Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом - тема автореферата по медицине
Тутнов, Денис Александрович Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом

На правах рукописи

ТУТНОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ

14.00 05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЭ1651Б2

Москва-2008

003165162

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И М Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ДРАПКИНА

Оксана Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ

Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор ДОЩИЦИН

Владимир Леонидович

Ведущая организация: 2-й Центральный военный клинический госпиталь имени П В Мандрыка

Защита диссертации состоится «£■£» уЬбв^огъ о^ 2008 г в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан « » ^вхб^лт*»-2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АГ-БП группа пациентов с артериальной гипертензией без

установленного заболевания печени

АГ+СГ группа пациентов с артериальной гипертензией и

стеатогепатитом

АД артериальное давление

АК аортальный клапан

АлАТ аланиновая аминотрансфераза

АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза

АСП алкогольный стеатоз печени

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВПСАД индекс времени повышенного систолического АД

ИВПДАД индекс времени повышенного диастолического АД

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

КДР конечно-диастолический размер

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МЖП межжелудочковая перегородка

МК митральный клапан

МС метаболический синдром

НАСГ неалкогольный стеатогепатит

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

ОБ объем бедер

ОТ окружность талии

ОХ общий холестерин

ПЖ правый желудочек

р уровень достоверности различий между группами

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СЖК свободные жирные кислоты

СМАД суточное мониторирование АД

СНС симпатическая нервная система

СНСАД степень ночного снижения АД

ССДАД среднесуточное диастолическое АД

СССАД среднесуточное систолическое АД

ТГ триглицериды

ТК трикуспидальный клапан

УЗИ ультразвуковое исследование

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

РРАИ рецептор активаторов пролиферации пероксисом

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Артериальную гипертензию (АГ) по праву можно назвать болезнью XXI века Сегодня примерно 30% взрослого населения земного шара имеют повышенное артериальное давление (АД) Долгие годы эта болезнь, зачастую исподволь, повреждает сердце, сосуды, головной мозг, почки В том случае, если эффективное своевременное лечение не проводится, она заявляет о себе инфарктом миокарда (ИМ), нарушением мозгового кровообращения, слепотой, почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью

Распространенность заболеваний печени приняла угрожающие масштабы В нашей стране примерно треть населения страдает теми или иными заболеваниями печени Наиболее часто в повседневной работе интернистам приходится сталкиваться с алкогольным стеатогепатитом (АСП), неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), вирусными и лекарственными заболеваниями печени

Связь между болезнями печени и АГ подчас является очень тесной Например, в ряде случаев прием препаратов, улучшающих функцию печени (кортикостероиды при аутоиммунном гепатите), приводит к АГ или ухудшают течение уже имеющейся АГ В последнее время нередко приходится обследовать и лечить больных с метаболическим синдромом (МС), у которых наряду с АГ наблюдаются абдоминальное ожирение, изменение толерантности к глюкозе и стеатоз печени Все применяемые антигипертензивные препараты в той или иной степени метаболизируются печенью Для лечения больных с сопутствующей АГ и стеатогепатитом целесообразно выбирать такие лекарственные средства, которые имеют преимущественно почечный путь элиминации

Все вышеизложенное доказывает трудность диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями

печени, в частности с НАСГ, чем и определяется актуальность выбранной темы диссертационного исследования

Цель работы

изучить особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Задачи исследования

1 Изучить клинические особенности течения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

2 Оценить размеры камер сердца, степень гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных артериальной гипертензией с неалкогольным стеатогепатитом

3 Разработать оптимальный алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Научная новизна

1 В рамках работы проведено детализация принципов клинической диагностики артериальной гипертензии при сопутствующем поражении печени

2 Всем больным с артериальной гипертензией, включенным в работу, исследованы основные показатели диастолической и систолической функции левого желудочка (ЛЖ) с проведением допплеровского анализа, а также произведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) Детально изучена клиническая картина артериальной гипертензии, протекающей на фоне стеатогепатита

3 В рамках настоящего исследования пациенты были рандомизированы в

группы с различными режимами антигипертензивной терапии для оценки их эффективности и безопасности Все вышеперечисленное в конечном итоге привело к усовершенствованию диагностических алгоритмов обследования больных и выработке оптимальных схем лечения пациентов с АГ и заболеваниями печени на основе антигипертензивной терапии лизиноприлом и амлодипином Разработан для широкого применения в общей врачебной практике алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Практическая значимость

Больные АГ со стеатогепатитом в сравнении с пациентами без заболеваний печени характеризуются более высокими уровнями АД (как САД, так и ДАД), с нарушением суточного профиля АД, с недостаточным снижением АД в ночные часы

У больных АГ в сочетании со стеатогепатитом выявляются высокая степень инсулинорезистентности и нарушения липидного обмена

Высокая степень инсулинорезистентности (ИР) у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом тесно связана с ухудшением функционального состояния печени и сердечно-сосудистой системы

В качестве дополнительного критерия диагностики стеатогепатита предлагается использовать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов, поскольку эти изменения липидного спектра отмечается у 96,67% обследованных больных со стеатогепатитом

Комплексное лечение больных АГ в сочетании со стеатогепатитом оказывает достоверный положительный эффект в отношении нормализации профилей суточного АД, липидного спектра и гликемии

Реализация результатов исследования

Результаты работы используются в научной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И М Сеченова при проведении практических занятий, лекций, элективов, в работе практических врачей Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им В X Василенко Московской медицинской академии имени И М Сеченова (директор клиники, заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В Т Ивашкин) Также они могут с успехом применяться врачами-терапевтами, гепатологами, кардиологами, эндокринологами как в условиях стационара, так и в поликлинической практике

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 Артериальная гипертензия в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом характеризуется более тяжелым течением, что выражается в более высокой степени повышения АД, нарушении суточного профиля АД и поражении органов-мишеней

2 У больных с НАСГ и АГ отмечается более выраженная гипертрофия миокарда, чаще регистрируется диастолическая дисфункция

3 Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, выявляемые у пациентов с НАСГ, влияют на прогноз пациентов с АГ

4 Наиболее эффективная стратегия лечения пациентов с АГ в сочетании с НАСГ - комплексная - заключается в параллельном воздействии на различные звенья патогенеза с помощью антигипертензивных, гиполипидемических, гипогликемических препаратов

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им И М Сеченова (Москва, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликованы в центральной печати 5 научных

работ

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста и включают введение, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводы и практические рекомендации, список литературы из 189 источников (54 отечественных и 135 зарубежных авторов) Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа основана на анализе результатов обследования и лечения 104 больных, которые проходили обследование на базе отделения кардиологии (заведующая отделением - д м н, профессор Оксана Михайловна Драпкина) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В X Василенко (директор клиники академик РАМН, д м н, профессор Владимир Трофимович Ивашкин) ММА им И М Сеченова, за период с декабря 2004 г по декабрь 2006 г

Исследование спланировано в два этапа ■ первый этап - сравнительное исследование типа «случай - контроль», для изучения особенностей течения АГ у пациентов со стеатогепатитом и при его отсутствии

■ второй этап - лабораторно-инструментальное рандомизированное проспективное клиническое исследование с последовательным включением пациентов для определения оптимальной тактики лечения пациентов с АГ и стеато гепатитом

Основную группу составили 60 больных с АГ в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом (группа АГ+СГ) В группу контроля вошли 44 пациента с АГ без установленного заболевания печени (группа АГ-БП)

В исследование не включали больных с указаниями на лекарственный или токсический гепатит, злокачественным течением АГ, осложнениями АГ (острый инфаркт миокарда, острый инсульт), сердечной, печеночной, почечной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета (СД)

На первом этапе исследования все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее изучение жалоб и сбор анамнеза, лабораторные анализы (включая исследование липидного спектра, определение уровней инсулина и С-пептида), ЭКГ, суточный мониторинг АД (зав отделением функциональной диагностики — к м н Лобанова НА) и ЭхоКГ (врач отделения функциональной диагностики — Ю А Бурмакин)

По данным СМАД оценивались следующие параметры среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление (СССАД и ССДАД), средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы, индексы времени повышенного САД и ДАД Для анализа выраженности суточного ритма АД рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (СНСАД)

При проведении ЭхоКГ, помимо оценки толщины стенок миокарда, вычисления конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размеров (КСР) ЛЖ, функции клапанного аппарата, все больным производилась оценка диастолической функции ЛЖ

На втором этапе для оценки эффективности и безопасности различных режимов антигипертензивной терапии группа больных АГ в сочетании со стеатогепатитом была разделена на 3 подгруппы

