Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкольным стеатогепатитом

На правах рукописи

ТУТНОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТИТОМ

14.00 05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЭ1651Б2

Москва-2008

003165162

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И М Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор ДРАПКИНА

Оксана Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор БРЮХОВЕЦКИЙ

Анатолий Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор ДОЩИЦИН

Владимир Леонидович

Ведущая организация: 2-й Центральный военный клинический госпиталь имени П В Мандрыка

Защита диссертации состоится «£■£» уЬбв^огъ о^ 2008 г в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 215 009 02 при Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г Москва, ул Малая Черкизовская, д 7)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ

Автореферат разослан « » ^вхб^лт*»-2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Бакулин И.Г.

Список сокращений

АГ артериальная гипертензия

АГ-БП группа пациентов с артериальной гипертензией без

установленного заболевания печени

АГ+СГ группа пациентов с артериальной гипертензией и

стеатогепатитом

АД артериальное давление

АК аортальный клапан

АлАТ аланиновая аминотрансфераза

АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза

АСП алкогольный стеатоз печени

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка

ИАПФ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВПСАД индекс времени повышенного систолического АД

ИВПДАД индекс времени повышенного диастолического АД

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

КДР конечно-диастолический размер

КСР конечно-систолический размер

ЛЖ левый желудочек

ЛП левое предсердие

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МЖП межжелудочковая перегородка

МК митральный клапан

МС метаболический синдром

НАСГ неалкогольный стеатогепатит

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

ОБ объем бедер

ОТ окружность талии

ОХ общий холестерин

ПЖ правый желудочек

р уровень достоверности различий между группами

САД систолическое артериальное давление

СД сахарный диабет

СЖК свободные жирные кислоты

СМАД суточное мониторирование АД

СНС симпатическая нервная система

СНСАД степень ночного снижения АД

ССДАД среднесуточное диастолическое АД

СССАД среднесуточное систолическое АД

ТГ триглицериды

ТК трикуспидальный клапан

УЗИ ультразвуковое исследование

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

РРАИ рецептор активаторов пролиферации пероксисом

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Артериальную гипертензию (АГ) по праву можно назвать болезнью XXI века Сегодня примерно 30% взрослого населения земного шара имеют повышенное артериальное давление (АД) Долгие годы эта болезнь, зачастую исподволь, повреждает сердце, сосуды, головной мозг, почки В том случае, если эффективное своевременное лечение не проводится, она заявляет о себе инфарктом миокарда (ИМ), нарушением мозгового кровообращения, слепотой, почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью

Распространенность заболеваний печени приняла угрожающие масштабы В нашей стране примерно треть населения страдает теми или иными заболеваниями печени Наиболее часто в повседневной работе интернистам приходится сталкиваться с алкогольным стеатогепатитом (АСП), неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), вирусными и лекарственными заболеваниями печени

Связь между болезнями печени и АГ подчас является очень тесной Например, в ряде случаев прием препаратов, улучшающих функцию печени (кортикостероиды при аутоиммунном гепатите), приводит к АГ или ухудшают течение уже имеющейся АГ В последнее время нередко приходится обследовать и лечить больных с метаболическим синдромом (МС), у которых наряду с АГ наблюдаются абдоминальное ожирение, изменение толерантности к глюкозе и стеатоз печени Все применяемые антигипертензивные препараты в той или иной степени метаболизируются печенью Для лечения больных с сопутствующей АГ и стеатогепатитом целесообразно выбирать такие лекарственные средства, которые имеют преимущественно почечный путь элиминации

Все вышеизложенное доказывает трудность диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями

печени, в частности с НАСГ, чем и определяется актуальность выбранной темы диссертационного исследования

Цель работы

изучить особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Задачи исследования

1 Изучить клинические особенности течения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

2 Оценить размеры камер сердца, степень гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных артериальной гипертензией с неалкогольным стеатогепатитом

3 Разработать оптимальный алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Научная новизна

1 В рамках работы проведено детализация принципов клинической диагностики артериальной гипертензии при сопутствующем поражении печени

2 Всем больным с артериальной гипертензией, включенным в работу, исследованы основные показатели диастолической и систолической функции левого желудочка (ЛЖ) с проведением допплеровского анализа, а также произведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) Детально изучена клиническая картина артериальной гипертензии, протекающей на фоне стеатогепатита

3 В рамках настоящего исследования пациенты были рандомизированы в

группы с различными режимами антигипертензивной терапии для оценки их эффективности и безопасности Все вышеперечисленное в конечном итоге привело к усовершенствованию диагностических алгоритмов обследования больных и выработке оптимальных схем лечения пациентов с АГ и заболеваниями печени на основе антигипертензивной терапии лизиноприлом и амлодипином Разработан для широкого применения в общей врачебной практике алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом

Практическая значимость

Больные АГ со стеатогепатитом в сравнении с пациентами без заболеваний печени характеризуются более высокими уровнями АД (как САД, так и ДАД), с нарушением суточного профиля АД, с недостаточным снижением АД в ночные часы

У больных АГ в сочетании со стеатогепатитом выявляются высокая степень инсулинорезистентности и нарушения липидного обмена

Высокая степень инсулинорезистентности (ИР) у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом тесно связана с ухудшением функционального состояния печени и сердечно-сосудистой системы

В качестве дополнительного критерия диагностики стеатогепатита предлагается использовать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов, поскольку эти изменения липидного спектра отмечается у 96,67% обследованных больных со стеатогепатитом

Комплексное лечение больных АГ в сочетании со стеатогепатитом оказывает достоверный положительный эффект в отношении нормализации профилей суточного АД, липидного спектра и гликемии

Реализация результатов исследования

Результаты работы используются в научной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И М Сеченова при проведении практических занятий, лекций, элективов, в работе практических врачей Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им В X Василенко Московской медицинской академии имени И М Сеченова (директор клиники, заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В Т Ивашкин) Также они могут с успехом применяться врачами-терапевтами, гепатологами, кардиологами, эндокринологами как в условиях стационара, так и в поликлинической практике

