Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Кардиоваскулярный и метаболический статус у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом C и стеатогепатитом

На правах рукописи

ТАЛАНЦЕВА Марина Сергеевна

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С И СТЕАТОГЕПАТИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени доктора медицинских наук

1 О ИЮЛ 7014

005550405

Санкт-Петербург 2014

005550405

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Антон Владимирович доктор медицинских наук, профессор Жданов Константин Валерьевич Официальные оппоненты:

Болдуева Светлана Афанасьевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава РФ, кафедра факультетской терапии с курсом интервенционной кардиологии, заведующая.

Гуревич Виктор Савельевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства РФ, научно-клинический и образовательный центр "Кардиология", отдел атеросклероза, заведующий.

Антонова Тамара Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава РФ, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, профессор кафедры. Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ.

Защита диссертации состоится «15» октября 2014 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и на сайте vmeda.org.

Автореферат диссертации разослан 2014

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Черкашин Дмитрий Викторович

Актуальность проблемы

Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) характеризуется научной общественностью как «неинфекционная пандемия XXI века», являющаяся одной из главных причин смертности и инвалидизации населения [Шальнова С.А. и соавт., 2006; Wolf-Maier К. et al., 2003; Mancia G. et al., 2007; 2013]. Общемировая распространенность АГ охватывает диапазон от 30% до 45% [Chobanian A.V. et al., 2003; Efstratopoulos A.D. et al., 2006; Costanzo S. et al., 2008; Danon-Chersch N. et al., 2009; Banegas J.R., et al., 2012], что составляет около 1 млрд жителей планеты. В последние десятилетия значительно возрос интерес к коморбидной патологии, поскольку многочисленные эпидемиологические исследования демонстрируют весьма незначительную долю эссенциальной гипертензии, протекающей изолированно без какой-либо сопутствующей патологии [Margretardottir О.В. et al., 2009; Feary J.R. et al., 2010].

С точки зрения восприятия АГ как несомненного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии, существенный интерес представляет изучение влияния сопутствующей патологии печени, как важнейшего участника формирования метаболического гомеостаза, особенностей нейрорегуляторного и провоспалительного статуса, вносящих весомый вклад в формирование гипертензивного синдрома.

Среди хронических заболеваний печени, сопровождающихся разнообразными нарушениями метаболического статуса, ассоциированных с кардиоваскулярной заболеваемостью, следует выделить неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), включающую стеатоз и стеатогепатит [Torres D.M. et al., 2008; Tarquini R. et al., 2011]. По оценкам отечественных и зарубежных экспертов, общепопуляционная частота встречаемости НАЖБП составляет 20-40%, а при наличии ожирения таковая приближается к 70% [Ивашкин В.Т. и соавт., 2008; Рекомендации экспертов Российского кардиологического общества, 2009; Семендяева М.И. и соавт., 2013; Harrison S.A. et al., 2003; Machado M. et al., 2006]. Справедливым следует считать положение о том, что НАЖБП представляет собой серьёзную междисциплинарную проблему, требующую всестороннего изучения и

предопределяющую поиск патогенетических взаимосвязей имеющихся биохимических, гемодинамических, обменно-регуляторных нарушений в различных научных плоскостях.

Воспалительные изменения гепатоцитов, обусловленные хронической патологией печени, в том числе вирусного генеза, могут оказывать влияние на течение атеросклероз-ассоциированных заболеваний [Mawatari S. et al., 2011]. Вирусная патология печени имеет достаточно широкую распространенность. По данным экспертов ВОЗ, более 170 млн человек (3% населения планеты) инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и с каждым годом число таковых лиц увеличивается приблизительно на 2 миллиона. Существуют указания на патогенетическую взаимосвязь HCV-инфекции с инсулинорезистентностью, развитием системной гипертензии, стеатоза печени, прогрессированием атеросклероза, развитием кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений [Lee М.Н. et al., 2010; Adinolfi L.E. et al, 2011; Younossi Z.M. et al., 2013]. Установленная ассоциация персистенции ВГС и кардиометаболических расстройств представляет собой перспективное научно-практическое направление современной медицины в связи с его прогностической значимостью.

Степень разработанности темы исследования Достоверно известно, что неалкогольныйстеатогепатит (НАСГ) служит частым спутником компонентов метаболическго синдрома (МС), включая эссенциальную гипертензию [Watanabe S. et al., 2008; Kotchen T.A. et al., 2010]. Установлен полифакторный генез становления и прогрессирования гипертензивного синдрома у лиц с НАСГ, вместе с тем первопричина каскада метаболических нарушений до настоящего времени не вполне ясна. В течение последнего десятилетия активно изучается проблема инсулинорезистентности и асимптомного системного воспаления у больных с неалкогольной жировой болезнью печени [Гриневич В.Б. и соавт., 2006; Harrison S.A. et al., 2003; Abdelmalek M.F. et al., 2009; Haukeland J.W. et al., 2009], разрабатывается стратегия лечения таких пациентов с учетом современных представлений о патогенезе заболевания [Lavine J.E. et al., 2011; Musso G, et al., 2012; Schauer P.R. et al., 2012].

Данные некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что проблема повышенного кровяного давления является более актуальной для лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нежели для популяции в целом [Younossi Z.M. et al., 2013]. Имеются вполне обоснованные указания на прогностическое значение HCV-инфекции применительно к риску развития мозговых инсультов, ассоциированных с системной гипертензией [Liao С.С. et al., 2012].В немногочисленных литературных источниках, посвященных данной проблеме, показана актуальность универсальных механизмов потенцирования эссенциальной гипертензии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С [Белобородова Н.В. и соавт., 2006; Драпкина О.М., 2011; Corey К.Е. и соавт, 2009; Kukla М. et al., 2011]. Предполагаемое наличие патогенетической связи вируса гепатита С и кардиометаболических расстройств представляет собой перспективное научно-практическое направление современной медицины в связи с его прогностической значимостью. Явно недостаточно освещена сравнительная характеристика кардиоваскулнрного и метаболического статуса у гипертензивных лиц с неалкогольным и вирусным хроническим воспалительным поражением печени. Недостаточно исследованными остаются степень и характер участия ВГС в формировании особенностей гемодинамики и гипертензивного поражения органов-мишеней, кардиоваскулярного прогноза в целом. Нуждаются в совершенствовании представления о формировании гипертензивного фенотипа у больных с неалкогольным стеатогепатитом, хроническим вирусным гепатитом С. До настоящего времени отчётливо не сформулирована стратегия фармакотерапии эссенциальной гипертензии у пациентов с хронической патологией печени различного генеза.

Итак, накопленные к настоящему времени сведения позволяют рассматривать гипертоническую болезнь в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом или хроническим вирусным гепатитом С как серьезную междисциплинарную проблему, требующую дальнейшего пристального изучения на индивидуальном и популяционном уровнях. Наличие указанной хронической коморбидной патологии предопределяет

\

взаимообусловленность и взаимозависимость патогенеза формирования и закрепления гипертензионного синдрома в совокупности с метаболическими и кардиоваскулярными факторами риска. Вышеприведенные доводы послужили основанием для выполнения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Осуществить комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы и расстройств метаболизма у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные показатели метаболического статуса и гормонально-регуляторной активности жировой ткани у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гйпертензией.

2. Исследовать состояние системной и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

3. Дать лабораторно-инструментальную и морфологическую характеристику состояния печени у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим неалкогольным стеатогепатитом либо хроническим вирусным гепатитом С, а также у лиц с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

4. Установить значимость этиопатогенетических механизмов поражения печени в формировании гипертензивного синдрома с применением линейной классификационной функции в структуре дискриминантного анализа.

5. Определить на основе проведенных исследований факторы, в наибольшей степени формирующие гипертензивный фенотип пациентов с

артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатогепатитом.

Гипотеза исследоания. Протекающие в сочетании с гипертонической болезнью хронический вирусный гепатит С и неалкогольный стеатогепатит характеризуются неодинаковым патогенетическим участием в суммарном сердечно-сосудистом континууме, а также в формировании специфического фенотипа эссенциальной гипертензии.

Научная новизна исследования

Впервые проведен системный сравнительный анализ факторов, характеризующих особенности метаболического и кардиоваскулярного статуса у лиц с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом, значительно расширивший существующие представления о механизмах формирования гипертензивного синдрома на фоне хронической неалкогольной патологии печени. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования дана характеристика состояния сердечнососудистой системы, липидного, углеводного обменов, маркеров воспаления, гормонально-регуляторной активности жировой ткани у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом. У больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С впервые установлены особенности суточного профиля кровяного давления и показателей внутрисердечной гемодинамики. С помощью построения дискриминантной модели и факторного анализа дана оценка клинико-лабораторно-инструментапьных показателей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с артериальной гипертензией, имеющих изученную хроническую патологию печени, а также установлены важные регуляторные и гемодинамические предикторы формирования гипертензивного синдрома при наличии сопутствующего хронического вирусного гепатита С или неалкогольного стеатогепатита.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Установленные особенности системной и внутрисердечной гемодинамики, метаболического статуса у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С или неалкогольным стеатогепатитом позволяют дифференцированно подойти к оценке общего и кардиоваскулярного прогноза. Использование полученных данных может существенно повлиять на выбор эффективной и безопасной лечебной стратегии в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.

Продемонстрирована целесообразность осуществления клинического профилирования пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С на предмет выявления наиболее значимых элементов патогенеза и фенотипа артериальной гипертензии посредством выполнения дискриминантного и факторного анализов совокупности признаков, характеризующих цитолитический синдром, состояние липидно-холестеринового обмена, инсулинорезистентность, системное воспаление, гормонально-регуляторную активность жировой ткани, суточный профиль артериального давления, структурно-функциональное состояние левых отделов сердца, в интересах оптимизации комплексной патогенетической терапии коморбидной патологии.

Методология и методы исследования

В соответствии с целью и задачами исследования, на основе анализа архивной медицинской документации и данных текущего наблюдения за больными, находящимися на стационарном обследовании, были отобраны 380 пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии (эссенциальной гипертензией), распределённых на три группы, сопоставимых по гендерно-возрастной принадлежности: 1 группа - пациенты с хроническим вирусным гепатитом С, 2 группа - пациенты с неалкогольным стеатогепатитом, 3 группа - лица с АГ без клинически значимой сопутствующей патологии.

