Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клинического течения и лечения больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений

На правах рукописи

МЕРЗЛИКИНА НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

Особенности клинического течения и лечения больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений

14.01.04-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005561831

Москва 2015

2015

005561831

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

академик РАН, доктор медицинских наук,

профессор Сторожаков Геннадий Иванович

Официальные оппоненты:

Винницкая Елена Владимировна - доктор медицинских наук, Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Московский клинический научный центр» Департамента здравоохранения г. Москвы, заведующая отделением хронических заболеваний печени.

Полунина Татьяна Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета, профессор кафедры.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного медицинского образования «Учебно-Научный медицинский центр» Управления Делами Президента Российской Федерации.

Защита состоится « »_2015 г. в_часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.01 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997 Москва, улица Островитянова дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997 Москва, улица Островитянова дом 1.

Автореферат разослан «_»_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.С. Духанин

Актуальность работы

Бактериальные инфекции являются одной из достаточно распространенных форм осложнений и могут стать непосредственной причиной летального исхода у пациентов с циррозом печени (ЦП). Для сравнения: у 5-7% госпитализированных пациентов отмечается наличие инфекции, при этом инфекционные осложнения (ИО) у пациентов с ЦП фиксируются более чем в 32-34% случаев, а среди больных с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП) и желудка доля таких случаев может достигать 45% [О.В. Корочкина, А.И. Цыбасова, С.Н. Соринсон, 2002]. Пациентов с ЦП относят к иммунокомпрометированным пациентам. Наличие вторичного иммунодефицита является одной из основных причин развития «особой» группы заболеваний, а именно нозокомиальных инфекций (до 65%) [В.Г. Лиходед, Н.Д. Ющук, М.Ю. Яковлев 1996].

Наиболее часто инфекции при ЦП обусловлены грамотрицательными бактериями: 80% - при спонтанном бактериальном перитоните (СБП), 68% -при инфекции мочевыделительной системы. Грамположительная флора вызывает развитие инфекционного процесса у пациентов с ЦП в 50% случаев и встречается чаще всего при бактериемии, проведении инвазивных манипуляций (100%), а в 50% также является причиной нозокомиальных инфекций [П.П. Огурцов, В.П. Нужный 2001]. В 7-10% установить этиологию бактериальных инфекций не представляется возможным.

Причинами развития ЦП является хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) (от 20% до 95% случаев в различных странах). Вирусные гепатиты в 10-40% случаях приводят к возникновению ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГКЦ). ЦП алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии является фактором риска развития бактериальных инфекций [B.C. Савельев, Б.Р. Гельфанд, 2006].

Смертность от ИО у пациентов с ЦП достаточно высокая и составляет

около 25-50%. Данный показатель выше у больных ЦП с наличием ИО, чем у

пациентов с ЦП в отсутствие инфекций (5-20%), и значительно выше, чем у

3

пациентов с бактериальными инфекциями, но без ЦП [М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин, 2011]. Наиболее часто при ЦП диагностируются СБП - (8-32 %), пневмония (4-21%), инфекция мочевыводящих путей (520%), спонтанная бактериальная эмпиема плевры (1-3%), бактериемия (720%), инфекционный эндокардит (ИЭ) (0,34-1,33%) [В. Bernard, J-F.Cadranel, D. Valla et al., 1995; W.R. Caly, H. Seifert, 2005]. Системная воспалительная реакция (СВР) рассматривается как ключевое патогенетическое звено не только сепсиса, но и большого числа критических состояний неинфекционной природы [E.H.Forrest, C.D.J.Evans, S. Stewart 2005]. При помощи критериев СВР среди больных ЦП можно с высокой степенью достоверности выделить пациентов с риском развития ИО, органной дисфункцией, неблагоприятным исходом и определить показания для госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии, оценить эффективность лечения.

Малоизученными остаются особенности диагностики, течения, патогенеза и прогноза заболевания при сочетании ЦП и инфекционного процесса. Очевидна необходимость совершенствования исследований с целью определения спектра возбудителей инфекции у данной категории больных, поскольку при наличии инфекций (СБП, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей и др.) течение ЦП протекает более тяжело и связано с развитием частых осложнений.

Вышеприведенные сведения, свидетельствующие о недостаточной изученности причин возникновения инфекций, сопутствующих ЦП, подтверждают актуальность изучения клинических особенностей, диагностики и лечения больных ЦП с наличием ИО.

Цель исследования: оптимизировать методы диагностики и лечения, а также определить прогностические критерии развития инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени.

Задачи исследования

1. Установить частоту инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени алкогольной и алкогольно-вирусной этиологии класса В-С по Чайлд-Пью.

2. Выявить особенности клинической картины инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени.

3. Охарактеризовать спектр возбудителей бактериальных инфекций при циррозе печени.