1) применения лизиноприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа 1/1, п=23 (38,3%),

2) применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа 1/2, п=22 (36,7%),

3) применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ (подгруппа 1/3, п=15 (25%) Схема исследования представлена на рис 1

Контрольная группа (II) была сформирована из 44 пациентов с АГ без указаний на болезнь печени Начальная доза лизиноприла составляла 10 мг в 1 прием При недостаточном эффекте доза увеличивалась в несколько этапов до максимальной, которая составляла 40 мг Средняя доза лизиноприла составляла 20,5 мг

Начальная доза каптоприла составляла 25 мг в 2 приема При недостаточном эффекте доза увеличивалась в несколько этапов до максимальной, которая составляла 150 мг (разделенная на 3 приема) Средняя доза каптоприла составляла 90,2 мг

Основным препаратом в подгруппе 1/3 был амлодипин Начальная доза амлодипина составляла 5 мг 1 раз в день с увеличением до 10 мг при недостаточной эффективности Средняя доза амлодипина составляла 8,56 мг

В этих подгруппах и в группе больных АГ без указаний на болезнь печени оценивались изменения показателей СМАД через 12 недель после начала лечения по сравнению с исходным уровнем

лизиноприл с подключением второго препарата при недостижении целевого АД, п=23 (38,3%)

каптоприл с подключением второго препарата при

день 1й день 2- 5-й день 5- 8-й

12-я неделя

Скрининг Визит 1

Визит 2

Рандомизация Визит 3 СМАД 1

Завершение исследования Визит 4 СМАД 2

Рис.1. Дизайн второго этапа исследования

Статистическая обработка данных

Анализ данных проводился с использованием программы «БТАИБИСА», были вычислены описательные статистики, критерий хи-квадрат и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна - Уитни и Стьюдента. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группу больных АГ без заболеваний печени (АГ-БП) составили 25 (56,8%) мужчин и 19 (43,2%) женщин, а группу пациентов со стеатогепатитом (АГ+СГ) -26 (43,3%) мужчин и 34 (56,7%) женщины Средний возраст пациентов в группе АГ-БП на момент включения в исследование составил 53,1±15,5 лет, а в группе АГ+СГ - 56,9±14,6 лет Различия в исследуемых группах по полу и возрасту не достигли уровня статистической значимости

У больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с пациентами с АГ без указаний на болезнь печени были выше систолическое, среднее и диастолическое АД (154,08±25,21 и 181,36±25,27, 115,63±13,2 и 131,17±14,5, 96,41±11,27 и 106,02±12,87, мм рт ст соответственно, р<0,001 для всех различий), ЧСС (92±25,67 и 80±21,90, уд/мин, р<0,04), глюкоза крови натощак (5,9±2,01 и 4,8±2,52, ммоль/л, р<0,001), АлАТ (70,93±34,31 и 22,47±9,39 МЕ/л, р<0,001) и АСАТ (67,90±32,60 и 19,93±8,86 МЕ/л р<0,001), общий билирубина (1,01±0,43 и 0,73±0,26 мг%, р<0,001), КФК (75,45±20,05 и 47,86±7,84 МЕ/л, р<0,04), а также чаще диагностировалось увеличение печени

Уровни ОХС (264±31,3 мг%) и ТГ (244,6±133,3 мг%) статистически достоверно (р<0,05) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9+83,0 мг% соответственно) Интересно, что у этих пациентов также прослеживалась тенденция к увеличению уровня ХС ЛПВП, обладающего кардиопротективными свойствами, что может обусловливаться избыточным приемом алкоголя этими больными У пациентов со стеатогепатитом имелась тенденция к росту ХС ЛПНП, однако она не достигла уровня статистической достоверности

Группа АГ+СГ характеризовалась высокими инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (уровень инсулина 24,6±13 уб 16,6±10 пмоль/мл в группе АГ-БП, р<0,001, уровень С-пептида 1977±576 уб 1487±482 пмоль/мл, р <0,001)

ИР и гиперинсулинемия выявлялись у 53 (88,33%) пациентов в группе АГ+СГ и у 23 (52,27%) больных в группе АГ-БП (р<0,005)

Подчеркнем, что обе группы были сопоставимы по показателям ИМТ и ОТ/ОБ, что позволило сравнить особенности течения АГ у пациентов со стеатогепатитом и у лиц с избытком массы тела в отсутствие поражения печени

В табл 1 приводятся показатели ЭхоКГ у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом или при отсутствии заболеваний печени

Таблица 1 - Результаты ЭхоКГ в группах АГ+СГ и АГ-БП

Показатель АГ+СГ, п АГ-БП, п р-уровень

Ширина просвета аорты, см 2,44±0,55 3,25±0,41 <0,001

Размер левого предсердия, см 3,73±0,37 3,09±0,46 <0,001

КСР ЛЖ, см 4,89±0,41 4,17±0,52 <0,001

КДР ЛЖ, см 5,68±0,60 5,01±0,46 <0,001

Толщина МЖП, см 1Д1±0,09 1,16±0,07 0,02

Толщина ЗС ЛЖ, см 1,20±0,08 1Д7±0,06 0,14

Фракция выброса, % 64,78±4,82 63,84±5,86 0,10

Наличие изменений МК, п (%) 17 (28,33%) 0 (0,00%) <0,001

Правое предсердие, см 3,64±0,20 3,78±0,45 0,05

Правый желудочек, см 2,06±0,40 1,87±0,19 <0,001

Наличие изменений АК, п (%) 20,00 4,55 0,02

Наличие изменений ТК, п (%) 0,00 4,55 0,09

Диастолическая дисфункция, п (%) 10 (16,67%) 1 (2,27%) 0,04

По данным эхокардиографического исследования, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявлялись сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 и 3,25±0,41 см), обусловленное атеросклерозом, и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии Также пациенты со стеатогепатитом обладали большими КДР и КСР ЛЖ (5,68±0,60 Ув 5,01±0,46 и 4,89±0,41 уб 4,17±0,52 см соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 УБ 1,87±0,19, см), левого предсердия (3,73±0,37 уб 3,09±0,46 см) и утолщением межжелудочковой перегородки (1,21±0,09 Ув 1,16±0,07 см) Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявлялась у

пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 % и 2,27 % в группе контроля) Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05

После построения таблиц сопряженности были обнаружены следующие тесные корреляционные связи

• В группе больных АГ+СГ были обнаружены значимые корреляции между уровнями инсулина и С-пептида Значение коэффициента корреляции р=0,80 Для группы АГ-БП аналогичных положительных корреляций обнаружено не было

• В группе АГ+СГ были также обнаружены корреляции между уровнями АсАТ и С-пептидом (р=0,62), а также между уровнями АсАТ и инсулина (р=0,39), АЛАТ и С-пептидом(р=0,30) Для группы АГ-БП аналогичных корреляций обнаружено не было

• Уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелировали с ИМТ (р=0,71, р=0,65, р=0,52 соответственно) и отношением ОТ/ОБ (р=0,61, р=0,52, р=0,70 соответственно)

• Изменения аортального клапана атеросклеротической этиологии коррелировали с уровнем инсулина (р=0,57) и С-пептида (р=0,48),

• Изменения митрального клапана атеросклеротической этиологии коррелировали с уровнем инсулина (р=0,42) и С-пептида (р=0,36)

Для групп АГ-БП были выявлены следующие корреляции

• КСР ЛЖ коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,31)

• КДР ЛЖ коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,32)

• Уровень общего холестерина коррелировал с уровнем КФК (р=0,44)

• Также отмечалась обратная корреляция между уровнем холестерина и ХС ЛПВП (р= -0,45)

Эти зависимости раскрывают значение инсулинорезистентности в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным «органом-мишенью» при метаболическом синдроме, который ведет к развитию НАСГ

Полученные результаты позволяют утверждать, что у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом в отличие от больных АГ без указаний на болезнь печени чаще отмечаются известные составляющие МС

• повышенный уровень триглицеридов,

• повышенный уровень глюкозы крови натощак,

• инсулинорезистентность/гиперинсулинемия

Таким образом, инсулинорезистентность играет одну из центральных ролей в прогрессировании болезней сердца и печени у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом Наличие в нашей выборке тесных корреляций между уровнями инсулина и С-пептида свидетельствует о развитии у пациентов со стеатогепатитом «истинной» инсулинорезистентности, при которой синтез и секреция инсулина в кровь не нарушаются, в то время как чувствительность тканей к эффектам инсулина прогрессивно снижается При конверсии этого состояния в манифестный СД II наблюдается снижение концентрации и активности инсулина ввиду повреждения р-клеток поджелудочной железы