Комплексное обследование включало: изучение клинико-анамнестических особенностей, общеклинические анализы крови, мочи, биохимические, вирусологические, иммуногистохимические,

патоморфологические, иммунологические исследования, оценку

гормонально-регуляторной активности жировой ткани, ультразвуковые исследования сердца, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, пункционную биопсию печени, суточное мониторирование артериального давления, оценку прогностического риска развития фиброза печени по шкалам NAFLD fibrosis score и BARD score (у пациентов с неалкогольным стеато гепатитом). Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 для Windows. Диссертация оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11-2011.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические нарушения играют важную патогенетическую и прогностическую роль в формировании системной артериальной гипертензии и её последствий у лиц с хронической патологией печени различного происхождения. Больные неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С характеризуются неодинаковой степенью расстройств основных видов обмена веществ, нейроэндокринного регуляторного и провоспалительного статуса, а также встречаемости метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных заболеваний и осложнений.

2. Лица с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными хроническим вирусным гепатитом С и пациентами без клинически значимой сопутствующей патологии обладают худшими в прогностическом отношении отклонениями параметров суточного мониторирования артериального давления и морфофункционального состояния миокарда.

3. При условно сопоставимой степени активности воспалительного процесса и выраженности фиброзных изменений в ткани печени, у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С наблюдаются определённые различия, характеризующие метаболические нарушения.

4. Определение роли неалкогольного стеатогепатита и хронического вирусного гепатита С в формировании гипертензивного синдрома возможно посредством применения дискриминантного анализа с учетом характерных лабораторно-инструментальных показателей. В этой связи, важное значение

имеет соотношение данных параметров, при условной сопоставимости которых их дисперсионный вклад в формирование гипертензивного фенотипа у больных неалкогольным стеатогепатитом значительно превосходит таковой у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

Достоверность и обоснованность результатов исследования Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, формированием основных групп и группы сравнения, строгим соблюдением при этом критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных методов исследования по стандартным методикам, применением современных методов обработки информации и статистического анализа.

Внедрение результатов исследования в практику Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу 1 клиники терапии (усовершенствования врачей) имени Н.С. Молчанова, клиник госпитальной терапии и инфекционных болезней, а также используются в учебном процессе 1 кафедры терапии усовершенствования врачей, кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при прочтении лекций и проведении семинарских занятий на темы "Артериальные гипертензии", "Метаболический синдром", "Неалкогольные заболевания печени", "Хронический вирусный гепатит С" с клиническими ординаторами, интернами и слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Апробация результатов исследования Основные материалы и положения диссертации доложены на Межрегиональной научно-практической конференции "Эндокринология Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 2011 г.), Всероссийском конгрессе терапевтов к 180-летию С.П. Боткина «Терапевтическая школа С.П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2012 г.), Всероссийской научной конференции с международным участием «Столетие инфильтрационной теории атеросклероза академика H.H. Аничкова» (Санкт-Петербург, 2013 г), Третьей Санкт-Петербургской школе по диагностике и

лечению атеросклероза (Санкт-Петербург, 2013 г.), Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Д.Я. Шурыгина (Санкт-Петербург, 2013 г.), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013 г), заседании Санкт-Петербургского научного общества терапевтов имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2014 г.). Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2014 г. на совместном заседании 1 кафедры терапии (усовершенствования врачей), 2 кафедры терапии (усовершенствования врачей), кафедр госпитальной терапии и инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при участии 8 докторов и 18 кандидатов медицинских наук по специальностям «внутренние болезни», «инфекционные болезни».

Публикации По теме диссертации опубликовано 35 печатных работ, в том числе 17 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автор участвовала в разработке дизайна, задач исследования, осуществляла набор исследовательского материала, анализ архивной документации, скринирование клинических случаев согласно критериям включения и исключения, изучение анамнеза, клинической картины, обеспечивала организацию лабораторных исследований, непосредственно применяла сонографические методы диагностики, формировала базу данных. Выполняла математико-статистическую обработку и анализ полученных результатов. Личный вклад автора составляет более 90%. Автором лично написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.

Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 275 страницах машинописного текста, иллюстрированы 40 таблицами и 13 рисунками. Диссертация состоит из введения, семи глав (обзора литературы, описания материала и методов

исследований, четырех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 541 источник (107 русскоязычных и 434 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с дизайном исследования, на основе анализа архивной медицинской документации и данных текущего наблюдения за больными, находящимися на стационарном обследовании, были отобраны 380 пациентов с гипертонической болезнью II-III стадии (эссенциальной гипертензией) в возрасте от 35 до 85 лет, распределённых на три группы, сопоставимых по полу и возрасту. Первую группу составил 151 пациент с хроническим вирусным гепатитом С (анти-HCV+, РНК HCV+) с преимущественно слабовыраженной активностью, слабым/умеренным фиброзом. Во вторую группу вошли 129 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом в основном низкой активности со слабым/умеренным фиброзом. В группу сравнения (третью группу) включили 100 пациентов эссенциальной гипертензией без клинически значимой сопутствующей патологии. В таблице 1 представлена гендерно-возрастная характеристика всех обследованных пациентов. Таблица 1- Гендерно-возрастная характеристика обследованных пациентов

(М±о)

Группы обследованныхбо льных Пол Возраст, лет Средний возраст, лет (М±о)

Пациенты с АГ и ХВГС муж. (п=116) 40-85 56,4+11,6

жен. (п=35) 40-78 52,3±10,2

всего 151 человек, средний возраст 55,5 ± 11,3 лег

Пациенты с АГ и НАСГ муж. (п=74) 37-79 56,7±9,22

жен. (п=55) 45-79 60,5±7,51

всего 129 человек, средний воз эаст 58,3 ± 8,7 лет

Пациенты с АГ муж. (п=62) 35-84 56,7±10,5

жен. (п=38) 39-84 56,1±10,6

всего 100 человек, средний возраст 56,5 ± 10,5 лет

Длительность анамнеза АГ была сопоставима у всех обследованных лиц и составила в среднем: 7,9 ± 4,0 лет для пациентов страдающих ХВГС, 10,6 ± 7,0 лет для пациентов страдающих НАСГ, а в группе сравнения - 10,4 ± 6,0 лет (р>0,05 для всех групп). В исследование не включали пациентов с симптоматическими АГ, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиями, больных с патологией клапанного аппарата, стенокардией напряжения IV функционального класса, онкопатологией, нарушениями функционального состояния щитовидной железы, сахарным диабетом 1 типа, наличием онкологических болезней в анамнезе. Обследованные лица не имели клинически значимой сопутствующей легочной патологии (бронхоэктатической болезни, легочного туберкулеза, саркоидоза, интерстициальных заболеваний легких, бронхиальной астмы). Среди пациентов с АГ в сочетании с ХВГС частота встречаемости хронической обструктивной болезни легких I-II стадии в фазе ремиссии составила 7,5%, среди лиц с АГ в сочетании с НАСГ - 6,8%, среди лиц группы сравнения - 7,2%. Частота встречаемости сахарного диабета 2 типа у обследованных лиц с АГ в сочетании с ХВГС, АГ в сочетании с НАСГ и пациентов с эссенциальной АГ оказалась следующей: 12,6%, 37,9%, 1% (соответственно). Процент лиц, у которых скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формулам MDRD (Modification of Dietin Rénal Disease), соответствовала критерию ХБП, оказался наибольшим среди больных с АГ в сочетании с НАСГ - 14,7%, у пациентов с АГ, имеющих вирусную патологию печени, и лиц группы сравнения составил 6,62% и 5% соответственно. В исследование не были включены лица с острым вирусным гепатитом и наличием HBsAg, больные с суб- и декомпенсированными стадиями цирроза печени, алкогользависимые и наркозависимые на момент включения в исследование пациенты, лица с аутоиммунными, лекарственными и наследственными заболеваниями печени, болезнями накопления (болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, наследственный гемохроматоз), принимающие гепатотоксичные медикаментозные препараты. Скрининг расстройств, связанных с потреблением алкоголя, проводился по опроснику GAGE

[Moret V. et al.,1993]. В соответствии с целью и задачами исследования программа работы с пациентами и архивным материалом включала:

• оценку клинико-анамнестических особенностей с учетом указаний на наследственную предрасположенность по изучаемым заболеваниям, вредные привычки, сопутствующую патологию, предшествующую базовую терапию заболеваний; анамнестических указаний на наличие кардиоваскулярных заболеваний и осложнений, сахарного диабета, асимптомного поражения органов-мишеней, принадлежности к категории метаболического синдрома;

• определение величин показателей общеклинических и биохимических анализов крови, включавших содержание в сыворотке общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности, общего белка, альбумина, глобулинов, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, уровня глюкозы, гликированного гемоглобина ' (HbAlc), иммунореактивного инсулина с расчётом индекса НОМА, креатинина с расчётом скорости клубочковой фильтрации, мочевины, мочевой кислоты, калия, фибриногена, протромбинового индекса, амилазы сыворотки крови, титра тимоловой пробы, содержания белковых фракций методом электрофореза;

•оценку уровня сывороточного содержания С-реактивного белка, сиаловых кислот и адипокинов: адипонектина, резистина, лептина; качественный тест на микроальбуминурию;

•оценку прогностического риска развития фиброза печени по шкалам NAFLD fibrosis score и BARD score (у пациентов с неалкогольным стеато гепатитом);

• суточноемониторирование артериального давления;

•трансторакальноеэхокардиографическое исследование с оценкой

систолической и диастолической функций левого желудочка, определением индекса массы миокарда левого желудочка, характера его ремоделирования;

• ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

• вирусологические, иммунологические исследования крови на маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа, выявление и количественную оценку в крови РНК HCV методом полимеразной цепной реакции, генотипирование вируса гепатита С (у пациентов с вирусным гепатитом С).