4. Оценить прогностическую роль маркеров воспаления у пациентов с циррозом печени.

5. Усовершенствовать антибактериальную терапию инфекционных осложнений у больных циррозом печени.

Научная новизна

В рамках данной работы впервые проведено исследование большого комплекса показателей, отражающих различные механизмы развития, прогрес-сирования инфекционных осложнений при циррозе печени.

Проведено исследование уровня эндотоксина крови у пациентов с циррозом печени при наличием инфекционных осложнений.

Впервые установлена клинико-патогенетическая взаимосвязь между маркерами воспаления, тяжестью печеночно-клеточной недостаточности, инфекционными осложнениями больных циррозом печени.

Определен спектр микроорганизмов, вызывающих развитие инфекционных осложнений, проведена оценка эффективности проводимой антибактериальной терапии и частота развития резистентных штаммов.

Практическое значение На основе анализа результатов изучения клинических, лабораторных, инструментальных показателей дано обоснование эффективной диагностики, лечения и профилактики инфекционных осложнений. Разработаны методы рациональной фармакотерапии для больных циррозом печени при инфекционных осложнениях. Данные алгоритмы диагностики инфекционных ослож-

5

нений у больных циррозом печени внедрены и активно используются в государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Городской клинической больницы № 12» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы Материалы, вошедшие в диссертационную работу, ее основные положения были представлены и обсуждены на VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2009 г), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010 г., 2013,2014 г), на Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва 2011 г.), на конгрессе по питанию в 2013 г., на научно-практических конференциях сотрудников кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Положения, выносимые на защиту

1. Установленная частота встречаемости инфекционных осложнений у больных циррозом печени и спектр микробных агентов позволяют назначить оптимальную этиопатогенетическую терапию инфекционных осложнений.

2. Повышение уровня эндотоксина является достоверным маркером развития инфекции при цирроза печени и отражает как интенсивность, так и динамику регресса клинических проявлений инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени.

Публикации по теме диссертации По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы в отечественной литературе, 6 из них - в рецензируемых изданиях ВАК Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 223 страницах машинописи и иллюстрирована 40 таблицами, 25 рисунками и б клиническими наблюдениями. Состоит из введения, обзора современной медицинской литературы, описания клиниче-

6

ского материала и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 186 работ, из них: 30 отечественных и 156 зарубежных источников.

Личный вклад автора Подбор больных, проведение терапии ЦП и инфекционных осложнений, проведение антибактериальной терапии, анализ и статическая обработка полученных материалов.

Основное содержание работы Материалы и методы исследования.

• Работа выполнена в отделение гастроэнтерологии ГКБ №12 ДЗМ, на базе кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Данная работа была одобрена Этическим комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова. В рамках данной работы за 4 года (2008-2012 гг.) обследовано 1040 пациентов с ЦП. Из них, согласно критериям, включения и исключения пациентов в данное исследование вошло 248 (38%) пациентов с ЦП класса В-С по СЫЫ-Ри§Ь (С-Р). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Летальный исход отмечен у 56 (22,5%) больных. В качестве основного этиологического фактора развития ЦП у 207 (83,5%) пациентов установлены признаки ХАИ, алкогольно-вирусная этиологии ЦП диагностирована у 41 (16,5%) (из них: в 6 (2,4%) случаях выявляли маркеры инфицирования вирусном гепатита В (ВГВ) и в 35 (14,1%) - вирусном гепатита С (ВГС). ЦП класса В по С-Р установлен у 34 (13,7%) из 248 больных, у остальных 214 (86,3%) пациентов - ЦП класса С по С-Р. Длительность заболевания от момента постановки диагноза составила 3,2±1 года (МЕ - 2 года, ДИ=95%). Средняя продолжительность пребывания в стационаре у обследованных больных - 26,6±10,6 суток (МЕ - 27 суток, ДИ=95%). Возраст больных -М=52,9±10,9 лет (от 23 до 73 лет; МЕ=54,5 лет; ДИ=95%). Распределение по

полу было следующим: мужчин - 152 (61,3%), женщин - 96 (38,7%). Все

7

больные были разделены на четыре группы. Критериями деления явились: наличие или отсутствие ИО, а также исход заболевания. I группу составили 102 (41%) пациента с ЦП и ИО, во II группу вошли 90 (36%) пациентов с ЦП без инфекции, III группу составили 41 (17%) человек больных с инфекцией и летальным исходом, в IV группе - 15 (6%) пациентов с летальным исходом и отсутствием инфекции. Сравнение проводилось между пациентами с инфекцией и без нее, группы I и III в данном исследовании являлись группами контроля.

