Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оптимизация диагностики и лечения диабетической автономной нейропатии

На правах рукописи

ПОДПРУГИНА НАТАЛЬЯ ГРИГОРЬЕВНА

УДК: 616.379-008.64-02: 616.85-07-085

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИИ

14.00.05 - "Внутренние болезни" 14.00.03 - "Эндокринология"

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет" Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ткачёва Ольга Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович доктор медицинских наук, профессор Демидова Ирина Юрьевна

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится "_"_2004 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ (103066, Москва, ул. Долгоруковская, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ (Москва, ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан

м

и

2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

ШчЖ

Общая характеристика работы

f

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современной медицины, что обусловлено его высокой распространенностью и тенденцией к резкому росту заболеваемости. При этом СД является частой причиной инвалида зации и летально-

4 ♦ I

ста, что обусловлено его осложнениями. Особое место среди них принадлежит диабетической автономной нейропатии (ДАН). Полисиндромность проявлений ДАН приводит к ухудшению качества жизни больных. Нарушения возникают во всех органах и системах, что заставляет больных обращаться к врачам различных специальностей - к терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, урологам и др. ДАН играет роль в развитии нейропатической формы диабетической стопы и ос-теоартропатии, являющихся частой причиной инвалидизации. Кардиоваскулярная форма ДАН (КВФ ДАН) - особо тревожный знак. Даже доклиническая стадия КВФ ДАН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, анпоэ во сне, "кардиореспираторных арестов". По данным Вейна A.M. (2000) больные с СД, осложненным ДАН, погибают в течение 5-7 лет. Ewing et al. (1980) впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без ДАН.

Данные о распространенности ДАН варьируют от 10 до 100%. Такой большой диапазон объясняется неоднозначностью методологического подхода, недостаточной разработкой методов диагностики ДАН, многообразием клинических проявлений. Большинство исследований факторов риска диабетической нейропатии посвящены периферической сенсорно-моторной нейропатии, тогда как исследований факторов риска автономной нейропатии не проводилось. Знание этих факторов позволит оптимизировать диагностику и лечение ДАН.

Терапия ДАН недостаточно разработана. Исходя из патогенеза, основной составляющей частью лечения ДАН является метаболическая терапия при условии компенсации углеводного обмена. Ведущее место в ней в настоящее время принадлежит а-липоевой кислоте (а-Ж). Многочисленные исследования подтверди-

ли ее эффективность при перифериче|.кц^сиаш^ш^1мш»о|>пой полинейропатии

мымтш J

(ALADIN, ALADIN II, ALADIN III). Эффективность а-липоевой кислоты при вегетативной нейропатии, в том числе при ее КВФ, изучена недостаточно (DEKAN). Не было исследований по изучению эффективности и переносимости длительных курсов лечения ДАН а-липоевой кислотой.

В связи с вышеизложенным встает проблема оптимизации диагностики ДАН с выбором методов, которые позволяли бы выявлять это осложнение на доклинической стадии и были бы доступны для широкого применения на практике. Это особенно важно потому, что лечение более эффективно на ранних стадиях, когда не произошла необратимая гибель нервных волокон. Изучение эффективности различных по продолжительности курсов лечения а-липоевой кислотой позволит оптимизировать лечение ДАН.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является исследование распространенности диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов и оценка эффективности а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность диабетической автономной нейропатии при СД 1 и 2 типов.

2. Выявить факторы риска развития диабетической автономной нейропатии при СД 1 и 2 типов.

3. Оценить эффективность а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка состояния вегетативной нервной системы с использованием различных методов диагностики диабетической автономной нейропатии и на этой основе проанализирована распространенность этого осложнения при сахарном диабете 1 и 2 типов.

Впервые выявлены факторы риска развития диабетической автономной нейропатии при сахарном диабет 1 н 2 яшик^

j си* ыт* *

'< j

» xht от (0

V-.——---- -

Впервые оценена эффективность длительного курса лечения а-липоевой кислотой при диабетической автономной нейропатии.

Практическая значимость работы

В работе показана необходимость оптимизации диагностики диабетической автономной нейропатии и целесообразность широкого применения в качестве скринингового метода для выявления доклинической стадии этого осложнения кардиоваскулярного тестирования по Е\\тпд.

Выделены факторы риска развития диабетической автономной нейропатии, что позволит формировать среди больных сахарным диабетом группы риска по развитию данного осложнения, проводить этим больным своевременное обследование, позволяющее выявить раннюю стадию ДАН, с тем, чтобы начать терапию, когда не произошли необратимые изменения нервных волокон, и применять возможные меры по устранению отдельных факторов риска (коррекция липидного обмена, адекватная гипотензивная терапия).

Показана высокая эффективность а-липоевой кислоты при диабетической автономной нейропатии, особенно при начальных нарушениях, и необходимость длительных курсов лечения (до 3-х лет) при грубой патологии. Своевременное и адекватное лечение ДАН приведет к улучшению качества жизни пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Распространенность клинической стадии ДАН составляет 19,6%, тогда как критерии ДАН при кардиоваскулярном тестировании выявляются у 47,6% больных. Распространенность ДАН одинакова при СД 1 и 2 типов.

2. Факторами риска ДАН являются мужской пол, возраст старше 30 лет для СД 1 типа и старше 50 лет для СД 2 типа, тяжелое течение СД, длительность СД более 5 лет, дислипидемия, артериальная гипертензия. Фактором риска раннего развития ДАН при СД 2 типа является сочетание СД с ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией.

3. ДАН развивается параллельно с другими поздними осложнениями СД. Однако, клинические проявления ДАН только в 77% сочетаются с клинической стадией периферической сенсорно-моторной полинейропатии.

4. а-липоевая кислота позволяет улучшить состояние периферической вегетативной нервной системы. Её эффективность наиболее высока на начальной стадии ДАН. При грубой патологии требуется длительная терапия - до трехлет.

Внедрение

Используемые в работе методы диагностики и схема лечения а-липоевой кислотой применяются на базе эндокринологического отделения Городской клинической больницы №81 г. Москвы, II кардиологического и III терапевтического отделений Городской клинической больницы №50 г. Москвы, П терапевтического отделения Городской клинической больницы №33 г. Нижнего Новгорода.

Апробация

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии и кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ, ГКБ №50 и Диабетологического центра Департамента Здравоохранения г. Москвы.

По материалам работы сделаны доклады на Всероссийском съезде кардиологов (2004 г., г. Санкт-Петербург), XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2004 г., г. Москва), IV Московском городском съезде эндокринологов (2004 г., г. Москва), VI Российском научном форуме "Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов" (2004 г., г. Москва), съезде кардиологов Юга России (2004 г., г. Ростов-на-Дону).

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания дизайна исследования, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, включающего 53 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложения на 121 странице машинописного текста и включает 30 таблиц и 31 рисунок.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в центральной печати.

Материалы и методы

Программа исследования включала 2 фазы: фаза I - исследование распространенности и выявление факторов риска ДАН при СД 1 и 2 типов (с участием 311 пациентов); фаза II - исследование эффективности а-липоевой кислоты (а-ЛК) в комплексной терапии ДАН (с участием 60 пациентов).

Критериями включения в I фазу исследования были наличие СД 1 и 2 типов и возраст от 18 до 65 лет. Критериями включения во II фазу были наличие ДАН, возраст от 18 до 65 лет, НЬА^ не более 7,5%. Критерии исключения были следующие: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, врожденные и приобретенные пороки сердца, миокардиодистрофии, миокардиты различной этиологии, перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения, прогрессирующая лейкоэнцефало-патия, злоупотребление алкоголем, полинейропатии другой этиологии, психические заболевания, беременность, онкологические заболевания, ХОБЛ с дыхательной недостаточностью, острые воспалительные заболевания, тиреотоксикоз, ожирение IV ст. Дополнительными критериями исключения для II фазы были непереносимость а-ЛК, период лактации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит с повышенной секрецией; отступление от схемы лечения; НЬА|С>7,5%.