Интересно, что уровень инсулина у больных со стеатогепатитом коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,80) Были также обнаружены корреляции между уровнями АсАТ и С-пептидом (р=0,62), а также между уровнями АСАТ и инсулина (р=0,39), АлАТ и С-пептидом (р=0,30), в то время как у больных в группе без указаний на болезни печени подобные корреляции не прослеживались Эти зависимости раскрывают значение инсулинорезистентности в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным «органом-мишенью» при метаболическом синдроме, который в большинстве случаев является причиной развившегося неалкогольного стеатогепатита Тесные положительные корреляционные связи между уровнями «печеночных» трансаминаз и показателями инсулинорезистентности свидетельствует о том, что инсулинорезистентность является определяющим фактором в развитии стеатогепатита Ухудшение функционального состояния печени может, в свою очередь, вызывать увеличение степени инсулинорезистентности Так формируется своеобразный «замкнутый круг» (рис 2)

Рис 2. Взаимосвязь ИР и НСАГ НР и гиперинсулинемия, посредством активации в печени РР4Яу, приводит к стимуляции липогенеза в гепатоцитах и липочиза в жировой ткани (на рисунке не показано) Это ведет к жировой дистрофии печени, а в последствии - к 11АСГ, развитие которого, на фоне роста уровня ТГплазмы крови, усугубчяет ИР

Также было показано, что инсулинорезистентность служит у пациентов со стеатогепатитом фактором, определяющим развитие клинически значимой патологии сердечно-сосудистой системы атеросклеротического поражения митрального и аортального клапанов сердца

Немаловажно, что вне зависимости от степени ИР у пациентов со стеатогепатитом, по данным ЭхоКГ, отмечался меньший диаметр аорты, большие КСР и КДР ЛЖ, размеры левого предсердия и правого желудочка, а также более массивное утолщение межжелудочковой перегородки и гипертрофия ЛЖ

Результаты СМАД у пациентов с АГ и стеатогепатитом и в группе больных без признаков болезней печени представлены в табл 2 и 3

Таблица 2. Результаты СМАД у пациентов в группах АГ+СГ и АГ-БП.

Показатель Среднее Стандар- Среднее Стандар- Р-

значение тное значение тное уровень

в группе АГ+СГ отклонение в группе АГ-БП отклонение

ПАД, мм рт.ст. 65,12 6,25 53,25 5,49 <0,05

САД макс., мм рт.ст. 182,40 4,20 173,18 4,71 <0,05

САД ср.сут., мм рт.ст. 150,10 5,68 138,78 5,34 <0,05

САД мин , мм рт ст 104,08 8,15 101,07 7,14 >0,05

ДАД макс., мм рт.ст. 151,20 17,40 112,43 15,62 <0,05

ДАД ср.сут., мм рт.ст. 93,52 4,75 85,44 3,12 <0,05

ДАД мин , мм рт ст 58,63 3,98 57,34 4,54 >0,05

САД депь, мм рт.ст. 150,80 4,21 141,55 4,78 <0,05

ДАД дспь, мм рт.ст. 96,28 4,25 87,55 3,87 <0,05

ИВ ПСАД лень 56,45 3,11 49,89 3,12 <0,05

ИВ ПДАД „нь 51,85 2,40 46,35 2,17 <0,05

Таблица 3 - Степень ночного снижения АД по данным СМАД у пациентов в группах АГ+СГ и АГ-БП

Группа Избыточное «over-dippers», п Нормальное «Dippers», п Недостаточное «Non-dippers», п Устойчивое повышение «Ы1£Ы-реакеге», п

АГ+СГ 15 (25%) 9(15%) 27(45%) 9 (15%)

АГ-БП 11 (25%) 22 (50%) 9(20%) 2 (4,55%)

Уровень р >0,05 >0,05 0,004 0,04

Из данных приведенных таблиц следует, что ,по данным СМАД, для больных со стеатогепатитом свойственен прогностически более неблагоприятный характер суточного изменения АД, а именно

■ систолодиастолический характер АГ днем,

■ увеличение индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток,

■ увеличение индекса времени повышенного САД в ночное время,

■ повышение пульсового АД,

■ нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением («поп-dippers») или даже относительным повышением в ночные часы («night-peakers»)

Выявленные клинические особенности течения АГ у пациентов со стеатогепатитом свидетельствовали о ее прогностически более неблагоприятном характере, а также о патогенетической связи между развившимися заболеваниями сердца и печени

Проведенное исследование позволило выявить основные особенности клинического течения и диагностики АГ у больных с неалкогольным стеатогепатитом В сравнении с группой без установленных заболеваний печени, больные с АГ в сочетанием со стеатогепатитом, в целом, характеризуются более тяжелым течением болезни с более выраженным поражением органов-мишеней и сопутствующей инсулинорезистентностью, играющей немаловажную роль в развитии осложнений у таких пациентов

Все эти изменения позволяют сделать вывод, что обусловленное АГ поражение сердца и сосудов у пациентов со стеатогепатитом развивается быстрее и оказывается более выраженным Такие пациенты характеризуются более высоким уровнем риска развития сердечно-сосудистых катастроф, что, в свою очередь, диктует необходимость разработки особой тактики антигипертензивной терапии таких больных, учитывающей необходимость фармакологического воздействия на указанные патологические процессы

На втором этапе исследования оценивались эффективность и безопасность различных режимов антигипертензивной терапии в указанных выше подруппах пациентов (см рис 1) В качестве показателей эффективности терапии оценивались изменения СССАД и ССДАД, в дневное и ночное время (табл 4) через 12 недель после начала лечения по сравнению с исходным уровнем

Таблица 4 - Показатели СМ АД в группах АГ+СГ и АГ-БП в зависимости от

получаемой антигипертензивной терапии

Группа/ Подгруппа Этап исследования СССАД, мм рт ст ССДАД, мм рт ст Индекс времени повышенного

САД дснь ДАДде™,

1/1 (п=22) До 150,2+16,9 94,2+12,42 56,81+32,97 51,6+31,9

После 129,5±9,4* 74,1+5,4* 22+10,2* 31,21+15,4*

1/2 (п=23) До 150,7+15,8 93,7+13,1 57,45+31,4 51,2+30,2

После 130,4+8,5* 79,5+4,4* 29,1+11,1* 39+17,81*

1/3 (п=15) До 149,5+14,5 93,5+10,1 57,1+29,9 50,6+29,9

После 134,8+9,1* 80,1+4,1* 29,9+9,45* 40,2+20,4*

II (п=44) До 138,7+13,18 85,44+10,16 49,89+28 46,35+28,19

После 134,7+10,1* 80,2+3,9" 25+9,4* 27,6+13,5*

р < 0,05 для разницы между значениями дои поае начала лечения

* р < 0,01 дчя разницы между значениями дои после начала лечении Примечание Здесь и далее 1/1 - группа бочьных АГ+СГ, подгруппа применения чизиноприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами, 1/2 - группа больных АГ+СГ, подгруппа применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами, 1/3 - группа больных АГ^СГ, подгруппа применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ, II - группа больных АГ-БП Этап «До» - амбулаторный, до разделения на группы Этап «После» - после разделения на группы в рамках настоящего исследования

В группе больных АГ в сочетании со стеатогепатитом, подгруппа применения лизиноприла, СССАД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 150,2+16,9 и 129,5±9,4 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения и при применении лизиноприла также снизилось и составило соответственно 94,2±12,42 и 74,1±5,4 мм рт ст Эти изменения были статистически значимыми (р<0,005)

В группе больных АГ+СГ, подгруппа применения каптоприла, СССАД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 150,7+15,8 и 130,4+8,5 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения

и при контроле также снизилось и составило соответственно 93,7±13,1 и 79,5±4,4 мм рт ст Эти изменения также были статистически значимыми (р<0,005)

В группе больных АГ в сочетании со стеатогепатитом, подгруппа применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ, СССАД исходно и на фоне терапии составило 149,5±14,5 и 134,8±9,1 мм рт ст соответственно ССДАД до лечения и при контроле также снизилось и составило соответственно 93,5± 10,1 и 80,1±4,1 ммрт ст (р<0,01)

Отметим, что на назначенной терапии статистически высокодостоверно снизились также индексы времени гипертензии (повышенных САД и ДАД), что говорит о хорошем контроле АГ в течение суток Наименьшие индексы времени повышенных САД и ДАД наблюдались в группе применения лизиноприла, что, по всей видимости, связано с фармакокинетикой этого препарата, а именно более продолжительным временем его полужизни в плазме крови

В группе больных АГ без указания на болезнь печени (группа II) среднее САД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 138,7±13,18 и 134,7±10,1 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения и при контроле также снизилось и составило соответственно 85,44±10,16 и 80,2±3,9 мм рт ст В этой группе также снизились и индексы времени повышенных САД и ДАД Для указанных изменений р<0,05

Изменения среднесуточных показателей САД и ДАД до и после назначенного лечения представлены в виде диаграмм на рисунках 3 и 4

СССАД, мм рт.ст.