• пункционную биопсию печени с оценкой индекса гистологической активности и стадии патологического процесса по стандартизированной системе «МЕТАVIR» (у лиц с ХВГС), а также степени крупнокапельного стеатоза, воспалительного процесса, баллонной дистрофии гепатоцитов, стадии фиброза з соответствии с классификацией, предложенной E.Brunt (1999) (у пациентов с НАСГ).

Общий объем выполненных исследований представлен в таблице 2. Таблица 2 - Общее количество исследований, выполненных при

формировании базы данных

Название исследования Количество исследований

Общее клиническое исследование крови 380

Общий анализ мочи 380

Биохимическое исследование крови (30 показателей) 11400

Суточноемониторирование АД 380

ЭхоКГ 380

УЗИ органов брюшной полости 380

Пункционная биопсия печени 119

Исследование нейрогормональной активности жировой ткани 158

Исследование крови на маркеры ВГ методом ИФА 760

Выявление в крови РНК НСУ методом ПЦР 151

Генотипирование вируса ГС 88

Количественная оценка РНК НСУ (ПЦР) в крови 57

ВСЕГО 14633

Полученные цифровые данные обрабатывали методами описательной и вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ Statistica 7.0 для Windows. При оценке полученных числовых показателей определяли средние значения, стандартную ошибку, среднее квадратичное отклонение, вариационный размах, максимальные и минимальные значения. Для количественных признаков с нормальным распределением достоверность различия средних значений показателей в независимых выборках оценивали с помощью t-критерия Стьюдента (различия считали достоверными, если вероятность нулевой гипотезы была меньше 0,05), для качественных показателей - относительные частоты по критерию хи-квадрат с поправкой Йетса. Дисперсионный анализ (ANOVA) проводили с целью определения значимости различия между средними с помощью анализа дисперсий. Из методов многомерного статистического анализа использовали дискриминантный анализ с построением линейных классификационных функций для дифференцированной оценки патогенетической взаимосвязи заболевания печени с системной гипертензией, а также факторный анализ с выявлением внутренних закономерностей, определяющих особенности формирования фенотипа артериальной гипертензии у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и неапкогольным стеатогепатитом.

Результаты исследования

У большинства больных АГ в сочетании с НАСГ выявлено абдоминальное ожирение (76,9%) и развёрнутый метаболический синдром (63,6%), а лица с АГ в сочетании с ХВГС имели меньшую встречаемость данных состояний (29% и 22,5% соответственно). Анамнестические указания на наличие инфаркта миокарда у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ отмечены в 12% случаев, у лиц с АГ в сочетании с ХВГС - в 6%, у лиц с эссенциальной АГ - в 3%. Количество больных АГ, регулярно получавших на догоспитальном этапе антигипертензивную терапию оказалось сопоставимым во всех группах, при этом максимальная частота проводимого лечения была отмечена у лиц с АГ в сочетании с НАСГ.

Сывороточные уровни общего ХС и триглицеридов оказались наибольшими у субъектов с АГ в сочетании с патологией печени, достоверно

отличаясь от таковых у пациентов с эссенациальной АГ без сопутствующих заболеваний (р<0,001). Концентрация общего ХС и триглицеридов в сыворотке крови у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ незначительно превосходила подобные величины у лиц с АГ в сочетании с ХВГС (р>0,05 для каждого показателя). Сывороточные величины ХСЛПНП в каждой группе несколько превышали должные для лиц с гипертензией величины. У лиц с АГ в сочетании с НАСГ и пациентов с АГ в сочетании с ХВГС уровни ХС ЛПНП оказались сходными (р>0,05), но существенно превышали таковые у пациентов с АГ без патологии печени (р<0,001 и р<0,01 соответственно). При сопоставлении величин показателей ХС ЛПОНП установлены максимальные значения у лиц с НАСГ, достоверно превышающие таковые у лиц с ХВГС и без патологии печени (р<0,001). Между субъектами второй и третьей групп также наблюдались существенные различия в уровне ХС ЛПОНП (р<0,001). Значения ХС ЛПВП соответствовали условной норме у пациентов всех групп с наибольшими значениями у лиц с эссенциальной АГ без сопутствующей патологии при достоверныхразличиях их от таковых у пациентов с ХВГС и НАСГ (р<0,001).

Натощаковая венозная гликемия у обследованных больных хотя и соответствовала условной норме, но оказалась достоверно большей у лиц с АГ в сочетании с НАСГ чем у больных с АГ в сочетании с ХВГС и лиц с АГ без патологии печени (р<0,001). Существенных различий натощаковой гликемии у пациентов о хронической вирусной патологией печени и лиц группы сравнения выявлено не было (р>0,05). Процентное содержание НЬА1с в среднем по каждой группе пациентов находилось в пределах референсных значений. Больные АГ в сочетании с НАСГ характеризовались существенно большими значениями этого показателя по сравнению с обследованными с ХВГС и лицами без печеночной патологии (р<0,001). Средние значения НЬА1 у лиц с хронической вирусной патологией печени и субъектов группы сравнения достоверно не различались (р>0,05). Индекс НОМА оказался наиболее высоким у больных с АГ в сочетании с НАСГ (р<0,001 по отношению к лицам первой и третьей групп). Среди субъектов с

ХВГС и лиц без патологии печени также наблюдались существенные различия этого показателя с преобладанием такового у первых (р<0,001).

Концентрации СРБ у обследованных пациентов каждой группы несколько превышали референсный диапазон значений. У лиц с АГ в сочетании с патологией печени различного генеза наблюдалось существенное преобладание величин данного показателя над таковыми у пациентов группы сравнения (р<0,001). У субъектов с АГ в сочетании с НАСГ выявлены достоверно большие значения уровня СРБ по сравнению с больными АГ в сочетании с ХВГС (р<0,05).

Уровень адипонектина у пациентов всех групп находился в пределах референсного интервала, при этом наименьшие значения этого параметра были отмечены у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, а наибольшие - у пациентов с АГ без сопутствующей патологии печени. Межгрупповые различия по данному показателю оказались статистически достоверными (1-я ко 2-й р<0,01; 1-я к 3-й р<0,05; 2-я к 3-й р<0,001).Концентрация лептина в сыворотке крови у лиц с АГ в сочетании с ХВГС и пациентов с эссенциальной АГ не превышала условной нормы, с существенно большими значениями у больных с ХВГС (1-я к 3-й р<0,001). Лептинемия у лиц с АГ в сочетании с НАСГ достоверно превышала аналогичный показатель у пациентов других групп (р<0,001). Наиболее высокий показатель сывороточного содержания резистина выявлен у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ, а наименьшая концентрация данного адипокина отмечена у лиц группы сравнения (1-я ко 2-й р<0,01; 1-я к 3-й р=0,853663; 2-я к 3-й рр<0,001), при этом уровень резистина в среднем по каждой группе находился в пределах нормы.

Согласно полученным результатам исследования пациенты с эссенциальной мягкой-умеренной АГ в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С нетяжелого течения характеризуются более стабильным и выраженным гипертензионным синдромом по сравнению с лицами, страдающими АГ без сопутствующих заболеваний печени. Так, при сравнении среднесуточных уровней САД, ИВ САД, ИВ ДАД у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС и лиц с АГ без сопутствующей патологии печени

выявлено достоверное различие данных показателей в сторону превышения у лиц с сочетанной вирусной патологией печени (р<0,001). Степень ночного снижения САД и ДАД оказалась адекватной у лиц с ХВГС, достоверно не отличаясь от таковой у лиц с АГ без сопутствующей патологии печени (р>0,05). Распределение встречаемости различных типов ночной динамики АД у обследованных с АГ в сочетании с ХВГС оказалось следующим: dipper - 50,4%, non-dipper - 40,6%, over-dipper - 9%, nightpeaker - 0%. Лица с АГ в сочетании с НАСГ имели большие среднесуточные величины САД, ИВ и вариабельности АД по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ (р<0,001 по данным показателям). Степень ночного снижения АД, определяемая величиной СИ АД, у больных АГ в сочетании с НАСГ и лиц группы сравнения в среднем по группам соответствовала категории dipper без достоверных межгрупповых различий (р>0,05). Пациенты с АГ в сочетании с НАСГ характеризовались следующим распределением частоты встречаемости вариантов ночного изменения АД: dipper-45,1%, non-dipper-52,4%, over-dipper - 2,5%, nightpeaker - 0%.

Сравнение показателей суточного профиля АД у обследованных лиц в сочетании с патологией печени (таблица 3) показало, что для больных с АГ в сочетании с НАСГ в отличие от лиц с ХВГС, характерны большие показатели нагрузки давлением, вариабельности АД.

Таблица 3 - Среднесуточные значения показателей АД у обследованных лиц с патологией печени (М±т)

Группа Параметры АГ+ХВГС (1 группа, п=151) АГ+НАСГ (2 группа, п=129) t-тест, значение р

САД, мм рт. ст. 154±0,57 157±1,04 р<0,01

ДАД, мм рт. ст. 91,1±0,51 94,2±0,66 р<0,001

ИВ САД, % 69,1±0,81 80,5±0,66 р<0,001

ИВ ДАД, % 53,9±0,50 66,9± 1,2 8 р<0,001

СИ САД, % 12,2±0,43 11,3±0,40 р=0,083

СИ ДАД, % 13,1±0,32 13,7±0,34 р=0,274

В САД, мм рт. ст. 13,8±0,24 15,3±0,17 р<0,001

В ДАД, мм рт. ст. 11,2 ±0,16 11,8±0,15 р<0,01

Сравнение среднесуточных уровней САД и ДАД у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС и лиц с АГ в сочетании с НАСГ продемонстрировало достоверную разницу данного показателя в сторону превышения у лиц, имеющих НАСГ (р<0,01 и р<0,001 для САД и ДАД соответственно). При сопоставлении величин нагрузки давлением (ИВ САД, ИВ ДАД) в среднем за сутки у обследованных лиц, максимальные значения этих параметров СМАД были выявлены у больных АГ в сочетании с НАСГ, отчетливо превосходившие подобные величины у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС (р<0,001 по обоим показателям). Среднесуточные показатели СИ САД и СИ ДАД у обследованных с АГ в сочетании с ХВГС не имели существенных различий от таковых у лиц с АГ в сочетании с НАСГ (р>0,05). При сравнении величин среднесуточной вариабельности САД и ДАД у пациентов с АГ в сочетании с патологией печени большие значения данных показателей оказались у лиц, имеющих НАСГ, значительно превышающие аналогичные величины у пациентов с ХВГС (В САД - р<0,001; В ДАД - р<0,01).

