibialis. Пациент находился в горизонтальном положении на кушетке, исследуемая нижняя конечность была иммобилизирована, мышцы максимально расслаблены. Стимуляцию проводили в нескольких точках по ходу нерва. В ходе исследования регистрировали следующие параметры; скорость проведения возбуждения, резидуальную латентность, амплитуду М-ответа, силу тока стимуляции появления начального М-ответа.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ: Биомедицинская статистика (BIOSTAT), «Практика», на компьютере IBM PC PENTIUM 2. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки, доверительный интервал (95%). Гипотезу о равенстве средних оценивали по F-критерию (дисперсионный анализ) или по t-критерию Стьюдента. Попарную связь между двумя непрерывными признаками определяли методом корреляционного анализа. Корреляционная связь между выборками данных оценивалась с уровнем значимости 95%. Для изучения распределения дискретных признаков в различных группах, применяли стандартный метод анализа сопряженности таблиц ('/-квадрат по Пирсону). Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрический метод статистической обработки данных Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В основу деления пациентов на группы и подгруппы были положены принимаемая сахароснижающая терапия и уровень секреторной активности В-

клетки. Средний уровень с-иеитида (пмоль/л) в группе получавших ПССП составил 636±101,8 в подгруппе пациентов с нормальным уровнем секреции с-пептида, и 1411 ±347,6 в подгруппе пациентов с высоким уровнем секреции с-пептида. Среди пациентов, находящихся на комбинированной терапии (инсулин и ПССП), средний уровень с-пептида в первой подгруппе составил 457,3±183,1, во второй подгруппе - 1232±426. За период наблюдения достоверных изменений эндогенной секреции инсулина в группах пациенто не отмечено.

Показатели гликозилированного гемоглобина (в %) за перио наблюдения оставались относительно стабильным на протяжении всег исследования и составили в среднем в подгруппах нормального и высоког уровня с-пептида у пациентов на ПССП 8,36±1,44 и 7,87±1,68 (р<0,05), аналогичных подгруппах пациентов, принимавших инсулин и ПССП, 8,84±2,03 и 8,56±1,61 соответственно. В подгруппе высокой секреции с пептида на фоне проводимой инсулинотерапии отмечался достоверно боле высокий уровень НвА1с по сравнению с аналогичной подгруппой у пациенто на ПССП (р<0,05). В целом, у пациентов в группе комбинированной терапи уровень НвА1с был выше по сравнению с пациентами на ПССП, т. е очевидно, что назначение инсулина далеко не всегда приводит к улучшени компенсации углеводного обмена. С другой стороны, достоверно более низки' уровень НвА1с в подгруппе высокого уровня с-пептида у пациентов на ПСС свидетельствует о том, что стимуляция эндогенной секреции являете компенсаторным адаптивным механизмом и не может рассматриваться ка абсолютный патологический процесс.

Показатели липидного профиля у пациентов достоверно не изменялись течение всего периода наблюдения. Сохранялся повышенный уровен холестерина (от 5,78±1,49 до 6,84±1,46 ммоль/л) и триглицеридов (о 2,29±0,59 до 3,32±1,36 ммоль/л), не достигавший даже околоцелевы значений, несмотря на индивидуальный подбор диетотерапии и постоянны прием статинов в рекомендуемых дозах (аторвастатин 10 мг). Достоверны

различий показателей липидного статуса между пациентами в подгруппах не наблюдалось. При этом отмечены крайне низкие показатели ЛПВП-Хс, что связано с блокадой в условиях ИР переноса свободного холестерина от ЛПОНП на ЛПВП со снижением образования последних. Полученные результаты согласуются с данными о нарушении липидного обмена у пациентов с СД и усугублением этих нарушений в условиях ИР и гиперинсулинемии.

При оценке уровня АД (мм рт. ст.), по результатам СМАД, среднесуточный уровень АД (САД/ДАД) в группе пациентов, принимающих ПССП, отмечался на уровне 132,6±11,3/83,9±8,0 в подгруппе нормального уровня с-пептида и 137,3±12,4/81,6±7,2 в подгруппе высокого уровня с-пептида. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, в подгруппе нормальной секреции с-пептида среднесуточный уровень АД составил 128,8±12,1/76,3±7,4, а в подгруппе высокой секреции с-пептида -147,7±18,4/81,1±8,9. У пациентов в подгруппе высокого уровня с-пептида на комбинированной терапии отмечались более высокие показатели АД в течение суток, потребовавшие коррекции доз противогипертензивной терапии в ходе наблюдения, тогда как у пациентов других подгрупп показатели АД сохранялись стабильными по результатам СМАД в течение 2 лет наблюдения.