Группа 1/1 1/2 1/3 II

Рис. 3. Среднее среднесуточное систолическое артериальное давление по данным суточного мониторирования артериального давления исходно (черные столбцы) и после назначения терапии (серые столбцы) в исследуемых группах пациентов

ССДАД, мм рт.сг.

Группа 1/1 1/2 1/3 II

Рис. 4. Среднее среднесуточное диастолическое артериальное давление по данным суточного мониторирования артериального давления исходно (черные столбцы) и после назначения терапии (серые столбцы) в исследуемых группах пациентов

Также в сравниваемых группах оценивали степень ночного снижения АД исходно и через 12 недель после начала лечения (табл. 5).

Таблица 5 - степень ночного снижения АД, по данным СМАД, в группах АГ+СГ и АГ-БП в зависимости от получаемой аитигипертензивной терапии

Группа/ Этап Избыточное Нормальное Недостаточ Устойчивое

подгруппа Исследо- (Оег- (Офреге), п ное (Ыоп- повышение

вания (йррегз), п сЬррегз), п (М^Ы-

реакегв), п

1/1 (п=22) До 6 (27,3%) 3 (13,64%) 9 (40,91%) 4(18,18%)

После 8 (36,36%) 10 (45,45%)* 3 (13,64%)* 1 (4,55%)

1/2 (п=23) До 6 (26%) 3 (13,04%) 11 (47,83%) 3 (13,04%)

После 8 (34,78%) 10 (43,48%)* 4 (17,39%)* 1 (4,35%)

1/3 (п=15) До 3 (20 %) 3 (20%) 7 (46,76%) 2 (13,33%)

После 5 (33,33%) 8 (53,33%)* 2 (13,33%)* 0 (0%)

II (п=44) До 11 (25%) 22 (50%) 9 (20,45%) 2 (4,55%)

После 16 (36,36%) 25 (56,82%) 3 (6,82%)* 0 (0%)

* - р < 0,01 для разницы между значениями до и после начала лечения

На фоне терапии во всех группах статистически достоверно увеличилось число больных с нормальной степенью ночного снижения АД (с 13,64 до 45,45% в группе лизиноприла, с 13,04 до 43,48% в группе каптоприла, с 20 до 53,33% в группе без применения ИАПФ, с 50 до 56,82% в контрольной группе) Статистически достоверно уменьшилось число больных с недостаточным ночным снижением АД (с 40,91 до 13,64% в группе лизиноприла, с 47,83 до 17,39% в группе каптоприла, с 46,76 до 13,33% в группе без применения ИАПФ, с 20,45 до 6,82% в контрольной группе)

Учитывая разный профиль побочных эффектов, характерный для применявшихся антигипертензивных средств, мы оценивали частоту прекращения назначенного лечения (со сменой препарата или препаратов) Этот показатель был ниже в подгруппе лизиноприла, хотя различия не достигли уровня статистической значимости в связи с небольшим размером групп сравнения

В подгруппе лизиноприла также был ниже, чем в двух других подгруппах первой группы, средний уровень АлАТ, АсАТ и билирубина (табл 6)

Таблица б - Показатели функции печени в группах АГ+СГ и АГ-БП

Группа/ Этап АЛАТ, МЕ/л АСАТ, МЕ/л Билирубин,

подгруппа исследования мг%

1/1 (п=22) До 70,93±32 67,90±26 1,01 ±0,44

После 55,01±13* 60,24±15* 0,8±0,23*

1/2 (п=23) До 71,11±30 66,64±21 1,03±0,42

После 66,02±11* 62,98±12* 0,99±0,19

1/3 (п=15) До 70,57±30 67,03±21 1,00±0,45

После 78,92±15 71,58±17 1,01±0,21

II (п=44) До 22,47±6,5 19,93±5,5 0,73±0,14

После 24,5±6 15,7±4 0,83±0,13

* - р < 0,01 для разницы между значениями до и после начала лечения

Таким образом, при сравнении трех различных режимов антигипертензивной терапии, основанных на ИАПФ лизиноприле, каптоприле или на других антигипертензивных препаратах, степень снижения АД, по данным СМАД, достоверно не различалась, однако в группе лизиноприла отмечалось значимое достоверное снижение уровней печеночных трансаминаз и общего билирубина При этом в группе контроля статистически значимого изменения уровня трансаминаз и билирубина выявлено не было

Проведенное исследование показало, что ИАПФ лизиноприл является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, но обладает менее выраженным влиянием на функцию печени, в сравнении с другими лекарственными средствами, при лечении пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом Лизиноприл - единственный пролонгированный ингибитор АПФ, который для проявления эффекта после всасывания не требует предварительной биоактивации в печени Он поступает в организм непосредственно в активной форме и не биотрансформируется в печени, а впоследствии выводится через почки в неизмененном виде, поэтому возможно применение у пациентов с нарушениями функции печени, отсутствует взаимодействие на уровне печени с лекарственными веществами и алкоголем

Надежный контроль гемодинамики обеспечивается однократным приемом и сохраняется на протяжении 24 ч (прием 1 раз в сутки), что повышает приверженность пациентов к лечению Эти факты нашли свое отражение в разработанном нами алгоритме лечения АГ у больных с НАСГ

ВЫВОДЫ

1 Особенности клинического течения АГ у больных неалкогольным стеатогепатитом заключаются в более высоком уровне измеренных амбулаторно САД, ДАД и среднего АД в сравнении с пациентами без болезней печени (154,08±25,21 vs 181,36±25,27, 115,63±13,2 vs 131,17±14,5, 96,41±11,27 vs 106,02± 12,87 мм рт ст соответственно) По данным суточного мониторирования АД у больных со стеатогепатитом отмечается систолодиастолический характер АГ днем, с увеличением индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, а САД также в ночное время суток, с дополнительным повышением пульсового АД Для пациентов с АГ и поражением печени характерно нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением ("non-dippers", 45 vs 20% в группе контроля) или даже относительным повышением в ночные часы ("night-peakers", 15 vs 4,5% в группе контроля) Все приведенные особенности высокодостоверны, при сравнении с группой без установленных заболеваний печени (р<0,05)

2 По данным эхокардиографического исследования у пациентов с АГ и стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявляются сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 vs 3,25±0,41 см) и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии Пациенты со стеатогепатитом в сравнении с пациентами с АГ без заболеваний печени обладают большими конечно-диастолическим и конечно-систолическим размерами левого желудочка (5,68±0,60 vs 5,01±0,46 и 4,89±0,41 vs 4,17±0,52 см соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 vs 1,87±0,19 см), левого предсердия (3,73±0,37 vs 3,09±0,46 см) и утолщением

межжелудочковой перегородки (1,21±0,09 УБ 1,16±0,07 см) Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявляется у пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 УБ 2,27% в группе контроля) Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05

3 Для больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с группой контроля (пациенты с АГ без установленной болезни печени) характерны более высокие значения показателей, отражающих инсулинорезистентность повышение уровней глюкозы крови (5,9±2,01 уэ 4,8±2,52, ммоль/л), инсулина (24,6±13 \'5 16,6±10 пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 уб 1487±482 пмоль/мл) Показано, что уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелируют с ИМТ, отношением ОТ/ОБ и с наличием изменений митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии, выявленных с использованием ЭхоКГ Продемонстрирована тесная корреляционная связь между уровнями АСАТ и С-пептида, АСАТ и инсулина, АЛАТ и С-пептида Уровни общего холестерина (264±31,3 мг%), и триглицеридов (244,6± 133,3 мг%) статистически достоверно (р<0,01) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9±83,0 мг% соответственно)

4 Лечение больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом должно быть комплексным Длительное применение антигипертензивной терапии (в первую очередь гидрофильных ИАПФ), препаратов, направленных на улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (симвастатин), а при необходимости и гипогликемических препаратов (гликлазид модифицированного высвобождения, метформин) оказывает достоверный положительный эффект у больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом и приводит к нормализации профилей суточного артериального давления, липидного спектра и гликемии (р<0,01)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведенное исследование демонстрирует, что для клинической диагностики и рационального лечения артериальной гипертензии в сочетании со стеатогепатитом необходимо знание особенностей клинической картины стеатогепатита и особенностей течения АГ на его фоне Практическому врачу важно понимать и выявлять клинические особенности течения АГ в сочетании со стеатогепатитом

