Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией

На правах рукописи УДК (616.12-008.331.1+616.379-008.64-06)-085.225.2

003053683

НОВИКОВА Ирина Мидыхатовна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003053683

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Ткачёва Ольга Николаевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Давыдов Андрей Львович доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Росздрава

Защита состоится «?,(?» 2007 г. в на заседании

диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, Москва, ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан «"¿Л »

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

М.В. Балуда

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В настоящее время в мире насчитывается почти 1 млрд. человек с артериальной гипертензией (АГ). При этом она диагностируется у 60-80% больных сахарным диабетом (СД) типа 2, а половина всех больных с повышенным уровнем артериального давления (АД) имеют нарушения углеводного обмена [Giugliano D. с соавт.,1995].

Среди пациентов с АГ сахарный диабет развивается в 2,5 раза чаще, чем у лиц с нормальными цифрами АД [Gress T.W. и соавт., 2000]. Сочетание СД типа 2 и АГ многократно увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, почечной недостаточности, полной потери зрения и др. сосудистых осложнений [Gress T.W. и соавт., 2000].

В 1980 году Ewing и соавт. впервые отметили, что при развитии кардио-васкулярной формы ДАН смертность в течение 5-6 лет проградиентно возрастает и превышает в четыре раза частоту летальных исходов у больных СД, не осложненным нейропатией. Высокую летальность при кардиоваскулярной ДАН подтвердил также Vinik АЦ2003) в крупном метаанализе, включившем 3512 пациентов, a Kempler Р.(2002) выделил причины этих исходов у больных ДАН. Среди них: внезапная аритмическая смерть, безболевой инфаркт миокарда, апное во сне, кардиореспираторный арест и некоторые другие.

Тем не менее, распространенность ДАН изучена еще недостаточно. Известны зарубежные исследования Neil H.A. и соавт. (1989), показавших, что ДАН вьивляется у 16,7% больных с СД обоих типов; Ziegler и соавт. (1992), диагностировавших это состояние у 25,3% и 34,3%, соответственно, у пациентов с СД типа 1 и 2. В отечественной литературе опубликованы данные Гурьевой И.В. (2003), Верткина А-Л. и Ткачевой О.Н. (2004), в которых указывается более высокую распространенность ДАН (у 50-90% больных СД). Противоречивость результатов этих исследований объясняется отсутствием

единых критериев диагностики ДАН и количеством проведенных наблюдений.

В исследовании EURODIAB (2001) при обследовании 3007 пациентов с СД типа 1 в 31 центре 16 европейских стран выявлена высокая распространенность АГ у больных с кардиоваскулярной ДАН, степень тяжести которой коррелировала с уровнем диастолического АД.

Клиническое течение АГ на фоне ДАН изучено недостаточно. Имеются лишь единичные работы, свидетельствующие о нарушении суточного профиля АД [Liniger С., Favre L, 1989, Spallone V. с соавт., 1993, Monteagudo Р.Т., 2000, Cushman WC, 2002]. Балаболкин М.И. (2003), Kempler Р.(2002) объясняют это наличием бессимптомной гипогликемии, которая приводит к симпатической гиперактивности и повышению АД. Однако взаимосвязь суточной динамики АД и гликемии не изучалась.

Лечение АГ на фоне ДАН сложная проблема. При этом антигипертен-зивные препараты не должны увеличивать ЧСС, длину и дисперсию интервала QT, вызывать ортостатические реакции [Kempler Р.,2002]. Во многом этим обладают иАПФ и антагонисты кальция, которые являются препаратами выбора при АГ и СД типа 2 [Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 2004]. Тем не менее, опубликованы единичные работы по изучению эффективности и безопасности препаратов этих групп у пациентов с СД типа 2, осложненным ДАН, а результаты их - противоречивы. Так, по данным Kontopoulos A.G. и соавт. (1997) квинаприл значительно увеличивает парасимпатическую активность после 3 месяцев приема. В то же время, Malik R.A. и соавт.(1998) считают, что сердечно-сосудистая автономная функция не претерпевает значительных изменений после 12 месяцев лечения трандолаприлом. По данным ряда авторов при использовании иАПФ отмечено учащение ортостатических реакций и эпизодов бессимптомной гипогликемии [Morris A.D.,1997, Джанашия П.Х.,2001, Щекотов В.В. и соавт., 2004]. В исследованиях Сидоровой Н.В. и соавт. (2004) показано, что фело-

дипин улучшает показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) и суточный профиль АД. В то же время, имеются сведения об отсутствии влияния на ВРС и даже о повышении симпато-адреналовой активности при приеме ам-лодипина [Estasio RO, 1998, Pitt В. с соавт., 2000].

Таким образом, приведенные данные убедительно свидетельствуют о неблагоприятном прогностическом значении сочетания АГ и ДАН. Поэтому актуальна проблема изучения распространенности ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ, особенностей клинического течения АГ и оптимизации антиги-пертензивного лечения.

Цель исследования

Определить особенности клинического течения артериальной гипертен-зии и выбор антигипертензивного препарата при диабетической автономной нейропатии.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность диабетической автономной нейропатии у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.

2. Провести параллельное изучение суточной динамики артериального давления и гликемии у пациентов с диабетической автономной нейропатией и артериальной гипертензией.

3. Провести сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при артериальной гипертензии на фоне диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна

Показана высокая распространенность (79%) диабетической автономной нейропатии при сочетании артериальной гипертензии и сахарного диабета типа 2, а параллельное суточное мониторирование артериального давления и гликемии выявило их высокую вариабельность. Так, грубая диабетическая автономная нейропатия характеризуется увеличением эпизодов гипогликемии и уменьшением времени нормогликемии в течение суток. Тяжесть диа-

бетической автономной нейропатии увеличивается в старших возрастных группах, при тяжелом и длительном сахарном диабете, тяжелой и длительно текущей артериальной гипертензии. Тяжесть нарушений суточной динамики артериального давления зависит от степени тяжести диабетической автономной нейропатии.