При анализе морфометрических показателей ЛЖ значения ТМЖП, КДР ЛЖ, ММЛЖ у больных АГ в сочетании с ХВГС заметно превосходили таковые у лиц с АГ без сопутствующей патологии печени (р<0,05). Пациенты с АГ в сочетании с сопутствующей хронической вирусной патологией печени, и лица группы сравнения имели референсные значения скоростных показателей трансмитрального кровотока с несущественно большими значениями отношения скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения ЛЖ к скорости кровотока во время систолы предсердий у лиц с изолированной АГ (р>0,05). Значения показателя времени изоволюметрического расслабления, объем ЛП и индекс объема ЛП, определяемые в соответствии с алгоритмом «площадь-длина» в апикальной двухкамерной и четырехкамерной позиции, у лиц с ХВГС и пациентов группы сравнения также значимо не различались (р>0,05). Передне-задний размер ЛП у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС высоко достоверно превосходил таковой у лиц с АГ без патологии печени (р<0,001).

Изучение структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с АГ в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и лиц группы сравнения показало, что ТМЖП и ЗСЛЖ у пациентов обеих групп превосходили референсные значения, при этом у лиц с АГ в сочетании с НАСГ величины данных показателей, а также КДР ЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ, передне-заднего размера ЛП, объема и индекса объема ЛП статистически достоверно преобладали над таковыми у лиц с изолированной АГ (р<0,001).Величины показателя Ve/Va у лиц с АГ в сочетании с НАСГ и лиц с изолированной АГ имели существенные различия с меньшими значениями у лиц с сочетанной патологией (р<0,05).Характеристика некоторых морфометрических показателей миокарда у лиц с АГ в сочетании с ХВГС и НАСГ представлена в таблице 4.

Таблица 4 - Показатели структурно-функционального состояния миокарда у обследованных лиц с патологией печени (М± ш)

Группа Показатели АГ+ХВГС (1 группа, п=151) АГ+НАСГ (2 группа, п=129) t-тест, значение р

ТМЖП, мм 12,0+0,07 12,4+0,10 р<0,001

ТЗСЛЖ, мм 11,8+0,06 12,3+0,09 р<0,001

КДР ЛЖ, мм 52,7±0,38 54,6±0,46 р<0,001

КСР ЛЖ, мм 36,3+0,27 37+0,45 р=0,137

ММЛЖ, г 254±3,92 284±5,89 р<0,001

ИММЛЖ, г/м2 128±2,21 145+3,13 р<0,001

ОТС, ед 0,45+0,003 0,45+0,004 р=0,847

Ve/Va, ед 0,92+0,02 0,87+0,02 р=0,069

ВИВР, с 0,14+0,01 0,14+0,01 р=0,358

ЛП (передне-задний размер), мм 41,1+0,19 43,4+0,43 р<0,001

ЛП (объем), мл 40+0,51 55+1,31 р<0,001

ЛП (индекс объема), мл/м2 20,2+0,32 27,4+0,67 р<0,001

КДР ПЖ, мм 28,3+0,22 28+0,38 р=0,505

При сравнении значений величин ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ, ММЛЖ, КДР ЛЖ, передне-заднего размера ЛП, объема ЛП и индекса объема ЛП у пациентов с АГ в сочетании с той или иной изученной патологией печени выявлено существенное превышение указанных показателей у больных с

НАСГ (р<0,001 по всем показателям). Величины расчетного параметра ДФЛЖ - Ve/Va, а также ВИВР у больных АГ с сопутствующей патологией печени, разделенных на группы по признаку наличия ХВГС или НАСГ, существенно не различались (р>0,05).

У лиц с АГ без сопутствующей патологии печени выявлены следующие типы ремоделированиясредца: нормальная геометрия ЛЖ и концентрическоеремоделирование в 24% случаев (каждый из соответствующих вариантов), концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ - в 26% случаев каждая. Пациенты с АГ в сочетании с ХВГС характеризовались наличием эксцентрической ГЛЖ и концентрическогоремоделирования в 40% и 32% соответственно, нормальной геометрии и концентрической ГЛЖ в 9% и 19% соответственно. Среди лиц с АГ в сочетании с НАСГ отмечено следующеераспределение встречаемости вариантов ремоделирования сердца: концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ — в 36,5% и 45,5% случаев соответственно, нормальная геометрия и концентрическое ремоделирование -у 6% и 12% больных соответственно.

У пациентов с АГ в сочетании с ХВГС и НАСГ наблюдалось ожидаемое повышение уровня печеночных трансаминаз и ЛДГ в сыворотке крови. Лабораторные признаки цитолитического синдрома оказались более выраженными у обследованных нами лиц с АГ в сочетании с поражением печени неинфекционного генеза (сывороточные уровни АЛТ у лиц с АГ в сочетании с ХВГС и пациентов с АГ в сочетании с НАСГ: 83,3±2,23Ед/л и 85,8±2,05 Ед/л соответственно, ACT: 84,2±1,67Ед/л и 68,2±1,83Ед/л соответственно, р<0,001). Нарушений белково-синтетической функции печени у пациентов с ХВГС м НАСГ выявлено не было, уровень показателей, характеризующих эту функцию, соответствовал референтному диапазону значений. Вместе с тем, у лиц с НАСГ отмечены меньшие сывороточные значения общего белка и альбумина, а у пациентов с HCV-инфекцией большие уровни глобулинов.

При изучении эхографической картины печени у обследованных нами лиц было обращено внимание на отчётливо большую степень гепатомегалии и выраженности жировой дистрофии у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ

по сравнению с больными АГ в сочетании с ХВГС. Доля лиц, имевших эхографические признаки жировой дегенерации печени и гепатомегалии, в группе с НАСГ оказалась максимальной, составив 97% и 66,7% соответственно, в то время как среди пациентов с ХВГС таковая достигла 29,1% и 35,8%, а среди пациентов группы сравнения - 11% и 4% соответственно. Наибольший процент больных, у которых наблюдался стеатоз печени I степени, соответствовавший I степени жировой дегенерации по С.С. Бацкову (1998), отмечен в группе с НАСГ (45,2%). Пациенты же с ХВГС в 19,2% случаев продемонстрировали наличие признаков данной степени жирового гепатоза, а лица с эссенциальной АГ - в 9% случаев. Доля лиц, имевших II степень жировой дегенерации печени, оказалась также наибольшей в группе с АГ в сочетании с НАСГ (48,8%) по отношению к группе с АГ в сочетании с ХВГС (9,9%) и группе сравнения (2%). Больные с НАСГ в 3% случаев характеризовались наличием III степени жировогогепатоза, тогда как у лиц с HCV-инфекцией и эссенциальной АГ не было выявлено совокупности ультразвуковых признаков, позволяющих констатировать данную степень стеатоза.

Результаты прижизненного патоморфологического исследования гепатобиоптатов продемонстрировали, что среди обследованных пациентов с ХВГС наибольший процент лиц имел слабовыраженную активность (80,3%), соответствующую ИГА 4-8 баллов, наименьшей встречаемостью характеризовались больные с умеренной активностью и ИГА 9-12 баллов (2,3%). Минимальная активность гепатита, представленная ИГА 1-3 балла, отмечена в 17,4% случаев. Выраженной активности (ИГА 13-18 баллов) у обследованных нами пациентов с HCV-инфекцией не наблюдалось. Распределение пациентов с ХВГС по стадии заболевания оказалось следующим: слабый фиброз (Fl) - 37 человек (42,5%); умеренный фиброз (F2) - 43 человека (49,4%); тяжелый фиброз (F3) - 7 человек (8%); цирроз печени (F4) - 0 человек (0%).

Пункционная биопсия печени с последующим исследованием материала с применением основных морфологических критериев НАСГ по Е. Brunt (1999) показала, что наибольший процент лиц характеризовался I степенью стеатоза печени и НАСГ (71% и 77,4% соответственно), II степень стеатоза и НАСГ выявлена у 25,8% и 22,6% соответственно, а III степень стеатоза встречалась в наименьшем проценте случаев (3,2%).Распределение пациентов с НАСГ в зависимости от стадии фиброза оказалось следующим: слабый фиброз (F1) - 15 человек (46,9%); умеренный фиброз (F2) -16 человек (50%); тяжелый фиброз (F3) - 1 человек (3,1%); цирроз печени (F4) - не встречался (0%).

Оценка частоты встречаемости различных степеней фиброза печени у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, оцененных по данным NAFLDfibrosisscore, показала, что доля пациентов, имеющих слабый фиброз составила 49,1% (28 человек), умеренный фиброз - 43,9% (25 человек), тяжелый фиброз - 7% (4 человека). Применение неинвазивных оценочных критериев BARDscore продемонстрироваловысокий риск развития фиброза у 80,8% лиц с АГ в сочетании с НАСГ. Эти данные оказались сопоставимыми с результатами морфологического исследования.

Среди обследованных нами пациентов с АГ в сочетании с ХВГС преобладали lb и За генотипы вируса HCV (56% и 37,9 %, соответственно). Другие генотипы HCV выявлялись значительно реже: 2 генотип - в 2,4%, сочетание lb+За и 1Ь+2 - в 3,7% случаев. При проведении корреляционного анализа у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС, удалось выявить значимую взаимосвязь между активностью вирусной репликации и верифицированным развернутым МС (г=0.48, р<0,05), а также уровнем лептинемии (г=0.35, р<0,05).