2 Диагностика стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза у таких больных

3 Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф

4 Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий, который может быть использован на первом этапе диагностики стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается у 96,67% обследованных больных со стеатогепатитом Снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом

5 Высокая частота выявления изменения клапанного аппарата сердца, гипертрофии стенок и дилатации полостей сердца в сочетании с диастолической дисфункцией диктует необходимость широкого применения эхокардиографического исследования у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, в то время как использование этого метода исследования у пациентов с АГ без дополнительных факторов риска не является строго показанным

6 Большинству пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом необходимо назначение гиполипидемических препаратов, однако в большом проценте случаев у этих больных имеются абсолютные противопоказания к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь - более, чем 2-х кратное повышение печеночных трансаминаз Наш опыт показывает, что в ряде случаев терапия статинами в минимальных дозах у таких пациентов все же возможна после курса лечения урсодезоксихолевой кислотой

7 Гипогликемическая терапия у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом и нарушением толерантности к углеводам/СД II является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов

8 Разработанный в ходе исследования алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом может с успехом широко применяться в общей врачебной практике Внедрение в практику лечебных учреждений предложенного рационального алгоритма лечения АГ у пациентов со стеатогепатитом должно привести к меньшему количеству проводимых пациентами в клинике койко-дней, улучшению прогноза таких больных, а также к снижению побочных эффектов антигипертензивной терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ишемическая гепатопатия и фульминантная печеночная недостаточность у больных с синдромом малого выброса // Рос Журн Гастроэнтерол, гепатол , колонопроктол - 2003 - №5 - С 87-89 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Либет Я А , Руденко К С , Ляпон Д О , Ивашкин ВТ)

2 Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Рос мед вести - 2004 - №2 - С 39-42 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

3 Клиническое исследование эффективности и безопасности Даприла (Лизиноприла) у больных с артериальной гипертензией и сопутствующей

патологией печени II Рос ж\рп Гастроэнтерол, гепатол и колонопроктол - 2004 - Т XII, №4 - С 30-33 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

4 Клиническое исследование эффективности и безопасности лизиноприла у больных артериальной гипертензией и сопутствующей патологией печени П Кардиоваскул тер и профил - 2004 - № 5 - С 18-22 (соавт Драпкина О М , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

5 Эффективность и безопасность даприла при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Клин персп гастроэнтерол , гепатол - 2004 - №4 - С 30-33 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

Подписано в печать 22 02 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 130 Тираж 100экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

 
 

Оглавление диссертации Тутнов, Денис Александрович :: 2008 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метаболический синдром: составляющие и патогенез

1.2 Стеатогепатит: патогенез, проявления и течение

1.3 Артериальная гипертензия при стеатогепатите и ее лечение

1.4 Лечение стеатогепатита и его осложнений

1.5 Особенности антигипертензивной терапии при наличии 41 различных компонентов метаболического синдрома

1.5.1 Особенности антигипертензивной терапии при 41 стеатогепатите

1.5.2 Особенности антигипертензивной терапии при 44 дислипидемии

1.5.3 Особенности антигипертензивной терапии при 46 сахарном диабете

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ 63 ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ 78 АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ НАРУШЕНИЙ У 91 БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И СТЕАТОГЕПАТИТОМ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

НАБЛЮДЕНИЙ

5.1 Особенности дислипидемии у больных артериальной 91 гипертензией и стеатогепатитом

5.2 Коррекция дислипидемии у больных артериальной 92 гипертензией и стеатогепатитом

5.3 Коррекция , гипергликемии у больных артериальной гипертензией и стеатогепатитом

5.4 Клинические наблюдения

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Тутнов, Денис Александрович, автореферат

Артериальную гипертензию (АГ) по праву можно назвать болезнью XXI века. Сегодня примерно 30% взрослого населения земного шара имеют повышенное артериальное давление. Долгие годы эта болезнь, зачастую исподволь, повреждает сердце, сосуды, головной мозг, почки. В том случае, если эффективное своевременное лечение не проводится, она заявляет о себе инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, слепотой, почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью [15].

Распространенность заболеваний печени приняла угрожающие масштабы. В нашей стране примерно треть населения страдает теми или иными заболеваниями печени. Наиболее часто в повседневной работе интернистам приходится сталкиваться с алкогольным стеатогепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, вирусными и лекарственными заболеваниями печени.

Связь между болезнями печени и артериальной гипертензией подчас является очень тесной. Например, в ряде случаев прием препаратов, улучшающих функцию печени (кортикостероиды при иммунном гепатите) приводят к артериальной гипертензии или ухудшают течение уже имеющейся артериальной гипертензии. В последнее время нередко приходится обследовать и лечить больных с метаболическим синдромом, у которых наряду с артериальной гипертензией наблюдаются абдоминальное ожирение, изменение толерантности к глюкозе и стеатоз печени. Злоупотребление алкоголем служит независимым фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии и формирования алкогольного стеатогепатита печени. Все применяемые антигипертензивные препараты в той или иной степени метаболизируются печенью. Для лечения больных с сопутствующей артериальной гипертензией и стеатогепатитом целесообразно выбирать такие, которые имеют преимущественно почечный путь элиминации.

Все вышеизложенное доказывает трудность диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями печени, чем и определяется актуальность выбранной темы диссертационного исследования.

Цель настоящего исследования:

Изучить особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

2. Оценить размеры камер сердца, степень гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных артериальной гипертензией с неалкогольным стеатогепатитом.

3. Разработать оптимальный алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Научная новизна

В отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили научных работ, направленных на комплексное, структурированное изучение особенностей клинического течения АГ и на разработку оптимальных схем лечения больных с артериальной гипертензией и стеатогепатитом.

Было показано, что установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гипогликемической и гиполипидемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза.

Впервые показана корреляция между показателями инсулинорезистентности и степенью атеросклеротического поражения клапанного аппарата сердца у пациентов со стеатогепатитом.

Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Также показано, что снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

Разработан алгоритм лечения АГ у больных со стеатогепатитом, который может широко применяться в общей врачебной практике:

Практическая значимость

Больные с АГ и стеатогепатитом часто встречаются в практике врача. Для осуществления правильной диагностики и определения степени сердечно-сосудистого риска у таких пациентов необходимо знание особенностей клинической картины АГ при сопутствующем стеатогепатите. Практическое значение результатов данного исследования заключается в выявлении клинических особенностей течения АГ у пациентов со стеатогепатитом.

Разработанный в ходе исследования с учётом накопленного практического опыта алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом может широко применятся в общей врачебной практике при ведении таких пациентов с целью оптимизации лечения и улучшения прогноза.

Опыт успешного применения комплексного подхода к лечению пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, включающий немедикаментозные меры и эффект от проводимой лекарственной терапии с использованием иАПФ (в первую очередь, лизиноприла) и антагонистов кальция (амлодипина), статинов (симвастатина) и урсодезоксихолевой кислоты, может быть использован практическими врачами в различных лечебно-профилактических учреждениях.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста. Работа включает: введение, 6 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 189 источников литературы (54 отечественных и 135 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом"

выводы

1) Особенности клинического течения АГ у больных неалкогольным стеатогепатитом заключаются в более высоком уровне измеренных амбулаторно САД, ДАД и среднего АД, в сравнении с пациентами без болезней печени (154,08±25,21 vs. 181,36±25,27; 115,63±13,2 vs. 131,17±14,5; 96,41±11,27 vs. 106,02±12,87, мм рт. ст., соответственно). По данным суточного мониторирования АД у больных со стеатогепатитом отмечается систолодиастолический характер АГ днем, с увеличением индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, а САД также в ночное время суток, с дополнительным повышением пульсового АД. Для пациентов с АГ и поражением печени характерно нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением ("non-dippers", 45 % vs. 20 % в группе контроля) или даже относительным повышением в ночные часы ("night-peakers", 15 % vs. 4,5 % в группе контроля). Все приведенные особенности высокодостоверны, при сравнении с группой без установленных заболеваний печени (р<0,05).