Выявлено, что эналаприл и амлодипин оказывают одинаково выраженный антигипертензивный эффект, положительно влияют на функцию эндотелия, показатели кардиоваскулярного тестирования. Показано преимущество эналаприла перед амлодипином при оценке влияния на вариабельность ритма сердца, изменение параметров интервала ОТ.

Практическая значимость

В работе показано, что у пациентов с СД типа 2 и АГ необходимо проведение кардиоваскулярных тестов (КВТ) для ранней диагностики поражения сегментарного отдела вегетативной нервной системы (ВНС).

Показано, что у пациентов с ДАН параллельное мониторирование гликемии и АД является не только высокоинформативным методом оценки состояния углеводного обмена, но и позволяет выявить возможные причины кризового течения АГ, неэффективности антигипертензивной терапии, необходимости использования высоких доз препаратов.

Показано, что эналаприл и амлодипин эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД у пациентов с ДАН.

Антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД у пациентов с ДАН улучшает показатели ВНС, функцию эндотелия. Эналаприл оказывает более выраженное действие на ВРС и интервал ОТ, чем амлодипин. Терапия хорошо переносится и нет побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту 1. При сочетании СД типа 2 и АГ отмечается высокая распространенность ДАН, зависящая от возраста больного, длительности и тяжести АГ и СД.

2. Степень тяжести ДАН определяет суточная вариабельность АД и гликемии.

3. Антигипертензивная терапия эналаприлом и амлодипином у пациентов с ДАН эффективна и безопасна. Эналаприл превосходит амлодипин по влиянию на ВРС и параметры интервала QT.

Внедрение в практику Результаты работы внедрены и используются в практике отделений терапевтического и кардиологического профиля Городской клинической больницы №50 Департамента здравоохранения г. Москвы, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ГОУВПО«МГМСУ»Росздрава.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

По материалам работы сделаны доклады на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург, 2005), Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005), Всероссийском Научно-образовательном Форуме «Кардиология -2006» (Москва, 2006), XXVIII Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе, 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК России, и 1 методические рекомендации, утвержденные Департаментом здравоохранения Правительства Москвы (от 26.06.05).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и

списка литературы. Библиография включает 42 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами, 14 рисунками и содержит 4 приложения.

Материалы и методы

Программа исследования включала 2 фазы.

1 фаза - скрининг больных с СД типа 2 и АГ для выявления пациентов с несомненной и грубой ДАН.

2 фаза - распределение пациентов с несомненной и грубой ДАН методом «случай-контроль» на две группы для сравнительного изучения эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Критерии включения в 1 фазу исследования - мужчины и женщины европейской расы от 40 до 65 лет с АД>140/90мм.рг.ст. и СД типа 2.

Критерии исключения из 1 фазы исследования были сформулированы таким образом, чтобы исключить все возможные причины поражения ВНС (почечная и печеночная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения ритма сердца и проводимости, онкологические заболевания и т.д.).

Пациентам проводились сбор жалоб, анамнеза заболевания, оценка объективного статуса, осмотр неврологом, окулистом, флюорография грудной клетки, лабораторные исследования (общий анализ крови, липидный спектр, креатинин, калий, альбумин, гликозилированный гемоглобин (НвА1с), глюкоза крови натощак, определение протеинурии, а при ее отсутствии-микроальбуминурии). Для диагностики ДАН использовались КВТ.

Критерии включения во 2 фазу - пациенты с ДАН в стадии несомненных и грубых нарушений по ЕуЛпд с уровнем НвА1с не более 7,5%, наличие подписанного информированного согласия на исследование.

Пациенты с несомненной и грубой ДАН (60 чел.) были распределены на две группы. Первая группа (30 чел.) получала лечение иАПФ - рениприлом (эналаприл; «Фармстандарт»), вторая (30 чел) антагонистом кальция - амло-

дипином (амлодипин; «Макиз-Фарма»). Максимальные дозы антигипертен-зивных препаратов составляли: эналаприл - 40 мг/сут, амлодипин - 10 мг/сут. При недостаточном снижении АД к терапии добавлялся гидрохлоро-тиазид в дозе 12,5-25 мг/сут.

фаза 1

фаза 2

Эналаприл 40 мг +Гидрохлортиазид 12,5 -25мг

Амлодипин10мг +Гидрохлортиазид 12,5 -25мг.

Рисунок 1. Дизайн исследования Все пациенты соблюдали диету по типу стола № 9 и получали лекарственную терапию СД. Оценка эффективности и безопасности антигипертен-

зивной терапии проводилась каждые 15 дней. Она включала измерение АД, определение калия и креатинина в сыворотке крови, заполнение карты-опросника субъективных жалоб. Доза лекарственного препарата титровалась в зависимости от уровня АД. Целевой уровень АД составлял < 130/80 мм. рт. ст. [Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертен-зии, 2004]. Период наблюдения составил 3 месяца.

До начала антигипертензивной терапии 20 пациентам с несомненной и грубой ДАН проведено параллельное мониторирование суточной динамики АД и суточной динамики гликемии.

В исследовании применялась стандартная методика проведения 5 КВТ по Е\ут§: ЧСС-тесты (Ккк.л,,|Ха-гел1,ный, К30:15, Квальсальвь1) - для оценки парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, АД-тесты (ортостатическая проба и проба с изометрическим сокращением) - для оценки симпатических влияний. Степень тяжести вегетативной нейропатии оценивалась по классификации Б. Еулгщ (1985).

1. Норма (нет поражения): результаты всех 5 тестов отрицательные или результаты одного теста пограничные.

2. Начальное поражение: результаты одного из трех «ЧСС - тестов» положительные или результаты двух тестов пограничные.

3. Несомненное поражение: результаты двух или более «ЧСС - тестов» положительные.