В подгруппе высокого уровня с-пептида у пациентов, получавших инсулин и ПССП, отмечена и более высокая вариабельность АД (мм рт. ст.) за сутки: 15,1±3,7/12,5±3,4 по сравнению с подгруппой нормального уровня с-пептида 13,1±3,5/10,1±1,8 (р<0,05) и группой принимавших ПССП 14,15±3,9/9,1±3,5 и 12,2±3,6/9,8±2,3 (р<0,05) соответственно. Помимо вариабельности АД у пациентов с высоким уровнем с-пептида в обеих группах зафиксировано повышение величин утреннего подъема (ВУП) АД (мм рт. ст.) и скорости утреннего подъема АД (СУП), которые составили в группе принимавших ПССП 41,9± 17,3/30,3± 17,0 и 16,44±7,2/11,89±4,1 и в группе комбинированной терапии 55,6±18,9/34,7±15,4 и 17,8±7,3/10,5±3,0 соответственно, что согласуется с данными большинства исследований об

увеличении этих показателей в условиях ИР и гиперинсулинемии [[у/аве М.,,

г

КаБеаа Б., 1994; Яеауеп О., ЬпЬеП Н., ЬапёзЬеге Ь.,1996]. Необходимо1 отметить, что именно скорость утреннего подъема АД играет неоспоримую) роль в развитии микро- и в меньшей мере макрососудистых осложнений СД-2.| В нашем исследовании наибольшая СУП была у пациентов в подгруппе! высокого уровня с-пептида на комбинированной терапии и достигала 17,8 мм' рт. ст. |

Полученные результаты подтверждают общеизвестные данные о том,} что в условиях хронической гиперинсулинемии активация симпатоадреналовой системы в сочетании с задержкой натрия и повышением!

I

тонуса сосудов является одним из основных механизмов, способствующих

I

формированию и усугублению АГ, повышению вариабельности АД и| скорости утреннего подъема АД. [

Оценивая исходно распространенность микроангиопатическю?! осложнений в группах, нами было отмечено, что исходно частоту встречаемости как ДР (рис.1), так и ДН (рис.2) была выше в подгрупп^ пациентов с высокой эндогенной секрецией, получавших инсулин и ПССП. {

ДР-

Комб.тер.с выс. С-пепт. 17.6%

ДР-Комб.тер.с норм. С-пепт., 12.8%

ДР-ПССП с норм. С-пепт. 7.6%

ДР-ПССП с выс. С-пепт., 12.8%

Без ДР-ПССП, 31.6%

Рис.1. Распространенность ДР у пациентов с СД-2 и АГ

В подгруппе с высоким уровнем с-пептида на комбинированной терапии у 48 больных (17,6% от общего количества обследованных пациентов/ 36,3% оц

числа пациентов на данной форме терапии) отмечены признаки ДР, а у 3 I (11,2/23,5%) - ДН. В подгруппе пациентов с нормальным уровнем с-пептида на этой же терапии ДР отмечена у 35 чел. (12,8/ 26,5%), а у 22 чел. (8,02/16,6%) -ДН. В подгруппе высокой секреции с-пептида у пациентов, принимающих ПССП, у 36 чел. (12,8/25,3%) отмечены признаки ДР, а у 25 чел. (9,1/17,6%) -ДН. В подгруппе пациентов с нормальным уровнем с-пептида, на терапии ПССП, ДР диагностирована у 21 больного (7,6/14,8%) и у 15 чел. (5,5/10,6%)-ДН.

Рис.2. Распространенность ДН у пациентов с СД-2 и АГ

Необходимо отметить, что отягощение течения и/или появление новых случаев ДР отмечено у 20 больных. В группе пациентов, принимающих ПССП и инсулин, развитие ДР отмечено у 8 чел. (2,9% от общего количества обследованных пациентов /6,1% от числа пациентов на данной форме терапии) из подгруппы высокого уровня с-пептида и у 4 чел. (1,45%/3,0%) из подгруппы нормального уровня с-пептида. Среди пациентов, получавших ПССП, ДР развили 8 чел.(2,9%/5,6%), у всех отмечался высокий уровень с-пептида.

По тяжести ретинопатии среди всех пациентов, как исходно, так и в ходе наблюдения, в основном определялась легкая стадия с наличием

незначительного количества микроаневризм и мелких геморрагии. Причем в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, количество геморрагии было несколько больше, но не выходило за рамки легкой ДР. За период наблюдения прирост числа случаев и увеличение тяжести ДР в большей степени были отмечены в подгруппе высокой секреции с-пептида у пациентов на комбинированной терапии, где отмечалось увеличение числа микроаневризм, геморрагий и твердых экссудатов.