В I фазе исследования 311 пациентам проводилось следующее обследование: сбор жалоб, анамнеза заболевания, анкетирование для выявления субъективных симптомов с оценкой их в баллах (заполнение карты-опросника), исследование объективного статуса, определение пульсации на артериях нижних конечностей, измерение АД, ЭКГ, осмотр невролога, исследование тактильной, температурной, болевой, вибрационной чувствительности, лабораторные исследования (общий анализ крови (ОАК), глюкоза крови натощак, гликемический профиль, суточная глюкозурия, гликозилированный гемоглобин (НЬА]с), лгагады сыворотки, общий белок, мочевина, креатинин, АсАТ, АлАТ, билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), общий анализ мочи (ОАМ), при отсутствии протеинурии - тест на микроальбуминурию, проба Реберга), кардиоваскулярные тесты (КВТ), осмотр глазного дна, флюорография грудной клетки (ФЛГ).

s

Часть больных с ДАН (60 человек) путем повторной оценки критериев включения/исключения были выделены методом случайного отбора для участия во П фазе исследования. Им проводилось углубленное обследование, включающее исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР), вызванного кожного симпатического потенциала (ВКСП), оценку вегетативного тонуса с заполнением таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева, ЭКГ - мониторирование, по показаниям им проводилось дополнительное обследование: ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгеноскопия желудка, ФГДС, ирригоскопия, колоноскопия.

Эти пациенты были рандомизированы на 2 группы: I группе (30 человек) проводилось лечение а-липоевой кислотой, П группа (30 человек) была контрольной.

Фоном терапии в I группе являлись сахароснижающие препараты, при наличии показаний - ингибиторы АПФ; пациенты II группы также принимали сахароснижающие препараты, при наличии показаний - ингибиторы АПФ.

Оценка эффективности и безопасности препарата проводилась каждые 3 месяца. Она основывалась на следующих исследованиях: заполнение карты-опросника субъективных симптомов, измерение АД, ЭКГ, оценка тактильной, температурной, болевой, вибрационной чувствительности, лабораторные исследования (OAK, глюкоза крови натощак, суточная глюкозурия, НЬА)С, липиды сыворотки, общий белок, креатинин, мочевина, АсАТ, АлАТ, билирубин, ЩФ, ОАМ, при отсутствии протеинурии - тест на микроальбуминурию), КВТ. Наряду с этим после первых трех месяцев исследовалась динамика ВСР и ВКСП. Динамика состояния вегетативного тонуса с помощью таблицы A.M. Вейна, А.Д. Соловьева оценивалась после первых трех месяцев, через 1 год, 2 года и 3 года терапии. Стандартные обследования - ФЛГ, осмотр невролога, осмотр глазного дна - проводились ежегодно. Перед началом каждого трехмесячного курса терапии оценивались субъективные симптомы, контролировалось состояние компенсации углеводного обмена (сахар крови натощак, суточная глюкозурия, НЬА1С), выполнялось контрольное измерение АД и ЭКГ.

В I фазе исследования приняли участие 311 больных, среди них было 137 мужчин (44,1%) и 174 женщины (55,9%), их средний возраст составил 52+9,6 года.

СД 1 типа страдали 131 пациент (42,1%), СД 2 типа -180 человек (57,9%). Средняя длительность СД составила 9,2±5,8 года. Состояние углеводного обмена: у 270 больных (86,8%) уровень НЪА1с составлял менее 7,5%, у 41 пациента (13,2%) -НЪАю>7,5%. Средняя степень тяжести течения СД была у 158 больных (50,8%), тяжелое течение - у 153 больных (49,2%). Инсулинотералию получали 157 человек (50,5%), сульфаниламиды - 117 (37,6%), бигуаниды - 10 (3,2%), комбинированную терапию (инсулин и пероральные сахароснижающие препараты) - 27 человек (8,7%).

Во П фазе исследования участвовали 60 пациентов, которые были разделены на две равные группы. В обеих группах было по 14 мужчин и 16 женщин, средний возраст в I группе составил 53+6,5 года, во II группе - 49±7,2 года. СД 1 типа был у 16 человек, СД 2 типа - у 14 человек как в I, так и во II группе. Средняя тяжесть СД была у 12 пациентов в I группе, у 14 - во II группе, тяжелое течение СД у 18 человек в I группе и у 16человек во П группе. У всех больных в обеих группах уровень НЬА]С не превышал 7,5%. Сульфаниламиды получали 9 пациентов в I группе и 11 - во П группе, инсулинотералию - 17 человек в I группе и 16 человек во II группе, комбинированную терапию (инсулин и пероральные сахароснижающие препараты) - 4 человека в I группе и 3 человека во П труппе. Диабетическая нефропатия была у 16 пациентов в I группе, у 15 - во II группе, диабетическая ретинопатия у 19 человек в I группе и у 17 во II группе, макроангиопатия нижних конечностей - у 21 человека в I группе и у22 во II группе, диабетическая периферическая полинейропатия нижних конечностей у 23 больных в I группе и у 24 во II группе. Артериальная гипертензия выявлена у 27 человек в I группе и у 25 во II группе, ИБС - у 11 в I группе и у 10 человек во II группе. Как видно, значимых различий между группами не было. В ходе наблюдения 28 больных выбыли из исследования в связи с тем, что уровень НЬА|С превысил 7,5% (в течение первого года - из I гр. - 3 человека, из П гр. - 4, в течение второго года - из I гр. - 5, из II гр. - 4, в течение третьего года - из I гр. - 7, из II гр. - 5 пациентов).

В нашем исследовании применялась стандартная методика проведения 5 кар-диоваскулярных проб по Еууше:

Iм8 чсс - тест: определение отношения максимально удлиненного кардиоин-тервала Я-Я во время выдоха к максимально укороченному интервалу Я-Я во время вдоха;

2®® ЧСС - тест: определение отношения между интервалом Я-Я на 15ш ударе и интервалом Я-Я на 30й1 ударе после вставания из лежачего положения (коэффициент 30:15);

3й8 ЧСС - тест: определение изменения ЧСС при пробе Вальсальвы. Дыхание производится в мундштук, соединенный с манометром; давление поддерживается на уровне 40 мм. рт. ст. в течение 15 сек. Вычисляется коэффициент Вальсальвы: отношение удлиненного интервала Я-Я в первые 20 секунд после пробы к укороченному интервалу Я-Я во время пробы.

1— АД тест - тест Шелонга (ортостатическая проба): определение изменений АД, связанных с переходом в вертикальное положение. Вычисляют разницу систолического АД в положении лежа и на 3~ минуте после вставания.

2— АД тест: определение изменений АД при изометрической нагрузке. С помощью динамометра определяют максимальную силу в одной руке. Затем в течение 3 минут пациент сжимает динамометр с силой, составляющей 30% от максимальной. Вычисляют разницу диастолического АД на 3— минуте сжимания динамометра и перед выполнением нагрузки, в покое. Степень тяжести вегетативной нейропатии оценивалась по классификации Б. Е\уищ (1985 г.).

Исследование вариабельности сердечного ритма (ВРС) проводилось на веге-тотестере "ВНС-Спектр" фирмы "Нейрософт" с использованием программы "По-ли-Спектр-Ритм". Применялись следующие методы анализа ВСР: методы временного анализа (статистические методы), частотный анализ (оценка ритмограммы: визуально-логический анализ с выделением 4 классов ритмограмм по Е.А. Берез-ному; спектральный анализ, включая оценку структуры спектральной мощности волн (НР/о, ЦУо, УЪ¥%)).