4. Грубое поражение: положительные результаты двух или более «ЧСС - тестов» плюс положительные результаты одного или двух «АД -тестов» или пограничные результаты обоих «АД - тестов».

5. Атипичный вариант: любая другая комбинация положительных результатов тестов.

Для оценки клинических симптомов ДАН использовался анкетный метод программы ЕЦЖЮ1АВ (2001) в модификации Данилова А.Б.

Исследование ВРС проводилось на вегетотестере «ВНС-Спектр» фирмы «Нейрософт» с использованием программы «Поли-Спектр-Ритм». Применялись методы временного и частотного анализа.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью портативного прибора для мониторирования АД фирмы BPlab (Нижний Новгород).

Изучение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии проводилась в пробе с реактивной гиперемией (аппарат «Acusón 128хр/10с») ЭЗВД оценивалась как процент прироста диаметра плечевой артерии после ее механической компрессии в течение 5 минут.

В исследовании использовалась система постоянного мониторирования глюкозы-CGMS (Medtronic/MiniMed,USA), позволяющая провести круглосуточный (на протяжении 3-х суток) контроль гликемии с графическим представлением полученных результатов. CGMS-система состоит из монитора, программного обеспечения и одноразового сенсора. Сенсор вводился подкожно, тестирование глюкозы происходило автоматически в интерстициаль-ной жидкости 288 раз в сутки. Глюкоза под воздействием глюкооксидазы (на сенсоре) превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается на монитор. Показания сахара в интерстициальной жидкости аналогичны таковым в капиллярной крови.

Длина корригированного QT-интервала рассчитывалась по формуле Ба-зетга. За QT-дисперсию принималась разница между самым длинным и самым коротким QT-интервалами в одном кардиоцикле при проведении 12-канальной ЭКГ (норма до 20мс) [Школьникова М.А., 2001]. Вариабельность QT оценивалась как разница между максимальным и минимальным интервалом QT в одном отведении ЭКГ на протяжении не менее 50 кардиоциклов (норма до 20мс) [Чурреева С.Н., 2001].

Статистическая обработка полученных данных проводилась в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6.0)

Характеристика пациентов, включенных во 2 фазу исследования, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных во 2 фазу исследования.

Параметры Группа эналаприла (30 чел.) Группа амлодипина (30 чел.) Р

Мужчины Женщины 13 (43,3%) 17(56,73%) 12 (40%) 18(60 %)_ >0,05 >0,05

Возраст: 40-50 лет 51-60 лет более 60 лет 5(16,6%) 13 (43,3%) 12(40%) 4(13,3%) 14(46,7%) 12(40 %) >0,05 >0,05 >0,05

Длительность АГ: до 5 лет 5-10 лет более 10 лет 9(30 %) 10(33,3%) 11(36,7%) 12(40 %) 7(23,3 %) 11(36,7%) >0,05 >0,05 >0,05

АГ 140-159/90-99 мм рт.ст 15(50%) 11 (36,7 %) >0,05

АГ 160-179/100-109 мм рт. CT 10(33%) 11 (37%) >0,05

АГ более 180/110 мм.рт.ст. 5(17%) 8 (13%) >0,05

Длительность СД: до 5 лет от 5 до 10 лет более 10 лет 15(50%) 8 (26,7 %) 7 (23,3 %) 11 (36,7 %) 13(43,3%) 6 (20 %) >0,05 >0,05 >0,05

Терапия СД: ПССП* Инсулин 21 (70%) 9 (30 %) 23 (76,6%) 7 (23,3 %) >0,05 >0,05

Несомненная ДАН Грубая ДАН 14 (46,7%) 16(53,3 %) 18(60%) 12(40 %) >0.05 >0,05

♦Пероральные сахароснижающие препараты

В 1 фазе исследования приняли участие 95 человек: 23 (24,2%) мужчин и 72 (75,8%) женщины. Средний возраст пациентов составил - 53,3±1,1 лет, средняя длительность СД типа 2 - 10,3±0,8 лет. Средняя длительность АГ-10,6±0,8 лет. Средняя степень тяжести СД выявлена у 75 человек (78,9%), тяжелое течение - у 20 (21,1%) больных. Уровень НвА1с 6,0-6,5% выявлен у 39 (41%) пациентов, уровень НвА1с 6,6-7,0% у 45 (47,4%) пациентов, уровень НвА1с более 7,0% выявлен у 11 (11,6%). Сульфаниламиды получали 65 человек (68,5%), бигуаниды-12 (12,5%), инсулин-8 (8,4%); комбинированная терапия (инсулин + пероральные сахароснижающие препараты) проводилась 10 пациентам (10,5%).

Полученные результаты и их обсуждение

1. Изучение распространенности ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ Патологические результаты КВТ выявлены у 75 пациентов (79%) с СД типа 2 и АГ: начальные поражения - у 8 человек (11%), несомненные - у 30 человек (40%), грубые - у 37 человек (49%).

Клиническая симптоматика ДАН выявлена у 48 пациентов (50,5%) из 95: тахикардия покоя - у 25 (26,3%) больных, ортостатическая гипотензия - у 12 (12,6%), гипогидроз - у 3 (3,1%), гипергидроз - у 4 (4,2%), запоры - у 1 (1%), диарея - у 2 (2,1%), чередование запоров и диареи - у 5 (5,2%), снижение зрения в сумерках - у 11 (11,6%), эректильная дисфункция - у 8 (8,4%) мужчин, недержание мочи - у 5 (5,2%) пациентов.

Возрастно-половая характеристика пациентов с ДАН позволила установить зависимость распространенности ДАН от возраста и пола пациентов.

Несомненная ДАН среди мужчин выявлена у 15 человек (60%), среди женщин у 15 (30%) (р<0,05), грубая ДАН среди мужчин выявлена у 10 человек (40%) и среди женщин у 27 (54%).