2) По данным эхокардиографического исследования у пациентов с АГ" и стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявляются сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 vs. 3,25±0,41, см) и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Пациенты со стеатогепатитом в сравнении с пациентами с АГ без заболеваний печени обладают большими конечно-диастолическим и конечно-систолическим размерами левого желудочка (5,68±0,60 vs. 5,01±0,46 и 4,89±0,41 vs. 4,17±0,52, см, соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 vs. 1,87±0,19, см), левого предсердия (3,73±0,37 vs. 3,09±0,46, см) и> утолщением межжелудочковой перегородки (1,21 ±0,09 vs. 1,16±0,07, см). Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявляется у пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 % vs. 2,27 % в группе контроля). Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05.

3) Для больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с группой контроля (пациенты с АГ без установленной болезни печени) характерны более высокие значения показателей, отражающих инсулинорезистентность: повышение уровней глюкозы крови (5,9±2,01 vs. 4,8±2,52, ммоль/л), инсулина (24,6±13 vs,16,6±10, пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 vs. 1487±482, пмоль/мл). Показано, что уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелируют с ИМТ, отношением ОТ/ОБ и с наличием изменений митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии, выявленных с использованием ЭхоКГ. Продемонстрирована тесная корреляционная связь между уровнями АСАТ и С-пептида, АСАТ и инсулина, AJIAT и С-пептида. Уровни общего холестерина (264±31,3 мг%), триглицеридов (244,6±133,3 мг%), ХС ЛПНП (132,6±39,4 мг%) статистически достоверно (р<0,01) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9±83,0, 120,8±46,0 мг%, соответственно).

4) Лечение больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом должно быть комплексным. Длительное применение антигипертензивной терапии (в первую очередь, гидрофильных иАПФ), препаратов, направленных на улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (симвастатин), а при необходимости и гипогликемических препаратов (гликлазид модифицированного высвобождения, метформин) оказывает достоверный положительный эффект у больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом и приводит к нормализации профилей суточного артериального давления, липидного спектра и гликемии (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенное исследование демонстрирует, что для клинической диагностики и рационального лечения артериальной гипертензии в сочетании со стеатогепатитом необходимо знание особенностей клинической картины стеатогепатита и особенностей течения АГ на его фоне. Практическому врачу важно понимать и выявлять клинические особенности течения АГ в сочетании со стеатогепатитом.

2. Установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза у таких больных.

3. Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

4. Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий, который может быть использован на первом этапе диагностики стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

5. Высокая частота выявления изменения клапанного аппарата сердца, гипертрофии стенок и дилатации полостей сердца в сочетании с диастолической дисфункцией диктует необходимость широкого применения эхокардиографического исследования у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, в то время как использование этого метода исследования у пациентов с АГ без дополнительных факторов риска не является строго показанным.

6. Большинству пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом необходимо назначение гиполипидемических препаратов, однако в большом проценте случаев у этих больных имеются абсолютные противопоказания к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь — повышение печеночных трансаминаз более 2-х норм. Наш опыт показывает, что в ряде случаев терапия статинами в минимальных дозах в ряде случаев у таких пациентов все же возможна после курса лечения урсодезоксихолевой кислотой.

7. Гипогликемическая терапия у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом и нарушением толерантности к углеводам/СДП является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов.

8. Разработанный в ходе исследования алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом. может с успехом широко применяться в общей врачебной практике. Внедрение в практику лечебных учреждений предложенного рационального алгоритма лечения АГ у пациентов со стеатогепатитом должно привести к меньшему количеству проводимых пациентами в клинике койко-дней, улучшению прогноза таких больных, а также к снижению^ побочных эффектов антигипертензивной терапии.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Тутнов, Денис Александрович

1. Алешин С. Метаболический синдром X: состояние высокого риска. Ортомолекулярная медицина 2003

2. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечнососудистые заболевания. Тер. архив 2001; № 8: 69-72

3. Белялов Ф.И. Лечение сочетанных расстройств НГМА, Иркутск 2007

4. Благосклонная Я.В. Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. РМЖ2001; 2: 45-51

5. Богомолов И.О., Павлова Т.В., Цодиков Г.В., Никитин И.Г. Применение метформина при неалкогольном стеатогепатите Клинические преспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 6. 2004 с.11

6. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия. Практикующий врач, 2002, №1, с. 36-38

7. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита. Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 3. с. 2-7

8. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Бол. орг. пищевар. 2001. - №. - С. 16-25

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ 2001; 2: 56 60

10. Ю.Дворяшина И.В. Ожирение и метаболический инсулинорезистентный синдром при ишемической болезни сердца. Автореф. дисс. докт. мед. наук, Архангельск, 2001, 46 с

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.,МИА 2004;45-46

12. Диденко В. А. Показатели инсулинового обмена у больных артериальной гипертонией. В кн.: Сборник тезисов. Жуковский: ЦПДС Единение 1999; 89-90

13. Донсков А.С., Балкаров И.М., Дадина З.М., и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертонией. Тер. архив. 1999; 6: 53-56

14. Донсков А.С., Дадина З.М., Голубь Г.В. и др. Нарушения пуринового обмена у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 1998; 10: 41-47

15. Драпкина О.М. Кальциевые блокаторы в профилактике инсульта // Consilium Medicum, приложение, №2, 2005, стр. 11-14

16. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция // Медицинский вестник. 2006. - № 42. - С. 14-15.

17. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных острым инфарктом миокарда и постинфарктным кардиосклерозом: / Дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2004. - 447 с.

18. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Питание и сердечнососудистые заболевания // Трудный пациент. 2006. - Т. 4. - № 8. -С.43-48.

19. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом // Медицинский вестник. 2006. - № 29. - С. 20-21.

20. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом // Медицинский Вестник, 2006, № 29, 20-21

21. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. // Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени Справочник поликлинического врача.- 2007.-№5, с. 39-44.

22. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Русский медицинский журнал. -2007. Т. 15. - № 2. - С.74-79.

23. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Новые методы лечения дислипидемии //Российские медицинские вести. 2007. - № 2. - С. 1825.

24. Драпкина О.М., М.В.Маевская, О.Н.Корнеева, Тутнов Д.А., В.Т.Ивашкин Эффективность и безопасность даприла при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2004, №4, стр. 30-33

25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология. 1998; 6: 71-81

26. Ивашкин В. Т. Новый этап в гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - Т. 16, N 1. -С. 4 - 7.

27. Ивашкин В. Т. С. П. Боткин и Г. А. Захарьин: введение в теорию и практику диагноза // Российские медицинские вести. 2005. - Т. 10, N 2. - С. 4 - 12.

28. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Клименков А.В. Новые методы борьбы с дислипидемией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006 №7, стр. 95-101

29. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные поражения печени / М., «Литтерра», 2007

30. Ивашкин В.Т., ред. Диффузные заболевания печени: диагностика и лечение. Методическое пособие / М. ООО « Издат. Дом « М-Вести»,2004.-72с

31. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Бол. орг. пищевар. 2000, - № 2 - С. 41-46

32. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии 2001, №3, с. 12-15

33. Клименков А.В., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени // Русский медицинский журнал.-2007.- Т.15.-№2.-С.74-79

34. Корнеева О.Н, Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии (приложение № 29).-2007.-Т. 1 -№ 17.-С.65

35. Корнеева О.Н. Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Российский кардиологический журнал. — 2006. № 5 (61). - С. 100-103.

36. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Урсодезоксихолевая кислота и статины при лечении метаболического синдрома // Российские медицинские вести. 2007. - № 3. - С. 26-31.

37. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 4. - С. 24-27.