Исследование ВКСП осуществлялось на вегетотестере "ВНС - Спектр". Применялась стандартная схема электрической стимуляции. Определялись следующие показатели ВКСП: ЛП - латентный период; А1, А2 - амплитуды первой и второй фаз; 81, Б2 - длительности восходящих частей фаз.

Для объективной оценки периферической чувствительности применялось исследование тактильной, болевой, температурной и вибрационной чувствительности при помощи монофиламента, нейротипса, термического наконечника, градуированного неврологического камертона. Для количественной оценки периферической сенсомоторной нейропатии использовалась модифицированная шкала НДС (Модифицирований Нейропатический Дисфункциональный Счет (НДСМ)), разработанная центром "Диабетическая стопа" (Комелягина Е.Ю., 1998). Вегетативный тонус исследовался с помощью таблицы Вей на А.М., Соловьева А.Д.

Для экспресс диагностики клинической стадии нейропатии и оценки эффективности лечения нами разработан опросник для выявления признаков нарушения периферической чувствительности и вегетативных расстройств.

Для статистической обработки результатов использовался пакет программ МЕБвТ, разработанный на курсе информатики МГМА. Для поиска различия между изучаемыми явлениями каждая изучаемая выборка проверялась на близость к нормальному распределению с помощью критерия Уйлко - Шапиро (№) при объеме выборки 50>п>3, критерия Пирсона (х2) при объеме выборки п>50. Для сравнения изучаемых выборок использовался парный критерий Стьюдента, если распределение было близко к нормальному. Если распределение было отличным от нормального, то применялся критерий Вилкоксона. Для поиска связи между изучаемыми явлениями проводился корреляционный анализ, каждая выборка проверялась на близость к нормальному распределению. Если хотя бы одна выборка имела распределение отличное от нормального, применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена. В том случае, если обе выборки имели практически нормальное распределение, вычислялся литейный коэффициент корреляции.

Полученные результаты и их обсуждение

Всем 311 пациентам, включенным в I фазу исследования, был проведен скрининг - 5 кардиоваскулярных тестов по позволяющий выявить как клиническую, так и субклиническую стадии ДАН. Патологические результаты КВТ выявлены у 148 человек (47,6% от общего числа пациентов). Начальное нарушение КВТ имело место у 87 человек (28 % от общего числа пациентов), несомненное - у 52 человек (16,7%), грубое нарушение - у 9 человек (2,9%).

Клиническая симптоматика ДАН выявлена у 61 человека из 311 (19,6% от общего числа больных). В результате установлено, что патологические результаты КВТ только у 41,2% больных сопровождаются клинической симптоматикой, в других случаях (58,8%) отклонения в КВТ не сопровождаются клинически выраженными симптомами, то есть имеет место субклиническая стадия ДАН. Распространенность субклинической стадии ДАН составила 28%, а клинической стадии -19,6%.

Тахикардия покоя выявлена у 61 папиента (19,6% от общего числа больных, включенных в I фазу исследования), ортостатическая гипотензия - у 9 (2,9%), ги-погидроз - у 15 (4,8%), гипергидроз - у 16 (5,1%), запоры - у 9 (2,9%), диарея - у 9 (2,9%), чередование запоров и диареи - у 19 (6,1%), снижение зрения в сумерках -у 36 (11,6%), эректильная дисфункция - у 25 (8%), недержание мочи - у 19 (6,1%).

Однако, при анализе медицинской документации (историй болезни) больных с патологическими результатами КВТ оказалось, что ДАН указана в диагнозе лишь у 2,7% больных, имевших данное осложнение (у 4 из 148 чел. с патологическими результатами КВТ).

Распространенность ДАН среди больных СД 1 типа составила 47,3% (у 62 из 131 пациента с СД 1 типа). Среди 180 больных СД 2 типа ДАН выявлена у 86 человек, то есть распространенность ДАН при СД 2 типа составила 47,8% (р>0,05). Таким образом, распространенность ДАН одинакова при СД 1 типа и СД 2 типа.

Кардиоваскулярные нарушения достоверно чаще выявляются в группе пациентов с ДАН по сравнению с группой пациентов без ДАН. Обращает внимание тот факт, что артериальная гипертеизия встречается у большинства пациентов с ДАН (92%) и лишь у 30,1% больных без ДАН (р<0,05). С одной стороны, артериальная гипертензия может быть проявлением ДАН вследствие преобладания активности симпатического отдела нервной системы. С другой стороны, нельзя исключить, что артериальная гипертензия является фактором риска развития и прогрессирова-ния ДАН за счет ухудшения эндоневрального кровотока у этой категории пациентов. Абсолютный риск (АР) ДАН при наличии артериальной гипертензии составил 73,5%, при ее отсутствии - 9,5%. Относительный риск (ОР) ДАН при артериальной гипертензии составил 7,7. Тахикардия покоя имела место у всех больных с клини-

ческой стадией ДАН (61 человек), что составило 100% от числа больных с клинической стадией ДАН и 41,2% от общего числа больных с ДАН. Постуральная (ор-тостатическая) гипотензия выявлена у 9 больных с клиническими проявлениями ДАН, что составило 6,1% от всех больных с ДАН и 14,8% от числа больных с клинической стадией ДАН. В тоже время тахикардия покоя и ортостатическая гипотензия не были отмечены у больных СД без ДАН (р<0,05). У больных с ДАН достоверно чаще, чем у больных СД без ДАН встречаются мерцательная аритмия (8,1% и 1,2% соответственно, р<0,05) и безболевая форма ИБС (10,1% и 3,1% соответственно, р<0,05). Удлинение интервала С>Т выявлено у 12,2% больных с ДАН и не отмечено среди пациентов без ДАН (р<0,05).

Установлено, что ДАН сочетается с диабетической макроангиопатией нижних конечностей в 75,7%, с ретинопатией - в 62,2%, причем чаще всего на препро-лиферативной стадии (32,4% случаев), с нефропатией - в 53,4%, чаще на стадии постоянной микроальбуминурии (39,9% случаев). Таким образом, ДАН развивается параллельно с другими осложнениями сахарного диабета - микро- и макроан-гиопатиями.

Другое позднее осложнение СД - диабетическая периферическая сенсорно-моторная полинейропатия в данной работе исследовалась только в клинической стадии, так как не применялись дополнительные методы обследования, которые позволили бы выявить доклиническую стадию данного осложнения (электромиография). Среди 61 больного с клинической стадией ДАН периферическая дисталь-ная симметричная полинейропатия выявлена у 47 человек (77%). Обращает внимание тот факт, что у 23% пациентов с клинической стадией ДАН нет клиники периферической сенсорномоторной нейропатии.

С целью выявления факторов риска развития ДАН был проведен демографический анализ групп пациентов с ДАН и без ДАН.

Распространенность ДАН составила при СД 1 типа среди мужчин 55,7%, а среди женщин - 34,6%, при СД 2 типа среди мужчин - 67,2%, а среди женщин -38,5%. Абсолютный риск ДАН составил при СД 1 типа у мужчин 55,7%, у женщин - 34,6%, при СД 2 типа у мужчин - 67,2%, у женщин - 38,5%. Относительный риск

ДАН у мужчин выше, чем у женщин при СД 1 типа в 1,6 раза, при СД 2 типа - в 1,75 раза. Таким образом, мужской пол следует считать фактором риска ДАН.

Распространенность ДАН возрастает по мере увеличения возраста больных

как при СД1 типа, так и при СД 2 типа (рис.1). 100% •

88,9%

18-29 3<М9 50-59 60-65

Возраст, годы

■ - СД 2 типа □ . СД 1 типа

Рисунок 1 Распространенность ДАН в различных возрастных группах

при СД 1 и 2 типов.