В группе пациентов в возрасте 40-50 лет несомненная ДАН составила 27,6% (8 чел.), грубая ДАН-13,7% (4 чел.) (р<0,05); в группе пациентов в возрасте 41-50 лет несомненная ДАН составила 69,2% (18 чел.), грубая -

53,8% (14чел.); в группе пациентов в возрасте старше 60 лет несомненная ДАН составила 20% (4 чел.), грубая ДАН - 95% (19 чел.) (р< 0,05).

Анализ распространенности ДАН в зависимости от длительности СД представлен в таблице 2. Получены достоверные результаты высокой распространенности грубой ДАН при длительности СД более 10 лет.

Таблица 2

Распространенность ДАН в группах больных, различающихся по длительности СД

Длительность Общее Количество Количество

СД количество больных с больных с грубой

больных с ДАН несомненной ДАН ДАН

(75 чел.) (30 чел.) (37 чел.)

До 5 лет 37,3% 57,1% 35,7%

5-10 лет 30,7% 43,5% 47,8)

Более 10 лет 32% 16,7% 66,7%*

*р<0,05-различия в распространенности несомненной и грубой ДАН

Таблица 3

Распространенность ДАН в зависимости от уровня НвА1с

Уровень Общее Количество Количество

НвА1с количество больных с больных с грубой

больных с ДАН несомненной ДАН ДАН

(75 чел.) (30 чел.) (37 чел.)

6-6,5% 25,3% 26,3% 36,8%

6,6-7,0% 60% 48,9% 51,1%

Более 7,0% 14,7% 27,2% 63,6%*

р<0,05-различия в распространенности несомненной и грубой ДАН

Анализ распространенности ДАН в зависимости от уровня НвА1с представлен в таблице 3. Статистически значимое преобладание грубой ДАН получено в группе пациентов с декомпенсацией СД.

Анализ распространенности ДАН в группе пациентов с АГ и СД типа 2 показал, что при длительности АГ до 5 лет несомненная ДАН выявлена у 68,1% (15 больных), грубая ДАН - у 27,3% (6 чел.) (р<0,05), при длительности АГ от 5 до 10 лет несомненная ДАН выявлена у 25% (8 чел.), грубая у 50% (16 чел.), при длительности АГ более 10 лет - несомненная ДАН выявлена у 33,3% (7 чел.), грубая у 71,4% (15 чел.) (р<0,05). Статистически значимые различия получены в группах пациентов с длительностью АГ до 5 лет и более 10 лет. Результаты распространенности ДАН в зависимости от тяжести АД представлены в таблице 4. Получены достоверные данные в преобладании грубой ДАН при тяжелой АГ.

Таблица 4

Распространенность ДАН в зависимости от'стейени тяжести АД

Степень АД Общее количество больных (75 чел.) Количество больных с несомненной ДАН (30 чел.) Количество бЬльных с грубой ДАН (37 чел.)

I (140-159/90-99мм.рт.ст.) 50,7% 42% 45%

II (160-179/100109мм.рт.ст.) 28% 47,6% 38,1%

III (более 180/110 мм.рт.ст) 21,3% 25% 75%*

*р<0,05- различия распространенности несомненной и грубой ДАН

Таким образом, при сочетании АГ и СД типа 2 отмечается высокая распространенность ДАН, тяжесть которой связана с увеличением возраста

больного, с компенсацией углеводного обмена и тяжестью АГ, длительностью СД и АГ.

2.Параллельное изучение суточной динамики АД И суточной динамики гликемии у пациентов с ДАН й АГ,

Параллельное исследование суточной динамики АД и гликемии проводилось у 20 человек с несомненной (9 чел.) и грубой {11чел.) ДАН до начала антигипертензивной терапии. Исследование подтвердило нарушение суточного профиля АД у пациентов с ДАН, главным образом, в виде недостаточного снижения АД в ночное время (нон-диппер) или выраженного подъема АД в ночные часы по сравнению с дневными (найт-пиккер). При оценке СИ САД получены достоверное преобладание дипперов в группе пациентов с несомненной ДАН по сравнению с группой пациентов с грубой ДАН (33,3% против 9,09%)(р<0,05). В группе пациентов с грубой ДАН достоверно выше найт-пиккеров по сравнению с группой пациентов с несомненной ДАН (54,6% против И,2%) (р<0,05) При оценке СИ ДАД также получен высокий процент найт-пиккеров (36,4%) в группе пациентов с грубой ДАН.

□ гипогликемия □ нор нагл кхеиия

□ гипергликемия

*р<0,05, различия времени гликемии в группах с несомненной и грубой ДАН Рисунок 2. Динамика гликемии по результатам непрерывного мониторирования уровня глюкозы (% времени) 3-х суточный мониторинг гликемии выявил, что динамика гликемии при грубой ДАН характеризуется большим временем гипогликемии (34%) и меньшим временем нормогликемии (34%) по сравнению с несомненной

несомненная ДАН

-Л'/.

грубая ДАН

ДАН, при которой гипогликемия составляла 4%, а нормогликемия -56% времени мониторирования (рис. 2).

Высокая вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней. Результаты СМАД подтвердили наличие высокой вариабельности АД у пациентов с ДАН. При параллельном исследовании суточной динамики АД и суточной динамики гликемии получены результаты, свидетельствующие, что увеличение вариабельности АД сопровождается повышением вариабельности гликемии. У пациентов с грубой ДАН отмечены значительные колебания АД и гликемии в течение суток. Результаты представлены в клиническом примере и в таблице 5. В доступной литературе не найдены сведения о нормативных значениях вариабельности гликемии в течение суток

Таблица 5

Оценка суточной вариабельности АД и вариабельности гликемии

Показатели Норма Несомненная-ДАН (9 чел) Грубая ДАН (11 чел)

Вариабельность САД день, <15,5 18,5±2,2 31,4±2,4*

мм.рт.ст.