Одной из задач нашего исследования являлось выявление предикторных факторов патогенеза гипертензивного синдрома у обследованных лиц, а также разработка математических моделей, определяющих гипертензивный фенотип пациентов с изучаемой сочетанной патологией. Решение поставленной задачи осуществлялось с использованием методов многомерной статистики -дискриминантного и факторного анализов. При формировании

дискриминантной модели в качестве прогнозируемых показателей-откликов нами определялась принадлежность признаков к определенной обследуемой группе (диагноз заболевания). Обучающая информация представлена полученным массивом данных, использование группирующего признака (достоверно установленного факта принадлежности к одному из дифференцируемых состояний) проводилось следующим образом: 1 - пациенты с АГ в сочетании с ХВГС (1 группа), 2 - пациенты с АГ в сочетании с НАСГ (2 группа), 3 - пациенты с эссенциальной АГ без сопутствующей патологии (3 группа). При пошаговом отборе ограниченного числа наиболее информативных признаков применялся Модуль 0!8спгшпатАпа1у813 ППП 8гаг1зИса с дальнейшей выработкой решающих правил. Наиболее информативными в отношении прогноза формирования определенного гипертензивного фенотипа оказались 11 признаков, каждый из которых обладал высоким уровнем значимости в данной совокупности признаков и высокой достоверностью различий частоты встречаемости у лиц исследуемых групп (таблица 5). Таблица 5 - Информативность признаков, вошедших в дискриминантную модель

Показатель Критерий Р Значение р Толерантность

АЛТ, Ед/л 76,34978 0,000000 0,874162

ИВ САД, % 26,24249 0,000000 0,811274

Адипонектин, мкг/мл 10,04110 0,000107 0,822617

КСР ЛЖ, мм 4,96308 0,008829 0,821986

Индекс НОМА 3,91059 0,023195 0,906452

НЬА1С, % 2,51910 0,085684 0,801198

ЛПНП, ммоль/л 1,42426 0,245576 0,883607

В САД мм рт. ст. 3,17113 0,046250 0,841707

ТМ ЖП, мм 2,06217 0,132606 0,895519

Фибриноген, г/л 1,88615 0,157064 0,818114

Холестерин, ммоль/л 1,36331 0,260574 0,891610

Точность диагностики по решающим правилам в среднем составила 95,5%., для 1 группы - 90%, для 2 группы - 91,7%, для 3 группы - 100%, что может свидетельствовать о корректном распределении объектов в выделенные группы. Достоверность 90%, характерная для 1 группы, обусловлена фактом некоторого перекрытия симптомов у 1 и 2 групп. Таким образом, диагностическая эффективность полученной дискриминантной

модели может свидетельствовать о возможности ее применения для решения поставленных нами задач. Используя полученные лабораторно-инструментальные показатели, рассчитывали классификационные значения ЛКФ отдельно для каждой группы.

ЛКФ1 (группа 1)= -213,676 + 0,222X1+ 0,842X2 + 1,734X3 + 1,376X4 + 2,219X5 + 8,007X6+ 12,931X7 + 2,120X8 + 7,618X9 + 5,801X10 + 8,943X11;

ЛКФ1 (группа 2)=-261,971 +0,195X1+ 1,016X2 + 1,470X3 + 1,662X4 + 3,254X5 + 9,050X6+ 14,338X7 + 2,304X8 + 8,364X9 + 6,311X10 + 9,169X11;

ЛКФ1 (группа 3)= -210,640 + -0,040X1+ 0,560X2 + 2,389X3 + 1,288X4 + 1,870X5 + 9,737X6+ 13,660X7 + 2,762X8 + 8,198X9 + 7,276X10 + 7,570X1

Отнесение пациента к той или иной группе осуществляли по максимальному значению ЛКФ. Так, если максимальным явилось значение ЛКФ1, то пациента относили к 1 группе. Наглядная демонстрация решения поставленной диагностической задачи представлена на диаграмме рассеяния канонических корней дискриминантных функций (рисунок 1).

а> 0

I "1 -2

-3

0 2 Канонический корень 2

о АГ+ХВГС з АГ+НАСГ АГ

Рисунок 1 - Диаграмма рассеяния канонических корней дискриминантных функций

Как следует из рисунка 1 положение объектов 3-х групп в координатах первой и второй канонических линейных дискриминантных функций может свидетельствовать об эффективности и весомости полученной

дискриминантной модели. По графику на рисунке 1, демонстрирующем положение центроидов 3-х диагностируемых групп, пациента относят к определенной группе по минимальному расстоянию от соответствующего центроида.

Результаты проведенного анализа позволили несколько расширить понимание взаимосвязи внутренних патогенетических процессов возникновения, закрепления, прогрессирования гипертензивного синдрома у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС и НАСГ.

Методом факторного анализа пространство исходных показателей уменьшено до трех внутренних параметров, что позволило обозначить наличие взаимосвязи изучаемых признаков, обуславливающих возможные механизмы формирования гипертензивного фенотипа пациентов с АГ в сочетании с ХВГС и НАСГ. Выявление определенных совокупностей лабораторно-инструментальных признаков у пациентов изучаемых групп ассоциировано с условным выделением трёх основных факторов: «кардиогемодинамики», «атреосклероз-ассоциированных

кардиоваскулярных изменений», «субклинического воспаления и инсулинорезистентности».

У пациентов с АГ в сочетании с ХВГС вклад в общую дисперсию данных факторов составил 63%. Пациенты с АГ в сочетании с ХВГС характеризовались превалированием в числе структурных составляющих проведенного анализа фактора, определяющего особенности кардиогемодинамики (показатели суточного мониторирования АД, структурно-функционального состояния миокарда), далее расположился фактор атеросклеротических кардиоваскулярных нарушений, отражающий морфометрические изменения миокарда, ассоциированные с дислипидемией (вклад данных факторов в дисперсию наблюдавшихся признаков составил 28,4% и 17,9% соответственно). Третья позиция занята фактором инсулинорезистентности, включающим показатели углеводного обмена, гормонально-регуляторной активности жировой ткани, субклинического

воспаления, долевое участие данного фактора в общей дисперсии составило 16,8%.

Факторная структура пациентов с АГ в сочетании с НАСГ имела следующую последовательность: фактор «атеросклероз-ассоциированных кардиоваскулярных изменений» с превалированием абсолютных величин нагрузки показателей липидного обмена и появлением параметров СМАД, фактор «кардиогемодинамики» с большей нагрузкой показателей суточного профиля АД и меньшей выраженностью нагрузки параметров ЭхоКГ, фактор «субклинического воспаления и инсулинорезистентности», отличающийся более высокими показателями нагрузки составляющих его признаков по сравнению с таковыми у лиц с ХВГС (вклад в дисперсию 48,3%, 29,9%, 21,7% соответственно). Вклад всех представленных факторов у пациентов 2 группы в общую дисперсию составил 100%. Пациенты с эссенциальной АГ имели в структуре факторного анализа сходные с группой с ХВГС данные, с меньшей нагрузочной и содержательной выраженностью соответствующих признаков.

Заключение

Нами было установлено, что для пациентов с эссенциальной АГ в сочетании с хронической патологией печени вирусного генеза (ХВГС) и вследствие преимущественно метаболических факторов (НАСГ) характерны худшие показатели липидного и углеводного видов обмена, провоспалительного статуса по сравнению с лицами с гипертонической болезнью без сопутствующей печеночной патологии.Дислипидемия может представлять собой следствие манифестирующих при ХВГС инсулинорезистентности и комплекса соответствующих метаболических и провоспагтительных нарушений. При этом даже отсутствие метаболических факторов риска не является условием, препятствующим преждевременному развитию атеросклероза при НСУ-инфекции. У пациентов же с НАСГ развитие дислипидемии тесно связано с изменением процессов синтеза и окисления липидов, их катаболизма, поступления в гепатоциты и секрецией в кровоток на фоне нарушений метаболического гомеостаза. Сравнительный

анализ изменений липидного профиля крови у обследованных нами лиц показал максимальную степень проатерогенных отклонений у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, что, вероятно, отражает преобладание и большую выраженность совокупности метаболических сдвигов у лиц данной категории.

Анализ результатов количественного определения

инсулинорезистентностипри помощи НОМА-индекса, демонстрирует отчетливую связь инсулинорезистентности с развитием комплекса состояний, составляющих МС, включая АГ и НАЖБП. Инсулинорезистентностьассоциирована с нарушениями функции

печеночной и периферической инсулиновой рецепторной сигнализации, усиливающихся по мере развития патологического процесса в печени. Прогрессирование НАЖБП сопровождается не только потенцированием нарушений углеводного обмена с накоплением свободных жирных кислот в гепатоцитах и клетках Ито, но и индукцией оксидативного стресса с последующим формированием стеатогепатита, а также снижением метаболического клиренса инсулина и усилением инсулинорезистентности [Valenti L. et al., 2008; García-Monzón С. et al., 2011]. Интерпретация превалирования расстройств углеводного обмена у лиц с АГ в сочетании с НАСГ по сравнению с эссенциальными гипертензивными субъектами, имеющими вирусную патологию печени, возможна с учетом принятия факта частой встречаемости абдоминального ожирения, и, следовательно, больших метаболических нарушений именно у этой группы больных.

Наличие клинико-лабораторных признаков, объединяемых понятием метаболического синдрома, предполагает комплексную дисрегуляцию углеводного, липидного, белкового, пуринового обменов с возникновением системных расстройств, важнейшим из которых является субклиническое воспаление. Генез формирования провоспалительного статуса у лиц с АГ является многофакторным и обеспечивается многочисленными предрасполагающими условиями, в том числе дислипидемией, инсулинорезистентностью, гиперурикемией, эндотелиальной дисфункцией, избыточной активностью РААС, коморбидными состояниями. Среди

обследованных нами больных с сочетанными заболеваниями печени выявлен наибольший уровень СРБ. В соответствии с современными представлениями наличие хронического поражения печени вносит весомый вклад в системный воспалительный процесс, который может служить объединяющим звеном АГ и других компонентов МС. Инсулинорезистентность у лиц с НАСГ приводит к макрофагальной инфильтрации висцеральной жировой ткани, продукции множества провоспапительных медиаторов, а с другой стороны, персистирующее воспаление жировой клетчатки вносит несомненный вклад в развитие инсулинорезистентностиадипоцитов [\Veisberg Б.Р., 2003; кЫкалуа БЛ. й а1., 2007]. Превалирование воспалительных маркеров кардиоваскулярного риска у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, вероятно, связано с большей выраженностью метаболических сдвигов, определяющих провоспалительный статус у данных пациентов, а также, возможно, с невысокой активностью ХВГС и отсутствием признаков декомпенсации патологии печени.