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 Артериальная гипертензия в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом характеризуется более тяжелым течением, что выражается в более высокой степени повышения АД, нарушении суточного профиля АД и поражении органов-мишеней

2 У больных с НАСГ и АГ отмечается более выраженная гипертрофия миокарда, чаще регистрируется диастолическая дисфункция

3 Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, выявляемые у пациентов с НАСГ, влияют на прогноз пациентов с АГ

4 Наиболее эффективная стратегия лечения пациентов с АГ в сочетании с НАСГ - комплексная - заключается в параллельном воздействии на различные звенья патогенеза с помощью антигипертензивных, гиполипидемических, гипогликемических препаратов

Апробация диссертации

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им И М Сеченова (Москва, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликованы в центральной печати 5 научных

работ

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста и включают введение, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), выводы и практические рекомендации, список литературы из 189 источников (54 отечественных и 135 зарубежных авторов) Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛ II МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа основана на анализе результатов обследования и лечения 104 больных, которые проходили обследование на базе отделения кардиологии (заведующая отделением - д м н, профессор Оксана Михайловна Драпкина) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В X Василенко (директор клиники академик РАМН, д м н, профессор Владимир Трофимович Ивашкин) ММА им И М Сеченова, за период с декабря 2004 г по декабрь 2006 г

Исследование спланировано в два этапа ■ первый этап - сравнительное исследование типа «случай - контроль», для изучения особенностей течения АГ у пациентов со стеатогепатитом и при его отсутствии

■ второй этап - лабораторно-инструментальное рандомизированное проспективное клиническое исследование с последовательным включением пациентов для определения оптимальной тактики лечения пациентов с АГ и стеато гепатитом

Основную группу составили 60 больных с АГ в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом (группа АГ+СГ) В группу контроля вошли 44 пациента с АГ без установленного заболевания печени (группа АГ-БП)

В исследование не включали больных с указаниями на лекарственный или токсический гепатит, злокачественным течением АГ, осложнениями АГ (острый инфаркт миокарда, острый инсульт), сердечной, печеночной, почечной недостаточностью, декомпенсацией сахарного диабета (СД)

На первом этапе исследования все пациенты прошли комплексное обследование, включавшее изучение жалоб и сбор анамнеза, лабораторные анализы (включая исследование липидного спектра, определение уровней инсулина и С-пептида), ЭКГ, суточный мониторинг АД (зав отделением функциональной диагностики — к м н Лобанова НА) и ЭхоКГ (врач отделения функциональной диагностики — Ю А Бурмакин)

По данным СМАД оценивались следующие параметры среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление (СССАД и ССДАД), средние значения САД и ДАД в дневные и ночные часы, индексы времени повышенного САД и ДАД Для анализа выраженности суточного ритма АД рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (СНСАД)

При проведении ЭхоКГ, помимо оценки толщины стенок миокарда, вычисления конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размеров (КСР) ЛЖ, функции клапанного аппарата, все больным производилась оценка диастолической функции ЛЖ

На втором этапе для оценки эффективности и безопасности различных режимов антигипертензивной терапии группа больных АГ в сочетании со стеатогепатитом была разделена на 3 подгруппы

1) применения лизиноприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа 1/1, п=23 (38,3%),

2) применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа 1/2, п=22 (36,7%),

3) применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ (подгруппа 1/3, п=15 (25%) Схема исследования представлена на рис 1

Контрольная группа (II) была сформирована из 44 пациентов с АГ без указаний на болезнь печени Начальная доза лизиноприла составляла 10 мг в 1 прием При недостаточном эффекте доза увеличивалась в несколько этапов до максимальной, которая составляла 40 мг Средняя доза лизиноприла составляла 20,5 мг

Начальная доза каптоприла составляла 25 мг в 2 приема При недостаточном эффекте доза увеличивалась в несколько этапов до максимальной, которая составляла 150 мг (разделенная на 3 приема) Средняя доза каптоприла составляла 90,2 мг

Основным препаратом в подгруппе 1/3 был амлодипин Начальная доза амлодипина составляла 5 мг 1 раз в день с увеличением до 10 мг при недостаточной эффективности Средняя доза амлодипина составляла 8,56 мг

В этих подгруппах и в группе больных АГ без указаний на болезнь печени оценивались изменения показателей СМАД через 12 недель после начала лечения по сравнению с исходным уровнем

лизиноприл с подключением второго препарата при недостижении целевого АД, п=23 (38,3%)

каптоприл с подключением второго препарата при

день 1й день 2- 5-й день 5- 8-й

12-я неделя

Скрининг Визит 1

Визит 2

Рандомизация Визит 3 СМАД 1

Завершение исследования Визит 4 СМАД 2

Рис.1. Дизайн второго этапа исследования

Статистическая обработка данных

Анализ данных проводился с использованием программы «БТАИБИСА», были вычислены описательные статистики, критерий хи-квадрат и корреляции между переменными, построены таблицы сопряженности. Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа, для сравнения независимых переменных использовались критерии Манна - Уитни и Стьюдента. За уровень достоверности статистических показателей было принято значение р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Группу больных АГ без заболеваний печени (АГ-БП) составили 25 (56,8%) мужчин и 19 (43,2%) женщин, а группу пациентов со стеатогепатитом (АГ+СГ) -26 (43,3%) мужчин и 34 (56,7%) женщины Средний возраст пациентов в группе АГ-БП на момент включения в исследование составил 53,1±15,5 лет, а в группе АГ+СГ - 56,9±14,6 лет Различия в исследуемых группах по полу и возрасту не достигли уровня статистической значимости

У больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с пациентами с АГ без указаний на болезнь печени были выше систолическое, среднее и диастолическое АД (154,08±25,21 и 181,36±25,27, 115,63±13,2 и 131,17±14,5, 96,41±11,27 и 106,02±12,87, мм рт ст соответственно, р<0,001 для всех различий), ЧСС (92±25,67 и 80±21,90, уд/мин, р<0,04), глюкоза крови натощак (5,9±2,01 и 4,8±2,52, ммоль/л, р<0,001), АлАТ (70,93±34,31 и 22,47±9,39 МЕ/л, р<0,001) и АСАТ (67,90±32,60 и 19,93±8,86 МЕ/л р<0,001), общий билирубина (1,01±0,43 и 0,73±0,26 мг%, р<0,001), КФК (75,45±20,05 и 47,86±7,84 МЕ/л, р<0,04), а также чаще диагностировалось увеличение печени

Уровни ОХС (264±31,3 мг%) и ТГ (244,6±133,3 мг%) статистически достоверно (р<0,05) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9+83,0 мг% соответственно) Интересно, что у этих пациентов также прослеживалась тенденция к увеличению уровня ХС ЛПВП, обладающего кардиопротективными свойствами, что может обусловливаться избыточным приемом алкоголя этими больными У пациентов со стеатогепатитом имелась тенденция к росту ХС ЛПНП, однако она не достигла уровня статистической достоверности

Группа АГ+СГ характеризовалась высокими инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (уровень инсулина 24,6±13 уб 16,6±10 пмоль/мл в группе АГ-БП, р<0,001, уровень С-пептида 1977±576 уб 1487±482 пмоль/мл, р <0,001)

ИР и гиперинсулинемия выявлялись у 53 (88,33%) пациентов в группе АГ+СГ и у 23 (52,27%) больных в группе АГ-БП (р<0,005)

Подчеркнем, что обе группы были сопоставимы по показателям ИМТ и ОТ/ОБ, что позволило сравнить особенности течения АГ у пациентов со стеатогепатитом и у лиц с избытком массы тела в отсутствие поражения печени

В табл 1 приводятся показатели ЭхоКГ у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом или при отсутствии заболеваний печени

Таблица 1 - Результаты ЭхоКГ в группах АГ+СГ и АГ-БП

Показатель АГ+СГ, п АГ-БП, п р-уровень

Ширина просвета аорты, см 2,44±0,55 3,25±0,41 <0,001

Размер левого предсердия, см 3,73±0,37 3,09±0,46 <0,001

КСР ЛЖ, см 4,89±0,41 4,17±0,52 <0,001

КДР ЛЖ, см 5,68±0,60 5,01±0,46 <0,001

Толщина МЖП, см 1Д1±0,09 1,16±0,07 0,02

Толщина ЗС ЛЖ, см 1,20±0,08 1Д7±0,06 0,14

Фракция выброса, % 64,78±4,82 63,84±5,86 0,10

Наличие изменений МК, п (%) 17 (28,33%) 0 (0,00%) <0,001

Правое предсердие, см 3,64±0,20 3,78±0,45 0,05

Правый желудочек, см 2,06±0,40 1,87±0,19 <0,001

Наличие изменений АК, п (%) 20,00 4,55 0,02

Наличие изменений ТК, п (%) 0,00 4,55 0,09

Диастолическая дисфункция, п (%) 10 (16,67%) 1 (2,27%) 0,04

По данным эхокардиографического исследования, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявлялись сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 и 3,25±0,41 см), обусловленное атеросклерозом, и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии Также пациенты со стеатогепатитом обладали большими КДР и КСР ЛЖ (5,68±0,60 Ув 5,01±0,46 и 4,89±0,41 уб 4,17±0,52 см соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 УБ 1,87±0,19, см), левого предсердия (3,73±0,37 уб 3,09±0,46 см) и утолщением межжелудочковой перегородки (1,21±0,09 Ув 1,16±0,07 см) Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявлялась у

пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 % и 2,27 % в группе контроля) Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05

После построения таблиц сопряженности были обнаружены следующие тесные корреляционные связи

• В группе больных АГ+СГ были обнаружены значимые корреляции между уровнями инсулина и С-пептида Значение коэффициента корреляции р=0,80 Для группы АГ-БП аналогичных положительных корреляций обнаружено не было

• В группе АГ+СГ были также обнаружены корреляции между уровнями АсАТ и С-пептидом (р=0,62), а также между уровнями АсАТ и инсулина (р=0,39), АЛАТ и С-пептидом(р=0,30) Для группы АГ-БП аналогичных корреляций обнаружено не было

• Уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелировали с ИМТ (р=0,71, р=0,65, р=0,52 соответственно) и отношением ОТ/ОБ (р=0,61, р=0,52, р=0,70 соответственно)

• Изменения аортального клапана атеросклеротической этиологии коррелировали с уровнем инсулина (р=0,57) и С-пептида (р=0,48),

• Изменения митрального клапана атеросклеротической этиологии коррелировали с уровнем инсулина (р=0,42) и С-пептида (р=0,36)

Для групп АГ-БП были выявлены следующие корреляции

• КСР ЛЖ коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,31)

• КДР ЛЖ коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,32)

• Уровень общего холестерина коррелировал с уровнем КФК (р=0,44)

• Также отмечалась обратная корреляция между уровнем холестерина и ХС ЛПВП (р= -0,45)

Эти зависимости раскрывают значение инсулинорезистентности в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным «органом-мишенью» при метаболическом синдроме, который ведет к развитию НАСГ

Полученные результаты позволяют утверждать, что у больных АГ в сочетании со стеатогепатитом в отличие от больных АГ без указаний на болезнь печени чаще отмечаются известные составляющие МС

• повышенный уровень триглицеридов,

• повышенный уровень глюкозы крови натощак,

• инсулинорезистентность/гиперинсулинемия

Таким образом, инсулинорезистентность играет одну из центральных ролей в прогрессировании болезней сердца и печени у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом Наличие в нашей выборке тесных корреляций между уровнями инсулина и С-пептида свидетельствует о развитии у пациентов со стеатогепатитом «истинной» инсулинорезистентности, при которой синтез и секреция инсулина в кровь не нарушаются, в то время как чувствительность тканей к эффектам инсулина прогрессивно снижается При конверсии этого состояния в манифестный СД II наблюдается снижение концентрации и активности инсулина ввиду повреждения р-клеток поджелудочной железы