Методы исследования включали: клинический анализ периферической крови с подсчетом форменных элементов, клинический анализ мочи исследование мочи по Нечипоренко, биохимическое исследование сыворотки крови, определение иммуноглобулинов различных классов (IgA, IgM, IgG,) циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), ревматоидного фактора (РФ), уровня D-димеров, протеина С, Среактивного белка (СРБ), также оценивался лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ). Исследование уровня эндотоксина крови проводилось при помощи LAL-теста (хромогенный тест, НВТ, Голландия) проводилось двукратно: при поступлении в стационар (на 3-5 сутки) и через 3 недели (24-28 сутки) госпитализации. Также проводилось биохимическое исследование асцитической (АЖ) и плевральной жидкостей, цитологическое исследование АЖ. Микробиологические исследования крови, мочи, АЖ, плеврального выпота, мокроты, бронхиального лаважа, катетеров, трубок исскуственной вентиляции легких (ИВЛ) осуществлялись по стандартным методикам на питательных средах. Посев крови проводился трехкратно на кровяном агаре (мясо-пептонный агар + 5% баранья кровь). Для грамотрицательной флоры применяли среды Эндо, Молочно-солевая среда использовалась для выявления бактерий рода Staphilococcus. Микроорганизмы рода энтеробактерий определялись на среде энтерококк-агар, грибы и дрожжи - на сабуро-агаре. Также применялись жидкие питательные среды: тиогликолевая среда (факультативные анаэробные условия) для контроля стерильности. Ультрасонографическое исследование (УЗИ) органов брюш-

8

ной полости и почек проводилось всем пациентам с ЦП. Эзофагогастродуо-деноскопия (ЭГДС) проводилась для оценки состояния слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода (ВРВП). Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях, выполнялась при поступлении и признаках ухудшения состояния пациента. Бронхоскопия с санацией трахебронхиального дерева выполнялась пациентам с ЦП и пневмонией, обострением хронического бронхита. Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась пациентам с наличием кардиальной патологии, а также при подозрении на развитие ИЭ. Оценка тяжести заболевания и определение прогноза проводились по следующим показателям: индекс Meddrey, коэффициент MELD, шкала Lille, модель ABIC, оценка по GANS. Данные показатели рассчитывались при поступлении пациента в стационар и на 24-27 сутки госпитализации.

Результаты и их обсуждение

За период наблюдения ИО диагностированы у 143 пациентов с ЦП из 248 больных, что составило 57,6% обследованных пациентов. Наиболее часто течение ЦП осложнялось обострением хронического пиелонефрита - у 67 (46%) пациентов, при этом у 15 (22%) из них обострение хронического пиелонефрита сочеталось с другими инфекциями. Внебольничная пневмония диагностирована у 14 (10%) пациентов с ЦП, нозокомиальная пневмония - у 24 (17%). СБП - у 15 больных ЦП, у 9 (60%) из них СБП оказался не единственным источником ИО. ИЭ выявлен у 5 (3,4%) больных с ЦП, при этом все случаи ИЭ диагностированы лишь при аутопсии и сопровождались наличием очагов инфекции в других органах. Инфекция мочевыводящих путей выявлена у 6 (4%) пациентов (рис. 1).

1 группа (ЦП+ИО) Ш группа

(ЦП1еН-ИО)

* хр. пиелонефрит

■ инфекция мочевых путей СБП

■ИЭ

■ пневмония

Рис 1. Спектр выявленных ИО у пациентов с ЦП (п=143)

Также у пациентов I и III групп были диагностированы редко встречающиеся ИО. Как уже было отмечено выше, все эти осложнения сочетались с обострением хронического пиелонефрита (рис. 2). В I группе: инфекции мягких тканей: гангрена мошонки, абсцесс нижней челюсти, рожистое воспаление нижних конечностей сочетались с обострением хронического пиелонефрита. В III группе: пиелонефрит, пневмония, ИЭ и сепсис выявлены у 4 (9,7%) пациентов; пиелонефрит, пневмония и сепсис — у 2 (4,8%); СБП, пневмония и пиелонефрит - у 1 (2,4%) (рис. 4). Таким образом, в III группе отмечено увеличение количества пациентов с сепсисом, появление больных с ИЭ, в отличие от показателей I группы (рис. 2).

_6.

■ сепсис

■ СБП

■ абсцесс нижней челюсти

■ инфекция мягких тканей

■ пневмония

■ ИЭ

I группа

III группа

Рис. 2. Инфекции у пациентов с ЦП, ассоциированные с хроническим пиелонефритом.