Проведенная нами оценка гормонально-регуляторной активности жировой ткани показла, что сочетание АГ и НАСГ характеризуется повышением содержания лептина, отчетливой тенденцией к уменьшению уровня адипонектина и увеличению уровня резистина. Сочетанию АГ и ХВГС оказались свойственны те же (но менее выраженные) тенденции в отклонениях названных адипокинов. Полученные нами результаты исследования явились ожидаемыми и соответствуют данным литературы, подтверждающим участие данных адипокинов не только в формировании метаболических нарушений, но и прогрессировании патологии печени.

Интерпретация данных относительно уровня лептина у обследованных пациентов также возможна исходя из имеющихся научных представлений о связи лептинемии с метаболическими нарушениями и патогенезом печеночной патологии. Важно подчеркнуть, что у лиц с МС гиперлептинемия коррелирует с ИР, висцеральным ожирением, активацией САС, ангиопатией, риском развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистыми заболеваниями [Ака\уа-АЬе М. е1 а1., 2000; Коегпег А. е1 а1., 2005]. Гиперлептинемия при ХВГС рассматривается в качестве стеатогенного

фактора, более значимого, чем ИР [Crespo J. et al., 2002; Нога С. et al., 2006; Gordon A. et al., 2009. Выявленные в нашей работе несущественные отклонения уровня плазменных концентраций лептина от референсных значений у пациентов с АГ в сочетании с ХВГС, вероятно, обусловлены отсутствием выраженной ИР, метаболических расстройств и стеатоза печени в данной группе. Выполненный нами межгрупповой сравнительный анализ гормонально-регуляторной активности жировой ткани продемонстрировал меньший уровень адипонектина, имеющего противовоспалительные и антиатерогенные свойства и большие уровни провоспалительных и профибротических лептина и резистина у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, что в некотором смысле, определяет корректность приведенных выше данных относительно наиболее выраженных атерогенной дислипидемии, ИР, провоспалительного статуса именно у больных этой группы по сравнению с лицами с АГ в сочетании с ХВГС и пациентами с эссенциальной АГ без сопутствующей патологии.

Данные суточного мониторирования АД позволили выявить факт наличия более высоких показателей нагрузки давлением, определяемых значениями индекса времени, более выраженного гипертензионного синдрома у лиц с АГ в сочетании с изученной патологией печени по сравнению с пациентами группы сравнения.

Пациенты с АГ в сочетании с НАСГ характеризовались также более выраженной вариабельностью САД и ДАД в сравнении с лицами без сочетанной патологии печени, что важно с точки зрения оценки возможности раннего поражения органов-мишеней. Степень ночного снижения АД у обследованных пациентов с АГ независимо от генеза поражения печени и отсутствия таковой в основном соответствовала категории dipper, при этом существенных межгрупповых различий величины показателя суточного индекса САД и ДАД выявить не удалось. При сопоставлении показателей суточного профиля АД у пациентов с АГ в сочетании с хронической патологией печени установлен более стабильный и выраженный гипертензивный синдром. В рамках более длительного нахождения цифр АД в гипертензивном диапазоне, субъекты с НАСГ характеризовались и

большейколеблемостью АД по сравнению с больными ХВГС. Стойкий гипертензивный синдром в сочетании с повышенной изменчивостью цифр АД в течение суток определяют гемодинамические особенности формирования АГ у лиц с НАСГ, а характеристиками АГ у лиц с ХВГС являются выраженность и стабильность гипертензии в течение суток.

Изучение структурных характеристик ЛЖ и параметров внутрисердечной гемодинамики у больных мягкой-умеренной гипертензией с учетом характера сопутствующей висцеральной патологии позволило установить наличие значимо большей толщины стенок ЛЖ, КДР ЛЖ, ИММЛЖ, передне-заднего размера и объёма ЛП у пациентов с НАСГ, а также признаки диастолической дисфункции ЛЖ, соответствующей "классическому" типу у пациентов, страдающих НАСГ и, несколько в меньшей мере, ХВГС. Для обследованных нами пациентов с АГ, имеющих сочетанную вирусную патологию печени оказались свойственны эксцентрическая ГЛЖ и концентрическое ремоделирование ЛЖ (41% и 30% соответственно). В формировании структурно-функциональных кардиальных изменений важная роль отводится гемодинамическим условиям (нагрузка давлением), системам нейрогуморальной регуляции кровообращения (САС, РААС), стимулирующих коллагенообразование, фиброз, пролиферацию и гипертрофии. С учетом формирования инсулинорезистентности, неблагоприятного нейрогуморального паттерна, патологической гормонально-регуляторной активации адипоцитов висцеральной жировой ткани, НСУ-инфекция у лиц с АГ может способствовать прогрессированию процессов морфофункциональной перестройки миокарда [ТЧШка А., е! а1., 2009; Кик1а М., е1 а1., 2010]. Максимальная выраженность параметров количественной двумерной эхокардиографии, расстройств диастолической функции ЛЖ, установлена у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, при этом частота встречаемости концентрической ГЛЖ в данной группе была сопоставима с частотой выявления эксцентрической ГЛЖ (36,5% и 45,5% соответственно). Превалирование параметров, характеризующих нарушения трансмитрального кровотока, у пациентов с НАСГ объясняется жесткостью гипертрофированного миокарда, увеличенной толщиной стенок и ММЛЖ в

сравнении с обследованными из других групп и, возможно, индукцией коллагенообразования в условиях большей активации РААС и ингибирования продукции макроэргических соединений на фоне оксидативного стресса. Выявление существенно больших значений размерно-объемных показателей ЛП у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, в определенной мере связано с гемодинамической нагрузкой, обусловленной стабильностью и выраженностью гипертензивного синдрома, увеличением постнагрузки и напряжения стенок ЛП, особенно при наличии висцерального ожирения. Широкий спектр нарушений, охватывающий метаболизм углеводов, липидов, продукцию провоспалительных цитокинов и адипокинов жировой ткани, нейро-гормональную регуляторную активность у лиц с АГ в сочетании с НАСГ позволяет считать выявленные изменения процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы вполне ожидаемыми.

Анализ биохимических показателей крови выявил некоторое превалирование цитолитического синдрома у больных с АГ в сочетании с НАСГ по сравнению с лицами с АГ, имеющими хроническую вирусную патологию печени. Установленные существенно большие значения глобулинемии у пациентов с ХВГС могут косвенно свидетельствовать о выраженности вирусиндуцированногоиммунно-воспалительного синдрома и иммунно-опосредованного компонента в генезе поражения печени. Появление биомаркеров повреждения гепатоцитов является закономерным следствием дезорганизации клеточных мембран. Следует подчеркнуть, что избыточная аккумуляция свободных жирных кислот и триглицеридов приводит к митохондриальной дисфункции, активации ПОЛ и последующей функциональной инактивации, повреждению клеток, изменению экспрессии генов, усилению воспаления и клеточного апоптоза [Rubio А., 2007; Marra F., 2008]. Литературные подтверждения корреляционных взаимоотношений метаболических нарушений и цитолитического синдрома отражают логическую закономерность полученных нами результатов [Маепо Т. et al, 2003; Pagano G. et al, 2003]. У обследованных нами пациентов с АГ в сочетании с хронической патологией печени не было выявлено существенного угнетения белково-синтетической функции гепатоцитов,

холестатического синдрома, что наряду с умеренными цитолитическими проявлениями может свидетельствовать об отсутствии высокой степени активности НСУ-инфекции, умеренной выраженности стеатогепатита.

Применение в нашем исследовании дискриминантного анализа позволило выделить в качестве факторов, имеющих диагностическое, классификационное значение, определяющих взаимосвязь внутренних механизмов формирования патогенетического паттерна у пациентов с АГ в сочетании с изученной хронической гепатопатологией некоторые параметры, описывающие функциональное состояние печени, суточный профиль АД, гормонально-регуляторную активность жировой ткани, углеводный и липидный обмен, структурное состояние миокарда. Факторный анализ полученных данных привел к выявлению лабораторно-инструментальных комплексов, характеризующих структурную комплектацию гипертензивного фенотипа у пациентов с АГ, имеющих ту или иную сочетанную патологию печени. В структуре факторного анализа сочетания АГ и ХВГС превалировали параметры, описывающие нарушения кардиогемодинамики (показатели суточного профиля АД, ЭхоКГ). Следовательно, наличие НСУ-инфекции в определенной мере сопровождается изменениями гемодинамики, морфофункциональными кардиальными расстройствами, влияющими на развитие гипертензии. Среди других факторов, определяющих гипертонический фенотип у лиц, имеющих ХВГС, выявлены фактор «атеросклероз-ассоциированных кардиоваскулярных изменений»,

характеризующий морфофункциональную перестройку миокарда, сосудов и липидные нарушения; фактор «инсулинорезистентности и субклинического воспаления», отражающий нарушения углеводного обмена, гормонально-регуляторной активности жировой ткани; субклиническое воспаление. В перечне совокупности признаков, определяющих гипертензивный фенотип у лиц с АГ в сочетании с НАСГ, доминирующее положение занял фактор «ассоциированных с атеросклерозом кардиоваскулярных изменений», с высокими абсолютными нагрузочными величинами показателей липидного обмена и появлением показателей СМАД. В меньшей степени формирование патогенетических особенностей гипертензии у лиц с НАСГ зависело от

фактора «кардиогемодинамики» и фактора «субклинического воспаления и инсулинорезистентности», с большей нагрузкой соответствующих показателей по сравнению с лицами с ХВГС, что обусловлено патогенетической составляющей НАСГ.