ДН у пациентов в ходе исследования регистрировалась на основании обнаружения микроальбумина и/или белка в моче, т. е. уже на клинической стадии. Наиболее вероятно, что именно это стало причиной более низкой распространенности ДН по сравнению с ДР (поскольку неинвазивная диагностика ДР доступна уже с ее начальных стадий). Развитие новых случаев ДН было отмечено у 17 чел. (6,2% среди всех пациентов и 9,3% среди пациентов без нефропатии), при этом в группе ПССП это осложнени зарегистрировано у 7 чел.: у 5 (1,8% среди всех пациентов и 3,5% сред пациентов на данной форме терапии) отмечался высокий уровень с-пептида, 2 (0,7/1,4%) - нормальный уровень. В группе комбинированной терапии Д развилась у 10 чел.: у 6 (2,2/4,5%) из подгруппы высокого уровня с-пептида у 4 (1,5/3,0%) - из подгруппы нормального уровня с-пептида.

Таким образом, частота новых случаев ДН была аналогична частот развития ДР, и в большей мере встречалась у пациентов на комбинированно" терапии. Возможно, это связано с высокой чувствительностью почки развитию ишемии, возникающей при назначении экзогенного инсулина который потенциально способен усугубить имеющуюся ишемию и внест вклад в ее развитие, способствуя возникновению гипогликемически эпизодов.

Необходимо отметить, что все пациенты получали препараты из группь ИАПФ в максимально переносимых терапевтических дозах, что должно был позитивно сказаться на течении ДН. Однако, многими авторами [Lewis Е. Hunsickçr L., Bain R. et al., 1993; Mathiesen E., Ronn B. et al.,-1990; Mogensen C.

ИеМат Б. е1 а!., 2000] отмечено, что ИАПФ способны реализовывать нефропротсктивный эффект преимущественно в условиях компенсированного метаболизма, тогда как при его отсутствии лротективные свойства этой группы сводятся к расширению отводящей артерии и снижению гемодинамической нагрузки на гломерулу, что, очевидно, является недостаточным для предотвращения прогрессирования ДН.

Выполняя ЭНМГ длинных нервов нижних конечностей, мы преследовали цель объективно диагностировать дистальную ДНП. Уменьшение амплитуды М-ответа, резидуальной латентности, снижение скорости проведения возбуждения было зафиксировано у подавляющего большинства пациентов (254 чел. -93%), однако ни по одному показателю не было получено достоверных различий между подгруппами. Т.о., представленные изменения не явились высокоспецифичными для изолированного нарушения углеводного обмена и, вероятно, в большей степени являются результатом суммаций векторов поражения нейротрофических тканей Поэтому считать репрезентативной указанную методику для оценки именно диабетических поражений нервного волокна у пациентов с сопутствующей патологией в настоящий момент не совсем оправдано.

Неоднократно отмечалось, что немаловажным фактором прогрессирования осложнений СД-2 и АГ являются условия гипоксии, которые провоцируются гипогликемическими состояниями.

В ходе исследования проводилась оценка частоты и тяжести гипогликемических эпизодов при помощи опросников, самоконтроля гликемии и постоянного самостоятельного мониторинга симптомов гипогликемии.

Гипогликемические состояния характеризуют стабильность углеводного обмена и являются своего рода стрессовой реакцией, в ответ на которую вырабатываются контринсулярные факторы. В группе пациентов, получавших инсулин, отмечено не только большее количество эпизодов развития

гипогликемии, но и достоверно большая их тяжесть (табл. 1): 1,3±0,5 баллов подгруппе с нормальным уровнем с-пептида и 0,88±0,4 баллов в подгруппе высоким уровнем с-пептида (р<0,05), тогда как в подгруппах пациентов Не ПССП эти показатели были на порядок ниже: 0,32±0,11 и 0,38±0,21 соответственно, (р<0,005 - между группами). Относительно более высока тяжесть гипогликемических состояний в подгруппе нормального уровн секреции с-пептида в группе комбинированной терапии, вероятнее всего, был обусловлена той когортой пациентов, у которых эндогенная секреци инсулина В-клеткой была подавлена внешним назначением избыточных до инсулина. Наши наблюдения подтверждают тот факт, что назначени инсулина в большей, чем необходимо, дозе способствует увеличению числ случаев гипогликемических состояний и их тяжести.