Характеристика биохимических маркеров воспаления и их клиническое значение у пациентов с циррозом печени

Проведена оценка биохимических показателей, используемых в клинической практике в качестве воспалительных маркеров: фибриноген, протеин С,

D-димеры, С реактивный белок (СРБ), ЦИК. При сравнении показателей I и II групп на момент поступления в стационар уровни СРБ и D-димеров были достоверно выше у пациентов с ЦП+ИО (р<0,05). При сравнении пациентов с инфекцией (I и III группы), в группе пациентов с инфекцией и летальным исходом (III группа) на 3-4 сутки госпитализации повышение уровня СРБ было достоверно выше, чем в группе выживших пациентов. D-димеры были значимо повышены в обеих группах, при этом достоверных различий не выявлено. При сравнении биохимических маркеров воспаления, выполненных при поступлении в стационар, у пациентов I и IV групп установлено, что D-димеры, СРБ были значительно увеличены в обеих группах, также отмечено снижение протеина С в обеих группах практически в два раза от нормы, при этом статистически значимых закономерностей выявлено не было (табл.1).

Таблица 1. Маркеры воспаления у пациентов с ЦП и ИО.

Показатели (референсные значения) I гр. (ЦП+ИО) II гр. (ЦП) III гр. (ЦП1й+ИО) IV гр. (щад

Лейкоциты (4-9 х105/мкл) 10,4 7* 16* 14,6*

ЛИИ 8 2* 8* 3*

Фибриноген (2-4 г/л) 2,3 2,4 2 2,3

Протеин С (80-110%) 44,9 45,9 34,2 42,4

О-димеры (63-246 мг/мл) 640 359,5** 601,9** 536,4**

ЦИК (0-55 Ед) 7,58 12,3 14 8

СРБ (0-5 мг/л) 29 22*** 32,5*** 28***

РФ (90-15 мг/мл) 13,83 5,3 52,3 15

*Р|<0,001 сравнение показателей I и II группы; **Р2<0,005 сравнение показателей I и III группы; ***Р3<0,005 I1! сравнение показателей I и IV группы

Те же статистические закономерности прослеживаются и к 3 неделе госпитализации. Так отмечается достоверное снижение О-димеров и СРБ в обеих группах, повышение уровня протеина С. К 21-24 суткам в динамике отмечено следующее: в группе пациентов с ИО и летальными исходом уровень Б-

димеров, СРБ был достоверно выше, чем у больных I группы. Также выявлены более низкие значения фибриногена и протеина С в III группе (табл. 2).

Таблица 2. Маркеры воспаления у пациентов с ЦП и ИО к 21-24 суткам пребывания в стационаре.

Показатели (референсные значения) I гр. (ЦП+ИО) II гр. (ЦП) III гр. (ЦП1а+ИО) IV гр. (ЦП,с)

Лейкоциты (4-9 хЮЗ/мкл) 10,3 7,25* 15,9* 20,7

ЛИИ 4* 1* 6* 3*

Фибриноген (2-4 г/л) 2,2 2,1 2 2,2

Протеин С (80-110%) 48,3 51 34,2 34,2

О-димеры (63-246 мг/мл) 374,1 241,3* 601,9* 574,3*

ЦИК (0-55 Ед) 11,2 9,75 14 5,2

СРБ (0-5 мг/л) 17 7 32,5* 25*

РФ (90-15 мг/мл) 10,4 1,4 52,3 33,1

*Р<0,001

Особенности течения ИО у больных ЦП

У пациентов I группы (ЦП+ИО) чаще всего диагностировали обострение хронического пиелонефрита (п=45) и инфекции нижних мочевых путей (п=3). В III группе (ЦПе,+ИО) у 19 пациентов из 41 выявлена мочевая инфекция, при этом только у 4 больных из 19 выявлен пиелонефрит в стадии обострения, как единственный источник инфекции. У 3 пациентов диагностированы признаки мочевой инфекции без поражения почек (рис. 3).

СБП выявлен у 21 пациента I группы (ЦП+ИО) и у 3 больных - в III группе (ЦП1е,+ИО). Жалобы на боли в животе предъявляли только 3 пациента I группы, в III группе пациенты боли в животе не отметили. Наиболее часто встречались разлитые, ноющие и распирающие боли в животе без чёткой локализации, отсутствие перитонеальной симптоматики. Повышение температуры тела зафиксировано только у 4 пациентов I группы.

I группа III группа

Рис. 3. Клинические проявления хронического пиелонефрита и мочевой инфекции у больных с ЦП.

У 10 пациентов I группы при развитии СБП нами отмечено отсутствие эффекта от диуретической терапии, быстрое нарастание количества АЖ, появление и/или прогрессирование признаков гепаторенального синдрома (ГРС). В III группе данные симптомы выявлены у всех больных (п=3). При этом недостаточный ответ на диуретическую терапию, а также усиление азотемии и снижение темпа диуреза являлись первичными и часто основными симптомами СБП. Диспепсические проявления, такие как: тошнота, рвота, парез кишечника выявлены у 7 пациентов I группы и у 3 больных III группы. Кроме того у всех больных обеих групп отмечены признаки усугубление ПЭ.

Гнойно-воспалительные заболевания дыхательной системы (пневмония, обострение бронхита) выявлены у 21 больного I группы (ЦП+ИО) и у 22 пациентов III группы (рис. 4).