При СД 1 типа абсолютный риск ДАН в возрасте 18-29 лет составляет 15,4%, в возрасте 30 - 49 лет - 50,8%, 50 - 59 лет - 54,8%, 60 - 65 лет - 88,9%, относительный риск ДАН в возрасте 30 - 49 лет выше, чем в возрастной группе от 18 до 29 лет в 3,3 раза. При СД 2 типа абсолютный риск ДАН составляет в возрасте 30 - 49 лет - 20%, 50 - 59 лет - 48,7%, 60 - 65 лет - 54,3%, относительный риск ДАН в возрасте 50 - 59 лет выше, чем в возрастной группе от 30 до 49 лет в 2,4 раза. Отсюда вытекает вывод, что фактором риска ДАН является возраст больных - старше 30 лет для СД 1 типа и старше 50 лет для СД 2 типа.

Среди больных с ДАН преобладали пациенты с тяжелым течением СД (65,5%), как среди больных СД 1 типа (72,6%), так и среди больных с СД 2 типа (60,5%). Большинство больных без ДАН, напротив, имело среднюю тяжесть течения СД (65,6%), как при СД 1 типа (60,9%), так и при СД 2 типа (69,1%). При СД 1 типа ДАН выявлена при средней тяжести течения СД у 17 из 59 человек (28,8%), при тяжелом течении СД у 45 из 72 человек (62,5%) (р<0,05). При СД 2 типа ДАН выявлена при средней тяжести течения СД у 34 из 99 человек (34,3%), при тяжелом течении СД у 52 из 81 пациента (64,2%) (р<0,05). Абсолютный риск ДАН составил при СД 1 типа при тяжелом течении заболевания 62,5%, при средней тяжести - 28,8%, при СД 2 типа при тяжелом течении - 64,2%, при средней тяжести -

34,3%. Относительный риск ДАН выше при тяжелом течении, чем при средней тяжести в 2,2 раза при СД 1 типа и в 1,9 раза при СД 2 типа. Следовательно, тяжелое течение СД можно расценивать как еще один фактор риска ДАН.

В качестве фактора риска была рассмотрена длительность заболевания сахарным диабетом. Раннее развитие ДАН на первом году заболевания СД выявлено у 15,1% больных СД. При длительности СД свыше 5 лет распространенность ДАН достоверно возрастает и составляет при длительности СД от 6 до 10 лет - 57,9%, при длительности СД от 11 до 15 лет - 74,5%, от 16 до 20 лет - 85%, от 21 от 25 лет - 92,9%. Абсолютный риск ДАН составил при длительности СД до 1 года 15,1%, от 1 до 5 лет - 26,9%, 6 -10 лет - 57,9%, 11 -15 лет - 74,5%, 16 - 20 лет - 85%, 21-25 лет - 92,9%. Относительный риск ДАН при длительности СД от 6 до 10 лет выше, чем при длительности от 1 до 5 лет в 2,2 раза. Относительный риск ДАН при длительности СД более 5 лет выше в 3,1 раза, чем при длительности заболевания 5 лет и менее. Таким образом, длительность СД более 5 лет следует считать фактором риска ДАН.

С целью выявления влияния дислипидемии на развитие ДАН было проведено сравнительное исследование липидного спектра у больных с ДАН и без ДАН (табл.1).

Таблица 1

Липидный спектр больных СД с ДАН и без ДАН

Липиды Нормы Больные СД с ДАН, п=148 Больные СД без ДАН, п=1бЗ Р

Общий холестерин, ммоль/л 3,9 - 5,2 6,8±0,54 5,8±0,85 >0,05

а- холестерин, ммоль/л 0,8-1,9 0,6±0,02 0,75±0,06 >0,05

триглицериды, ммоль/л 0,45-2,3 2,7±0,22 2,3±0,43 >0,05

р-липопротеиды, г/л 3,5 - 5,5 6,3±0,44 5,6±0,28 >0,05

Тенденция к более выраженному нарушению липидного спектра у пациентов с ДАН по сравнению с пациентами без ДАН оказалась статистически недостоверной.

В исследовании было проведено сравнительное изучение частоты гиперхоле-стеринемии, гипо-а-холестеринемии, гипер-Р-липопротеидемии, гипертриглице-ридемии у больных с ДАН и без ДАН при СД 1 и 2 типов.

При СД 1 типа гиперхолестеринемия выявлена у 46% пациентов без ДАН. В группе пациентов с ДАН гиперхолестеринемия выявлена достоверно чаще - 62,5% (р<0,05). Абсолютный риск (АР) ДАН при СД 1 типа при повышенном уровне холестерина (ХС) составил 54,9%, при нормальном уровне ХС - 38,3%. Относительный риск (ОР) равен М- Частота гиперхолестеринемии при СД 2 типа без ДАН составила 55%, а при наличии ДАН достоверно чаще - 95,5% {р<0,05). При СД 2 типа гиперхолестеринемия встречается достоверно чаще, чем при СД 1 типа (95,5% против 62,5%), р<0,05. АР ДАН при СД 2 типа при повышенном уровне ХС составил 61,2%, при нормальном уровне ХС - 8,7%, относительный риск - 7,03.

Пониженный уровень а-холестерина отмечен чаще при наличии ДАН: у 61,7% больных с ДАН по сравнению с 51% у больных без ДАН при СД 1 типа (/КО,05) и у 93% больных с ДАН по сравнению с 54% больных без ДАН при СД 2 типа (р<0,05). У больных с СД 1 типа АР ДАН при пониженном уровне а-ХС равен 52,1%, при норме - 41,2%, ОР -1,3. У больных с СД 2 типа АР ДАН при пониженном уровне а-ХС равен 61,1%, при норме -12,2%, ОР - 5.

Повышение |3-липопротеидов ЦЗ-ЛП) выявлено чаще также при наличии ДАН: у 67% больных с ДАН против 48% без ДАН при СД 1 типа (р<0,05) и у 91% больных с ДАН по сравнению с 57% без ДАН при СД 2 типа (р<0,05). У больных с СД 1 типа АР ДАН при повышенном уровне Р-ЛП равен 56%, при норме -35,7%, ОР - 1,6. У больных с СД 2 типа при повышенном уровне ¡}-ЛП - 59,1%, при норме -16,7%, ОР - 3,5.

При СД 1 типа среди больных с ДАН частота гипертриглицеридемии была выше, чем среди больных без ДАН (54,5% и 42% соответственно, р<0,05). При СД 2 типа частота гипертриглицеридемии среди больных с ДАН составила 48%, тогда как среди больных без ДАН она была достоверно ниже - 31% (р<0,05). При СД 1 типа АР ДАН при повышенном уровне триглицеридов (ТГ) равен 54%, при норме - 41,2%, ОР - 1,3. При СД 2 типа АР ДАН при повышенном уровне ТГ - 58,6%, при норме - 40,9%, ОР -1,4.

Следовательно, дислипидемию следует считать фактором риска ДАН.

Особое внимание в ходе исследования привлекла группа больных, у которых клиническая стадия ДАН развилась уже на первом году заболевания сахарным

диабетом. Эту группу составили 8 пациентов, страдающих СД 2 типа. Среди них было 6 мужчин (75%) и 2 женщины (25%). Средний возраст больных - 51,7±8,5 года. Анализ данной группы больных показал связь раннего развития ДАН с тяжестью течения сахарного диабета, нарушением липидного обмена, наличием артериальной гипертензии, недостаточно хорошо компенсируемым состоянием углеводного обмена (HbAiC>6,5%), с мужским полом. Наряду с этим у 75% больных этой группы было выявлено сочетание ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии. Абсолютный риск развития ДАН в течение первого года заболевания у больных СД 2 типа при наличии данного сочетания оказался равным 42,9%, при его отсутствии - 11,8%, относительный риск ДАН при этом сочетании выше в 3,6 раза. Следовательно, сочетание СД 2 типа с ожирением, артериальной гипертензи-ей и дислипидемией можно считать фактором риска раннего развития ДАН. Однако, необходимо учитывать, что СД 2 типа не всегда диагностируется в течение первого года заболевания, в связи с этим такое раннее развитие ДАН может быть связано с несвоевременной диагностикой СД.