Интересно, что уровень инсулина у больных со стеатогепатитом коррелировал с уровнем С-пептида (р=0,80) Были также обнаружены корреляции между уровнями АсАТ и С-пептидом (р=0,62), а также между уровнями АСАТ и инсулина (р=0,39), АлАТ и С-пептидом (р=0,30), в то время как у больных в группе без указаний на болезни печени подобные корреляции не прослеживались Эти зависимости раскрывают значение инсулинорезистентности в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным «органом-мишенью» при метаболическом синдроме, который в большинстве случаев является причиной развившегося неалкогольного стеатогепатита Тесные положительные корреляционные связи между уровнями «печеночных» трансаминаз и показателями инсулинорезистентности свидетельствует о том, что инсулинорезистентность является определяющим фактором в развитии стеатогепатита Ухудшение функционального состояния печени может, в свою очередь, вызывать увеличение степени инсулинорезистентности Так формируется своеобразный «замкнутый круг» (рис 2)

Рис 2. Взаимосвязь ИР и НСАГ НР и гиперинсулинемия, посредством активации в печени РР4Яу, приводит к стимуляции липогенеза в гепатоцитах и липочиза в жировой ткани (на рисунке не показано) Это ведет к жировой дистрофии печени, а в последствии - к 11АСГ, развитие которого, на фоне роста уровня ТГплазмы крови, усугубчяет ИР

Также было показано, что инсулинорезистентность служит у пациентов со стеатогепатитом фактором, определяющим развитие клинически значимой патологии сердечно-сосудистой системы атеросклеротического поражения митрального и аортального клапанов сердца

Немаловажно, что вне зависимости от степени ИР у пациентов со стеатогепатитом, по данным ЭхоКГ, отмечался меньший диаметр аорты, большие КСР и КДР ЛЖ, размеры левого предсердия и правого желудочка, а также более массивное утолщение межжелудочковой перегородки и гипертрофия ЛЖ

Результаты СМАД у пациентов с АГ и стеатогепатитом и в группе больных без признаков болезней печени представлены в табл 2 и 3

Таблица 2. Результаты СМАД у пациентов в группах АГ+СГ и АГ-БП.

Показатель Среднее Стандар- Среднее Стандар- Р-

значение тное значение тное уровень

в группе АГ+СГ отклонение в группе АГ-БП отклонение

ПАД, мм рт.ст. 65,12 6,25 53,25 5,49 <0,05

САД макс., мм рт.ст. 182,40 4,20 173,18 4,71 <0,05

САД ср.сут., мм рт.ст. 150,10 5,68 138,78 5,34 <0,05

САД мин , мм рт ст 104,08 8,15 101,07 7,14 >0,05

ДАД макс., мм рт.ст. 151,20 17,40 112,43 15,62 <0,05

ДАД ср.сут., мм рт.ст. 93,52 4,75 85,44 3,12 <0,05

ДАД мин , мм рт ст 58,63 3,98 57,34 4,54 >0,05

САД депь, мм рт.ст. 150,80 4,21 141,55 4,78 <0,05

ДАД дспь, мм рт.ст. 96,28 4,25 87,55 3,87 <0,05

ИВ ПСАД лень 56,45 3,11 49,89 3,12 <0,05

ИВ ПДАД „нь 51,85 2,40 46,35 2,17 <0,05

Таблица 3 - Степень ночного снижения АД по данным СМАД у пациентов в группах АГ+СГ и АГ-БП

Группа Избыточное «over-dippers», п Нормальное «Dippers», п Недостаточное «Non-dippers», п Устойчивое повышение «Ы1£Ы-реакеге», п

АГ+СГ 15 (25%) 9(15%) 27(45%) 9 (15%)

АГ-БП 11 (25%) 22 (50%) 9(20%) 2 (4,55%)

Уровень р >0,05 >0,05 0,004 0,04

Из данных приведенных таблиц следует, что ,по данным СМАД, для больных со стеатогепатитом свойственен прогностически более неблагоприятный характер суточного изменения АД, а именно

■ систолодиастолический характер АГ днем,

■ увеличение индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток,

■ увеличение индекса времени повышенного САД в ночное время,

■ повышение пульсового АД,

■ нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением («поп-dippers») или даже относительным повышением в ночные часы («night-peakers»)

Выявленные клинические особенности течения АГ у пациентов со стеатогепатитом свидетельствовали о ее прогностически более неблагоприятном характере, а также о патогенетической связи между развившимися заболеваниями сердца и печени

Проведенное исследование позволило выявить основные особенности клинического течения и диагностики АГ у больных с неалкогольным стеатогепатитом В сравнении с группой без установленных заболеваний печени, больные с АГ в сочетанием со стеатогепатитом, в целом, характеризуются более тяжелым течением болезни с более выраженным поражением органов-мишеней и сопутствующей инсулинорезистентностью, играющей немаловажную роль в развитии осложнений у таких пациентов

Все эти изменения позволяют сделать вывод, что обусловленное АГ поражение сердца и сосудов у пациентов со стеатогепатитом развивается быстрее и оказывается более выраженным Такие пациенты характеризуются более высоким уровнем риска развития сердечно-сосудистых катастроф, что, в свою очередь, диктует необходимость разработки особой тактики антигипертензивной терапии таких больных, учитывающей необходимость фармакологического воздействия на указанные патологические процессы

На втором этапе исследования оценивались эффективность и безопасность различных режимов антигипертензивной терапии в указанных выше подруппах пациентов (см рис 1) В качестве показателей эффективности терапии оценивались изменения СССАД и ССДАД, в дневное и ночное время (табл 4) через 12 недель после начала лечения по сравнению с исходным уровнем

Таблица 4 - Показатели СМ АД в группах АГ+СГ и АГ-БП в зависимости от

получаемой антигипертензивной терапии

Группа/ Подгруппа Этап исследования СССАД, мм рт ст ССДАД, мм рт ст Индекс времени повышенного