Среди пациентов I группы (ЦП+ИО) у 39 больных из 102 выявлено повышение эндотоксина крови при поступлении в стационар (МЕ=20,5 МЕ/мл; ДИ=0,2-1 ЮМЕ/мл).

■ одышка

■ кашель

Шболи в грудной клетки

■ гипертермия

■ нарастание ПЭ

Рис. 4. Гнойно-воспалительные заболевания дыхательной системы

I группа III группа

у обследованных пациентов.

Значение определения эндотоксина у больных с ЦП и ПО

Наибольшее повышение уровня эндотоксина зафиксировано при развитии СПБ: уровень эндотоксина составил от 60 МЕ/мл до 110 МЕ/мл, что значительно выше, чем у пациентов с ЦП и другими ИО. Так, при пневмонии уровень эндотоксина достигал 50 МЕ/мл, при обострении пиелонефрита - 22 МЕ/мл (рис. 5).

■ СБП

■ пневмонии ИЭ

■ хр. пиелонефрит

Рис. 5. Уровень эндотоксина у пациентов с инфекцией до и после лечения.

К третьей неделе госпитализации у 15 больных с нормальным уровнем эндотоксина крови при поступлении в стационар зафиксировано повышение эндотоксина до 16 МЕ/мл (МЕ=5,0 МЕ/мл; ДИ=0,26-90 МЕ/мл), что позволило заподозрить и диагностировать развитие нозокомиальных инфекций. В среднем к 21-24 суткам госпитализации у пациентов I группы отмечено снижение уровня эндотоксина крови на фоне проводимой антибактериальной терапии (МЕ=9,7 МЕ/мл; ДИ=0,26-90 МЕ/мл). При проведении статистического анализа отмечено достоверное снижение уровня эндотоксина у больных с ЦП и ИО (р<0,05) к третьей неделе госпитализации.

Среди больных II группы (ЦПбезИО) у 22 из 90 пациентов выявлено повышение эндотоксина при поступлении в стационар (МЕ=0,82 МЕ/мл; ДИ=0-50 МЕ/мл), к 21-24 суткам пребывания в стационаре он составил (МЕ=1,02 МЕ/МЛ; ДИ=0-40 МЕ/мл). При этом во II группе развития инфекционного процесса диагностировано не было. Статистических закономерностей динамики эндотоксина обследованных пациентов данной группы не выявлено.

В III группе (ЦП^+ИО) на 3-5 сутки госпитализации у 22 больных выявлено повышение уровня эндотоксина крови (МЕ=15,7 МЕ/мл; ДИ=0,12-110 МЕ/мл). К третьей неделе госпитализации у 10 больных отмечено повышение эндотоксина до 12,4 МЕ/мл (МЕ=10,2 МЕ/мл; ДИ=0,4-90 МЕ/мл), зафиксировано развитие нозокомиальных инфекций. В среднем к 21-24 суткам госпитализации у пациентов I группы отмечено снижение уровня эндотоксина крови на фоне проводимой терапии (МЕ=9,7 МЕ/мл; ДИ=0,26-90 МЕ/мл), а при проведении статистического анализа отмечено достоверное снижение уровня эндотоксина у больных с ЦП и ИО (р<0,05) (рис. 6).

60

60 50 40 30 20 10 0

I гр. (1-3 I гр. {21- Пгр. (1- Игр. III гр. III гр. IV гр. IV гр. сутки) 24 3 сутки) (21-24 (1-3 (21-24 (1-3 (21-24 сутки) сутки) сутки) сутки) сутки) сутки)

Рис. 6. Уровень эндотоксина крови у пациентов ЦП и ИО при поступлении в стационар (3-4 сутки госпитализации) и 21-24 сутки госпитализации.

Бактериологическое исследование у больных с ЦП и ИО

При бактериологическом исследовании положительные результаты посевов отмечены у 41 (84%) пациента с ИО. Спектр и частота выявленных микроорганизмов представлены на рис. 9.

15,7

10,2

ом

1.02

ода

0,01

Escherichia coli Enterococcus sp. Klebsiella pneumonia Enterococcus faecalis Staphylococcus epidermidis Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp Staphylococcus aureus

Рис. 9. Выявленные микроорганизмы у больных циррозом печени и инфекционными осложнениями.

В нашем исследовании преобладали пациенты с наличием инфекции, ассоциированной с Escherichia coli (Е. coli) и Enterococcus faecalis (Ent. faecalis), что не противоречит данным литературы о частоте встречаемости грамотри-цательной флоры у больных с ЦП. У 8,2% больных инфекции были обусловлены синегнойной палочкой, у 2% - Acinetobacter spp. - микроорганизмами, вызывающим нозокомиальные инфекции. У 22,4% ИО вызваны сочетанием двух и более микроорганизмов: Ent. faecalis + Е. coli — у 10,2%; Pseudomonas aeruginosa + Е. coli - 8,1%; Ent. faecalis +Klebsiella pneumonia - у 1 2%; E. coli + Staphylococcus aureus - (2%) (табл. 3).