Во II фазу - исследование эффективности ar-липоевой кислоты в комплексной терапии ДАН - всем больным (п=60) исходно были проведены КВТ. У всех больных были выявлены нарушения КВТ - от начальных до грубых.

В I группе больных после первого трехмесячного курса терапии а-ЛК наблюдался переход у ряда больных несомненных нарушений в начальные (у 5 из 30 пациентов - 16,7%) Не было отмечено динамики у больных с грубым нарушением КВТ, и ни у кого из наблюдаемых пациентов не наступило полной нормализации КВТ. Длительные курсы терапии привели к более существенной динамике. Через 1 год терапии (т.е. после 3-х трёхмесячных курсов терапии, проводимых с перерывом 1 месяц) уменьшилась доля больных с грубым поражением (с 16,7 до 14,8%) (р>0,05), возросла доля больных с начальным поражением с 16,7% до 40,7% (р<0,05), уменьшилась доля больных с несомненным поражением с 66,7% до 44,4% (р<0,05) за счет перехода несомненных поражений в начальные.

Данные положительные тенденции нарастали на фоне дальнейшей терапии. Через 2 года грубых поражений стало еще меньше - 4,6% (/КО,05), а через 3 года -их не было выявлено ни у одного пациента. Через 2 года терапии у 13,6% больных

наблюдалась нормализация КВТ, но в течение последующего одного года после отмены а-ЛК у них вновь появились начальные нарушения КВТ. Доля несомненных поражений снизилась до 31,8% (р<0,05), а доля начальных поражений возросла до 50% (р<0,05). Через 3 года терапии имело место уже 80% начальных поражений и 20% - несомненных.

Во II группе в течение первых 3-х месяцев наблюдения динамика была несущественной - у 1 больного отмечен переход начального поражения в несомненное. Через 1 год доля начальных поражений снизилась с 20% до 7,7% (р<0,05), возросла доля несомненных поражений - с 66,7% до 73,1% (р>0,05), а также возросла доля грубых поражений с 13,3% до 19,2% (р>0,05). В ходе дальнейшего наблюдения сохранялась тенденция к нарастанию степени поражения КВТ. Через 2 года уже не было больных с начальной степенью поражения. Доля больных с грубым поражением возросла через 2 года до 31,8% (р<0,05), а через 3 года - до 58,8% (р<0,05), доля больных с несомненным поражением составила через 2 года - 68,2%, а через 3 года - 41,2% (р<0,05).

Таким образом, эффективность лечения ДАН а-липоевой кислотой подтверждается наличием отчетливой положительной динамики кардиоваскулярных тестов, нарастающей по мере увеличения продолжительности курсов лечения. Для нормализации КВТ у 13,6% больных потребовался 23х-месячный куре лечения. Для исчезновения грубых поражений потребовался трехлетний курс лечения. В тоже время в контрольной группе неуклонно нарастала тяжесть нарушений КВТ.

Исследование вариабельности сердечного ритма проводилось в начале наблюдения и через 3 месяца приема а-ЛК больными I группы. Параллельно проводилось определение ВСР в контрольной группе.

Таблица 2

Динамика вариабельности сердечного ритма на фоне трехмесячного курса

лечения а-липоевой кислотой

Показатели Норма I группа, п=30 II груша, п=30

До лечения После трехмесячного курса лечения Исходно Через 3 месяца

ЮШК.мс ЭПШ, мс ЮНввЮ, мс 823 - 959 34,3-61,5 26,5 - 53,5 675,3±12,82 28,111,11 4,2±0,21 782,2±5,7* 31,1±0,83 12,3±0,31* 680,4+14,9 27,2±0,92 4,1 ±0,32 665,7+8,21 24,4±0,73 3,7±0,23

продолжение таблицы 2

I группа, n=30 II группа, п=30

Показатели Норма До лечения После трехмесячного Исходно Через 3 месяца

курса лечения

pNN50, % 6,5 - 35,0 1,1±0,08 4,1+0,16» 0,9±0,09 0,7±0,09

CV,% 4,1-6,5 3,1±0,21 3,9±0,21 2,9±0,15 2,9±0,23

TP, мс2 3466±1018 620,2±9,24 890,1±8,67* 580,3±10,22 570,1+7,07

LF, мс2 1170±416 285,3+14,06 382,7+9,42* 267,4±9,35 257±8,93

HF, мс2 975±203 74,4±22,18 160,2±12,42* 69,6±7,77 68,4+4,07

VLF, мс2 765±410 260,4±8,2 347,1±7,83 243,6±5,31 245,1±6,07

LF/HF 1,5-2,0 3,83±0,11 2,39+0,09* 3,83±0,08 3,75+0,12

* /КО,05 различие между показателями до и после лечения На фоне трехмесячного курса лечения получена положительная динамика показателей временного и спектрального анализа. Возросли показатели RRNN (с 675 до 782 мс) (р<0,05), SDNN (с 28 до 31 мс) (р>0,05), RMSSD (с 4,2 до 12,3 с) (/КО,05), pNN50 (с 1,1 до 4,1%) (р<0,05), CV (с 3,1 до 3,9%) (р»0,05), что свидетельствовало о повышении симпатических и парасимпатических влияний в регуляции сердечного ритма. Повысилась общая мощность спектра нейро-гуморальных влияний на сердце (ТР) с 620 до 890 мс2 (/КО,05). Повысились уровни высокочастного (HF) и низкочастотного (LF) компонентов (р<0,05), нормализовалось их соотношение (LF/HF с 3,83 до 2,39) (р<0,05), уменьшилась доля очень низкочастотного компонента (VLF) в общей мощности спектра регуляции. В контрольной группе динамика показателей была несущественной с некоторыми изменениями в отрицательную сторону (р>0,05) (табл. 2).

В целом динамика показателей ВСР на фоне лечения аг-липоевой кислотой отражает улучшение состояния вегетативной регуляции сердечного ритма, однако, нормализация показателей не была достигнута, что может быть обусловлено недостаточной продолжительностью курса лечения.

Исследование ВКСП проводилось в обеих группах больных исходно и через 3 месяца (после первого курса лечения a-JTK), что позволило оценить динамику состояния симпатической нервной системы под влиянием а-ЛК. Среди больных I и П групп были выделены подгруппы пациентов в зависимости от степени нарушения ВКСП. Была выделена грубая и несомненная степень нарушения. При грубой степени имело место значительное удлинение латентного периода (ЛП), уменьше-

ние амплитуд первой и второй фаз (Аь А2) и извращение формы ВКСП. Это отражало грубое поражение симпатического отдела вегетативной нервной системы. При несомненном поражении имели место признаки симпатйкотонии: укорочение ЛП, уменьшение амплитуды первой фазы (АО и увеличение амплитуды второй фазы (Аг).

Динамика показателей в I группе больных после курса лечения а-липоевой кислотой была положительной в виде приближения к норме всех показателей, однако эти динамические сдвиги в I подгруппе (с грубыми нарушениями) оказались недостоверными, тогда как во П подгруппе (с несомненными нарушениями) более отчетливо была прослежена тенденция к снижению симпатикотонии (ЛП увеличился с 0,91 ±0,05 до 1,34±0,06 с О<0,05), А) - с 0,39+0,1 до 0,42+0,07 шВ (р>0,05), А2 уменьшилась с 3,86±0,22 до 3,24±0,21 шВ (р>0,05). Во II (контрольной) группе как среди больных с грубыми нарушениями, так и среди больных с несомненными

I

нарушениями существенной динамики не получено.