38. Лупанов В.П., Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф. // Русский мед. журнал 2003 год - том 11 - № 6

39. Маевская М. В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001 № 1.-е. 4-8

40. Маевская М. В. // Consilium Medicum Алкогольная болезнь печени Том 3 -N6-2001, с. 22-26

41. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русский мед журнал 2001, том 9, № 2: 82-87

42. Мкртумян A.M. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома. РМЖ 2001; 2

43. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Шоничев Д.Г., Лебедева М.В. Нормирование артериальной гипертензии при уратном тубулоинтестициальном поражении почек. Тер. архив. 1999; 6: 23-27

44. Плохая А.А., Воронцов А.В., Новолодская Ю.В., Бутрова С.А., Дедов И.И. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении. Пробл.эндокрин. 2003;49(4): 18 — 22

45. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром.МесНа Medica, 2004

46. Чугунова JI.A., Шамхалова М.Ш., Шестакова М.В., Особенности дислипопротеинемий и методы их коррекции у больных сахарным диабетом типа 2. Consilium-Medicum 2002 год, том 4, № 10

47. Шилов A.M., Чубаров М.В. Артериальная гипертензия и метаболический синдром X. РМЖ 2001; 21: 53 65

48. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. РМЖ 2001; 2: 56-60

49. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129:113-121

50. Ahmed MH, Byrne CD. Non-alcoholic steatohepatitis. In: Byrne CD, Wild S, ed. Metabolic Syndrome. Chichester, England: Wiley & Sons; 2005:279303

51. Ahmed MH. Invasive and non-invasive investigations for non-alcoholic steatohepatitis: the benefit of histology letter. Scand J Gastroenterol. 2005;40:1260

52. Andros V, Egger A, Dua U Blood pressure goal attainment according to JNC 7 guidelines and utilization of antihypertensive drug therapy in MCO patients with type 1 or type 2 diabetes J Manag Care Pharm. 2006 May; 12(4) :303-9

53. Angulo P, Lindor KD. Insulin resistance and mitochondrial abnormalities in NASH: A cool look into a burning issue. Gastroenterol 2001;120:1281-5

54. Asma Poonawala, Satheesh P. Nair, Paul J. Thuluvath. Hepatology 2000; 32:689-92

55. В aeon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri В A. Gastroenterology 1994; 107: 1103-9

56. Baldridge AD, Perez-Atayde AR, Graeme-Cook F et al. J Pediatr 1995; 127: 700^1

57. Ballard H, Bernstein M, Farrar JT: Fatty liver presenting as obstructive jaundice. Am J Med 1961; 30: 196-201

58. Becker U, Deis A, Sorensen TI: Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology 1996 May; 23(5): 1025-9

59. Bedoucha M, Atzpodien E, Boelsterli UA. Diabetic KKAy mice exhibit increased hepatic PPARgammal gene expression and develop hepatic steatosis upon chronic treatment with antidiabetic thiazolidinediones. J Hepatol 2001;35:17-23

60. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

61. Berson A, De Beco V, Letteron P, Robin MA, Moreau C, El Kahwaji J, et al. Steatohepatitis-inducing drugs cause mitochondrial dysfunction and lipid peroxidation in rat hepatocytes. Gastroenterol 1998; 114:764-74

62. Beteridge D.J. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes. European Heart Journal Supplements (2004) 6 ( Supplement G), G3-G7

63. Brookes MJ, Cooper ВТ. Hypertension and fatty liver: guilty by association? J Hum Hypertens. 2007 Feb 1; Epub ahead of print

64. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Semin Liver Dis 2001;21:3-16

65. Cairns SR, Kark AE, Peters TJ. J Clin Pathol 1986; 39: 647-9

66. Capron JP, Delamarre J, Dupas JL et al. Dig Dis Sci 1982; 27: 265-8

67. Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P: Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group. Am J Gastroenterol 1991 Feb; 86(2): 210-6

68. Chitturi S, Farrell GC, George J. Non-alcoholic steatohepatitis in the Asia-Pacific region: future shock. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:368-374

69. Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001 ;21:27-41

70. Christoffersen P, Braendstrup O, Juhl E: Lipogranulomas in human liver biopsies with fatty change. A morphological, biochemical and clinical investigation. Acta Pathol Microbiol Scand A. 1971; 79(2): 150-8

71. Clain DJ, Lefkowitch JH. Gastroenterol Clin North Am 1987; 16: 239-52

72. Clark JM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98(5):955-6

73. Comberg H-U, Heyden S, Knowles M, Tyroler HA, Hames GC Langzeitbeobachtung von 450 Hypertonikern der HDFP-Studie. Ergebnisse der Nachuntersuchung nach zwolfjahriger Therapie Munchener Medizinische Wochenschrift 1991;133:6-10

74. Crabb DW, Galli A, Fischer M: Molecular mechanisms of alcoholic fatty liver: role of peroxisome proliferator-activated receptor alpha. Alcohol 2004 Aug; 34(1): 35-8

75. Craig RM, Neumann T, Jeejeebhoy KN, Yokoo H. Gastroenterology 1980; 79: 131-7

76. Dam-Larsen S, Franzmann MB, Christoffersen P: Histological characteristics and prognosis in patients with fatty liver. Scand J Gastroenterol 2005 Apr; 40(4): 460-7

77. Day CP, Yeaman SJ: The biochemistry of alcohol-induced fatty liver. Biochim Biophys Acta 1994 Nov 17; 1215(1-2): 33-48

78. Delvin M., Yanovski SZ, Wilson T. Obesity: What Mental Health Professionals Need to Know. American Journal of Psychiatry, 2000:157(6), 854-866

79. Department of Health Economic and Operational Research. Life expectancy projections, Government Actuary's Department: estimated effect of obesity (based on straight line extrapolation of trends). London, The Stationery Office, 2004

80. Deutsch M, Kountouras D, Dourakis SP. Metformin hepatotoxicity. Ann Intern Med 2004; 140:25

81. Dianzani MU. In: Meeks RG, Harrison SD, Bull RJ, eds. Hepatotoxicology. Boca Raton, FL: CRC Pr; 1991; 327-99

82. Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG. Gastroenterology 1988; 95: 1056-62

83. Diehl AM: Alcoholic liver disease: natural history. Liver Transpl Surg 1997 May; 3(3): 206-11

84. Donati G, Stagni B, Piscaglia F, Venturoli N, Morselli-Labate AM, Rasciti L, Bolondi L. Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance Gut 2004;53:1020-1023

85. Eriksson S., Eriksson K.F., Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. Acta Med Scand 1986;220:83—8

86. Estacio RO, Schrier RW Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol. 1998 Nov 12;82(9B):9R-14R

87. Esterbauer H, SchaurRJ, ZollnerH. Free Radic Biol Med 1991; 11: 81-128

88. Falck-Ytter Y, Younassi ZM, Marchesini G, et al. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001;21:71-6

89. Farrell GC. Drugs and non-alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U, James O, Dancygier H, editors. Falk Symposium 121- Steatohepatitis (NASH and ASH). Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 2000

90. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan JY, Somes GW, Applegate WB Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) J Hypertens. 2000 Aug; 18(8): 1149-54

91. French SW, Nash J, Shitabata P, et al: Pathology of alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group 119. Semin Liver Dis 1993 May; 13(2): 15469

92. Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A: Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics: association with microvesicular steatosis. Gastroenterology 1995 Jan; 108(1): 193-200

93. Ghali P, Lindor KD. Hepatotoxicity of drugs used for treatment of obesity and its comorbidities. Semin Liv Dis 2004;24:389-97

94. Grant BF, Dufour MC, Harford TC: Epidemiology of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1988 Feb; 8(1): 12-25

95. Guidance on the use of orlistat for the treatment of obesity-in adults. London, National Institute for Clinical Excellence, 2001 (Technology Appraisal Guidance No.22)

96. Guidance on the use of sibutramine for the treatment of obesity in adults. London, National Institute for Clinical Excellence, 2001 (Technology Appraisal Guidance No.31)

97. Guzman M, Castro J: Zonal heterogeneity of the effects of chronic ethanol feeding on hepatic fatty acid metabolism. Hepatology 1990 Nov; 12(5): 1098-105

98. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi PH. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a clinical histopathological study. Am J Gastroenterol 2003;98:2042-7

99. Helander A, Carlsson AV, Borg S: Longitudinal comparison of carbohydrate-deficient' transferrin and gamma- glutamyl transferase: complementary markers of excessive alcohol consumption. Alcohol Alcohol 1996 Jan; 31(1): 101-7

100. Holt HB, Wild SH, Wood PJ, et al. Non-esterified fatty acid concentrations are independently associated with hepatic steatosis in obese subjects. Diabetologia. 2006;49:141-148

101. Institut Beige de l'Economie de la Sante. Evaluation du cout de l'obesite en Belgique. Briefing 29, June 2000

102. Itoh S, Yougel T, Kawagoe K. Am J Gastroenterol 1987; 82: 650^

103. James OF, Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): A-disease of emerging identity and importance. J Hepatol-1998;29:495-501

104. Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjaer L: Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver—a registry-based cohort study. Hepatogastroenterology 2003 Nov-Dec; 50(54): 2101-4

105. Keeffe ЕВ, Adesman PW, Stenzel P, Palmer RM. Dig Dis Sci 1987; 32:441-5

106. Koff RS, Dienstag JL: Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the association with alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1995 Feb; 15(1): 101-9

107. Lahoti S, Lee WM. Hepatotoxicity of anticholesterol, cardiovascular, and endocrine drugs and hormonal agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24: 907-22

108. Lebovitz HE. The relationship of obesity to the metabolic syndrome. Int J Clin Pract Suppl 2003;134:18-27

109. Lee RG. Hum Pathol 1989; 20: 594-8

110. Leevy CM: Fatty Liver: A study of 270 patients with biopsy proven fatty liver and a review of the literature. Medicine 1962; 41: 249-78