Таблица 1

Оценка частоты и тяжести эпизодов гипогликемии и уровня _С-реактивного белка у пациентов с СД-2 и АГ_

Признак ПССП ПССП+ инсулин

Нормальный Высокий Нормальный Высокий

уровень уровень уровень уровень

с-пептида с-пептида с-пептида с-пептида

Тяжесть 0,32±0,11 0,38±0,18 1,3±0,5*/** 0,88±0,4

гипогликемии

(баллы)

Уровень С- 4,88±0,75 4,53±1,24 5,74±2,07*** 4,65±1,72

реактивного белка (<5,1 г/л)

*р<0,05 относительно подгруппы высокого с-пептида в группе комбинированной терапии **р<0,01 относительно подгрупп нормального и высокого с-пептида в группе ПССП ***р<0,05-относителько группы высокого с-пептида в группе комбинированной терапии и высоког с-пептида в группе ПССП

Необходимо отметить, что частота гипогликемических эпизодо коррелировала в большей степени с развитием ДР, тогда как не было выявлен корреляционной взаимосвязи между ДНП и частотой и тяжесть гипогликемических состояний. Однако нельзя не отметить, что в подгрупп пациентов с нормальным уровнем с-пептида, получавших комбинированну терапию, у которых зафиксирована достоверно большая частота и тяжест

гипогликемических эпизодов, отмечено снижение силы тока стимуляции (до 32,3 мА), что характеризует нарушение проведение импульса и клинически сопровождается появлением гиперстезий (жжение, онемение).

Возможно, именно развитием гипогликемических состояний и их тяжестью обусловлено достоверное увеличение уровня С-реактивного белка у пациентов с нормальным уровнем с-пептида в группе комбинированной терапии (табл.1). Многими исследователями [ЯоЫГщст С., '\У1ес1теуег Н., 2002; Ме1еЛ А., А§гоп Е., 2005] был продемонстрирован рост С-реактивного белка у больных, переносящих гипогликемии. Поэтому без оценки эндогенной секреции инсулина у пациентов, находящихся на инсулинотерапии, говорить об уровне С-реактивного белка как предикторе развития микрососудистых осложнений не представляется возможным. В большей степени этот показатель отражает стабильность углеводного обмена.

В подгруппе высокого уровня с-пептида у пациентов, принимавших инсулин и ПССП, отмечен достоверно более высокий уровень кортизола -506,7± 189,3 нмоль/л, по сравнению с подгруппой нормального уровня с-пептида в этой же группе и аналогичных подгруппах у пациентов, принимающих ПССП (р<0,05) (рис.3):

Кортизон АКТГ

Рис. 3. Показатели кортизола и АКТГ у пациентов с СД-2 и АГ

Вероятнее всего, это связано с хронической стимуляциеГ симпатоадреналовой системы в условиях ИР и гиперинсулинемии, при этом е хроническая стимуляция в большей степени способствует повышенш глюкокортикоидной активности. За счет снижения чувствительности тканей инсулину и развития ишемии ткани надпочечников происходит первична стимуляция синтеза кортизола. При этом в нашем исследовании повышени уровня кортизола практически до субмаксимальных значений сопровождалос адекватным снижением уровня АКТГ у пациентов подгруппы высоког уровня с-пептида, получавших комбинированную терапию, чт свидетельствует о сохранности механизмов центральной регуляции синтез глюкокортикоидов.

Принимая во внимание участие РААС в генезе АГ и е заинтересованности в механизмах формирования микрососудисты осложнений, нами было отмечен низкий уровень ренина в группе пациентов получавших ПССП (табл. 2), что сочетается с данными о низкой частот распространенности и новых случаях развития ДН у пациентов этой группы.

Таблица 2

Показатели активности РААС

Признак ПССП ПССП+ инсулин

Нормальный Высокий Нормальный Высокий

уровень уровень уровень уровень

с-пептида с-пептида с-пептида с-пептида

Ренин нг/мл/ч 0,98±0,44 1,19±0,51*** 1,01 ±0,41 1,87±0,38

(1,1-8,5 стоя)

Альдостерон, пг/мл (30-355) 202,8±98,2 231,2±101,5** 228,4±102,7 254,4±112,1*

*р<0,05 относительно группы нормального с-пептида в группе комбинированной терапии подгрупп ПССП

**р<0,01 относительно группы высокого с-пептида в группе комбинированной терапии нормального с-пептида в группе ПССП

***р<0,05 относительно группы высокого с-пептида в группе комбинированной терапии

Низкий уровень ренина (до 80% секретируемого юкстагломерулярны аппаратом почек) свидетельствует о невысокой степени ишемии почек, в отве на которую синтезируется ренин. Эти результаты согласуются с достоверн

более высокими показателями альдостерона у пациентов на комбинированной терапии, что потенциально указывает на более высокую активность РААС и, как следствие, большую частоту распространенности ДН у пациентов этой группы. Следует отметить, что альдостерон является конечным продуктом в цепи ренин-ангиотензин-альдостерон. И если на секрецию ренина активно влияют ИАПФ, то известно, что при длительном приеме препаратов указанной группы активируются хемазные пути синтеза альдостерона, и уже через несколько месяцев постоянного приема этих препаратов уровень альдостерона не отличается от исходных значений. В подгруппах пациентов с высоким уровнем с-пептида значения альдостерона были выше, чем в подгруппах с нормальной секрецией, что свидетельствует о более ярких явлениях гипоксии. Это может быть связано с пролиферативной активностью как самого с-пептида, так и активностью инсулиноподобного фактора роста, опосредуемого инсулином, способного активировать РААС.