Таким образом, динамика ВКСП показывает, что трехмесячный курс лечения является эффективным при начальном поражении вегетативных волокон, при грубой патологии эффект неотчетливый.

Таблица Вейна A.M., Соловьева А.Д. позволяет оценить вероятность преобладания (в процентах) как симпатического, так и парасимпатического тонуса. Чем выше вероятность преобладания симпатического тонуса, тем ниже вероятность преобладания парасимпатического тонуса, и наоборот. Учитывая это, для исследования была избрана вероятность преобладания симпатического тонуса. Она определялась в общем вегетативном тонусе и в сердечно-сосудистой системе.

Таблица 3

Динамика вероятности преобладания симпатического тонуса (Рс) в общем вегетативном тонусе на фоне лечения а-липоевой кислотой, (%)

Группы наблюдения Исходно Через 3 месяца Через 1 год Через 2 года Через 3 года

I группа 73±2,1 68±2,7 65±1,7* 64±1,1* 65±1,4*

II группа (контрольная) 74±1,8 81±2,3 85±4Д* 90±2,7* 95±3,9*

*-/КО,05 отличие от исходного значения

В общем вегетативном тонусе исходно как в 1-ой, так и во П-ой группе преобладал симпатический тонус с вероятностью соответственно 73 и 74%. Уже после первого трехмесячного курса лечения вероятность преобладания симпатического тонуса (Рс) снизилась до 68% (р>0,05), в дальнейшем темп снижения Рс замедлился (табл. 3).

Таблица 4

Динамика вероятности преобладания симпатического тонуса (Рс) в сердеч-

но-сосудистой системе на фоне лечения а-липоевой кислотой, (%)

Группы наблюдения Исходно Через 3 месяца Через 1 год Через 2 года Через 3 года

I группа 92±2,7 85±2,1 7311,7* 7311,3* 72±1,1*

II группа (контрольная) 90±3,1 92±1,9 95+1,1* 10011,9* 10010,7*

*- р<0,05 отличие от исходного значения

В сердечно-сосудистой системе вероятность преобладания симпатического тонуса (Рс) была исходно выше, чем в общем вегетативном тонусе, и составляла в I группе 92%, во II группе - 90%. В I группе после 3-х месяцев терапии а-ЛК Рс снизилась с 92% до 85% (р>0,05), через 1 год - до 73% (р<0,05), затем была отмечена стабилизация Рс (табл. 4). В контрольной группе Рс неуклонно нарастала ь;ак в общем вегетативном тонусе, так и в сердечно-сосудистой системе.

Таким образом, на фоне лечения а-ЛК симпатический тонус снижается уже по окончании первого трехмесячного курса терапии. Эта тенденция сохраняется на протяжении всего первого года лечения. Более длительные курсы терапии (2 года, 3 года) не привели к дальнейшему снижению вероятности преобладания симпатического тонуса, но позволили замедлить нарастание симпатикотонии, что может свидетельствовать о сдерживании прогрессирования ДАН.

Субъективное состояние больных оценивалось с помощью карты - опросника, выраженность симптомов определялась в баллах. Рассматривались в динамике средняя сумма баллов симптомов, обусловленных нарушением периферической чувствительности, и средняя сумма баллов симптомов, обусловленных вегетативными нарушениями.

Таблица 5

Динамика субъективного состояния больных на фоне лечения а-липоевой ки-

Симптомы Среднее значение суммы баллов

Исходное Через 3 месяца j Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Симптомы, обусловленные периферической полинейропатией 10±0,22 7±0,25* 4±0,27» 3±0,11* 2±0,09*

Симптомы, обусловленные вегетативными нарушениями 8±0,3 6±0,26* 4±0,22* 3±0,17* 3±0,12*

* - р<0,05 отличие от исходного значения ' На протяжении всего периода терапии наблюдалась положительная динамика субъективного состояния. Все больные отметили улучшение в виде уменьшения выраженности и исчезновения ряда жалоб. Симптомы, обусловленные периферической полинейропатией, регрессировали быстрее, чем симптомы, обусловленные ДАН (табл. 5). Наиболее отчетливой динамика была после первого трехмесячного курса и после первого года терапии. У большинства больных прекратились судороги икроножных мышц, уменьшились чувство онемения, парестезии и нейропа-тическая боль в конечностях. У большей части больных исчезла жалоба на головокружение при переходе из горизонтального положения в вертикальное, у остальных - головокружение уменьшилось. У большинства больных нормализовалось потоотделение, частота стула. Такие жалобы, как учащенное сердцебиение, нарушение половой функции, недержание мочи, снижение зрения в сумерках, были подвержены регрессу в меньшей степени. Весьма значимым является тот факт, что на фоне приема а-ЛК в I группе в течение второго и третьего года наблюдения не происходило нарастания жалоб, обусловленных вегетативными нарушениями, тогда как в контрольной группе жалобы, обусловленные как периферической полинейропатией, так и автономной нейропатией, неуклонно прогрессировали (табл. 6)

Таблица 6

Динамика субъективного состояния больных во II (контрольной) группе

Симптомы Среднее значение суммы баллов

Исходное Через 3 месяца Через 1 год Через 2 года Через 3 года

Симптомы, обусловленные периферической полинейропатией 9+0,23 10+0,27 11±0,21 11,5+0,17* 12±0,19*

Симптомы, обусловленные вегетативными нарушениями 7±0,25 7+0,25 9±0,31 10±0,27» 11±0,17*

* - р<0,05 отличие от исходного состояния

Следовательно, а-ЛК при курсах лечения продолжительностью до 1 года приводит к существенному улучшению субъективного состояния больных в виде уменьшения жалоб, обусловленных периферической и автономной нейропатиями. Более длительные курсы лечения препятствуют прогрессированию данной симптоматики и позволяют сохранить достигнутый терапевтический эффект.

Переносимость препарата была хорошей. Только у 2 пациентов из 30 (6,7%) с сопутствующей диабетической периферической полинейропатией наблюдалось временное усиление боли в дистальных отделах нижних конечностей (после 4-5 внутривенных инфузий препарата), купировавшееся на второй неделе лечения.

Выводы

1. Распространенность ДАН у стационарных больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов составила 47,6%, при этом на субклинической стадии 28%, а на клинической стадии - 19,6%. Однако, ДАН указана в диагнозе лишь у 2,7% от общего числа пациентов с этим осложнением СД. Распространенность ДАН одинакова при СД 1 типа и при СД 2 типа.

2. Установлено, что среди больных СД 1 и 2 типов наиболее частыми клиническими проявлениями ДАН являются тахикардия покоя -19,6%, снижение зрения в сумерках - 11,6%, эректильная дисфункции - 8,0%, недержание мочи - 6,1%. Наряду с этим, при ДАН артериальная гипертензия встречается у 92% больных, тахикардия покоя у 41,2%, безболевая форма ИБС у 10,1% больных.

3. Факторами риска ДАН являются мужской пол, возраст старше 30 лет для СД 1 типа и старше 50 лет для СД 2 типа, тяжелое течение СД, длительность СД более 5 лет, дислипидемия, артериальная гипертензия. Фактором риска раннего развития ДАН при СД 2 типа является сочетание СД с ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией.

4. ДАН развивается параллельно с другими осложнениями сахарного диабета - ретинопатией, нефроангиопатией, ангиопатией нижних конечностей, периферической полинейропатией. Однако, клиника ДАН в 23% не сопровождается клиникой периферической сенсорно-моторной полинейропатии.

5. а - липоевая кислота в комбинации с сахароснижающей терапией позволяет улучшить состояние периферической вегетативной нервной системы, что под-

тверждено положительной динамикой клинических симптомов ДАН, показателей вариабельности сердечного ритма, кардиоваскулярных тестов, вызванного кожного симпатического потенциала. Эффективность а - липоевой кислоты более высока на начальной стадии ДАН. Грубое поражение периферических вегетативных волокон требует длительной метаболической терапии (до 3-х лет).