САД дснь ДАДде™,

1/1 (п=22) До 150,2+16,9 94,2+12,42 56,81+32,97 51,6+31,9

После 129,5±9,4* 74,1+5,4* 22+10,2* 31,21+15,4*

1/2 (п=23) До 150,7+15,8 93,7+13,1 57,45+31,4 51,2+30,2

После 130,4+8,5* 79,5+4,4* 29,1+11,1* 39+17,81*

1/3 (п=15) До 149,5+14,5 93,5+10,1 57,1+29,9 50,6+29,9

После 134,8+9,1* 80,1+4,1* 29,9+9,45* 40,2+20,4*

II (п=44) До 138,7+13,18 85,44+10,16 49,89+28 46,35+28,19

После 134,7+10,1* 80,2+3,9" 25+9,4* 27,6+13,5*

р < 0,05 для разницы между значениями дои поае начала лечения

* р < 0,01 дчя разницы между значениями дои после начала лечении Примечание Здесь и далее 1/1 - группа бочьных АГ+СГ, подгруппа применения чизиноприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами, 1/2 - группа больных АГ+СГ, подгруппа применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами, 1/3 - группа больных АГ^СГ, подгруппа применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ, II - группа больных АГ-БП Этап «До» - амбулаторный, до разделения на группы Этап «После» - после разделения на группы в рамках настоящего исследования

В группе больных АГ в сочетании со стеатогепатитом, подгруппа применения лизиноприла, СССАД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 150,2+16,9 и 129,5±9,4 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения и при применении лизиноприла также снизилось и составило соответственно 94,2±12,42 и 74,1±5,4 мм рт ст Эти изменения были статистически значимыми (р<0,005)

В группе больных АГ+СГ, подгруппа применения каптоприла, СССАД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 150,7+15,8 и 130,4+8,5 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения

и при контроле также снизилось и составило соответственно 93,7±13,1 и 79,5±4,4 мм рт ст Эти изменения также были статистически значимыми (р<0,005)

В группе больных АГ в сочетании со стеатогепатитом, подгруппа применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ, СССАД исходно и на фоне терапии составило 149,5±14,5 и 134,8±9,1 мм рт ст соответственно ССДАД до лечения и при контроле также снизилось и составило соответственно 93,5± 10,1 и 80,1±4,1 ммрт ст (р<0,01)

Отметим, что на назначенной терапии статистически высокодостоверно снизились также индексы времени гипертензии (повышенных САД и ДАД), что говорит о хорошем контроле АГ в течение суток Наименьшие индексы времени повышенных САД и ДАД наблюдались в группе применения лизиноприла, что, по всей видимости, связано с фармакокинетикой этого препарата, а именно более продолжительным временем его полужизни в плазме крови

В группе больных АГ без указания на болезнь печени (группа II) среднее САД в течение суток исходно и на фоне терапии составило 138,7±13,18 и 134,7±10,1 мм рт ст соответственно Среднее диастолическое среднесуточное давление до лечения и при контроле также снизилось и составило соответственно 85,44±10,16 и 80,2±3,9 мм рт ст В этой группе также снизились и индексы времени повышенных САД и ДАД Для указанных изменений р<0,05

Изменения среднесуточных показателей САД и ДАД до и после назначенного лечения представлены в виде диаграмм на рисунках 3 и 4

СССАД, мм рт.ст.

Группа 1/1 1/2 1/3 II

Рис. 3. Среднее среднесуточное систолическое артериальное давление по данным суточного мониторирования артериального давления исходно (черные столбцы) и после назначения терапии (серые столбцы) в исследуемых группах пациентов

ССДАД, мм рт.сг.

Группа 1/1 1/2 1/3 II

Рис. 4. Среднее среднесуточное диастолическое артериальное давление по данным суточного мониторирования артериального давления исходно (черные столбцы) и после назначения терапии (серые столбцы) в исследуемых группах пациентов

Также в сравниваемых группах оценивали степень ночного снижения АД исходно и через 12 недель после начала лечения (табл. 5).

Таблица 5 - степень ночного снижения АД, по данным СМАД, в группах АГ+СГ и АГ-БП в зависимости от получаемой аитигипертензивной терапии

Группа/ Этап Избыточное Нормальное Недостаточ Устойчивое

подгруппа Исследо- (Оег- (Офреге), п ное (Ыоп- повышение

вания (йррегз), п сЬррегз), п (М^Ы-

реакегв), п

1/1 (п=22) До 6 (27,3%) 3 (13,64%) 9 (40,91%) 4(18,18%)

После 8 (36,36%) 10 (45,45%)* 3 (13,64%)* 1 (4,55%)

1/2 (п=23) До 6 (26%) 3 (13,04%) 11 (47,83%) 3 (13,04%)

После 8 (34,78%) 10 (43,48%)* 4 (17,39%)* 1 (4,35%)

1/3 (п=15) До 3 (20 %) 3 (20%) 7 (46,76%) 2 (13,33%)

После 5 (33,33%) 8 (53,33%)* 2 (13,33%)* 0 (0%)

II (п=44) До 11 (25%) 22 (50%) 9 (20,45%) 2 (4,55%)

После 16 (36,36%) 25 (56,82%) 3 (6,82%)* 0 (0%)

* - р < 0,01 для разницы между значениями до и после начала лечения

На фоне терапии во всех группах статистически достоверно увеличилось число больных с нормальной степенью ночного снижения АД (с 13,64 до 45,45% в группе лизиноприла, с 13,04 до 43,48% в группе каптоприла, с 20 до 53,33% в группе без применения ИАПФ, с 50 до 56,82% в контрольной группе) Статистически достоверно уменьшилось число больных с недостаточным ночным снижением АД (с 40,91 до 13,64% в группе лизиноприла, с 47,83 до 17,39% в группе каптоприла, с 46,76 до 13,33% в группе без применения ИАПФ, с 20,45 до 6,82% в контрольной группе)