Нами было исследовано психологическое состояние у пациентов, принимавших ПССП, так как исследования последних лет показали, что психологический комфорт является одним из факторов, способствующим достижению высокого уровня комплаентности пациентов, что улучшает контроль за метаболическими параметрами и повышает качество жизни пациентов с СД-2 и АГ [Black S., Markides К., Ray L., 2003].

У опрошенных пациентов в подгруппах не было получено достоверных различий в оценке тяжести основных клинических симптомов тревоги, которая не достигала критериев выраженной. Также не было получено достоверных различий в подгруппах при исследовании реактивной и личностной тревожности. После 3-х месячного приема препарата, обладающего противотревожной активностью, отмечено достоверное снижение оцениваемых компонентов тревоги, и уменьшение реактивной тревожности, которая приблизилась к диапазону умеренной (до 48,39 - 49,2 балла), и личностной тревожности, регрессия которой было менее выраженной (до 41,1'- 44,1 балла). Кроме того, после приема-препарата отмечено

достоверное увеличение повышения психоэмоционального комфорта, которо сопровождалось повышением оценки своего самочувствия, положительно! динамикой роста интереса к работе, личной (семейной) жизни и социально! сфере (р<0,005) (табл. 3).

Таблица 3

Оценка психологического статуса у пациентов, принимающих ПСС исходно (1) и после терапии пароксетином (2)_

Шкала ПССП(1) ПССП (2)

Нормальный уровень с-пегггида Высокий уровень с-пептида Нормальный уровень с-пептида Высокий уровень с-пептида

Шихана 27,38±11,01 28,96±9,8 23,48±8,57* 21,56±7,9*

Спилбергера: РТ ЛТ 59,38±7,41 46±6,31 59,4±5,4 50,27±7,9 53,39±6,04* 41,1±5,3* 51,2±7,3* 44,1 ±6,1*

VAS 71,14±12,76 59,88±21,05 84,12±9,47* 75,5±17,03*

DISS Работа/ личная жизнь/ социальная сфера 3,45±1,12/ 3,17±1,99/ 2,91 ±1,92 3,63±2,17/ 3,67±1,56/ 2,93±1,34 2,46± 1,35/8 1,83±1,08/* 1,82±0,8* 2,6±1,81/* 2,13±1,1/* 1,81 ±0,8*

*р<0,005 относительно своей подгруппы после лечения

Интересны реакция стрессорных систем в условиях длительно текуще хронической стимуляции активности надпочечников и влияние хроническог стресса на активность симпатоадреналовой системы. Мы отметили достоверн более высокий уровень норадреналина (НА) в подгруппе пациентов с высоко секрецией с-пептида, получавших инсулин и ПССП, по сравнению пациентами на ПССП, что свидетельствует о первичной стимуляци надпочечников в отношении НА как маркера хронического стресса (табл. 4) Нами были оценены уровни А и НА до и после проведения терапи препаратом с противотревожной активностью. После лечения отмечен достоверное уменьшение уровня А и НА во всех подгруппах, однако подгруппе с высокой эндогенной секрецией с-пептида у пациенто получавших инсулин и ПССП, уровень НА оставался относительно высоки (270,1±73,2 нмоль/л).

Таблица 4

Активность симпатоадреналовой системы у пациентов с СД-2 и АГ

Признак ПССП исходно ПССП после терапии. р<0.05

Нормальный уровень с-пептида Высокий уровень с-пептида Нормальнь!Й уровень с-пептида Высокий уровень с-пептида

Адреналин (2,7-188,4 нмоль/л) 137,3±62.1 75.01±45.4* 62,2±31,2 40,3±20.9

Норадреиалин (0-481 нмоль/л) 301,8±107,9 175,8±85,9* 116,1±30,69 92,6±43,7

ПССП+ инсулин исходно ПССП+ инсулин после терапии, р<0,05

Адреналин (2,7-188,4 нмоль/л) 150±44,3*** 116,2±48,3 70,5±27,6 47,0±20,9***

Норадреналин (0-481 нмоль/л) 342,2± 171,8 3 50± 126,7*** ¡27,8±78,4 270,1 ±73,2**/* **

*р<0,05относительно подгруппы высокого с-пептида в группе комбинированной терапии и нормального с-пептида в группе ПССП

**р<0.003 относительно подгруппы высокого с-пептида в группе ПССП ***р<0.(^относительно подгруппы нормального с-пептида в группе ПССП

Кроме того, нами было отмечено отсутствие адекватной секреции адреналина в ответ на индуцированный острый стресс (рис.4):

Рис.4. Стрессовые показатели КХ у пациентов с СД-2 и АГ

Во всех подгруппах секреция этого маркера острого стресса был; невысокой. Наиболее вероятно, что в условиях хронического стресса обусловленного непосредственно диабетом, происходит истощение запасо! адреналина и нарушается его синтез по механизму аллостерическо! модификации.