Практические рекомендации

1. Для выявления ранней субклинической стадии диабетической автономной нейропатии рекомендуется в качестве скринингового метода внедрять кардиова-скулярное тестирование (5 тестов по Е'мщ).

2. Следует формировать группы риска по ДАН с учетом следующих факторов риска: мужской пол, возраст старше 30 лет для больных СД1 типа и старше 50 лет для больных СД2 типа, длительность сахарного диабета более 5 лет, тяжелое течение сахарного диабета, дислипидемия, артериальная гипертензия и у больных СД 2 типа сочетание с ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией. Целесообразно больным с факторами риска ДАН проводить раннее обследование, позволяющее выявить субклиническую стадию ДАН.

3. Рекомендуется включать в комплексную терапию кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии в качестве метаболического препарата а-липоевую кислоту. Целесообразно начинать лечение на субклинической стадии этого осложнения. Рекомендуемая минимальная продолжительность курса лечения - 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные трехмесячные курсы лечения с перерывом между ними на 1 месяц. Общая продолжительность лечения должна составлять от 1 до 3 лет. Первый трехмесячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие трехмесячные курсы лечения могут заключаться только в пероральном приеме препарата. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вёрткин А.Л., Ткачёва О.Н., Торшхоева Х.М., Подпругина Н.Г., Пирое-ва К.Э. Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия: вопросы диагностики и лечения //Современные концепции клинической эндокринологии: Материалы Четвертого Московского городского съезда эндокринологов. 2 - 3 апреля 2004г. - М., 2004. - с. 45-57

2. Вёрткин А.Л, Ткачёва О.Н., Торшхоева Х.М., Подпругина Н.Г., Пирое-ваК.Э. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии //Сахарный диабет. - 2004. - №1. - с. 2-8

3. Вёрткин А.Л, Ткачёва О.Н., Подпругина Н.Г., Торшхоева Х.М., Пирое-ва К.Э. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая терапия //Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - №4. - с. 39-42

4. Вёрткин А.Л., Ткачёва О.Н., Подпругина Н.Г., Работинская Е.Г., Торшхоева Х.М.Диабетическая кардиоваскулярная автономная нейропатия //Лечащий врач. - 2004. - № 6. - с. 36-39

Подписано к печати 09.11.04. Формат 60x84Vi«. Бумага писчая. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме» Усл. печ. 1. Тираж 100 экз. Заказ 200.

Полиграфический участок НГМА 603005, Н. Новгород, ул. Алексеевская, 1

»2672$

РНБ Русский фонд

2006-4 486

Апробация 9

Структура и объем работы 10

Публикации 10

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Распространенность диабетической нейропатии 11

1.2 Классификация диабетической нейропатии 11

1.3 Этиопатогенез диабетической нейропатии 15

1.4 Клинические проявления и диагностика диабетической 21 автономной нейропатии

1.5 Лечение диабетической нейропатии 33

1.6 Прогноз диабетической автономной нейропатии 42

Глава 2 Характеристика исследования

2.1 Дизайн исследования 44

2.2 Протокол исследования 46

2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 48

2.4 Методы исследования 54

2.5 Схема терапии а-липоевой кислотой 74

Глава 3 Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Изучение распространенности и выявление факторов риска диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов

3.1.1 Изучение распространенности субклинической и клини- 75 ческой стадии диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов

3.1.2 Анализ кардиоваскулярных нарушений в группах паци- 77 ентов с ДАН и без ДАН

3.1.3 Изучение в группе пациентов с диабетической автоном- 78 ной нейропатии частоты и степени выраженности других поздних осложнений сахарного диабета

3.1.4 Выявление факторов риска диабетической автономной 80 нейропатии

3.2 Оценка эффективности а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии

3.2.1 Динамика кардиоваскулярных тестов под влиянием раз- 92 личных по продолжительности курсов лечения а-липоевой кислотой

3.2.2 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма 99 под влиянием трехмесячного курса лечения а-липоевой кислотой

3.2.3 Динамика вызванного кожного симпатического потен- 102 циала под влиянием трехмесячного курса лечения а-липоевой кислотой

3.2.4 Динамика вегетативного тонуса по данным таблицы 105

Вейна A.M., Соловьева А.Д. под влиянием различных по продолжительности курсов лечения а-липоевой кислотой

3.2.5 Динамика нарушений чувствительности под влиянием 108 различных по продолжительности курсов лечения а-липоевой кислотой

3.2.6 Динамика субъективных симптомов у больных с диабе- 109 тической автономной нейропатией под влиянием различных по продолжительности курсов лечения (X-липоевой кислотой Заключение 115

Выводы 120

Практические рекомендации 121

Литература 122

Приложение 138

Принятые сокращения

АД - артериальное давление a-JTK - альфа-липоевая кислота

АлАТ - аланиновая аминотрансфераза

АН - автономная нейропатия

АНС - автономная нервная система

АР - абсолютный риск

АсАТ - аспарагиновая аминотрансфераза

ВКСП - вызванный кожный симпатический потенциал

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДАН - диабетическая автономная нейропатия

ДН - диабетическая нейропатия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КВТ - кардиоваскулярные тесты

КВФ ДАН - кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии

ЛП - латентный период

ЛПНП - липопротсиды низкой плотности

OAK - общий анализ крови

О AM - общий анализ мочи

ОР - относительный риск

ПВН - периферическая вегетативная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РГ - ритмограмма

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ФЛГ - флюорография грудной клетки

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭД - эректильная дисфункция

ЭДА - электродермальная активность

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭНМГ - электронейромиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

НЬА - гликированный гемоглобин

Введение

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - актуальная проблема современной медицины, что обусловлено его высокой распространенностью и тенденцией к резкому росту заболеваемости. При этом СД является частой причиной инвалидизации и летальности, что обусловлено его осложнениями [5]. Особое место среди них принадлежит диабетической автономной нейропатии (ДАН). Полисиндромность проявлений ДАН приводит к ухудшению качества жизни больных. Нарушения возникают во всех органах и системах, что заставляет больных обращаться к врачам различных специальностей - к терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, урологам и др. ДАН играет роль в развитии нейропатнческой формы диабетической стопы и остеоартропатии, являющихся частой причиной инвалидизации [5, 17, 27]. Кардиоваскулярная форма ДАН (КВФ ДАН) - особо тревожный знак. Даже доклиническая стадия КВФ ДАН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти вследствие фатальных нарушений ритма, безболевого инфаркта миокарда, анпоэ во сне, "кардиореспираторных арестов" [14, 19, 26, 27, 28, 94]. По данным Вейна A.M. (2000) больные с СД, осложненным ДАН, погибают в течение 5-7 лет [14]. Evving et al. (1980) впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без ДАН.

Данные о распространенности ДАН варьируют от 10 до 100% [5, 8, 11, 16, 39, 41, 94]. Такой большой диапазон объясняется неоднозначностью методологического подхода, недостаточной разработкой методов диагностики ДАН, многообразием клинических проявлений. Большинство исследований факторов риска диабетической нейропатии посвящены периферической сенсорно-моторной нейропатии, тогда как исследований факторов риска автономной нейропатии не проводилось. Знание этих факторов позволит оптимизировать диагностику и лечение ДАН.

Терапия ДАН недостаточно разработана. Исходя из патогенеза, основной составляющей частью лечения ДАН является метаболическая терапия при усло6 вии компенсации углеводного обмена. Ведущее место в ней в настоящее время принадлежит а-липоевой кислоте. Многочисленные исследования подтвердили ее эффективность при периферической сенсорно-моторной полинейропатии [16, 41, 42, 45, 47, 48, 51, 94, 118, 151, 155]. Эффективность а-липоевой кислоты при вегетативной нейропатии, в том числе при ее КВФ, изучена недостаточно. Не было исследований по изучению эффективности и переносимости длительных курсов лечения ДАН а-липоевой кислотой.