Учитывая разный профиль побочных эффектов, характерный для применявшихся антигипертензивных средств, мы оценивали частоту прекращения назначенного лечения (со сменой препарата или препаратов) Этот показатель был ниже в подгруппе лизиноприла, хотя различия не достигли уровня статистической значимости в связи с небольшим размером групп сравнения

В подгруппе лизиноприла также был ниже, чем в двух других подгруппах первой группы, средний уровень АлАТ, АсАТ и билирубина (табл 6)

Таблица б - Показатели функции печени в группах АГ+СГ и АГ-БП

Группа/ Этап АЛАТ, МЕ/л АСАТ, МЕ/л Билирубин,

подгруппа исследования мг%

1/1 (п=22) До 70,93±32 67,90±26 1,01 ±0,44

После 55,01±13* 60,24±15* 0,8±0,23*

1/2 (п=23) До 71,11±30 66,64±21 1,03±0,42

После 66,02±11* 62,98±12* 0,99±0,19

1/3 (п=15) До 70,57±30 67,03±21 1,00±0,45

После 78,92±15 71,58±17 1,01±0,21

II (п=44) До 22,47±6,5 19,93±5,5 0,73±0,14

После 24,5±6 15,7±4 0,83±0,13

* - р < 0,01 для разницы между значениями до и после начала лечения

Таким образом, при сравнении трех различных режимов антигипертензивной терапии, основанных на ИАПФ лизиноприле, каптоприле или на других антигипертензивных препаратах, степень снижения АД, по данным СМАД, достоверно не различалась, однако в группе лизиноприла отмечалось значимое достоверное снижение уровней печеночных трансаминаз и общего билирубина При этом в группе контроля статистически значимого изменения уровня трансаминаз и билирубина выявлено не было

Проведенное исследование показало, что ИАПФ лизиноприл является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, но обладает менее выраженным влиянием на функцию печени, в сравнении с другими лекарственными средствами, при лечении пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом Лизиноприл - единственный пролонгированный ингибитор АПФ, который для проявления эффекта после всасывания не требует предварительной биоактивации в печени Он поступает в организм непосредственно в активной форме и не биотрансформируется в печени, а впоследствии выводится через почки в неизмененном виде, поэтому возможно применение у пациентов с нарушениями функции печени, отсутствует взаимодействие на уровне печени с лекарственными веществами и алкоголем

Надежный контроль гемодинамики обеспечивается однократным приемом и сохраняется на протяжении 24 ч (прием 1 раз в сутки), что повышает приверженность пациентов к лечению Эти факты нашли свое отражение в разработанном нами алгоритме лечения АГ у больных с НАСГ

ВЫВОДЫ

1 Особенности клинического течения АГ у больных неалкогольным стеатогепатитом заключаются в более высоком уровне измеренных амбулаторно САД, ДАД и среднего АД в сравнении с пациентами без болезней печени (154,08±25,21 vs 181,36±25,27, 115,63±13,2 vs 131,17±14,5, 96,41±11,27 vs 106,02± 12,87 мм рт ст соответственно) По данным суточного мониторирования АД у больных со стеатогепатитом отмечается систолодиастолический характер АГ днем, с увеличением индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, а САД также в ночное время суток, с дополнительным повышением пульсового АД Для пациентов с АГ и поражением печени характерно нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением ("non-dippers", 45 vs 20% в группе контроля) или даже относительным повышением в ночные часы ("night-peakers", 15 vs 4,5% в группе контроля) Все приведенные особенности высокодостоверны, при сравнении с группой без установленных заболеваний печени (р<0,05)

2 По данным эхокардиографического исследования у пациентов с АГ и стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявляются сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 vs 3,25±0,41 см) и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии Пациенты со стеатогепатитом в сравнении с пациентами с АГ без заболеваний печени обладают большими конечно-диастолическим и конечно-систолическим размерами левого желудочка (5,68±0,60 vs 5,01±0,46 и 4,89±0,41 vs 4,17±0,52 см соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 vs 1,87±0,19 см), левого предсердия (3,73±0,37 vs 3,09±0,46 см) и утолщением

межжелудочковой перегородки (1,21±0,09 УБ 1,16±0,07 см) Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявляется у пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 УБ 2,27% в группе контроля) Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05

3 Для больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с группой контроля (пациенты с АГ без установленной болезни печени) характерны более высокие значения показателей, отражающих инсулинорезистентность повышение уровней глюкозы крови (5,9±2,01 уэ 4,8±2,52, ммоль/л), инсулина (24,6±13 \'5 16,6±10 пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 уб 1487±482 пмоль/мл) Показано, что уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелируют с ИМТ, отношением ОТ/ОБ и с наличием изменений митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии, выявленных с использованием ЭхоКГ Продемонстрирована тесная корреляционная связь между уровнями АСАТ и С-пептида, АСАТ и инсулина, АЛАТ и С-пептида Уровни общего холестерина (264±31,3 мг%), и триглицеридов (244,6± 133,3 мг%) статистически достоверно (р<0,01) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9±83,0 мг% соответственно)

4 Лечение больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом должно быть комплексным Длительное применение антигипертензивной терапии (в первую очередь гидрофильных ИАПФ), препаратов, направленных на улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (симвастатин), а при необходимости и гипогликемических препаратов (гликлазид модифицированного высвобождения, метформин) оказывает достоверный положительный эффект у больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом и приводит к нормализации профилей суточного артериального давления, липидного спектра и гликемии (р<0,01)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведенное исследование демонстрирует, что для клинической диагностики и рационального лечения артериальной гипертензии в сочетании со стеатогепатитом необходимо знание особенностей клинической картины стеатогепатита и особенностей течения АГ на его фоне Практическому врачу важно понимать и выявлять клинические особенности течения АГ в сочетании со стеатогепатитом

2 Диагностика стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза у таких больных

3 Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф

4 Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий, который может быть использован на первом этапе диагностики стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается у 96,67% обследованных больных со стеатогепатитом Снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом

5 Высокая частота выявления изменения клапанного аппарата сердца, гипертрофии стенок и дилатации полостей сердца в сочетании с диастолической дисфункцией диктует необходимость широкого применения эхокардиографического исследования у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, в то время как использование этого метода исследования у пациентов с АГ без дополнительных факторов риска не является строго показанным

6 Большинству пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом необходимо назначение гиполипидемических препаратов, однако в большом проценте случаев у этих больных имеются абсолютные противопоказания к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь - более, чем 2-х кратное повышение печеночных трансаминаз Наш опыт показывает, что в ряде случаев терапия статинами в минимальных дозах у таких пациентов все же возможна после курса лечения урсодезоксихолевой кислотой

7 Гипогликемическая терапия у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом и нарушением толерантности к углеводам/СД II является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов

8 Разработанный в ходе исследования алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом может с успехом широко применяться в общей врачебной практике Внедрение в практику лечебных учреждений предложенного рационального алгоритма лечения АГ у пациентов со стеатогепатитом должно привести к меньшему количеству проводимых пациентами в клинике койко-дней, улучшению прогноза таких больных, а также к снижению побочных эффектов антигипертензивной терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ишемическая гепатопатия и фульминантная печеночная недостаточность у больных с синдромом малого выброса // Рос Журн Гастроэнтерол, гепатол , колонопроктол - 2003 - №5 - С 87-89 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Либет Я А , Руденко К С , Ляпон Д О , Ивашкин ВТ)

2 Клиническое исследование эффективности и безопасности даприла (лизиноприла) при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Рос мед вести - 2004 - №2 - С 39-42 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

3 Клиническое исследование эффективности и безопасности Даприла (Лизиноприла) у больных с артериальной гипертензией и сопутствующей

патологией печени II Рос ж\рп Гастроэнтерол, гепатол и колонопроктол - 2004 - Т XII, №4 - С 30-33 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

4 Клиническое исследование эффективности и безопасности лизиноприла у больных артериальной гипертензией и сопутствующей патологией печени П Кардиоваскул тер и профил - 2004 - № 5 - С 18-22 (соавт Драпкина О М , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

5 Эффективность и безопасность даприла при патологии печени и сопутствующей артериальной гипертензии // Клин персп гастроэнтерол , гепатол - 2004 - №4 - С 30-33 (соавт Драпкина О М , Маевская М В , Корнеева О Н , Ивашкин ВТ)

Подписано в печать 22 02 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 130 Тираж 100экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Артериальную гипертензию (АГ) по праву можно назвать болезнью XXI века. Сегодня примерно 30% взрослого населения земного шара имеют повышенное артериальное давление. Долгие годы эта болезнь, зачастую исподволь, повреждает сердце, сосуды, головной мозг, почки. В том случае, если эффективное своевременное лечение не проводится, она заявляет о себе инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения, слепотой, почечной недостаточностью или сердечной недостаточностью [15].

Распространенность заболеваний печени приняла угрожающие масштабы. В нашей стране примерно треть населения страдает теми или иными заболеваниями печени. Наиболее часто в повседневной работе интернистам приходится сталкиваться с алкогольным стеатогепатитом, неалкогольным стеатогепатитом, вирусными и лекарственными заболеваниями печени.

Связь между болезнями печени и артериальной гипертензией подчас является очень тесной. Например, в ряде случаев прием препаратов, улучшающих функцию печени (кортикостероиды при иммунном гепатите) приводят к артериальной гипертензии или ухудшают течение уже имеющейся артериальной гипертензии. В последнее время нередко приходится обследовать и лечить больных с метаболическим синдромом, у которых наряду с артериальной гипертензией наблюдаются абдоминальное ожирение, изменение толерантности к глюкозе и стеатоз печени. Злоупотребление алкоголем служит независимым фактором риска развития и прогрессирования артериальной гипертензии и формирования алкогольного стеатогепатита печени. Все применяемые антигипертензивные препараты в той или иной степени метаболизируются печенью. Для лечения больных с сопутствующей артериальной гипертензией и стеатогепатитом целесообразно выбирать такие, которые имеют преимущественно почечный путь элиминации.

Все вышеизложенное доказывает трудность диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с сопутствующими заболеваниями печени, чем и определяется актуальность выбранной темы диссертационного исследования.

Цель настоящего исследования:

Изучить особенности клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности течения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

2. Оценить размеры камер сердца, степень гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных артериальной гипертензией с неалкогольным стеатогепатитом.

3. Разработать оптимальный алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Научная новизна

В отечественной и зарубежной литературе мы не обнаружили научных работ, направленных на комплексное, структурированное изучение особенностей клинического течения АГ и на разработку оптимальных схем лечения больных с артериальной гипертензией и стеатогепатитом.

Было показано, что установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гипогликемической и гиполипидемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза.

Впервые показана корреляция между показателями инсулинорезистентности и степенью атеросклеротического поражения клапанного аппарата сердца у пациентов со стеатогепатитом.

Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Также показано, что снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

Разработан алгоритм лечения АГ у больных со стеатогепатитом, который может широко применяться в общей врачебной практике:

Практическая значимость

Больные с АГ и стеатогепатитом часто встречаются в практике врача. Для осуществления правильной диагностики и определения степени сердечно-сосудистого риска у таких пациентов необходимо знание особенностей клинической картины АГ при сопутствующем стеатогепатите. Практическое значение результатов данного исследования заключается в выявлении клинических особенностей течения АГ у пациентов со стеатогепатитом.

Разработанный в ходе исследования с учётом накопленного практического опыта алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом может широко применятся в общей врачебной практике при ведении таких пациентов с целью оптимизации лечения и улучшения прогноза.

Опыт успешного применения комплексного подхода к лечению пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, включающий немедикаментозные меры и эффект от проводимой лекарственной терапии с использованием иАПФ (в первую очередь, лизиноприла) и антагонистов кальция (амлодипина), статинов (симвастатина) и урсодезоксихолевой кислоты, может быть использован практическими врачами в различных лечебно-профилактических учреждениях.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста. Работа включает: введение, 6 глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 189 источников литературы (54 отечественных и 135 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками.