Таким образом, для пациентов с СД-2 и АГ характерны показател! повышенной «тревожности». При этом рост уровня реактивной тревожносп не сопровождается адекватным приростом секреции А. Тогда как увеличени базального уровня НА и кортизола связано со стимуляцией симпатическо{ нервной системы у пациентов с высоким уровнем с-пептида, что сочетается более высокой частотой развития таких микроангиопатических осложнений как ДР и ДНП в этой группе.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с АГ на фоне индуцированной гиперинсулинемии условиях стимуляции эндогенной секреции отмечается достоверно больш распространенность микрососудистых осложнений по сравнению пациентами без гиперинсулинемии: ДР - в 2 раза, ДН - в 1,5раза.

2. Подтверждена зависимость риска развития и прогрессировани осложнений СД-2 от характера гормонально-метаболического фона Коррекция терапии с оптимизацией соотношения экзогенного инсулина стимуляторов секреции позволила предотвратить дальнейше ремоделирование нейрогуморальной активности.

3. Нарушение функции симпатической нервной системы характеризующейся ростом базального уровня норадреналина (до 350±126, нмоль/л), кортизола (до 506,7± 189,3 нмоль/л) у пациентов с СД-2 и АГ

условиях гиперинсулинемии со стимуляцией эндогенной секреции связано с развитием ретинопатии и нейропатии

4. Уровень неспецифических воспалительных маркеров в большей степени отражает характер и стабильность углеводного обмена и не коррелирует с развитием микрососудистых осложнений. Увеличение числа перенесенных гипогликемических состояний приводит к достоверному росту количественного уровня С - реактивного белка (до 5,74 ±2,07 г/л).

5. Пациенты с СД-2 и АГ характеризуются выраженным снижением стресс-индуцированной симпатической реакции. Нестабильный характер углеводного обмена способствует гиперактивности острострессорной фазы, что увеличивает риск развития макрососудистых осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях достижения снижения риска развития микрососудистых осложнений целесообразно проведение регулярного комплексного обследования с определением гормонального статуса эндогенной секреции и метаболических параметров 1 раз в б мес.

2. С учетом имеющейся у пациентов с СД-2 и АГ тенденции к повышению роста глюкокортикоидной активности достижение целевого уровня АД позволяет предотвратить дальнейшую стимуляцию и реструктуризацию надпочечниковой ткани.

3. В ходе проведения комплексного обследования учитывать низкую информативность количественного определения неспецифических провоспалительных маркеров у пациентов с нестабильным характером углеводного обмена в отношении возможного риска сосудистых осложнений сахарного диабета.

4. Проводимую противогипертензивную терапию у пациентов с СД-целесообразно сопровождать использованием средств с противотревожно! активностью для предотвращения гиперсимпатикотонии и обеспечени сохранности острых стрессовых реакций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности влияния активности надпочечниковой ткани на развити микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа артериальной гипертензией // Сб. науч. тр. ГИУВ МО РФ. - 2009.-№ 11. - С.10 (соавт.: В.Б. Симоненко, A.A. Зыкова).

2. Особенности развития микроваскулярных осложнений у пациентов сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией при разны гормонально-метаболических условиях // Сб. науч. тр. ГИУВ МО РФ. - 2009. № 11. - С.101 (соавт.: В.Б. Симоненко, A.A. Зыкова).

3. Особенности симпатоадреналовой активности у пациентов с сахарны диабетом 2 типа при артериальной гипертонии // Воен.-мед. журн. - 2009. №11. - С.35-36 (соавт.: В.Б. Симоненко, A.A. Зыкова).

4. Особенности развития микрососудистых осложнений у пациентов сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией на различно противодиабетической терапии // Воен.-мед. журн. - 2009. - №11. - С.37-3 (соавт.: В.Б. Симоненко, A.A. Зыкова).

5. Особенности суточного ритма артериального давления и его влияни на развитие микрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом типа и артериальной гипертонией на различной противодиабетическо терапии // Тез. докл. Всерос. конф. - Ярославль, 2009. - С.105-106 (соавт.: В. Симоненко, A.A. Зыкова).