Таблица 3. Чувствительность к антибактериальным препаратам

у обследованных пациентов с ЦП.

Микроорганизмы 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Escherichia coli - - - + + + + + 0 + 0 0

Enterococcus sp. - - - - + - + + 0 + 0 0

Klebsiella pneumonia - - - - - - + + 0 + + +

Enterococcus faecalis + - + - 0 0 0 + + -

Staphylococcus epidermidis - - - - - - + + 0 + + 0

Proteus mirabilis + + + + + + + + + + + +

Pseudomonas aeruginosa - + + 0 + 0 +

Acinetobacter spp + + + 0 + +

Staphylococcus aureus + + + + + + 0 0 0

1 - ампициллин, 2 - цефатоксим, 3 - цефазолин, 4 - ципрофлоксацин, 5 - амикацин, 6 -гентамицин, 7 - цефтазидим, 8 - имипинем, 9 - котримаксозол, 10 - меронем, 11 - ванко-мицин, 12 - левофлоксацин, «+» чувствительность, «-» резистентность, 0 - определение чувствительности не проводилось

Как и при обострении мочевой инфекции, хронического пиелонефрита (ХП), так и при СБП у пациентов с ЦП выделены грамотрицательные бактерии. При бактериологическом исследовании у 56,9% из них обнаружен рост патогенной микрофлоры (в 22,3% случаев - Е. coli, в 22,3% - Ent. faecalis, в 5,2%— Streptococcus В-гемолитический).

При проведении бактериологического исследования мокроты и бронхиальных смывов положительные посевы выделены только у 9 больных с пневмонией, у 3 пациентов отмечалось сочетание бактериальной флоры и грибов (Kl. pneumonia+Candida albicans).

У всех пациентов (п=5) с ИЭ при проведении аутопсий брались посевы вегетаций. Установлено, что у 5 больных был выявлен рост условно-патогенных бактерий (Klebsiella pneumonia), у 1 - Ent. faecalis и Staphylococcus aureus.

Наличие антибиотик (А/Б) резистентности к основным препаратам, используемым для лечения бактериальных инфекций, часто затрудняло (до получения результатов бактериологического исследования АЖ) назначение терапии больным с ЦП с целью профилактики СБП либо для этиопатогенети-ческой терапии данного инфекционного осложнения

Таким образом, у большинства пациентов с ЦП и инфекционным процессом в нашем исследовании выявлена резистентность к основным группам А/Б препаратов, часто применяемым в клинической практике. Данная ситуация, по-видимому, обусловлена также частым применением цефалоспоринов и фторхинолонов с целью профилактики ИО у пациентов с ЦП. В нашем исследовании у 149 больных в анамнезе имелись указания на применение А/Б этих групп, что впоследствии, вероятнее всего, и способствовало формированию антибиотикорезистентности.

Выводы

1. Частота выявленных инфекционных осложнений у пациентов с циррозом печени различной этиологии класса В-С по Чайлд-Пью составила 57,6%. Спектр инфекционных осложнений представлен инфекциями мочевыводя-

17

щих путей и бронхолегочной системы, спонтанным бактериальным перитонитом (10,1%). Инфекции мягких тканей, инфекционный эндокардит и выявлялись чаще (3,4%), чем в популяции, частота обнаружения сочетанных инфекций составила 10 %.

2. Начальные проявления инфекционных осложнений у больных циррозом печени нередко маскировались симптоматикой осложнений цирроза печени — печеночной энцефалопатией, отечно-асцитическим и геморрагическим синдромами, а клиническая картина отличалась апирогенией, латентным течением.

3. Наиболее часто внебольничные инфекционные осложнения у больных циррозом печени вызывались грамотрицательными бактериями (89,3%), а нозокомиальные инфекции - условно-патогенными микроорганизмами (69,%) и грибковой флорой (17%).

4. Прогностическая ценность применяемых маркеров воспаления у больных цирроза печени не высока. Нарастание уровня СРВ и О-димеров явля-еться предикторами развития инфекции, а у части пациентов летального исхода.

5. Повышение уровня эндотоксина крови отражает наличие грамотрица-тельных бактерий, что свидетельствует о необходимости поиска очага инфекции.

6. Антибактериальная терапия инфекционных заболеваний у больных с циррозом печени, проводимая в соответствии с международными рекомендациями является недостаточно эффективной в связи с частой резистентностью к ней выявленных микроорганизмов. Применение антибиотиков резерва и антимикотических препаратов следует рассматривать как терапию выбора.

Практические рекомендации

• Лейкоцитоз, наличие юных форм нейтрофилов у больных циррозом печени требуют углубленного обследования с целью исключения инфекционного очага.