111. Levy D, Walmsley P, Levenstein M. Principal results of the Hypertension and Lipid Trial (HALT): a multicenter study of doxazosin in patients with hypertension. Am Heart J. 1996 May; 131(5):966-73

112. Lindros КО: Alcoholic liver disease: pathobiological aspects. J Hepatol 1995; 23 Suppl 1: 7-15

113. Ludwig J, McGill DB, Lindor KD. Review: nonalcoholic steatohepatitis.J Gastroenterol Hepatol 1997;12:398-403

114. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8

115. Lumeng L, Crabb DW: Genetic aspects and risk factors in alcoholism and alcoholic liver disease. Gastroenterology 1994 Aug; 107(2): 572-8

116. Luyckx FH, Scheen AJ, Desaive C, et al. Effects of gastroplasty on body weight and related biological abnormalities in morbid obesity. J Diabetes Metab. 1998;24:355-361

117. MacSween RN, Burt AD: Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1986 Aug; 6(3): 221-32

118. Mancia G, Omboni S, Parati G, Clement DL, Haley WE, Rahman SN, Hoogma RP Twenty-four hour ambulatory blood pressure in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study J Hypertens. 2001 Oct;19(10):1755-63

119. Mancia G, Ruilope L, Palmer C, Brown M, Castaigne A, DeXeeuw P, Rosental T, Wagener G Effects of nifedipine GITS and diuretics in isolated systolic hypertension a subanalysis of the INSIGHT study. Blood Press. 2004; 13(5):310-5

120. Marbet UA, Bianchi L, Мешу U, Stalder GA. J Hepatol 1987; 4: 36472

121. Marceau P, Biron S, Hould FS, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1513-1517

122. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatol 2003;37:917-23

123. Matloff DS, Selinger MJ, Kaplan MM: Hepatic transaminase activity in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1980 Jim; 78(6): 1389-92

124. Mavrelis PG, Ammon HV, Gleysteen JJ: Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. Hepatology 1983 Mar-Apr; 3(2): 226-31

125. McCullough AJ. Pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2006;40:Suppl 1:S17-S29

126. McMullen MR, Pritchard MT, Wang Q: Early growth response-1 transcription factor is essential for ethanol-induced fatty liver injury in mice. Gastroenterology 2005 Jun; 128(7): 2066-76

127. Mezey E: Alcoholic liver disease. Prog Liver Dis 1982; 7: 555-72

128. Moran JR, Ghishan FK, Halter SA, Greene HL. Am J Gastroenterol 1983; 78:374-7

129. Morgan MY, Camilo ME, Luck W: Macrocytosis in alcohol-related liver disease: its value for screening. Br Med J 1977 Apr 9; 1(6066): 939-41

130. Morgan MY, Sherlock S, Scheuer PJ: Acute cholestasis^ hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic. Scand J Gastroenterol 1978; 13(3): 299-303

131. Morris DL, Kritchevsky SB, Davis CE. Serum carotenoids and coronary heart disease. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial and Follow-up Study. JAMA. 1994 Nov 9;272(18): 1439-41

132. Nakano M, Worner TM, Lieber CS: Perivenular fibrosis in alcoholic liver injury: ultrastructure and histologic progression. Gastroenterology 1982 Oct; 83(4): 777-85

133. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003;38:1008-1017

134. Neuschwander-Tetri В A, Roll FJ. Biochem Biophys Res Commun 1990; 167: 1170-6

135. Nonomura A, Mizukami Y, Unoura M et al. Gastroenterol Jpn 1992; 27: 521-8

136. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 894) (http://www.who.int/nutrition/publications/obesity/en/index.html, accessed 15 May 2006)

137. Ohtsuka T, Tsutsumi M, Fukumura A, et al. Use of serum carbohydrate-deficient transferrin values to exclude alcoholic hepatitis from non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Alcohol Clin Exp Res. 2005;29(12 suppl):236S-239S

138. Orrego H, Israel Y, Blake JE: Assessment of prognostic factors in alcoholic liver disease: toward a global quantitative expression of severity. Hepatology 1983 Nov-Dec; 3(6): 896-905

139. Pahor M, Tatti P The Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET) and combination therapies. Am J Cardiol. 1999 Mar l;83(5):819-20

140. Peeters A et al. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Annals of Internal Medicine, 2003, 138:24-32 (http://www.ajph.Org/cgi/content/full/96/9/1662, accessed 25 August 2006)

141. Pessayre D, Berson A, Fromenty B, Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:57-69

142. Pinto HC, Baptista A, Camilo ME et al. Dig Dis Sci 1996; 41: 172-9

143. Pi-Sunyer FX. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity. Obes Res 2002; 10 (suppl 2):97-104S

144. Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al. Hepatology 1990; 11: 74— 80

145. Propst A, Propst T, Judmaier G, Vogel W. Gastroenterology 1995; 108: 1607

146. Rao MS, Reddy JK. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2001;21:43-55

147. Rashid A, Wu TC, Huang CC: Mitochondrial proteins that regulate apoptosis and necrosis are induced in mouse fatty liver. Hepatology 1999 Apr; 29(4): 1131-8

148. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterol 2000; 118:1117-23

149. Reaven G.M. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-607

150. Robertson G, Leclercq I, Farrell GC. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis. II. Cytochrome P-450 enzymes and oxidative stress. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001 ;281:1135-9

151. Rogers DW, Lee CH, Pound DC et al. Dig Dis Sci 1992; 37: 1644-7

152. Rubin E, Lieber CS: Alcohol-induced hepatic injury in nonalcoholic volunteers. N Engl J Med 1968 Apr 18; 278(16): 869-76

153. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirshahi F, Rizzo WB, Contos MJ, Sterling RK, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterol 2001; 120:1183-92

154. Savolainen VT, Liesto K, Mannikko A: Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1993 Oct; 17(5): 1112-7

155. Scheen AJ Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab. 2004 Dec;30(6):487-96

156. Schmid A et al. Economic burden of obesity and its comorbidities in Switzerland. Soz Praventivmed, 2005, 50(2):87-94

157. Stevens RJ, Kothari V, Adler Al, Stratton IM; United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond). 2001 Dec;101(6):671-9

158. Stravitz RT, Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis. Clin Liver Dis 2003;7:435-51

159. Teli MR, Day CP, Burt AD: Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995 Oct 14; 346(8981): 98790

160. Thomas LA, Cardwell MS. Acute reactive hepatitis in pregnancy induced by alpha-methyldopa. Obstet Gynecol 1997;90:658-9

161. Thompson D et al. Body mass index and future healthcare costs: a retrospective cohort study. Obesity Research, 2001, 9:210-218

162. Van Ness MM, Diehl AM. Ann Intern Med 1989; 111: 473-8

163. Venkatesan S, Ward RJ, Peters TJ: Effect of chronic ethanol feeding on the hepatic secretion of very-low- density lipoproteins published erratum appears in Biochim Biophys Acta 1988 May 22;960(2):257

164. Weil E et al. Obesity Among Adults With Disabling Conditions. The Journal of the American Medical Association, 2002, 288:1265-1268

165. Weintraub M, Rubio A, Golik A, Byrne L, Scheinbaum ML. Sibutramine in weight control: a dose-ranging, efficacy study. Clin Pharmacol Ther 1991;50:330-7

166. Weltman MD, Farrell GC, Liddle C. Gastroenterology 1996

167. Yersin В, Nicolet JF, Dercrey H: Screening for excessive alcohol drinking. Comparative value of carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and mean corpuscular volume. Arch Intern Med 1995 Sep 25; 155(17): 1907-11

168. Yeung E, Wong FS, Wanless IR, Shiota K, Guindi M, Joshi S, et al. Ramipril-associated hepatotoxicity. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1493-7

169. You M, Considine RV, Leone TC: Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice. Hepatology 2005 Sep; 42(3): 568-77

170. Younossi Z, Diehl AM, Ong J. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda for clinical research. Hepatology 2002;35:746-52

171. Zafrani ES. Non-alcoholic fatty liver disease: an emerging pathological spectrum Virchows Arch. 2004 Jan;444(l):3-12

172. Zakim D: Effect of ethanol on hepatic acyl-coenzyme A metabolism. Arch Biochem Biophys 1965 Aug; 111(2): 253-6

173. Zieve L: Jaundice, hyperlipemia and hemolytic anemia: A heretofore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med 1958; 48: 471-96

174. Zimmerman HJ, Ishak KG. General aspects of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:739-57

175. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. NY, 1995