Подписано в печать 18.11.09г. Заказ №53 Тираж 100 экз. Объем 1 П.Л. Печать лазерная ООО «Марка» 101000, г.Москва, Б. Златоустинский пер., д.7, стр.1 (495)775-08-44 .. www.copygeneral.ru

Актуальность темы исследования:

Сахарный диабет (СД), согласно определению ВОЗ (1999),- это группа обменных (метаболических) заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие дефекта секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов.

СД является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. В настоящее время СД занимает третье место среди причин высокой инвалидизации и смертности больных после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Заболеваемость СД , в основном за счет сахарного диабета 2 типа (СД-2) непрерывно растет и каждые 12-15 лет число больных в среднем удваивается. В России, по данным Государственного регистра, к 2000 г было зарегистрировано 8 млн. больных СД-2, а к 2025г их количество, по предположениям, увеличится до 12 млн. человек. Согласно оценке ВОЗ (1999г.), численность больных с СД-2 к 2025г достигнет более ЗООмлн человек во всем мире [17].

СД-2 раньше других хронических неинфекционных заболеваний вызывает генерализованное поражение сосудистого русла, приводящее к развитию микроваскулярных осложнений: диабетической ретинопатии (ДР), нефропатии (ДН) и нейропатии (ДНП).

У 60-80% больных СД-2 отмечается артериальная гипертония (АГ), которая отягощает течение диабета [33,42]. В условиях повышенного артериального давления (АД) отмечается «shear stress» на артериолы и капилляры почечных клубочков и сетчатки, что в сочетании с каскадом реакций, инициированных хронической гипергликемией, обусловливает увеличение темпов и тяжести развития микроваскулярных осложнений.

В современном обществе проблема сахарного диабета и поздних осложнений является в большей степени неэндокринологической, т. к основная масса пациентов находится в более тесном контакте с врачами общей практики (терапевтами), чем с эндокринологами. Врач общей практики в полной мере не уделяет внимания значимости метаболических параметров на течение заболевания и не может выявить начальные нарушения, обусловленные патологией углеводного, липидного обмена, а также зафиксировать дебют развития поздних осложнений. В свою очередь, эндокринологи не контактируют с представленной группой пациентов по причине того, что терапевты не считают необходимым направлять на консультацию больных с субкомпенсацией углеводного обмена. Необходимость обращения к эндокринологам диктуется декомпенсацией течения заболевания и развитием выраженных осложнений диабета.

В свете сказанной проблематики, вопрос формирования единого терапевтического подхода к ведению пациентов с сочетанной патологией с легкими и/или умеренными нарушениями представляется наиболее актуальным. Недостаточно уделяемое внимание этой группе пациентов не представляется оправданным и с точки зрения экономических аспектов, так как лечение развившихся осложнений обходится в десятки раз дороже, чем их предупреждение и профилактика [17,151,194]. С учетом экспоненциального характера роста числа пациентов с СД-2 единственно возможным решением адекватного ведения этой группы больных представляется не тотальный контроль эндокринолога, а обеспечение терапевтов достаточным уровнем знаний в области гормонального обмена и метаболизма. Кроме того, это направление представляется более перспективным в связи с профессионально более широкой областью рассмотрения общетерапевтического наблюдения, тогда как узкая профилизация врача-эндокринолога не позволяет охватить весь спектр офтальмологических, неврологических, нефрологических и др. заболеваний пациента и потенциально ведет к полипрагмазии и/или формированию недопустимых лекарственных взаимодействий.

На настоящий момент основными терапевтическими целями для пациентов, сочетающих СД-2 и АГ, являются: жесткая коррекция показателей АД, коррекция показателей гликемии, снижение массы тела, устранение других факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, борьба с имеющимися осложнениями.

При этом до сих пор до конца неизвестными остаются роль факторов воспаления и стресс-индуцированной метаболически-гормональной активности в развитии и формировании каскада реакций, приводящих к формированию порочного круга сосудистой и нейрогенной нестабильности, а также роль метаболической активности противогипертензивпой и сахароснижающей терапии.

Актуальность оценки возможности влияния на эти параметры продиктована необходимостью более длительного сохранения трудоспособности пациентов и стабилизации психоэмоциональной активности.

Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования. ~

Цель исследования:

Изучить патогенетические особенности развития и течения микрососудистых осложнений в условиях различного терапевтического воздействия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при артериальной гипертонии.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние метаболических факторов на распространенность и прогрессирование микрососудистых осложнений у пациентов с СД-2 и АГ в условиях различной противодиабетической терапии.

2. Оценить влияние уровня инсулина, глюкокортикоидных гормонов, факторов симпатической активности, а также активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) на течение микрососудистых осложнений у пациентов с сочетанной патологией.

3. Определить роль факторов воспаления в развитии микрососудистого поражения, уровень их активности в зависимости от проводимой терапии.

4. Исследовать влияние факторов психоэмоциональной активности на стресс-индуцированную симпатическую реакцию и развитие микрососудистых осложнений у пациентов с СД-2 и АГ.

Научная новизна:

Получены данные по влиянию факторов метаболической активности в условиях различной противодиабетической терапии на развитие и течение микрососудистых осложнений у пациентов с АГ и СД-2. Показана роль стресса в развитии неадекватного симпатического ответа у этой группы пациентов и его влияние на механизмы формирования микроангиопатий. Продемонстрирована роль глюкокортикоидной активности у пациентов с сочетанной патологией. Представлены пути метаболически обоснованного формирования оптимизированного подхода к ведению данной группы пациентов.

Практическая значимость:

Сформированы новые терапевтические подходы к ведению пациентов с СД-2 и АГ с целью предотвращения прогрессирования микроваскулярных осложнений. Оценено значение проведения фиксированного объема и кратности клинической и лабораторно инструментальной оценки статуса пациента для более раннего выявления метаболических нарушений как предиктора микрососудистых осложнений СД 2. Продемонстрирована роль коррекции тревожных расстройств в условиях течения метаболических нарушений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Адекватная гормонально-метаболическая коррекция имеет наибольшую значимость в предотвращении развития и прогрессирования микрососудистых осложнений СД-2 при АГ.

2. Пациенты, получающие некорректные дозы инсулина в ходе проведения комбинированной терапии, характеризуются более высокими степенями риска прогрессирования микрососудистых осложнений СД-2.

3. Гормональный статус пациентов с СД-2 и АГ характеризуется отсутствием адекватной реакции на стресс, что ведет к патологической стимуляции глкжокортикоидной активности и ухудшению метаболического контроля.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику работы эндокринологического, терапевтических отделений 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка.

Апробация работы:

Материалы работы доложены на совместном совещании сотрудников кафедры терапии усовершенствования врачей (с курсом военно-морской медицины) Государственного Института Усовершенствования врачей МО РФ г. Москва и кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического факультета.

10

105 Выводы:

1. У пациентов с АГ на фоне индуцированной гиперинсулинемии в условиях стимуляции эндогенной секреции отмечается достоверно большая распространенность микрососудистых осложнений по сравнению с пациентами без гиперинсулинемии: ДР в 2 раза, ДН в 1,5раза.

2. Подтверждена зависимость риска развития и прогрессироваиия осложнений СД-2 от характера гормонально-метаболического фона. Коррекция терапии с оптимизацией соотношения экзогенного инсулина и стимуляторов секреции позволила предотвратить дальнейшее ремоделирование нейрогуморальной активности.

3. Нарушение функции симпатической нервной системы, характеризующейся ростом базального уровня норадреналина (до 350±126,7 нмоль/л), кортизола (до 506,7±189,3 нмоль/л) у пациентов с СД-2 и АГ в условиях гиперинсулинемии со стимуляцией эндогенной секреции связано с развитием ретинопатии и нейропатии

4. Уровень неспецифических воспалительных маркеров в большей степени отражает характер и стабильность углеводного обмена и не коррелирует с развитием микрососудистых осложнений. Увеличение числа перенесенных гипогликемических состояний приводит к достоверному росту количественного уровня С— реактивного белка (до 5,74 ±2,07 г/л).

5. Пациенты с СД-2 и АГ характеризуются выраженным снижением стресс-индуцированной симпатической реакции. Нестабильный характер углеводного обмена способствует гиперактивности острострессорной фазы, что увеличивает риск развития макрососудистых осложнений.

Практические рекомендации:

1. С целью достижения снижения риска развития микрососудистых осложнений целесообразно проведение регулярного комплексного обследования с определением гормонального статуса эндогенной секреции и метаболических параметров 1 раз в 6 месяцев.

2. С учетом имеющейся у пациентов с СД-2 и АГ тенденции к повышению роста глюкокортикоидной активности, достижение целевого уровня АД позволяет предотвратить дальнейшую стимуляцию и реструктуризацию надпочечниковой ткани.

3. В ходе проведения комплексного обследования учитывать низкую информативность количественного определения неспецифических провоспалительных маркеров у пациентов с нестабильным характером углеводного обмена в отношении возможного риска сосудистых осложнений сахарного диабета.

4. Проводимую противогипертензивную терапию у пациентов с СД-2 целесообразно сопровождать использованием средств с противотревожной активностью для предотвращения гиперсимпатикотонии и обеспечения сохранности острых стрессовых реакций.

107