• Нарастание азотемии повышение D-димеров и СРБ являются предикторами развития инфекционного процесса у больных циррозом печени. . Профилактика бактериальных инфекций у больных циррозом печени должна проводиться при наличии лейкоцитоза, эпизодов СБП, кровотечениях из варикозных вен пищевода и желудка. Целесообразно назначать антибактериальные препараты из группы ансамицинов.

• При диагностике инфекции у больных с ЦП до получения микробиологических результатов целесообразно назначать антибактериальные препараты широкого спектра групп резерва, с целью профилактики грибковых инфекций возможно использование антимикотических средств с учетом гепатотоксичности.

Публикации, содержащие основные научные результаты диссертации Публикации, содержащие основные научные результаты диссертации.

1. Мерзликина,Н.Н., Гепатопульмональный синдром: патогенетические механизмы, диагностика и лечение/ Сторожаков Г.И., Карабиненко A.A., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г., Мерзликина,Н.Н., Косюра С.Д., Касимов А.О.// Российский медицинский журнал. - 2008.- №5. - С. 59.

2. Мерзликина, H.H. Особенности течения инфекционных осложнений при циррозе печени. / Г. И. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Л.Ю. Ильченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологин. - 2009. - №5. - С. 10-16.

3. Мерзликина, H.H., Некоторые механизмы развития бактериальных осложнений у больных циррозом печени. / H.H. Мерзликина, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, P.C. Осканова, Г.И. Сторожаков// Сборник научных работ кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. - 2012. - С. 77-82.

4. Мерзликина, H.H. Инфекционный эндокардит как редкое осложнение цирроза печени. / Г. И. Сторожаков, Е.А. Луговкина, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Л.Ю. Ильченко, С.Д. Косюра // Архив внутренней медицины. - 2012. - №6(8). - С. 45-50.

5. Мерзликина, H.H. Маркеры воспаления у пациентов с циррозом печени с наличием инфекционных осложнений. / Г. И. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Л.Ю. Ильченко, H.H. Теребилина, Л.Ф. Панченко, В.Ю. Баронец // Архив внутренней медицины. -2013. -№1(9).-С. 69-74.

6. Мерзликина, H.H. Некоторые механизмы развития бактериальных осложнений у больных циррозом печени. / H.H. Мерзликина, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, Г.И. Сторожаков // Доказательная гастроэнтерология. -2012.-№1,- С. 46-50.

7. Мерзликина, H.H. Особенности течения инфекций мочевых путей у пациентов с циррозом печени. / H.H. Мерзликина// Сборник материалов VII национального конгресса терапевтов, 7-9 ноября 2012г., -Москва. - С. 129

8. Storozakov G.I., S.Kosyura, N.Merzlikina, I. Fedorov, G Totolyan, Ly. Ilchenko, M Chicykina Structure of morbidity and mortality in patients with liver cirrhosis// Hepatology international - Vol.5. - №1. - P.217

9. Мерзликина, H.H. LAL-тест у пациентов с циррозом печени. / H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, С.Д. Косюра, Л.Ф. Панченко, H.H. Теребилина, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Сторожаков// Мат. 16 Российской конференции «Гепатология сегодня» в РЖГГК. - 2011. - №1. - прилож. №37. - С. 42.

10.Мерзликина, H.H. Маркеры воспаления у пациентов с циррозом печени и инфекционными осложнениями. / H.H. Мерзликина, И.Г. Сторожаков, И.Г. Федоров, P.C. Осканова, H.H. Теребилина, Л.Ф. Панченко, Л.Ю. Ильченко// 9 международный симпозиум гепатологов Беларуссии

«Актуальные вопросы гепатологии», 29-30 сентября, 2011 г., - Брест, -Беларусь,-С. 112-113.

П.Мерзликина, H.H. Значение определения эндотоксина крови при помощи LAL-теста у пациентов с циррозом печени. / И.Г. Сторожаков, Л.Ю. Ильченко, И.Г. Федоров, H.H. Теребилина, H.H. Мерзликина// VI Национальный конгресс терапевтов, 23-25 ноября 2011 г. - Москва. - С. 209.

12.Мерзликина, H.H. Структура осложнений и летальность у больных циррозом печени. / И.Г. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко// мат. 14 Российской конференции «Гепатология сегодня» в РЖГГК. - 2009. - №1 Прилож. №33. -С. 19.

13.Мерзликина, H.H., Антибактериальная терапия у больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений. / И.Г. Сторожаков, H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко// Сб. материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2009. - С. 264.

14.Мерзликина, H.H., Особенности течения вирусных циррозов печени у больных с хронической алкогольной интоксикацией. / H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян, С.Д. Косюра, И.Г. Сторожаков//Тезисы VIII Российской конф. с междунар. участием «Вирусные гепатиты», 2628 мая 2009 г., «Мир вирусных гепататитов», №3. - 2009. - С68.