Вариабельность ДАД день, <13,3 15,4±2,6 29,6±3,1*

мм.рт.ст.

Вариабельность САД ночь, <14,8 17,5±2,3 27,6±2,6*

мм.рт.ст.

Вариабельность ДАД ночь, <11,3. 11,8±1,5 21,5±1,7*

мм.рт.ст

Вариабельность гликемии _ 1,23 ±0,26 2,54±0,4*

день, ммоль/л

Вариабельность гликемии _ 1,12±0,02 2,04±0,3*

ночь, ммоль/л

*р<0,05- различия между группами с несомненной и грубой ДАН.

Клинический пример: Оценка суточной вариабельности АД и гликемии по данным параллельного мониторирования АД и гликемии

Несомненная ДАН

Суточная кривая АД Суточная кривая гликемии

ПИ 1Ш VII: 181Ю 21 СЮ 23!" ЭШ

КШ ЮШ Юта II СИ 13

СИ САД составляет-5%, СИ ДАД-11,2%; вариабельность САД составляет 12,7 мм. рт. ст., вариабельность ДАД-9,7 мм.р.ст в течение суток. Колебания уровня гликемии от 3,5 ммоль/л до 9,8 ммоль/л. Нормогликемия составляет 66%, гипогликемия - 2,2%, гипергликемия - 31,2% времени мониторирования. Вариабельность гликемии-1,6 ммоль/л

Грубая ДАН

Суточная кривая АД Суточная кривая гликемии

«- К

у V......-А\—......—-

аню обо) отш а

Э 12 3 XIГП в от ову

СИ САД составляет-0%, СИ ДАД-0,9%; вариабельность САД составляет 20,8 мм. рт. ст., вариабельность ДАД-11,9 мм.р.ст в течение суток. Колебания уровня гликемии от 5,6 ммоль/л до 22,2 ммоль/л. Нормогликемия составляет 6%, гипогликемия - 3%, гипергликемия - 91 % времени мониторирования. Вариабельность гликемии - 3,2 ммоль/л

3.Сравнительное исследование эффективности и безопасности энала-прила и амлодипина при АГ и ДАН.

Во 2 фазу исследования пациенты с несомненной и грубой ДАН распределены на 2 группы - пациенты, получающие эналаприл (30 чел) и пациенты, получающие амлодипин (30 чел). Результаты терапии учитывались у 53 человек, так как 7 пациентов не достигли целевого уровня АД (трое в группе эналаприла и четверо в группе амлодипина).

Анализ динамики СИ показал положительное влияние эналаприла и амлодипина на суточный индекс АД (таблица 6).

Таблица 6

Динамика показателей СИ по результатам СМАД

Данные СМАД Группа эналаприла Группа амлодипина

До лечения Через 3 месяца До лечения Через 3 месяца

Диппер (СИ= 10-22%) 10% 37%* 26,7% 50%*

Нон-диппер (СИ=0-10%) 70% 59,3% 63,3% 50%

Найт-пиккер (СИ=<0%) 20% 3,7%* 10% 0%**

* р<0,05, **р<0,01 -различия показателей СИ до и после лечения в каждой группе

Эналаприл и амлодипин сравнимы по антигипертензивному эффекту. Через 3 месяца получены достоверные данные по влиянию этих препаратов на уровень АД. Целевые уровни АД были достигнуты в группе эналаприла у 90% пациентов (из них на монотерапии - у 22,2% (6 чел.)); в группе амлодипина у 86,7% (на монотерапии - у 19,2% (5 чел.)). Усиления ортостатических реакций, гипогликемических состояний выявлено не было.

После 3-х месяцев антигипертензивной терапии в обеих группах отмечалась статистически значимая положительная динамика показателей КВТ. В группе пациентов, получающих эналаприл количество пациентов с несомненной ДАН увеличилось с 46,7% (14 чел.) до 77,8% (21 чел) (р < 0,01), а с грубой ДАН уменьшилось с 53,3% (16 чел.) до 14,8% (4 чел.) (р < 0,01). В группе пациентов, получающих амлодипин, число пациентов с несомненной ДАН увеличилось с 60% (18 чел.) до 92,3% (24 чел.) (р < 0,01), а с грубой ДАН уменьшилось с 40% (12 чел.) до 7,7%.(2 чел.) (р < 0,01).

Исходная ВРС характеризовалась снижением как симпатического, так и парасимпатического компонента спектра сердечного ритма. Через 3 месяца применения эналаприла произошли существенные изменения ВРС (таблица

7).

Таблица 7

Динамика показателей ВРС на фоне терапии эналаприлом и амлодипином

Показатель Норма Эналаприл Амлодипин

До лечения После лечения До лечения После лечения

ККШ^с 823-959 796±333 885,5±36* 775±31,6 1138,4±266,7

БОШ^с 34,3-61,5 42,5±6,6 89,1±27,3 31,9±4,07 39,7±73

КМвБО^с 26,5-53,5 23,2±3,8 45±9Д* 32,3±6,6 41,7±6,6

рШ50,% 6,5-35,0 11,5±7,8 9,2±1,9 2,4±0,7 3,6±1,1

ТР.мс2 3466+1018 741±161,1 1262±186,9** 904±184,2 1251,4±193,6

\и, мс2 1170+416 366±50,4 543±95,7 482,5±129,4 6320±123,7

и, мс2 975 ±410 162,4±44,6 293,7±56,6* 266,5±72,9 270,6±47,3

Щмс2 975 ±410 181,1±76,1 443,Ш 19,7* 219,6±81,9 323,8±92,2

'Ш1№ 1,5-1,0 1,98±0Д 1,1±0,15** 2,3±0,4 3,4±1,3

*р<0,05, ** р<0,01-различия показателей ВРС до и после лечения

При анализе динамики временных характеристик ВРС отмечено увеличение ШИчПЧ, что свидетельствует о возрастании доли парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма. Кроме того, происходило и абсолютное увеличение парасимпатических влияний, о чем свидетельствует статистически значимое увеличение ЯМБВО. При анализе частотных характеристик ВРС отмечено, что под влиянием эналаприла увеличилась общая мощность спектра (ТР), доля высокочастотного (Ш7) и низкочастотного (Ы7) компонентов, но соотношение и/НТ увеличилось в сторону преобладания тонуса парасимпатической нервной системы. Амлодипин достоверно не изменял ВРС у обследованных пациентов с ДАН.

Показатели ЭЗВД после лечения достоверно увеличились с 4,8 ± 0,7% до 10,2 ± 0,9 % (р < 0,01) в группе эналаприла и с 4,5 ± 0,7 до 10,4 ± 0,8 % (р<0,01) в группе амлодипина, что свидетельствует о положительном влиянии этих препаратов на функцию эндотелия.

Статистически значимые результаты изменения параметров интервала С?Т получены после лечения эналаприлом. Через 3 месяца терапии количество пациентов с удлиненным Р'Г уменьшилось с 83,3% (25 чел.) до 62,9% (17 чел) (р<0,05), повышенной дисперсией (уг с 63,3% (19 чел.) до 33,3% (9 чел.) (р<0,05), увеличенной вариабельностью (2Т с 50% (15 чел.) до 29,6% (8 чел.) (р<0,05). Амлодипин достоверно не влиял на параметры интервала <ЗТ.

Выводы

1. Распространенность ДАН при СД типа 2 и АГ составляет 79% и зависит от возраста, длительности и тяжести АГ и СД. Несомненные признаки ДАН выявляются у 40% больных, грубые - у 49%.

2. Суточный ритм АГ и гликемии на фоне ДАН характеризуется высокой вариабельностью. Отмечается отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время, а динамика гликемии зависит от степени тяжести ДАН и при ее грубых изменениях характеризуется повышением вариабельности и большим временем гипогликемии.

3. Эналаприл и амлодипин не только одинаково эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД, но и улучшали показатели КВТ, функцию эндотелия у пациентов с ДАН. Так, частота выявления грубой ДАН в группе эналаприла уменьшилась почти в 4 раза, а в группе амлоди-пина - в 5, а ЭЗВД увеличилась, соответственно, в 2,1 и в 2,3 раза.

4. В отличие от амлодипина через 3 месяца лечения эналаприлом количество пациентов с удлиненным ОТ уменьшилось с 83,3% до 62,9%, повышенной дисперсией ОТ с 63,3% до 33,3%, увеличенной вариабельностью ОТ с 50% до 29,6%. Увеличение ВРС отмечено также только у пациентов, получающих эналаприл.

Практические рекомендации

1. У пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 необходимо проведение скрининга для раннего выявления ДАН с использованием неинвазивного, дешевого и простого метода исследования КВТ.

2. В том случае, если у пациентов с СД типа 2 наблюдается труднокон-тролируемая АГ, целесообразно проведение параллельного непрерывного мониторирования АД и гликемии для выявления высокой вариабельности гликемии, бессимптомной гипогликемии как причины лабильного течения АГ.

3.Для лечения и профилактики прогрессирования ДАН у больных с АГ необходимо наряду с адекватной сахароснижающей терапией применять эналаприл, который не только улучшает показатели КВТ, но и увеличивает ВРС и нормализует параметры интервала ОТ.

Список печатных работ по теме диссертации

1. Вёрткин A.JL, Ткачёва О.Н., Корсунский С.Б., Гальперин Е.В., Новикова И.М. Диабетическая автономная нейропатия. Особенности клинического течения артериальной гипертензии и выбор гипотензивного препарата. // Международный медицинский ядфнал. - 2005. - №3. - С. 56 - 65.

2. Вёрткин A.JL, Ткачёва О.Н., Корсунский С.Б., Гальперин Е.В., Новикова И.М. Выбор гипотензивного препарата при артериальной гипертензии на фоне диабетической автономной нейропатии. // Фарматека. - 2005. - № 13. - С. 111 -119.

3. Ткачёва О.Н., Подпругина Н.Г., Новикова И.М. Диабетическая кардиоваску-лярная автономная нейропатия. // Неотложная терапия. - 2005 - № 3-4. - С. 95 -101.

4. Вёрткин А.Л., Ткачёва О.Н., ПолупановаЮ.С., Новикова ИМ. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии //Методические рекомендации. -2005.-С. 1-24.

5. Ткачева O.HL, Новикова И.М. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии // Терапевг-2006.-№4.-С.98-106.

6. Особенности клинического течения и оптимизация лечения артериальной гипертензии у больных с диабетической автономной нейропатией. //Сборник трудов XXУШ Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ.-2006.-С.235-236.

Заказ № 637. Объем 1п.л. Тираж ЮОэкз. Отпечатано в ООО «Петроруш» г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 wvw.postator.ru

Апробация 9

Структура и объем работы 10

Публикации 10

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Распространенность диабетической нейропатии 11

1.2 Классификация диабетической нейропатии 11-13

1.3 Этиопатогенез диабетической автономной нейропатии 13-18

1.4 Клинические проявления диабетической кардиоваску-лярной автономной нейропатии. 18-23

1.5 Артериальная гипертензия и сахарный диабет: патогенез развития, взаимосвязь АГ и ДАН, особенности АГ. 24

1.5.1 Роль ДАН в развитие АГ при С Д. 24-27

1.5.2 Роль дисфункции эндотелия в формировании АГ у больных с ДАН. 27-28

1.5.3 Клинические особенности АГ при СД, обусловленные ДАН 28-29

1.6 Принципы терапии артериальной гипертензии при ДАН 29-30

1.7 Обоснование применения ингибиторов АПФ для лечения АГ при ДАН. 30-33

1.8 Использование антагонистов кальция для лечения АГ при ДАН. 33-35

1.9 Использование препаратов других фармакологических групп для лечения АГ при ДАН 35-38

Глава 2 Характеристика исследования

2.1 Дизайн исследования 39

2.2 Протокол исследования 39-41

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 41-43

2.4 Методы исследования 44-58

Глава 3 Результаты собственных исследований

3.1 Изучение распространенности ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2 59-66

3.2 Изучение суточной динамики АД и суточной гликемии у пациентов с ДАН и АГ. 66-82

3.3 Сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ и ДАН. 82-92

Выводы 93

Практические рекомендации 93-94

Приложение 95-102

Литература 103-118

Принятые сокращения

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АК - антагонисты кальция

АГТФ - ангиотензинпревращающий фермент

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДАН - диабетическая автономная нейропатия иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИР - инсулинорезистентность

КВТ - кардиоваскулярные тесты

МАУ - микроальбуминурия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ЦНС - центральная нервная система

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

Введение

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. В мире насчитывается около 1 млрд. человек с АГ [28]. АГ повышает риск ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, суб-арахноидального кровоизлияния, расслаивающей аневризмы аорты, перемежающей хромоты, почечной недостаточности. Однако следует помнить, что АГ встречается у 60-80% больных сахарным диабетом (СД) типа 2, а половина всех больных с повышенным уровнем артериального давления (АД) имеют выраженные нарушения углеводного обмена [70,71,72]. вгезэ Т^. с соавт. (2000) показали, что среди пациентов с АГ СД развивается в 2,5 раза чаще, чем у лиц с нормальными цифрами АД [77].

При СД типа 2 без сопутствующей АГ риск развития ИБС и инсульта повышается в 2—3 раза, почечной недостаточности в 15-20, полной потери зрения в 10-20, гангрены - в 20 [77]. Сочетание СД типа 2 и АГ увеличивает риск этих осложнений в 2-3 раза [70].

При АГ на фоне СД, осложненного диабетической автономной нейропати-ей (ДАН) прогноз ещё более неблагоприятный. Кардиоваскулярная ДАН повышает риск внезапной аритмической смерти, безболевого инфаркта миокарда, апноэ во сне, кардиореспираторных арестов[84]. с соавт. впервые в 1980 году продемонстрировали 56% смертность в течение 5-6 лет у больных СД и кардиоваскулярной ДАН, что в четыре раза выше смертности среди больных СД, не страдающих нейропатией [65]. По данным Вейна А.М.(2000), пациенты с СД, осложненным ДАН погибают в течение 5-7 лет [9]. Высокую летальность при кардиоваскулярной ДАН подтвердил УЫк А1 (2003) в метаанализе, включившем 3512 пациентов с С Д.

Данные о распространенности ДАН противоречивы, Популяционное исследование в Оксфорде выявило ДАН у 16,7% больных с СД [84]. По данным

Ziegler е1 а1. (1992) частота кардиоваскулярной ДАН составляет 25,3% у пациентов СД типа 1 и 34,3% у пациентов СД типа 2 [140]. Внедрение электрофизиологических методов исследования позволяют выявить автономную нейропа-тию у 50-90% больных СД [5, 10]. Полярность этих данных обьясняется отсутствием единых критериев диагностики ДАН и различными когортами обследуемых пациентов.

Распространенность ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ не изучалась. В то же время, учитывая значение сосудистого фактора в патогенезе автономной нейропатии, можно ожидать более частое развитие и прогрессирование этого осложнения [1,2].

Повышение активности симпатической нервной системы, вызванное парасимпатической дисфункцией при ДАН, считается важным фактором развития АГ [84]. В исследовании Е1ЖСЮ1АВ (2001) при обследовании 3007 пациентов с СД типа 1 в 31 центре 16 европейских стран подтверждено наличие АГ у значительной части больных с кардиоваскулярной нейропатией, а степень тяжести последней коррелирует с уровнем диастолического АД [84].

Однако, клиническое течение АГ на фоне ДАН изучено недостаточно. Имеются единичные работы, свидетельствующие о лабильном течение АГ с большим размахом колебаний АД в течение суток, нарушением суточного профиля АД, сочетанием с фиксированным сердечным ритмом [59, 95, 104, 121]. Не изучены особенности АГ в зависимости от тяжести ДАН.

Одним из проявлений ДАН является бессимптомная гипогликемия, которая может приводить к повышению симпатического тонуса и АГ [5, 84]. Однако, взаимосвязь суточной динамики АД и гликемии не изучалась.

Лечение артериальной гипертензии на фоне ДАН - сложная задача. В настоящее время иАПФ и антагонисты кальция являются препаратами выбора при АГ и СД типа 2, что связано с их эффективным гипотензивным, органопро-тективным действием, отсутствием отрицательного влияния на метаболизм [28]. Развитие ДАН требует еще более строгих критериев выбора гипотензивного препарата: необходимым условием является отсутствие увеличения ЧСС, ортостатических реакций, отрицательного влияния на параметры интервала QT [84]. Кроме того, известно, что иАПФ подавляют симпатическую активность за счет блокады ангиотензина II, что может быть благоприятно при депарасим-патизации и симпатикотонии, обусловленной ДАН [44, 98].

В настоящее время опубликованы единичные работы по изучению эффективности и безопасности иАПФ и антагонистов кальция при АГ у пациентов с СД типа 2, осложненным ДАН, а имеющиеся сведения противоречивы. По данным Kontopoulos A.G. и соавт.(1997) квинаприл значительно увеличивает парасимпатическую активность после 3 месяцев приема [90]. В то же время, Malik R.A. и соавт.(1998) считают, что сердечно-сосудистая автономная функция не претерпевает значительных изменений после 12 месяцев лечения трандолапри-лом [98]. По данным ряда авторов при использовании иАПФ отмечено учащение ортостатических реакций и эпизодов бессимптомной гипогликемии [41, 105]. По данным Сидоровой Н.В. с соавт. (2004), антагонист кальция фелоди-пин улучшает показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) и суточный профиль АД [32]. В то же время, есть сведения об отсутствии влияния на ВРС и даже о повышении симпато-адреналовой активности при приеме антагонистов кальция [111, 114].

В связи с вышеизложенным, актуальна проблема изучения распространенности ДАН у пациентов с СД типа 2 и АГ, особенностей клинического течения АГ и оптимизации гипотензивного лечения у этих пациентов

Цель исследования:

Определить особенности клинического течения артериальной гипертензии и выбор антигипертензивного препарата при диабетической автономной нейро-патии

Задачи исследования

1. Изучить распространенность ДАН у пациентов с АГ и СД типа 2.

2. Провести параллельное изучение суточной динамики АД и гликемии у пациентов с ДАН и АГ.

3. Провести сравнительное исследование эффективности и безопасности эналаприла и амлодипина при АГ на фоне ДАН.

Научная новизна^

Показана высокая распространенность (79%) ДАН при сочетании АГ и СД типа 2, а параллельное суточное мониторирование АД и гликемии выявило их высокую вариабельность. Так, грубая ДАН характеризуется увеличением эпизодов гипогликемии и уменьшением времени нормогликемии в течение суток. Тяжесть ДАН увеличивается в старших возрастных группах, при тяжелом и длительном СД, тяжелой и длительно текущей АГ. Тяжесть нарушений суточной динамики АД зависит от степени тяжести ДАН.

Выявлено, что эналаприл и амлодипин оказывают одинаково выраженный антигипертензивный эффект, положительно влияют на функцию эндотелия, показатели кардиоваскулярного тестирования. Показано преимущество эналаприла перед амлодипином при оценке влияния на вариабельность ритма сердца, изменение параметров интервала ОТ.

Практическая значимость

В работе показано, что у пациентов с СД типа 2 и АГ необходимо проведение кардиоваскулярных тестов (КВТ) для ранней диагностики поражения сегментарного отдела вегетативной нервной системы (ВНС).

Показано, что у пациентов с ДАН параллельное мониторирование гликемии и АД является не только высокоинформативным методом оценки состояния углеводного обмена, но и позволяет выявить возможные причины кризово-го течения АГ, неэффективности антигипертензивной терапии, необходимости использования высоких доз препаратов.

Показано, что эналаприл и амлодипин эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД у пациентов с ДАН.

Антигипертензивная терапия с достижением целевых уровней АД у пациентов с ДАН улучшает показатели ВНС, функцию эндотелия. Эналаприл оказывает более выраженное действие на ВРС и интервал (^Т, чем амлодипин. Терапия хорошо переносится и нет побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При сочетании СД типа 2 и АГ отмечается высокая распространенность ДАН, зависящая от возраста больного, длительности и тяжести АГ и СД.

2. Степень тяжести ДАН определяет суточная вариабельность АД и гликемии.

3. Антигипертензивная терапия эналаприлом и амлодипином у пациентов с ДАН эффективна и безопасна. Эналаприл превосходит амлодипин по влиянию на ВРС и параметры интервала (^Т.

Внедрение

Результаты работы внедрены и используются в практике отделений терапевтического и кардиологического профиля Городской клинической больницы №50 Департамента здравоохранения г. Москвы, в педагогическом процессе студентам и слушателям ФПДО на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

Апробация

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

По материалам работы сделаны доклады на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге (сентябрь, 2005), на Российском Национальном конгрессе кардиологов в Москве (октябрь, 2005), на Всероссийском Научно-образовательном Форуме «Кардиология -2006», на итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (март, 2006).

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания дизайна исследования, характеристики обследованных больных и методов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 42 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и включает 20 таблиц и 14 рисунков.

Выводы:

1. Распространенность ДАН при СД типа 2 и АГ составляет 79% и зависит от возраста, длительности и тяжести АГ и СД. Несомненные признаки ДАН выявляются у 40% больных, грубые - у 49%.

2. Суточный ритм АГ и гликемии на фоне ДАН характеризуется высокой вариабельностью. Отмечается отсутствие или недостаточное снижение АД в ночное время, а динамика гликемии зависит от степени тяжести ДАН и при ее грубых изменениях характеризуется повышением вариабельности и большим временем гипогликемии.

3. Эналаприл и амлодипин не только одинаково эффективно снижали АД и нормализовали суточную динамику АД, но и улучшали показатели КВТ, функцию эндотелия у пациентов с ДАН. Так, частота выявления грубой ДАН в группе эналаприла уменьшилась почти в 4 раза, а в группе амлодипина - в 5, а ЭЗВД увеличилась, соответственно, в 2,1 и в 2,3 раза.

4. В отличие от амлодипина через 3 месяца лечения эналаприлом количество пациентов с удлиненным ОТ уменьшилось с 83,3% до 62,9%, повышенной дисперсией ОТ с 63,3% до 33,3%, увеличенной вариабельностью ОТ с 50%) до 29,6%. Увеличение ВРС отмечено также только у пациентов, получающих эналаприл.

Практические рекомендации

1. У пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2 необходимо проведение скрининга для раннего выявления ДАН с использованием неинвазивного, дешевого и простого метода исследования КВТ,

2. В том случае, если у пациентов с СД типа 2 наблюдается трудноконтро-лируемая АГ, целесообразно проведение параллельного непрерывного монито-рирования АД и гликемии для выявления высокой вариабельности гликемии, бессимптомной гипогликемии как причины лабильного течения АГ.

3.Ддя лечения и профилактики прогрессирования ДАН у больных с АГ необходимо наряду с адекватной сахароснижающей терапией применять эналаприл, который не только улучшает показатели КВТ, но и увеличивает ВРС и нормализует параметры интервала ОТ.