Таким образом, в ходе выполненного исследования было установлено, что лицам с АГ в сочетании с ХВГС и НАСГ, присущи важные особенности клинико-анамнестических данных, функционального состояния печени, липидного, углеводного обменов, гормонально-регуляторной активности жировой ткани, провоспалительного статуса, суточного профиля АД, структурного состояния миокарда, внутрисердечной гемодинамики, сонографической и гистологической картины печени, позволяющие рассматривать данную категорию больных в качестве группы риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии. На основании многофакторных анализов сформированы гемодинамические, метаболические и регуляторные детерминанты формирования гипертензивного фенотипа пациентов с АГ, имеющих в качестве сочетанной патологии ХВГС или НАСГ. Применительно к проблеме сочетанного течения АГ и НАСГ в контексте теории сердечно-сосудистого континуума следует предположить возможность более неблагоприятного варианта дальнейшего течения заболевания, обусловленного худшим в прогностическом отношении профиля сердечно-сосудистых, метаболических, провоспалительных, дисрегуляторных изменений.

Перспективы дальнейшей разработки темы Анализ особенностей кардиоваскулярного и метаболического статуса у пациентов с АГ, имеющих сочетанную хроническую патологию печени продемонстрировал необходимость дальнейшего изучения темы, специфического подхода и максимального внимания к данной категории больных с точки зрения диагностических, профилактических мероприятий, выбора оптимальной, эффективной и безопасной в отношении сопутствующей коморбидной патологии гипотензивной терапии. Полученные в ходе настоящего исследования данные подтвердили существующие предположения о важной роли поражения печени в вариантах неалкогольного стеатогепатита и

хронического вирусного гепатита С как элемента сердечно-сосудистого континуума.

Выводы

1. Пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и лицами с изолированно протекающей гипертонической болезнью характеризуются достоверно большей частотой регистрации ассоциированного с абдоминальным ожирением метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, субклинических поражений органов-мишеней, а также кардиоваскулярных событий в анамнезе.

2. Среди всех категорий обследованных лиц, у больных артериальной гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом наблюдается наибольшая напряжённость расстройств липидного и углеводного обменов, нейроэндокринного регуляторного статуса и хронического системного субклинического воспаления. Эссенциальная гипертензия, протекающая на фоне хронического вирусного гепатита С, сопровождается наличием более значимой дислипидемии, лабораторных признаков инсулинорезистентности, маркеров системного асимптомного воспаления, отклонений гормонально-регуляторной активности жировой ткани по сравнению с лицами с изолированно протекающей гипертонической болезнью.

3. Параметры 24-часового мониторирования артериального давления у лиц, страдающих гипертензией, протекающей на фоне неалкогольного стеатогепатита и хронического вирусного гепатита С, отличаются значимо большим уровнем среднесуточной нагрузки давлением по сравнению с гипертензивными субъектами без клинически значимой сопутствующей патологии. Среди всех категорий обследованных лиц, пациенты с неалкогольным стеатогепатитом обладают худшими особенностями гипертензивного синдрома, выражающимися в избыточной вариабельности кровяного давления на фоне длительного его нахождения в повышенном диапазоне значений.

4. Возникающее на фоне системной гипертензии изменение геометрии левого желудочка среди больных неалкогольным стеатогепатитом отличается доминированием эксцентрического (46%) и концентрического (37%) вариантов гипертрофии, а среди обследованных с хроническим вирусным гепатитом С - эксцентрической гипертрофии (41%) и концентрического ремоделирования (32%) этой камеры сердца. Индексированные по площади поверхности тела масса миокарда левого желудочка, а также объем левого предсердия у больных неалкогольным стеатогепатитом достоверно превышают таковые у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и лиц с эссенциальной гипертензией без клинически значимой сопутствующей патологии.

5. Большинство пациентов с эссенциальной гипертензией, протекающей в сочетании с изученной патологией печени, характеризуются незначительным цитолитическим синдромом, невысокой активностью патологического процесса и слабым или умеренным фиброзом печени, при этом частота встречаемости стеатоза у лиц с неалкогольным стеатогепатитом существенно превышает таковую у больных хроническим вирусным гепатитом С. Последним оказалась свойственной достоверная прямая корреляционная взаимосвязь виремии с частотой встречаемости метаболического синдрома и содержанием лептина сыворотки крови.

6. Совокупность таких лабораторно-инструментальных показателей как активность аланинаминотрансферазы, индекс времени систолического артериального давления, уровень адипонектина, конечный систолический размер левого желудочка, индекс НОМА, содержание гликированного гемоглобина и холестерина липопротеидов низкой плотности, вариабельность систолического артериального давления, толщина межжелудочковой перегородки, концентрация фибриногена и общего холестерина позволяют уточнить особенности патогенеза артериальной гипертензии с участием механизмов, ассоциированных с поражением печени.

7. Комплектация гипертензивного фенотипа у больных неалкогольным стеатогепатитом, обусловлена доминирующим участием факторов, определяющих суточные параметры артериального давления и расстройства

липидно-холестеринового обмена, а также структурно-функциональное состояние левых отделов сердца, и дополнительным участием фактора субклинического воспаления и инсулинорезистентности. Гипертензивный фенотип лиц с хроническим вирусным гепатитом С формируется посредством сочетания аналогичных факторов с их достоверно меньшим вкладом в общую дисперсию.

Практические рекомендации

1. При проведении комплексного обследования пациента с эссенциальной артериальной гипертензией следует считать обязательным выполнение скрининговой оценки структурно-функционального состояния печени на предмет установления данных в пользу неалкогольной жировой болезни печени, хронических вирусных гепатитов.

2. Больные гипертензией в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом нуждаются в тщательном комплексном обследовании с учётом высокой вероятности обнаружения у них метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа, субклинического или симптомного гипертензивного поражения органов-мйшеней.

3. У лиц с гипертонической болезнью, протекающей в сочетании с хронической патологией печени в варианте неалкогольного стеатогепатита или хронического вирусного гепатита С, наряду с рутинными лабораторно-инструментальными исследованиями, необходимо предусмотреть оценку сывороточных маркеров системного воспаления (С-реактивный белок), (инсулинорезистентности (индекс НОМА), гормонально-регуляторной активности жировой ткани (адипонектин, лептин).

4. Программа обследования пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С должна предполагать оценку суточного профиля АД и показателей морфофункционального состояния миокарда, поскольку данная коморбидная патология ассоциирована не только с особенностями характера поражения паренхимы печени, но и нарушениями структурно-функционального поражения сердечно-сосудистой системы.

5. С целью выявления наиболее значимых элементов патогенеза и фенотипических особенностей артериальной гипертензии у конкретного пациента с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим поражением паренхимы печени целесообразно использование дискриминантной модели, включающей фактические величины аланинаминотрансферазы, индекса времени систолического артериального давления, адипонектина, конечного систолического размера левого желудочка, индекса НОМА, гликированного гемоглобина, холестерина липопротеидов низкой плотности, вариабельности систолического артериального давления, толщины межжелудочковой перегородки, фибриногена, общего холестерина.

6. Лицам с артериальной гипертензией, протекающей в сочетании с неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С, при подборе рациональной антигипертензивной терапии следует учитывать возможность активного применения препаратов, имеющих не только плейотропные метаболические, кардио- и вазопротективные эффекты, но и безопасных в отношении сопутствующей патологии печени, а также обладающих гепатопротективными свойствами.

7. При разработке антигипертензивной стратегии у больных с неалкогольным стеатогепатитом следует учитывать характер структурно-функционального ремоделирования левых отделов сердца, отклонений параметров суточного мониторирования кровяного давления с учётом полученных данных в пользу достоверных различий показателей, характеризующих массу миокарда левого желудочка, объем левого предсердия, степень повышения и циркадной колеблемости артериального давления, у этих лиц относительно субъектов с изолированно протекающей эссенциальной гипертензией.

8. Всем больным артериальной гипертензией в сочетании с хроническим гепатитом С необходимо проводить противовирусную терапию при отсутствии противопоказаний к ней в соответствии с существующими рекомендациями, в том числе с целью коррекции метаболического синдрома.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Барсуков, А. В. Решенные и дискуссионные вопросы патогенеза поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме / А. В. Барсуков, М. С.Таланцева, Т. С. Свеклина, О. В. Чукова, С. Б. Шустов // Вестник Санкт-Петербургской академии последипломного образования.-2011.-Т.3,№ 4.-С. 141-146.

2. Барсуков, А. В. Ретроспективная оценка выживаемости пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с концентрической или эксцентрической гипертрофией левого желудочка / А. В. Барсуков, М. П. Зобнина, 3. В. Багаева, М. С. Таланцева, Д. В. Глуховской // Сборник материалов третьей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - СПб., 2011. - С. 48.

3. Барсуков, А. В. Актуальные вопросы прогнозирования у пациентов-пенсионеров МО РФ с артериальной гипертензией в зависимости от исходных особенностей ремоделирования левого желудочка / А. В. Барсуков, М. П. Зобнина, 3. В. Багаева, М. С. Таланцева, Д. В. Глуховской // Сборник научных работ врачей 442 Окружного военного клинического госпиталя Министерства обороны Российской Федерации. - СПб., 2011. - С. 287-288.

4. Барсуков, А. В. Ретроспективная оценка прогноза у больных артериальной гипертензией с различными вариантами гипертрофии левого желудочка в зависимости от наличия ожирения / А. В. Барсуков, М. П. Зобнина, 3. В. Багаева, М. С. Таланцева, Д. В. Глуховской // Сборник материалов второй конференции гериатров Северо-кавказского федерального округа "Качество жизни лиц пожилого и старческого возраста - зеркало здоровья населения". - Пятигорск, 2011. - С. 86.

5. Барсуков, А. В. Ретроспективная оценка прогноза у больных артериальной гипертензией с различными вариантами гипертрофии левого желудочка в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа / А. В. Барсуков, М. П. Зобнина, 3. В. Багаева, М. С. Таланцева, Д. В. Глуховской // Сборник материалов второй конференции гериатров Северо-кавказского

федерального округа "Качество жизни лиц пожилого и старческого возраста - зеркало здоровья населения". - Пятигорск, 2011.-С. 86.