В связи с вышеизложенным встает проблема оптимизации диагностики ДАН с выбором методов, которые позволяли бы выявлять это осложнение на доклинической стадии и были бы доступны для широкого применения на практике. Это особенно важно потому, что лечение более эффективно на ранней стадии, когда не произошла необратимая гибель нервных волокон. Изучение эффективности различных по продолжительности курсов лечения а-липоевой кислотой позволит оптимизировать лечение ДАН.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является исследование распространенности диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов и оценка эффективности а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов.

2. Выявить факторы риска развития диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов.

3. Оценить эффективность а-липоевой кислоты в комплексной терапии диабетической автономной нейропатии.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка состояния вегетативной нервной системы с использованием различных методов диагностики диабетической автономной нейропатии и на этой основе проанализирована распространенность этого осложнения при сахарном диабете 1 и 2 типов.

Впервые выявлены факторы риска развития диабетической автономной нейропатии при сахарном диабете 1 и 2 типов.

Впервые оценена эффективность длительного курса лечения а-липоевой кислотой при диабетической автономной нейропатии.

Практическая значимость работы

В работе показана необходимость оптимизации диагностики диабетической автономной нейропатии и целесообразность широкого применения в качестве скринингового метода для выявления доклинической стадии этого осложнения кардиоваскулярного тестирования по Evvinq.

Выделены факторы риска развития диабетической автономной нейропатии, что позволит формировать среди больных сахарным диабетом группы риска по развитию данного осложнения, проводить этим больным своевременное обследование, позволяющее выявить раннюю стадию ДАН, с тем, чтобы начать терапию, когда не произошли необратимые изменения нервных волокон, и применять возможные меры по устранению отдельных факторов риска (коррекция ли-пидного обмена, адекватная гипотензивная терапия).

Показана высокая эффективность а-липоевой кислоты при диабетической автономной нейропатии, особенно при начальных нарушениях, и необходимость длительных курсов лечения (до 3-х лет) при грубой патологии. Своевременное и адекватное лечение ДАН приведет к улучшению качества жизни пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Распространенность клинической стадии ДАН составляет 19,6%, тогда как критерии ДАН при кардиоваскулярном тестировании выявляются у 47,6% больных. Распространенность ДАН одинакова при СД 1 и 2 типов.

2. Факторами ДАН являются мужской пол, возраст старше 30 лет для СД 1 типа и старше 50 лет для СД 2 типа, тяжелое течение СД, длительность СД более 5 лет, дислипидемия, артериальная гипертензия. Фактором риска раннего развития ДАН при СД 2 типа является сочетание ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии.

3. ДАН развивается параллельно с другими поздними осложнениями СД. Однако клинические проявления ДАН только в 77% сочетаются с клинической стадией периферической сенсорно-моторной полинейропатии.

4. а-липоевая кислота позволяет улучшить состояние периферической вегетативной нервной системы. Её эффективность наиболее высока на начальной стадии ДАН. При грубой патологии требуется длительная терапия - до трех лет.

Внедрение

Используемые в работе методы диагностики и схема лечения а-липоевой кислотой применяются на базе эндокринологического отделения Городской клинической больницы №81 г. Москвы, II кардиологического и III терапевтического отделений Городской клинической больницы №50 г. Москвы, II терапевтического отделения Городской клинической больницы №33 г. Нижнего Новгорода.

Апробация

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии и кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ, Городской клинической больницы №50 г.Москвы, Диабетологического центра Департамента Здравоохранения г.Москвы.

По материалам работы сделаны доклады на Всероссийском съезде кардиологов (2004 г., г. Санкт-Петербург), XI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2004 г., г. Москва), IV Московском городском съезде эндокринологов (2004 г., г. Москва), VI Российском научном форуме "Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов" (2004 г., г. Москва), съезде кардиологов Юга России (2004 г., г. Ростов-на-Дону).

Структура и объем работы

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания дизайна исследования, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка литературы, включающего 53 отечественных и 105 иностранных источников. Диссертация изложения на 121 странице машинописного текста и включает 30 таблиц и 31 рисунок.

Выводы

1. Распространенность ДАН у стационарных больных с сахарным диабетом v

1 и 2 типов составила 47,6%, при этом на субклинической стадии 28%), а на клинической стадии - 19,6%. Однако, ДАН указана в диагнозе лишь у 2,7% от общего числа пациентов с этим осложнением СД. Распространенность ДАН одинакова при СД 1 типа и при СД 2 типа.

2. Установлено, что среди больных СД 1 и 2 типов наиболее частыми клиническими проявлениями ДАН являются тахикардия покоя - 19,6%, снижение зрения в сумерках - 11,6%, эректильная дисфункция - 8,0%, недержание мочи -6,1%. Наряду с этим, при ДАН артериальная гипертензия встречается у 92%) больных, тахикардия покоя у 41,2%, безболевая форма ИБС у 10,1% больных.

3. Факторами риска ДАН являются мужской пол, возраст старше 30 лет для СД 1 типа и старше 50 лет для СД 2 типа, тяжелое течение СД, длительность СД более 5 лет, дислипидемия, артериальная гипертензия. Фактором риска раннего развития ДАН при СД 2 типа является сочетание ожирения, артериальной гипер-тензии, дислипидемии.

4. ДАН развивается параллельно с другими осложнениями сахарного диабета - ретинопатией, нефроангиопатией, ангиопатией нижних конечностей, периферической полинейропатией. Однако, клиника ДАН в 23% не сопровождается клиникой периферической сенсорно-моторной полинейропатии.

5. а — липоевая кислота в комбинации с сахароснижающей терапией позволяет улучшить состояние периферической вегетативной нервной системы, что подтверждено положительной динамикой клинических симптомов ДАН, показателей вариабельности сердечного ритма, кардиоваскулярных тестов, вызванного кожного симпатического потенциала. Эффективность а — липоевой кислоты более высока на начальной стадии ДАН. Грубое поражение периферических вегетативных волокон требует длительной метаболической терапии (до 3-х лет).

Практические рекомендации

1. Для выявления ранней субклинической стадии диабетической автономной нейропатии рекомендуется в качестве скринингового метода внедрять кар-диоваскулярное тестирование (5 тестов по Ewinq).

2. Следует формировать группы риска по ДАН с учетом следующих факторов риска: мужской пол, возраст старше 30 лет для больных СД1 типа и старше 50 лет для больных СД2 типа, длительность сахарного диабета более 5 лет, тяжелое течение сахарного диабета, дислипидемия, артериальная гипертензия и у больных СД 2 типа сочетание ожирения, артериальной гипертензии, дислипиде-мии. Целесообразно больным с факторами риска ДАН проводить раннее обследование, позволяющее выявить субклиническую стадию ДАН.

3. Рекомендуется включать в комплексную терапию кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии в качестве метаболического препарата а-липоевую кислоту. Целесообразно начинать лечение на субклинической стадии этого осложнения. Рекомендуемая минимальная продолжительность курса лечения - 3 месяца. Для достижения наилучшего результата следует проводить повторные трехмесячные курсы лечения с перерывом между ними на 1 месяц. Общая продолжительность лечения должна составлять от 1 до 3 лет. Первый трехмесячный курс лечения рекомендуется начинать с 10 внутривенных капельных инфузий препарата в дозе 600 мг с последующим переходом на перо-ральный прием препарата в суточной дозе 600 мг. Последующие трехмесячные курсы лечения могут заключаться только в пероральном приеме препарата. Обязательным условием лечения должно являться компенсированное состояние углеводного обмена.