выводы

1) Особенности клинического течения АГ у больных неалкогольным стеатогепатитом заключаются в более высоком уровне измеренных амбулаторно САД, ДАД и среднего АД, в сравнении с пациентами без болезней печени (154,08±25,21 vs. 181,36±25,27; 115,63±13,2 vs. 131,17±14,5; 96,41±11,27 vs. 106,02±12,87, мм рт. ст., соответственно). По данным суточного мониторирования АД у больных со стеатогепатитом отмечается систолодиастолический характер АГ днем, с увеличением индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток, а САД также в ночное время суток, с дополнительным повышением пульсового АД. Для пациентов с АГ и поражением печени характерно нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением ("non-dippers", 45 % vs. 20 % в группе контроля) или даже относительным повышением в ночные часы ("night-peakers", 15 % vs. 4,5 % в группе контроля). Все приведенные особенности высокодостоверны, при сравнении с группой без установленных заболеваний печени (р<0,05).

2) По данным эхокардиографического исследования у пациентов с АГ" и стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявляются сужение просвета аорты (просвет аорты 2,44±0,55 vs. 3,25±0,41, см) и изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Пациенты со стеатогепатитом в сравнении с пациентами с АГ без заболеваний печени обладают большими конечно-диастолическим и конечно-систолическим размерами левого желудочка (5,68±0,60 vs. 5,01±0,46 и 4,89±0,41 vs. 4,17±0,52, см, соответственно), большими размерами правого желудочка (2,06±0,40 vs. 1,87±0,19, см), левого предсердия (3,73±0,37 vs. 3,09±0,46, см) и> утолщением межжелудочковой перегородки (1,21 ±0,09 vs. 1,16±0,07, см). Диастолическая дисфункция левого желудочка статистически достоверно чаще выявляется у пациентов с АГ и стеатогепатитом (15,67 % vs. 2,27 % в группе контроля). Для всех указанных различий между группами достигнут уровень статистической достоверности, р<0,05.

3) Для больных АГ в сочетании со стеатогепатитом по сравнению с группой контроля (пациенты с АГ без установленной болезни печени) характерны более высокие значения показателей, отражающих инсулинорезистентность: повышение уровней глюкозы крови (5,9±2,01 vs. 4,8±2,52, ммоль/л), инсулина (24,6±13 vs,16,6±10, пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 vs. 1487±482, пмоль/мл). Показано, что уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелируют с ИМТ, отношением ОТ/ОБ и с наличием изменений митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии, выявленных с использованием ЭхоКГ. Продемонстрирована тесная корреляционная связь между уровнями АСАТ и С-пептида, АСАТ и инсулина, AJIAT и С-пептида. Уровни общего холестерина (264±31,3 мг%), триглицеридов (244,6±133,3 мг%), ХС ЛПНП (132,6±39,4 мг%) статистически достоверно (р<0,01) выше у больных с наличием стеатогепатита в сравнении со значениями этих параметров в группе контроля (218±28,7, 166,9±83,0, 120,8±46,0 мг%, соответственно).

4) Лечение больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом должно быть комплексным. Длительное применение антигипертензивной терапии (в первую очередь, гидрофильных иАПФ), препаратов, направленных на улучшение функции печени (урсодезоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (симвастатин), а при необходимости и гипогликемических препаратов (гликлазид модифицированного высвобождения, метформин) оказывает достоверный положительный эффект у больных с АГ в сочетании со стеатогепатитом и приводит к нормализации профилей суточного артериального давления, липидного спектра и гликемии (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведенное исследование демонстрирует, что для клинической диагностики и рационального лечения артериальной гипертензии в сочетании со стеатогепатитом необходимо знание особенностей клинической картины стеатогепатита и особенностей течения АГ на его фоне. Практическому врачу важно понимать и выявлять клинические особенности течения АГ в сочетании со стеатогепатитом.

2. Установление диагноза стеатогепатита у пациентов с АГ имеет высокую клиническую информативность, и позволяет врачу-интернисту правильно спланировать тактику антигипертензивной, гиполипидемической и гипогликемической терапии, что в итоге ведет к улучшению прогноза у таких больных.

3. Проведение суточного мониторирования АД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определить лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

4. Предлагается рассматривать повышение уровней общего холестерина и триглицеридов как дополнительный критерий, который может быть использован на первом этапе диагностики стеатогепатита, поскольку повышение уровней этих липидов встречается в 96,67 % случаев обследованных больных со стеатогепатитом. Снижение ХС ЛПВП не является характерным признаком метаболического синдрома у пациентов со стеатогепатитом.

5. Высокая частота выявления изменения клапанного аппарата сердца, гипертрофии стенок и дилатации полостей сердца в сочетании с диастолической дисфункцией диктует необходимость широкого применения эхокардиографического исследования у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом, в то время как использование этого метода исследования у пациентов с АГ без дополнительных факторов риска не является строго показанным.

6. Большинству пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом необходимо назначение гиполипидемических препаратов, однако в большом проценте случаев у этих больных имеются абсолютные противопоказания к назначению гиполипидемической терапии, в первую очередь — повышение печеночных трансаминаз более 2-х норм. Наш опыт показывает, что в ряде случаев терапия статинами в минимальных дозах в ряде случаев у таких пациентов все же возможна после курса лечения урсодезоксихолевой кислотой.

7. Гипогликемическая терапия у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом и нарушением толерантности к углеводам/СДП является высокоэффективным и безопасным методом лечения таких пациентов.

8. Разработанный в ходе исследования алгоритм лечения артериальной гипертензии у больных с неалкогольным стеатогепатитом. может с успехом широко применяться в общей врачебной практике. Внедрение в практику лечебных учреждений предложенного рационального алгоритма лечения АГ у пациентов со стеатогепатитом должно привести к меньшему количеству проводимых пациентами в клинике койко-дней, улучшению прогноза таких больных, а также к снижению^ побочных эффектов антигипертензивной терапии.