6. Барсуков, А. В. Артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа и фибрилляция предсердий как самостоятельная медицинская проблемы / А. В. Барсуков, Т. С. Свеклина, С. Б. Шустов, М. С. Таланцева // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т.17, №2. - С.108-114.

7. Барсуков, А. В. Патогенетическое обоснование фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с метаболическим синдромом / А. В. Барсуков, М. С Таланцева, Т. С. Свеклина // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т.17, №4. - С. 1-6.

8. Барсуков, А. В. Гиполипидемическая терапия у пожилых пациентов. В фокусе - статины и прогноз / А. В. Барсуков, М. С. Таланцева, Т. С.Свеклина, 3. В. Багаева, М. П.Зобнина // Артериальная гипертензия. - 2011.-Т.17, №5. - С.1-9.

9. Барсуков, А. В. Особенности артериальной гипертензии у пациентов сахарным диабетом 2 типа: актуальные вопросы антигипертензнвной терапии в свете медицины, основанной на доказательствах / А. В. Барсуков, М. С. Таланцева // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т.17, №6. - С.518-524.

10. Гордиенко, А. В. Особенности медикаментозной терапии у больных артериальной гипертензией. Практические вопросы рациональной антигипертензивной терапии / А.В. Гордиенко, А. В. Барсуков, Д. Ю. Сердюков, М. С. Таланцева, Е. А. Стариенко // Врач. -2011. - №14. - С.41-44.

11. Barsukov, A. Retrospective prognostic assessment of essential hypertensive patients with different types of left ventricular hypertrophy in dependence of obesity presence / A. Barsukov, M. Zobnina, Z. Bagaeva, M. Talanzeva, T. Sveklina // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30, Supplement A. - P. e458.

12. Barsukov, A. Left ventricular hypertrophy in diabetic and nondiabetic essential hypertensive persons: Retrospective assessment of prognosis in focus / A.

Barsukov, M. Zobnina, Z. Bagaeva, T. Sveklina, M. Talanzeva // J. Hypertens. -2012. - Vol. 30, Supplement A. - P. e285.

13. Barsukov, A. Fatty tissue hormone regulating activity indicators in patients with essential hypertension with and without atrial fibrillation / A. Barsukov, T. Sveklina, D. Glukhovskoy, M. Talantseva, S. Shoustov // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30, Suppl. A. - P. 361.

14. Barsukov, A. Left atrial size and mortality in essential hypertensive persons depending on type of LVH / A. Barsukov, M. Zobnina, Z. Bagaeva, D. Glukhovskoy, M. Talantseva // Materials of ESH satellite symposium "Resistant Hypertension". - SPb., 2012. - P.15.

15. Barsukov, A. Left atrial and ventricular remodeling in essential hypertensive persons depending on age / A. Barsukov, D. Glukhovskoy, M. Zobnina, M. Talantseva // Materials of ESH satellite symposium "Resistant Hypertension". - SPb., 2012. - P.16.

16. Таланцева, M. С. Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, С. Б. Шустов, К. В. Жданов, Т. С. Свеклина // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Терапевтическая школа С. П. Боткина и ее вклад в развитие отечественной клинической медицины». -СПб., 2012., с. 118-119.

17. Барсуков, А. В. Особенности взаимосвязи структурно-функциональных изменений левого желудочка и нейрогуморальной регуляции кровообращения в зависимости от характера ремоделирования сердца у пожилых пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / А. В. Барсуков, М. С. Таланцева, Т. С. Свеклина, А. Е. Коровин // Материалы симпозиума "Полиморбидность в гериатрической практике: пожилой пациент в общеврачебной практике". - СПб., 2012. - С.9-10.

18. Таланцева, М. С. Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С / М. С. Таланцева, К. В. Жданов, С. Б. Шустов, А. В. Барсуков, К. В. Козлов, Т. С.Свеклина // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т.18, №1. - С.62-65.

19. Свеклина, Т. С. Комплексная лабораторно-инструментальная и прогностическая оценка больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и фибрилляцией предсердий / Т. С. Свеклина, А. В. Барсуков, М. С. Таланцева, С. Б. Шустов // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т.18, № 1. - С.32-36.

20. Глуховской, Д. В. Особенности состояния ренин-ангиотензин-альдостероновои системы и инсулинорезистентности у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от геометрических особенностей левого предсердия / Глуховской Д. В., Барсуков А. В., Гордиенко А. В., Таланцева М. С., Шустов С. Б. // Врач-аспирант. - 2012. - №4.1 (53) - С.123-132.

21. Барсуков, А. В. Современные представления о механизмах ремоделирования левого предсердия при артериальной гипертензии / А. В. Барсуков, Д. В. Глуховской, М. П. Зобнина, М. С. Таланцева, А. Е. Коровин // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2012. - Т. 7, № 3. - С. 77-83.

22. Барсуков, А. В. Гипертрофия левого желудочка и прогноз: данные пятилетнего ретроспективного наблюдения за пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией / А. В. Барсуков, М. П.Зобнина, М. С.Таланцева // Артериальная гипертензия. - 2012. - Т.18, № 5. - С.385-397.

23. Барсуков, А. В. Гипертрофия левого желудочка и ренин-ангиотензин-альдостероновая система: в фокусе блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов / А. В. Барсуков, Д. В. Глуховской, М. С.

Таланцева, 3. В. Багаева, Е. В. Пронина, М. П. Зобнина, Т. С. Свеклина,

A. Е. Коровин // Системные гипертензии. — 2013. — № 1. — С.88-96.

24. Кузнецов, В. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: в фокусе проблемы безопасность и эффективность применениястатинов / В. В. Кузнецов, Т. В. Сидельникова, М. С. Таланцева, А. В. Барсуков // Клиническая патофизиология. — 2013. -№ 1-2-3. - С.81-90.

25. Барсуков, А. В. Левое предсердие в свете современных представлений о патогенезе гипертонической болезни / А. В. Барсуков, М. П. Зобнина, Д. В. Глуховской, М. С. Таланцева, Т. С. Свеклина // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т.19, № 1. - С.18-26.

26. Свеклина, Т. С. Метаболический синдром и воспаление: актуальные вопросы патогенеза / Т. С. Свеклина, А. В. Барсуков, М. С. Таланцева // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 3. - С. 7-10.

27. Жданов, К. В. Организация медицинской помощи военнослужащих, больных хроническим вирусным гепатитом С в ВС РФ / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, М. С. Таланцева // Инфектология. - 2013. - Т.4., №4. - С. 90-97.

28. Барсуков, А. В. Эссенциальная гипертензия и воспаление / А.

B. Барсуков, М. С.Таланцева, А. Е. Коровин, М. А.Мирохина, В. Т. Дыдышко, В. Н. Васильев // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2013. - Т.44, № 4. - С. 229-235.

29. Барсуков, А. В. Гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа: современная стратегия антигипертензивной терапии / А. В. Барсуков, М. С. Таланцева // Военно-медицинский журнал - 2013. -Т.334, №9. - С.46-53.

30. Таланцева, М. С. Особенности липидного профиля крови у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, С. Б. Шустов, К. В. Жданов, Т. С. Свеклина // Мат. Всероссийской научной конференции с

международным участием «Столетие инфильтрационной теории атеросклероза академика H. Н. Аничкова». - СПб, 2013. - С 58.

31. Таланцева, М. С. Некоторые особенности структурно-функционального состояния миокарда у лиц с артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, С. Б. Шустов // Мат. Всероссийской научной конференции с международным участием «Столетие инфильтрационной теории атеросклероза академика H. Н. Аничкова». - СПб, 2013. - С 58-59.

32. Таланцева, М. С. Особенности провоспалительного статуса у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С и неапкогольным стеатогепатитом / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, С. Б. Шустов, К. В. Жданов, К. В. Козлов, Т. С. Свеклина, // Международная научно-практическая конференция по военной медицине -СПб, 2013.-С 196-197.

33. Жданов, К. В. Эффективность коррекции печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени с хроническим вирусным гепатитом С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, М. В. Куртуков, Т. Н. Зубик, М. С. Таланцева // Медицинский Алфавит. Эпидемиология и гигиена.-2013. - № 2. - С. 10-11.

34. Таланцева, М. С. Особенности кардиоваскулярного анамнеза и физикального статуса у лиц, страдающих артериальной гипертензией в зависимости от характера сопутствующей печеночной патологии / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, К. В. Жданов // Вестн. Росс. Воен. Мед. Акад. -2014. - №2 (Приложение). - С. 158.

35. Сердюков, Д. Ю. Ульразвуковые изменения печени у военнослужащих-мужчин высокого кардиоваскулярного риска / Д. Ю. Сердюков, А. В. Гордиенко, И. JI. Пегашева, В. Т. Дыдышко, М. С. Таланцева // Вестн. Росс. Воен. Мед. Акад. - 2014. - №2 (Приложение). -С. 148.

Список сокращений, использованных в автореферате

АГ — артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ВАД - вариабельность артериального давления

ВГС - вирусный гепатит С

ВИВР - время изоволюметрического расслабления ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ДФЛЖ - диастолическая функция левого желудочка ИВ - индекс времени

ИГА - индекс гистологической активности ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛДФ - линейная дискриминантная функция

ЛЖ - левый желудочек

ЛКФ - линейная классификационная функция

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

САД - систолическое артериальное давление

СИ — суточный индекс СРБ - С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки УЗИ - ультразвуковое исследование ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа ХВГС - хронический вирусный гепатит С ХС - холестерин общий

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЭхоКГ - эхокардиография

C-coreprotein - структурный сердцевинный протеин вируса ГС HbAlc — пикированный гемоглобин HCV - вирус гепатита С

NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B - неструктурные белки

SOC — супрессорцитокинового сигнала

SREBP - сигнальный стероидсвязывающий протеин

Va - максимальная скорость трансмитрального потока в фазу активного наполнения левого желудочка

Ve - максимальная скорость трансмитрального потока в фазу раннего наполнения левого желудочка

Подписано в печать 19.og.14 Формат 60x84/16 Объем 2 п.л. Тираж 100

Заказ N»481

Военно-медицинская академия 194044, СПб.,ул. Академика Лебедева, 6