15.Мерзликина, H.H. Диагностика и лечение циррозов печени в городском стационаре. / И.Г. Сторожаков, И.Г. Федоров, H.H. Мерзликина, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко// Сборник материалов IV национального конгресса терапевтов. - М. - 2009. - С. 243.

16.Мерзликина, H.H. Многообразие бактериальных инфекций (пиелонефрит, пневмония, эндокардит, сепсис) у пациентки с атакой острого алкогольного гепатита. / H.H. Мерзликина, И.Г. Федоров, H.H. Теребили-

на, Л.Ю. Ильченко, Г.И. Сторожаков // Трудный диагноз в гастроэнтерологии. - М. - 2014. С. 98 -104 (сигнапьнеый экземпляр).

17.Мерзликина, H.H. Синдром Zive - редкая клиническая форма алкогольной болезни печени. / И.Г. Федоров, М.А. Чичкина, H.H. Мерзликина, Г.Г. Тотолян, Л.Ю. Ильченко // Трудный диагноз в гастроэнтерологии. - М. - 2014. - С. 120-128 (сигнальный экземпляр).

18.Мерзликина, H.H. Влияние абстиненции на течение и исход алкогольного гепатита тяжелого течения. / Е.И. Пожарицкая, И.Г. Федоров, С.Д. Косюра, H.H. Мерзликина, М.А. Чичкина, Е.А. Степанова // Трудный диагноз в гастроэнтерологии. - М. - 2014. - С. 129-139 120128 (сигнальный экземпляр).

19.Мерзликина, Н.И. Маркеры воспаления у пациентов с циррозом печени и инфекционными осложнениями. / Н.И. Мерзликина, Г.И. Сторожаков, И.Г. Федоров, P.C. Осканова, H.H. Теребилина, Л.Ф. Панченко, Л.Ю. Ильченко// Мат. 9 международного симпозиума гепатологов Беларуси «Актуальные вопросы гепатологии», 29-30 сентября, 2011 г., -Брест, - Беларусь. - С. 132-133.

20.Мерзликина, H.H. Влияние абстиненции на течение и исход алкогольного гепатита тяжелого течения. / Г.И. Сторожаков, Е.И. Пожарицкая, И.Г. Федоров, С.Д. Косюра, Н.В. Петренко, A.B. Патюков, H.H. Мерзликина, М.А. Чичкина, Л.Ю. Ильченко// Лечебное дело. - 2011. -№1. - С. 105-114.

21.Мерзликина, H.H. Особенности диагностики и лечения бактериального эндокардита у пациентов с циррозом печени. / H.H. Мерзликина, Г.И. Сторожаков, И.Г. Федоров, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко// Мат. научно-практической конф. «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Василенковские чтения). - М. - 2010. - С. 87

22.Мерзликина H.H. Нарушения механизмов, контролирующих реакцию

иммунных печеночных клеток на эндотоксин, в патогенезе алкоголь-

индуцированных заболеваний печеней. Гипотеза «двойного удара» /

22

Мерзликина H.H. , Панченко Л.Ф., Пирожков Л.Ф. Теребилина H.H., Наумова Т.А., Баронец В.Ю., Шойбонов Б.Б.,Журавлена A.C.// Журнал "Патологическая физиология и экспериментальная терапия". 2012- № 4.-С.117-127.

Список сокращений

IgA -иммуноглобулин класс А

IgG - иммуноглобулин класс G

IgG - иммуноглобулин класс G

IgM - иммуноглобулин класс М

А/Б - антибактериальные препараты

ВГВ - вирусный гепатит В

ВГС - вирусный гепатит С

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГРС - гепаторенальный синдром

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИО - инфекционные осложнения

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

ПЭ - печеночная энцефалопатия

РФ - ревматоидный фактор

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

СВР - системная воспалительная реакция

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СРБ - С реактивный белок

ТСЧ - тест связи чисел

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ХП - хронический пиелонефрит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - цирроз печени

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность своему научному руководителю академику РАН, д.м.н., профессору Сторожакову Г.И., всестороннюю помощь и поддержку. Моя искренняя признательность д.м.н. профессору Ильченко Л.Ю., за постоянное внимание, помощь и полученные знания. Особую благодарность за помощь в подготовке и выполнении диссертации автор выражает коллективу отделения гастроэнтерологии ГБУЗ ГКБ №12 ДЗ г. Москвы и зав. отделением к.м.н. Федорову И.Г. Глубокую благодарность за сотрудничество выражаю НИИ Наркологии лаборатории биохимии зав. лабораторией академик РАН, д.м.н. Панченко Л.Ф, сотрудникам лаборатории Теребилиной H.H.

Подписано в печать: 01.06.2015 Объем: 1,0 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 417 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru