Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности ишемической болезни сердца и поражения клапанного аппарата сердца у больных антифосфолипидным синдромом

На правах рукописи

ЛАПТЕВА Жанна Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И ПОРАЖЕНИЯ КЛАПАННОГО АППАРАТА СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

Специальности 14.00.06 - кардиология 14.00.39 - ревматология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Екатеринбург - 2002

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Лесняк О.М. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Дитятев В.П.

Ведущая организация: Челябинская государственная медицинская академия

Защита состоится «г?» апреля 2002 года в «.....» часов на заседании диссертационного совета Д. 208.102.02. при Уральской государственной медицинской академии (620219, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральской государственной медицинской академии (г. Екатеринбург, ул. Ключевская. 17)

Автореферат разослан марта 2002г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Рождественская Е.Д.

доктор медицинских наук, профессор Баранов А. А.

Актуальность проблемы. Антифосфолипидный синдром (АФС) - клинике- иммунологический синдром, характеризующийся циркуляцией антител к фосфолипидам (АФЛ) или белкам плазмы, связанным с анионными фосфоли-пидами. Клинически он проявляется тромбозами сосудов артериального или венозного русла, тромбоцитопенией, а у женщин - привычным невынашиванием беременности (Hughes G.R.V. et а)., ¡986). В настоящее время выделяют первичный и вторичный АФС, связанный с СКВ или развивающийся на фоне вол-чаночно-подобного синдрома. Морфологическую основу АФС составляют тромбозы, а также пролиферация клеток эндотелия сосудов при отсутствии воспалительной инфильтрации сосудистой стенки (Nicholls К. et al., 1995). Заболевание описано относительно недавно, поэтому многие его аспекты остаются предметом изучения (Насонов Е.Л., Баранов А.А., 1995).

Тромботический процесс при антифосфолипидном синдроме носит универсальный характер, и поражение сердца является частью этого системного процесса. Почти у 80% пациентов с АФЛ наблюдаются те или иные кардиаль-ные нарушения, наиболее часто - клапанные изменения, второй по частоте является патология коронарных артерий (Насонов Е.Л., 1993). Имеются также данные об ассоциации АФЛ с хроническим тромботическим поражением миокарда, интракардиальным пристеночным тромбозом, артериальной и, возможно, лёгочной гипертензией. В целом, к настоящему времени получены убедительные данные о том, что АФС занимает важное место в спектре заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В то же время, следует отметить сложность диагностики и интерпретации кардиологической патологии в рамках АФС. Судя по имеющимся данным, как коронарное поражение, так и клапанные изменения, выявляемые при АФС, имеют довольно неспецифическую симптоматику и диагностируются только при целенаправленном поиске. Однако до сих пор не определены группы больных АФС с наибольшим риском кардиалыюй патологии, у которых такой поиск был бы наиболее целесообразным. Поскольку сердечно-сосудистые проявления, подобные развивающимся при АФС, могут наблюдаться и при ряде других заболеваний, в частности, при ревматизме, инфекционном эндокардите и атеросклерозе, то возникает потребность как дифференциальной диагностики, так и обсуждения возможности сочетания этих заболеваний. Данный вопрос до последнего времени остаётся малоизученным. С другой стороны, необходим дальнейший анализ особенностей кардиологических проявлений АФС. Хотя АФС и является полисистемным заболеванием, нельзя исключить, что в ряде случаев патология сердца может быть его единственным или ведущим клиническим проявлением. Очевидно, что в этом случае своевременная диагностика АФС чрезвычайно важна и должна осуществляться среди контингента риска, который, в свою очередь, до последнего времени чётко не очерчен. Остаётся также неясным соотношение ролей атеросклеротического и аутоиммунного (обусловленного циркуляцией АФЛ) процессов в развитии кардиальной патологии при АФС. В связи с вышеперечисленным является актуальным исследование, направленное как на тщательный анализ клинической картины и инструментальных данных поражения сердца у больных АФС, так и на поиск боль-

ных с клиническими проявлениями АФС среди пациентов кардиологического профиля.

Цель исследования: на основе клинико-инструменталыюй характеристики поражения коронарных артерий и клапанов сердца у больных с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам определить их особенности и клиническое значение.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту устойчивой циркуляции антител к кардиолипину и клинических признаков АФС в госпитальной выборке больных ишемической болезнью сердца.

2. Установить особенности клинико-инструментальных проявлений поражения коронарных артерий у больных с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам.

3. Выявить частоту и спектр клапанной патологии сердца у больных АФС.

4. Изучить факторы риска атеросклероза у больных АФС.

5. Определить отличия кардиальной патологии при первичном и вторичном АФС.

Научная новизна. Впервые определена доля больных ИБС с устойчивой циркуляцией АФЛ, составившая 11,7%. Показано, что у них ИБС характеризовалась более агрессивным течением с рецидивирующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией, и у 76% больных манифестировала острым коронарным тромбозом. Продемонстрировано также, что у части больных ИБС может сопровождаться симптомокомплексом антифосфолипидного синдрома с множественными и рецидивирующими внекоронарными тромбозами.

В результате тщательного клинико-инструментального исследования выявлена высокая частота поражения коронарных артерий у больных первичным и вторичным АФС. Впервые описан спектр поражения коронарных артерий у больных с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам, выделены группы повышенного риска, показана высокая частота субклинических форм ИБС и безболевой ишемии миокарда.

В результате исследования показано, что клапанная патология наблюдается у половины больных АФС с одинаковой частотой поражения митрального и аортального клапанов. Дана её подробная клинико-инструментальная характеристика и доказана необходимость целенаправленного динамического ультразвукового исследования сердца у больных АФС.

Впервые предпринятое сравнительное изучение патологии сердца у больных первичным и вторичным АФС позволило выявить их общие черты и различия.

В результате исследования определено, что показатели липидного спектра у больных АФС, независимо от наличия патологии сердца, имеют выраженную атерогенную направленность, что реализуется в повышенной частоте и тяжести поражения у них коронарных артерий. Вместе с тем, уровень липидов не являлся фактором риска фиброзирования и кальцификации клапанного аппарата сердца у больных АФС, что свидетельствует о преобладающей роли иммунных нарушений в развитии этого варианта поражения клапанов.

Практическая значимость. На основании подробной клинической и инструментальной характеристики поражения коронарных артерий и клапанов сердца при АФС разработаны принципы диагностики патологии сердца у больных АФС, а также методика рационального отбора больных ИБС для исследования на антитела к фосфолипидам. Показано, что для диагностики АФС при поражении коронарных артерий и клапанов сердца необходим тщательный анализ клинической картины как со стороны сердца, так и других систем и дальнейший выбор дополнительных методов исследования. Своевременная диагностика АФС при ИБС позволит вовремя начать патогенетическую терапию и, возможно, улучшить прогноз. Анализ клинико-инструментальных особенностей клапанной патологии при АФС позволил сформулировать аспекты дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом и ревматизмом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Устойчивая циркуляция антител к фосфолипидам ассоциируется с развитием ИБС, которая в этом случае характеризуется более ранним возрастом начала и более агрессивным течением.

2. У половины больных АФС выявляется патология митрального или аортального клапанов, которая в большинстве случаев определяется только при ультразвуковом исследовании и характеризуется вегетациями, утолщением и фиброзированием. У каждого шестого больного клапанное поражение приводит к сердечной недостаточности, чаще при вовлечении митрального клапана.

3. Показатели липидного спектра у больных АФС, независимо от наличия кар-диальной патологии, имеют выраженную атерогенную направленность.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано В работ, ещё две приняты к печати в рецензируемые журналы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Проблемной комиссии по кардиологии Уральской государственной медицинской академии (январь, 2002г.), на юбилейной конференции Свердловской областной клинической больницы №1 (Екатеринбург, 1998г.), на областной конференции «Актуальные вопросы антифосфолипидного синдрома» (Екатеринбург, 1999г.), на заседаниях Свердловского областного общества терапевтов (Екатеринбург, 1999,2000гг.).

Внедрение результатов исследования. Методика рационального отбора больных ИБС для исследования на антитела к фосфолипидам внедрена в практику Свердловского областного центра Сердца и Сосудов на базе ОКБ №1 г. Екатеринбурга.

Принципы диагностики патологии сердца у больных АФС внедрены в работу областного ревматологического центра на базе ОКБ №1 г. Екатеринбурга.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Методы исследования и клиническая характеристика анализируемых групп больных», трёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 44 отечественных и 229 зарубежных источников. Диссертация иллюстриро-

вана 43 таблицами, 2 рисунками и 8 фотографиями. Приведено 11 клинических примеров.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНАЛИЗИРУЕМЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ

Данная работа проведена на базе ОКБ №1 г. Екатеринбурга, одобрена комитетом по этике данной больницы.

Для решения поставленных задач были сформированы и изучены две группы больных. Первая группа состояла из пациентов ишемической болезнью сердца, у которых целенаправленно проводился поиск устойчивой циркуляции антител к кардиолипину и клинических признаков, сопоставимых с антифосфо-липидным синдромом. Вторая группа состояла из больных с диагностированным антифосфолипидным синдромом, у них проводился анализ частоты встречаемости, спектра и клинических особенностей коронарной и клапанной патологии.

1. Способ включения и клиническая характеристика больных ишемической болезнью сердца, исследованных сплошным методом на циркуляцию антител к кардиолипину

Первая группа была набрана в результате скрининга на циркуляцию антител к кардиолипину 157 больных ишемической болезнью сердца, находившихся в кардиологическом отделении ОКБ №1 г. Екатеринбурга. Пациенты с повышенными уровнями антител к кардиолипину обследовались повторно через три месяца и более для выявления устойчивой циркуляции антител к кардиолипину.

Из больных ишемической болезнью сердца, включённых в сплошное исследование, у которых антитела к кардиолипину не были обнаружены, была сформирована контрольная группа. В неё вошло 60 (48,4%) чел. Контрольная группа была репрезентативна общей группе больных по полу, возрасту и частоте встречаемости клинических форм ИБС.

Среди 157 чел., исследованных в скрининге, были 107 (68,2%) мужчин и 50 (31,8%) женщин в возрасте от 41 до 76 лет (средний возраст 55,4 ± 7,7 лет). Клинические формы ИБС были представлены стенокардией III ф.к. - 82 (52,2%) чел., постинфарктным кардиосклерозом - 85 (54,1%) чел., стенокардией II ф.к. - 27 (17,2%) чел., IV ф.к. - 16 (10,2%) чел., прогрессирующей стенокардией -15 (9,6%) чел., острым инфарктом миокарда - 11 (7,0%) чел., впервые возникшей стенокардией - 3 (1,9%) чел., вазоспастической стенокардией - 1 (0,6%) чел. В большинстве случаев имелось сочетание различных проявлений ИБС и наиболее часто - стенокардии и постинфарктного кардиосклероза. У 58 (36,7%) пациентов ИБС сопутствовала артериальная гипертония (гипертоническая болезнь, гемодинамическая, склеротическая и нефрогенная артериальная гипертония). У 37 больных (23,6%) ИБС осложнилась развитием сердечной недостаточности НА-ПБ стадии.

2. Способ включения и клиническая характеристика больных с проявлениями антифосфолипидного синдрома

Пациенты второй группы отбирались преимущественно среди ревматологических больных, наблюдавшихся в консультативно-диагностических кабинетах областной поликлиники и находившихся в стационарных отделениях ОКБ №1 согласно наличию клинических проявлений антифосфолипидного синдрома. После обнаружения клинических признаков антифосфолипидного синдрома исследовались его лабораторные маркёры и устанавливался характер кардиаль-ной патологии. Для диагностики патологии сердца применялись клинические, лабораторные и инструментальные методы исследований. Из 21 больного СКВ, у которых не было выявлено ни клинических, ни лабораторных маркёров АФС, сформирована группа сравнения.

Диагноз антифосфолипидного синдрома основывался на критериях G.R.V. Hughes et al. (1986). Для диагностики вторичного антифосфолипидного синдрома при СКВ использовались классификационные критерии D. Alarcon-Segovia et al. (1992).

Диагноз СКВ устанавливали по критериям Американского колледжа ревматологов (Tan Е.М. et а!., 1982, с дополнениями Hochberg М., 1997). Степень активности заболевания определяли по рекомендациям В.А. Насоновой (1972).

Всего во вторую группу отобрано 63 чел. с антифосфолипидным синдромом. Это были 11 (17,5%) мужчин и 52 (82,5%) женщины в возрасте от 17 до 62 лет (средний возраст 41,5 ± 9,6 лет). Первичный антифосфолипидный синдром определён у 33 (52,4%) чел., вторичный - у 30 (47,6%) чел.

Из основных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома тромбозы выявлены у 43 (68,3%) чел., привычное невынашивание беременности - у 17 (32,7%) из 52 женщин, имевших беременность, тромбоцитопения и/или гемолитическая анемия - у 7 (11,1%) чел. Дополнительные клинические проявления антифосфолипидного синдрома в виде хронических кожных язв имели 9 (14,3%) чел., ливедо - 28 (44,4%) чел., мигрени - 4 (6,4%) чел., эпилеп-тиформного синдрома - 10 (15,9%) чел., энцефалопатии - 10 (15,9%) чел., поражения клапанов сердца - 7 (11,1%) чел., выявленного до настоящего исследования, и асептического некроза бедренных костей - 4 (6,4%) чел. Повышение уровня антител к кардиолипину класса IgG обнаружено у 47 (78,3%) чел., антител к кардиолипину класса IgM - у 32 (53,3%) из 60 чел., волчаночного антикоагулянта - у 30 (71,4%) из 42 чел.

Среди тромботических проявлений внутриорганные сосудистые тромбозы встречались у 33 (76,7%) чел., венозные внеорганные тромбозы - у 27 (62,8%) чел., артериальные внеорганные тромбозы - у 9 (20,9%) чел. (р < 0,05). Все они в четверти случаев сочетались между собой. Среди внутриорганных тромботических проявлений преобладали инсульты (48,8%) и острые инфаркты миокарда (16,3%). Рецидивирующее течение инсультов отмечено у 38,1% чел. из числа пациентов, имевших это грозное осложнение. На втором месте по частоте явились острые инфаркты миокарда. Реже наблюдались тромбозы сосудов почек (2 чел.), лёгких (2 чел.), селезёнки (1 чел.), сетчатки (1 чел.) и кишечника

(1 чел.). Среди венозных внеорганных окклюзии, носивших в большинстве случаев рецидивирующий характер (65,0 %), преобладали тромбозы глубоких (44,4%) и поверхностных (33,3%) вен нижних конечностей. Артериальные вне-органные тромбозы были представлены рецидивирующим тромбозом брюшного отдела аорты и подвздошных артерий (1 чел.), дистальной гангреной пальцев стоп (4 чел.), некрозами кожи (1 чел.), тромбоваскулитом с синдромом перемежающей хромоты (1 чел.).

Все женщины с невынашиванием беременности, включённые в исследуемую группу, страдали рецидивирующими выкидышами. Число выкидышей составило от 2 до 8 (в среднем 3,4 ± 1,5). При этом в большинстве случаев (80,0%) выкидыши происходили в сроке от 12 до 30 недель беременности.

Такой клинический признак АФС, как тромбоцитопения, учитывался лишь при снижении числа тромбоцитов менее чем 100000 в 1 мкл. У большинства исследованных пациентов с тромбоцитопенией она носила рецидивирующий характер (77,8%). В периоды тромбоцитопении среднее число тромбоцитов у них составляло 77600 ± 25730 в 1 мкл и не сопровождалось кровоточивостью. Однократное выявление низкого уровня тромбоцитов имело диагностическое значение лишь в сочетании с другими признаками АФС. В одном случае выявлена Кумбс-положительная гемолитическая анемия без снижения числа тромбоцитов. У трех человек с тромбоцитопенией диагностирована СКВ.

Трофические язвы наблюдались преимущественно у больных с ливедо, тромбофлебитами или дистальной гангреной в анамнезе, локализовались чаще на голенях и характеризовались рецидивирующим течением и длительным заживлением. Из пациентов с кожным ливедо у 70,4% чел. оно носило распространённый характер, занимая более одной части тела.

Мигрень и эпилепсия встречалась не часто. В большинстве случаев начало общесудорожных припадков зафиксировано в возрасте до 30 лет. Диагноз энцефалопатии выставлялся при обследовании у невролога. Из пациентов с энцефалопатией у 40,0% были преходящие нарушения мозгового кровообращения, а у 60,0% - выраженное снижение памяти и интеллекта. Сочетание инсультов и энцефалонатии с распространённым ливедо, как проявление синдрома Снеддона, обнаружено у 14 (22,2%) чел. из 63 чел. с антифосфолипидным синдромом.

Определённый антифосфолигшдный синдром установлен у 47 пациентов. У семи больных не набиралось достаточных критериев для его диагностики. У них были либо по одному, либо отсутствовали клинические признаки, однако имелась устойчивая циркуляция антител к фосфолипидам. Эти пациенты взяты в исследуюмую группу в связи с наличием патологии сердца, которая могла быть одним из проявлений антифосфолипидного синдрома.

Из 30 пациентов с вторичным АФС у 28 (93,3%) чел. диагностирована СКВ. Это были 2 мужчин и 26 женщин. Острое течение СКВ наблюдалось у 3 чел., подострое - у 16 чел., хроническое - у 9 чел. При этом у 10 пациентов на момент исследования отмечалась ремиссия или минимальная активность СКВ, у 11 чел. - II степень, и у 7 чел. - III степень активности заболевания. Наиболее частыми клиническими проявлениями системной красной волчанки у больных

с вторичным антифосфолипидным синдромом были артрит, люпус-нефрит, «бабочка» в сочетании с гематологическими (лейкопения, лимфопения) и иммунологическими изменениями (LE-клетки, антитела к нативной ДНК, АНФ).

Заболевания остальных двух пациентов с вторичным антифосфолипидным синдромом были представлены системной склеродермией и первичным амилоидозом.

Методы исследования

Лабораторные исследования проведены в лабораторном отделении ОКБ №1 г. Екатеринбурга (научный руководитель д.м.н. проф. В.В. Базарный). Определение уровней общего холестерина, а-холестерина, триглицеридов проводилось ферментативным методом с использованием диагностических наборов фирмы CORMAY, г. Люблин. Оценка результатов была количественной. Уровень липспротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли расчётным способом по формуле Фридвальда: о. хс - а-хс (ЛПВП) - тг/2,!8. Коэффициент ате-рогенности вычислялся по Климову А.Н.: (о. хс - а-хс)/ а-хс.

Для исследования антител к кардиолипину классов IgG и IgM применялся метод иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием ряда диагностических тест-систем:

1) Для проведения сплошного исследования использовались диагностические тест-системы фирмы АГАБ, г. Москва. Оценка результатов была качественной согласно инструкции производителя;

2) Для определения количественного уровня антител к кардиолипину у пациентов с антифосфолипидным синдромом использовались тест-системы KALLESTAD™ ANT1-CARDIOLIPIN MICROPLATE EIA производства фирмы SANOFI diagnostics Pasteur, 1997. Низкие уровни антител к кардиолипину соответствовали значениям от 11 до 15 U/мл, средние - от 16 до 60 U/мл, высокие -более 60 U/мл.

3) У части больных были использованы наборы ImmuLisa™ Anti-Cardiolipin Antibody(ACA)-Screen кат. No.lllSS от IMMCO DIAGNOSTICS. Уровни антител к кардиолипину от 20 до 25 EU/мл считались пограничными, а более 25 EU/мл - положительными.

Определение волчаночного антикоагулянта в системе коагуляционных тестов проводилось к.м.н. В.А. Сухановым или к.м.н. Л.С. Розановой с использованием методических рекомендаций З.С. Баркагана с соавт. (1993) в модификации Ю.Л. Кацадзе с соавт. (1988). Тканевой тромбопластин-ингибиторный тест определялся по Schleider (1976).

Определение антител к нативной ДНК проводилось методом ИФА с использованием диагностических тест-систем BeKTop-IgG-стрип, г. Новосибирск. Оценка результатов была качественной. Больным СКВ методом непрямой им-мунофлюоресценции исследован антинуклеарный фактор с использованием набора ImmuGlo™ Autoantibody Test System. Оценка результатов была качественной.

Остальные клинические и серологические лабораторные тесты проводились по общепринятым методикам.

Инструментальные методы исследования включали стандартную электрокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, велоэргомет-рическую пробу, эхокардиографическое исследование, коронароангиографию (в двух случаях). Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру с компьютерной обработкой осуществлялось в кардиологическом отделении ОКБ №1 (зав. отделением А.И. Иофин). С этой целью использовались трёхканальная система «RT1000 Holter Recorder Quick Reference» фирмы «Circadian» (США). По результатам холтеровского мониторирования устанавливались частота, выраженность и продолжительность эпизодов ишемии миокарда, суммарная длительность их за сутки, условия и время суток, идентифицировался характер ишемии миокарда (болевая, безболевая), выявлялись эпизоды аритмии.

Велоэргометрическая проба осуществлялась в отделениях кардиологии и функциональной диагностики врачами А.А. Хмелёвой и к.м.н. А.И. Коряковым. Использовались велоэргометр ВЭ - 05 «Ритм» (Украина) и шестиканальный электрокардиограф. Применялась общепринятая методика ступенеобразного повышения величины нагрузки каждые 3-5 минут, начиная с мощности 150 кгм/мин, с учётом известных клинических и электрокардиографических критериев прекращения функциональной пробы.

Эхокардиографическое исследование с видеозаписью осуществлялось в отделении функциональной диагностики ОКБ №1 (зав. отделением Э.Л. Вейц-ман) врачом С.В. Сухаревой. Использовался аппарат «Toshiba SSA - 270А» с секторным датчиком (частота 2,5 МГц). Анализировались структура створок, размеры камер сердца, тип трансмитрального потока (импульсный допплер, оценка диастолической функции левого желудочка), производилось измерение скоростей потоков, площади левого атриовентрикулярного отверстия, определение степени регургитации и сократительной функции миокарда.

Обработку результатов проводили на компьютере Pentium 120 с применением программ Biostat и «Excel 97». Все результаты представляли в виде среднеарифметического значения ± стандартное отклонение (М ± а), а также в процентах. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием общепринятых параметрических и непараметрических методов статистического анализа. При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался непарный критерий Стьюдента. Анализ качественных признаков проводился с помощью таблиц сопряжённости (критерий %2) с поправкой Иейтса на непрерывность. При небольшом числе наблюдений или, если ожидаемые значения в любой из клеток таблицы сопряжённости были меньше 5, применялся точный метод Фишера. Различия считались достоверными при значении р < 0,05. Оценка факторов риска производилась при подсчёте отношения шансов (OR) (Р. Флетчер, 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Частота выяпления устойчивой циркуляции антител к кардиолипину и

клинических признаков антифосфолипидного синдрома у больных ишемической болезнью сердца

В результате скринингового исследования 157 пациентов ИБС при первом тестировании частота выявления антител к кардиолипину составила 21,0%. Это выше, чем у доноров (2-7%) (Fields R.A. et а!., 1989), соответствует частоте выявления антител к кардиолипину при акушерской патологии (25%) (Крысова Л.А., 2000), и несколько ниже, чем при ревматических заболеваниях (39%) (Москвина Л.Н., Шилкина Н.П., 1995).

Устойчивая циркуляция антител к кардиолипину (дзажды положительный результат) определена только в 11,7% случаев. Кратковременную циркуляцию антител к кардиолипину мы в половине случаев объяснили повреждением миокарда, приёмом пропранолола и сопутствующим инфекционным процессом. Преобладали антитела к кардиолипину класса IgG (р < 0,05).

Причины, ведущие к избыточному образованию антител к кардиолипину у больных ИБС, неясны. По мнению Morton К. et al. (1986), развитие ишемии и некроза миокарда может вести к повреждению мигохондриальных структур кардиомиоцигов, важным компонентом которых является кардиолипин. Высвобождение последнего в кровяное русло н обусловливает антигензависимый синтез соответствующих антител. С другой стороны, не исключено, что ИБС может развиться у больных с предшествующим антнфосфолипидным синдромом.

Среди пациентов с устойчивой циркуляцией антител к кардиолипину клинические проявления, сопоставимые с антнфосфолипидным, обнаружены у каждого третьего. Частота отдельных клинических проявлений антнфосфоли-нидного синдрома у больных ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфо-липидам в сравнении с контрольной группой приведена в табл. 1. Устойчивая циркуляция антител к фосфолипидам у пациентов ИБС ассоциировалась с вне-коронарными тромбозами, которые характеризовались рецидивирующим течением и множественным поражением сосудов внутренних органов. Внекоронар-ные поражения сосудов тромбогического характера дебютировали в молодом возрасте (до 40 лет) у 6 (28,6%) чел. и предшествовали клинике ИБС у 5 (23,8%) чел.. Наиболее часто это был тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей. Второй важной особенностью было обнаружение сетчатого ливедо у больных ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам. Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что антифосфолипид-ный синдром мог быть заподозрен у больных ИБС уже при обычном клиническом осмотре и сборе анамнеза, и для подтверждения диагноза требовалось лишь исследование на циркуляцию антител к кардиолипину.

Таблица 1

Частота клинических проявлений антифосфолипидного синдрома у больных ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам в сравнении с больными контрольной

группы

Клинические проявления, сопоставимые с антифосфолипидным синдромом Больные ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фоефолипдам (п=21) Больные ИБС без АФЛ (п=60) Р

Тромбозы (вено-ные/артериальные)' 8(38,1%) 4 (6,7%) 0,002

Сетчатое ливедо 5 (23,8%) 0 (0,0%) 0,001

Привычное невынашивание беременности2 1/8(12,5%) 1/32 (3,1%) 0,364

Эпилептиформный синдром 1 (4,8%) 0 (0,0%) 0,259

Энцефалопатия 12(57,1%) 26 (43,3%) 0,402

Всего больных с клиническими признаками, сопоставимыми с антифосфолипидным синдромом 9 (42,9%) 4 (6,7%) < 0,0001

Примечание: без учёта тромбозов коронарных артерий;

"расчёт производился на количество женщин, имевших беременность.

Следует однако отметить, что в некоторых случаях при явных клинических проявлениях антифосфолипидного синдрома антитела к кардиолипину отсутствовали, что служило поводом для исследования волчаночного антикоагулянта, который был обнаружен дополнительно у трёх человек.

У части пациентов, исследованных в скрининге, наблюдалась обратная картина: обнаруживалась устойчивая циркуляция антител к фосфолипидам без явной клинической симптоматики. Имеются данные о прогностическом значении выявления циркуляции антител к кардиолипину при ИБС. Так, в исследованиях А. Hamsten et al. (1989) было показано, что продукция антител к кардиолипину у больных, перенесших инфаркт миокарда, коррелирует с разнообразными сосудистыми осложнениями, огражающими развитие тромбоза, включая инсульт, повторный инфаркт миокарда, тромбоз артерий нижних конечностей, глубоких вен голеней и тромбоэмболию лёгочной артерии. По данным нашей работы, частота повторных инфарктов миокарда в группе ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам оказалась статистически значимо выше, чем в контрольной (OR = 4,5; CI 1,3 - 15,5; р = 0,017). Также обнаружена связь устойчивой циркуляции антител к фосфолипидам с прогрессирующей стенокардией (OR = 4,4; CI 1,1 - 18,2; р = 0,043). Другие исследователи отметили более высокую частоту обнаружения антител к фосфолипидам у больных, перенесших инфаркт миокарда, чем у лиц, у которых были только приступы стенокардии без инфаркта миокарда в анамнезе (Morton К. et al., 1986). По мнению этих же авторов, ишемия и повреждение, более характерные для прогресси-

рующей, нежели для стабильной стенокардии, могут обусловливать выработку антител к кардиолипину. С другой стороны, синтез антител к фосфолипидам за счёт нарушений коагуляции может приводить к тромбозу. При этом в нескольких исследованиях указывается на отсутствие существенных различий в частоте выявления и уровне антител к кардиолипину у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией (К1етр Р., е! а1., 1988). По-видимому, таким образом объясняются полученные нами результаты о связи циркуляции антител к фосфолипидам именно с прогрессирующей стенокардией.

У пациентов с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам ИБС в большинстве случаев (76,5%) дебютировала инфарктом миокарда. Важным явилось то, что у больных с антифосфолипидным синдромом клиника ИБС развивалась в более молодом возрасте (п среднем к 44.2 ± 5,6 лет), чем в контрольной группе больных ИБС (54,5 ± 8,7 лет, р < 0,0001).

Факторы риска атеросклероза не различались у пациентов ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам от остальных больных ИБС. Средние уровни показателей липидного спектра у пациентов ИБС с устойчивой циркуляцией АФЛ в сравнении с группой здоровых доноров представлены в табл. 2. В группе больных ИБС с АФЛ выявлен статистически значимо более высокий уровень общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и коэффициента атерогенности по сравнению с группой здоровых доноров, что, в целом, соответствует современным представлениям о факторах риска ИБС. Вместе с тем, а-холестерин статистически значимо не различался в этих группах. При сравнении средних уровней показателей липидного спектра группы ИБС с циркуляцией антител к фосфолипидам и без них по основным параметрам не различались, за исключением более высокого уровня триглицеридов у больных контрольной группы.

Таблица 2

Показатели липидного спектра у больных ИБС с устойчивой циркуляцией АФЛ в сравнении с группой здоровых доноров

Показатель липидного спектра Средний уровень показателя липидного спектра Р

Больные ИБС с АФЛ п = 21 Здоровые доноры п = 24

Общий холестерин 6,3 ± 1,9 ммоль/л 4,2 ± 0,98 ммоль/л < 0,0001

а-холестерин 1,5 ± 0,4 ммоль/л 1,7 ± 0,4 ммоль/л 0,177

Триглицериды 150,8 + 43,8 мг/дл 96,4 ± 47,2 мг/дл 0,003

Липопротеиды низкой плотности 4,0 ± 1,3 ммоль/л 2,0 ± 0,9 ммоль/л < 0,0001

Коэффициент атерогенности 3,2 ± 3,8 1,5 ± 1,5 0,049

Среди больных ИБС с устойчивой циркуляцией антител к фосфолипидам клинический диагноз антифосфолипидного синдрома, по критериям Хьюса, нами был выставлен в 3,8% случаев. К моменту проведения исследования средняя длительность заболевания составила около 14 лет, что говорит о его плохой диагностике. Следует отметить, что в 16,7% наблюдений острый инфаркт миокарда явился первым проявлением АФС.

Таким образом, тяжесть и рецидивирующий характер как коронарных, так и внекоронарных поражений сосудов в молодом возрасте при антифосфо-липидном синдроме диктуют необходимость ранней его диагностики. Учитывая, что в большинстве случаев клинике ИБС предшествовали внекоронарные тромбозы, необходимо своевременное распознавание симптомов антифосфолипидного синдрома с целью проведения мероприятий по первичной профилактике ИБС. В целом, в группе ИБС выявление антител к фосфолипидам имеет значение при прогнозе прогрессирующего и рецидивирующего течения ИБС.

2. Частота, спектр и клинические особенности ишемической болезни сердца у больных с антифосфолипидным синдромом

В группе больных антифосфолипидным синдромом частота коронарной патологии составила 25,4%, что было чаще по сравнению с больными СКВ без клинико-лабораторных проявлений АФС (2 чел., 9,5%) (р = 0,058). Сопоставить эти данные с другими работами невозможно, поскольку полного клинико-инструментального исследования состояния коронарных артерий у больных антифосфолипидным синдромом ранее не проводилось. Имеются лишь данные о частоте острого инфаркта миокарда при антифосфолипидном синдроме у больных СКВ, которая составила 2-8% (Petri М., et al., 1992).

У больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом проявления ИБС встречались с одинаковой частотой (у 27,3% и 23,3% соответственно, р > 0,05).

Среди больных антифосфолипидным синдромом и коронарной патологией было 7 мужчин и 9 женщин в возрасте от 41 до 56 лет (средний возраст 48,1 ± 4,9 лет). При сравнении с больными антифосфолипидным синдромом без ИБС (5 муж. и 42 жен. в возрасте от 17 до 62 лет; средний возраст 39,2 ± 10,0 лет) по возрастно-половому признаку отмечено, что пациенты с ИБС были старше (р = 0,001), и среди них преобладали мужчины (р = 0,011). Полученная нами тенденция соответствует таковой в общей популяции больных ИБС.

В нашем исследовании проявления коронарной недостаточности у больных антифосфолипидным синдромом были представлены стенокардией напряжения II (37,5%), III (25,0%) функционального класса, острым инфарктом миокарда (12,5%) и постинфарктным кардиосклерозом (37,5%). Заслуживает внимания довольно высокий процент безболевой ишемией миокарда (18,8%). Отмечен более ранний дебют коронарной патологии у пациентов антифосфолипидным синдромом (в среднем в 44,2 ± 5,6 лет) в сравнении с общей группой больных ИБС (в среднем в 54,5 ± 8,7 лет) (р<0,0001). Причём почти в половине

случаев клиника ИБС в этой группе манифестировала острым коронарным тромбозом. Следует отметить, что у каждого четвёртого пациента ИБС была первым проявлением антифосфолипидного синдрома. Кроме того, в 43,8% случаев на основании клиники коронарной патологии в сочетании с другими признаками диагноз антифосфолипидного синдрома был установлен впервые.

По клиническим проявлениям антифосфолипидного синдрома группы с ИБС и без ИБС не отличались (р>0,05). Однако, среди серологических маркёров у больных антифосфолипидным синдромом с коронарной патологией статистически значимо преобладали антитела к кардиолипину класса IgG (93,8% против 53,3%; р = 0,008). В большинстве случаев уровень циркуляции антител к кардиолипину класса IgG был высоким и умеренным.

Таким образом, факторами риска ИБС при антифосфолипидном синдроме явились возраст, мужской пол и циркуляция антител к кардиолипину класса IgG. Учитывая, что в 19% случаев ИБС при антифосфолипидном синдроме протекает в виде безболевой ишемии, целесообразно целенаправленное исследование групп риска среди пациентов антифосфолипидным синдромом для выявления этой патологии.

Коронарная патология при первичном антифосфолипидном синдроме протекала несколько тяжелее, чем при вторичном, с более ранним дебютом (39,4 ± 4,9 лет против 46,7 ± 4,0 лет; р = 0,039), чаще наблюдавшимися инфарктами миокарда (в 66,7% случаев против 14,3%; р = 0,060) и Рубцовыми изменениями миокарда по ЭКГ (р = 0,011).

Механизмы коронарной патологии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме многообразны и, возможно, не ограничиваются только участием антител к фосфолипидам. Для определения роли атеросклероза в развитии поражения коронарных артерий необходимо изучение его факторов риска.

В отдельных случаях связь тромбозов в коронарные сосуды с циркуляцией антител к кардиолипину могла оспариваться ввиду наличия факторов риска атеросклероза (артериальная гипертония, курение, наследственность, возраст, гиперхолестеринемия). Таким образом, чтобы выявить связь коронарной патологии с антифосфолипидным синдромом, необходим тщательный сбор анамнеза для выявления других его проявлений. Так, в 6 из 9 случаев (66,7%) с признаками коронарной недостаточности диагноз первичного антифосфолипидного синдрома был установлен впервые.

Следует отметить, что в группе с вторичным антифосфолипидным синдромом на фоне СКВ в 57,1% случаев диагноз ИБС был установлен впервые при активном расспросе и инструментальном исследовании. Несмотря на наличие жалоб в течении длительного времени, пациенты не предъявляли их врачу, а соответственно и не получали адекватного лечения. Отчасти это связано с другими тяжёлыми проявлениями СКВ, на которые больные больше акцентируют внимание, отчасти из-за снижения физической активности. Тогда как осложнения именно коронарной патологии оказываются одними из наиболее грозных среди этой группы больных.

Статистически значимой разницы в частоте различных факторов риска ИБС в группах с АФС и коронарной патологией и без неё не выявлено (р > 0,05). Хотя не исключено, что это связано с малочисленностью группы больных. Средний уровень показателей липидного спектра у пациентов АФС с признаками коронарной недостаточности в сравнении с группой здоровых доноров представлен в табл. 3. Как следует из таблицы, в группе больных АФС и коронарной патологией по сравнению с группой здоровых доноров все показатели липидного спектра имели атерогенную направленность, однако статистической значимости достигли лишь различия в средних уровнях липопротеидов низкой плотности, коэффициента атерогенности и а-холестерина. Сравнение этих же показателей у больных АФС с признаками ИБС и без неё, а также у пациентов СКВ без АФС не выявило статистически значимых различий в этих группах.

Таблица 3

Средний уровень показателей липидного спектра у больных АФС и признаками коронарной недостаточности в сравнении с группой здоровых доноров

Показатель липидного спектра Средний уровень показателя липидного спектра Р

Больные АФС и ИБС Здоровые доноры

Общий холестерин 4,9 ±1,4 ммоль/л 4,2 ± 0,9 ммоль/л 0,061

а - холестерин 1,4 ± 0,3 ммоль/л 1,7 ± 0,4 ммоль/л 0,015

Триглицериды 124,3 + 49,2 мг/дл 96,4 ± 47,2 мг/дл 0,080

Липопротеиды низкой плотности 2,9 ± 0,8 ммоль/л 2,0 ± 0,9 ммоль/л 0,003

Коэффициент атерогенности 2,5 ± 1,3 1,5 ± 1,5 0,036

Таким образом, у пациентов антифосфолипидным синдромом даже без признаков коронарной патологии наблюдались отклонения липидного спектра в сторону атерогенности. Следовательно, эти больные находятся в группе высокого риска ИБС. Дислипидемия характеризовалась повышенным уровнем ЛПНП и пониженным уровнем а-холестерина. С другой стороны, у больных антифосфолипидным синдромом с признаками коронарной недостаточности отмечено преобладание антител к кардиолипину класса что статистически значимо отличало эту группу от больных антифосфолипидным синдромом без ИБС. Это позволило нам сделать вывод об участии антифосфолипидных реакций в генезе поражения коронарных артерий.

3. Частота, сиекгр и клинические особенности патологии клапанного аппарата сердца у больных с антифосфолипидным синдромом

Другим этапом исследования явилось изучение клапанной патологии сердца среди больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом. С целью выявления поражения клапанов всем пациентам, включённым в исследование, как основной, так и контрольной групп, было проведено эхокар-

диографическое исследование. В целом, клапанная патология сердца обнаружена у 46,0% больных антифосфолипидным синдромом, что статистически значимо чаще по сравнению с больными СКВ без клинико-лабораторных проявлений антифосфолипидного синдрома (р<0,05) и соответствует данным других авторов (18-52%) (Ап^о-Са51апес1а М.С., 2000).

Среди больных антифосфолипидным синдромом с клапанной патологией было 2 мужчин и 27 женщин в возрасте от 25 до 62 лет (средний возраст 42,6 ± 10,4 лет). Группа больных с антифосфолипидным синдромом и патологией клапанов по возрастно-половому показателю, по клиническим проявлениям и частоте встречаемости серологических маркёров АФС не отличалась от пациентов антифосфолипидным синдромом без клапанной патологии (р>0,05). Следовательно, нам не удалось обнаружить факторов, предрасполагающих к вовлечению клапанов в патологический процесс при антифосфолипидном синдроме.

Частота встречаемости антител к кардиолипину класса у пациентов антифосфолипидным синдромом с патологией клапанов (86,2%) превалировала над антителами к кардиолипину класса ^М (41,4%) (р = 0,001) и не отличалась от частоты волчаночного антикоагулянта (р>0,05). Уровни циркуляции антител к кардиолипину класса в большинстве случаев были высокими и умеренными, класса 1«М - умеренными.

Таблица 4

Спектр эхокардиографических изменений митрального клапана у больных антифосфолипидным синдромом в сравнении с больными системной красной волчанкой без

антифосфолипидного синдрома

Эхокардиографические признаки Количество больных

Антифосфолипидный синдром СКВ без АФС (п = 21)

Первичный (п = 33) Вторичный (п = 30)

Вегетации на створках митрального клапана 3 - -

Утолщение створок митрального клапана 4 2 -

Фиброзирование створок митрального клапана 5 1 -

Кальцификация створок митрального клапана, либо их оснований 3 3 -

Фиброз подклапанных хорд - 1 -

Стеноз левого атриовентрикулярного отверстия 4 - -

Митральная регургитация, в том числе II - III степени 10 5 -

1 2 -

Всего больных с изменениями митрального клапана 13(39,4%) 6 (20,0%) 0*

* - различия между группами первичного АФС и СКВ без АФС статистиче-

ски достоверны (р = 0,003).

Таблица 5

Спектр эхокардиографнческих изменений аортального клапана у больных аитифосфо-линидным синдромом в сравнении с больными системной красной волчанкой без антифосфолипидного синдрома

Количество больных

Эхокардиографичсские Антифосфолипидный синдром СКВ без

признаки Первичный (п = 33) Вторичный (п = 30) АФС (п = 21)

Вегетации на створках аортального клапана 2 - -

Утолщение створок аортального клапана 1 3 1

Фиброзирование створок аортального клапана 5 5 1

Кальцификация створок аортального клапана 1 4 -

Кальцификация в комиссуре аортального клапана I 1 -

Стеноз аортального отверстия 1 - -

Аортальная регургитация I степени 1 1 -

II степени 1 - -

Всего больных с изменениями аортального клапана 8 (24,2%) 10 (33,3%) 2 (9,5%)

В проведённом исследовании выявлены поражения лишь митрального (табл.4) и аортального (табл. 5) клапанов. До обследования, включающего эхо-кардиографию, было известно о пороке сердца только 11% больных.

Спектр эхокардиографнческих изменений клапанного аппарата сердца у больных антифосфолипидным синдромом был представлен вегетациями (17,2%), утолщением створок (31,0%), фиброзированием (44,8%) и кальцифи-кацией (34,5%) на поверхности, в основании створок, в комиссурах и в области подклапанных хорд. В большинстве случаев процесс локализовался по краям створок. Такое же мнение высказывает Кс18пег Л а1. (2000), отмечая наиболее типичное расположение клапанных изменений при антифосфолипидном синдроме на возвышенном месте, подобном дистальной части створок.

Мнения исследователей относительно топики поражения клапанов при антифосфолипидном синдроме противоречивы. Одни авторы сообщают об ассоциации гиперпродукции антител к фосфолипидам с недостаточностью аортального клапана и высказывают предположение, что именно этот тип патологии характерен для антифосфолипидного синдрома (СЬаПаБЬ Е.К. е! а1., 1989). Другие склоняются к мнению о преимущественном поражении митрального клапана при антифосфолипидном синдроме (Сенега Я. е! а1., 1992). В нашем исследовании процессы на митральном и аортальном клапанах встречались

примерно с одинаковой частотой (р>0,05), однако на митральном они были более выраженными, где преобладала недостаточность митрального клапана.

Клапанное поражение привело к недостаточности митрального клапана в 78,9%, стенозу левого атриовентрикулярного отверстия в 16,7%, к недостаточности аортального клапана в 16,7%, стенозу аортального отверстия в 5,6% случаев.

Частота клапанных изменений у пациентов первичным и вторичным ан-тифосфолипидным синдромом не различалась (р>0,05). К аналогичному выводу пришли и другие исследователи (Насонов Е.Л. и др., 1993), полагая, что у больных с первичным антифосфолипидным синдромом частота и характер поражения клапанов не отличаются от таковых при СКВ. Однако, если при антифос-фолипидном синдроме воспалительный процесс не играет важной роли в генезе клапанной патологии (Garcia-Torres et al., 1996), то при СКВ может присутствовать умеренное воспаление (Doherty N.E. et al., 1985). По-видимому, этим можно объяснить более выраженное поражение митрального клапана у больных вторичным антифосфолипидным синдромом в нашем исследовании, сопровождавшееся митральной регургитацией II-III степени в трети случаев.

Клапанная патология при СКВ и вторичном антифосфолипидном синдроме наблюдалась чаще, чем при СКВ без антифосфолнпидного синдрома (р<0,05). Другие исследователи также утверждают, что у больных СКВ и антителами к фосфолипидам распространённость клапанной патологии выше (Kha-mashta М. et al., 1990), хотя не все авторы с этим согласны (Gabrielli F. et al., 1995). Причём, достоверные различия этих групп были обнаружены только в частоте поражения митрального клапана. Этот факт позволяет высказать предположение о более типичной для антифосфолнпидного синдрома патологии митрального клапана.

Нами отмечено, как и другими авторами (Клюквина Н.Г. и др., 1996), преобладание гемодинамически незначимых изменений (72,4%). Клапанная патология у больных антифосфолипидным синдромом редко сопровождалась сердечной недостаточностью (17,2%). Аускультативная симптоматика прослеживалась у 37,9% больных антифосфолипидным синдромом с клапанной патологией. В большинстве случаев (90,9%) выслушивался систолический шум, в равной степени обусловленный митральной недостаточностью и изменениями аортального клапана. Значительно реже выявлялся диастолический шум, связанный с аортальной недостаточностью.

В процессе исследования в 24,1% случаев возникла необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. При первичном антифосфолипидном синдроме это было связано с обнаружением вегетации, не отличающихся от изменений, характерных для инфекционного эндокардита, а также с наличием тромбоэмболического синдрома. Исключить инфекционный эндокардит позволили анамнестические данные, отсутствие температурной реакции и воспалительных изменений крови, стойко отрицательная гемокультура, отсутствие деструкции клапана, обнаружение в крови маркёров антифосфолнпидного синдрома, а также наличие его экстракардиальных клинических проявлений. Следует отметить, что в 6,9% случаев наличие клапанной патологии в

виде вегетации в сочетании с дополнительными признаками (сетчатое ливедо и энцефалопатия) позволили впервые диагностировать антифосфолипидный синдром. Трудность дифференциальной диагностики этих заболеваний заключается как в учащении в последнее время стёртой клиники инфекционного эндокардита (в частности, безлихорадочного), так и в неспецифичности и, порой, сложности распознавания клинических проявлений антифосфолипидного синдрома.

Отличительной особенностью антифосфолипидного синдрома от инфекционного эндокардита является отсутствие деструкции клапана. Это связано с иными механизмами повреждения клапанного аппарата сердца при антифосфо-липидном синдроме, в основе которых лежит внутрикапиллярный тромбоз и эндотелиальная пролиферация, не ведущих к разрушению клапана (Amigo М.С. et al., 2000).

При вторичном антифосфолипидном синдроме потребность дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом возникала в случаях выраженной митральной недостаточности. Привели к этому также присутствие таких сближающих признаков СКВ и инфекционного эндокардита, как лихорадка, суставной синдром, гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения, выраженное увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия. Исключить инфекционный эндокардит и диагностировать СКВ с вторичным антифосфолипидным синдромом позволили неэффективность антибактериальной терапии, стойко отрицательная гемокультура, своеобразная лёгочная патология (дисковидный ателектаз), обнаружение LE клеток, антител к ДНК, иммунных сдвигов, клинико-лабораторных маркёров антифосфолипидного синдрома. Следует отметить, что ранее наиболее актуальной представлялась дифференциальная диагностика инфекционного эндокардита с острым течением СКВ. В описанных же нами случаях пришлось дифференцировать с хроническим вариантом СКВ, причём диагноз СКВ был установлен более, чем через 10 лет от начала болезни. Характерно, что в этих наблюдениях не было выраженной лейкопении, кожных проявлений и люпус-нефрита, что внесло дополнительные трудности в постановку диагноза. Возможно, что васкулопатия, присущая антифосфолипидному синдрому, делает течение СКВ более «мягким», нежели когда заболевание протекает с яркой клиникой васкулита.

Кроме этого, в 10,3% случаев возникла необходимость дифференциальной диагностики антифосфолипидного синдрома с ревматизмом. Это было связано с обнаружением фиброзирования и кальцификации створок митрального клапана с признаками стеноза левого атриовентрикулярного отверстия и наличием сведений о перенесённом ревматизме. При этом сочетание антифосфолипидного синдрома и ревматизма мы выявили в 6,9% наблюдений. В этих случаях отмечена более выраженная клапанная дисфункция, потребовавшая хирургического вмешательства (комиссуротомия). В других же ситуациях диагноз ревматизма подтверждён не был, так как отсутствовал достоверный ревматический диагноз, клапанное поражение отличалось относительно благополучным течением, не приведшим к формированию значимого порока сердца. В этих случаях клапанную патологию в виде фиброзирования и кальцификации створок мы объяснили в рамках антифосфолипидного синдрома. Процессы фибро-

зирования и кальцификацни клапанного аппарата сердца при антифосфолипид-ном синдроме рассматриваются как исход организации тромботических наложений. При ревматизме же - это исход воспаления, ведущего к более выраженному замещению ткани клапана фиброзной тканью и кальцификации. По мнению Яе^пег с соавт. (2000), в отличие от ревматического поражения клапанов, при неинфекционном тромботическом эндокардите отсутствует сращение ко-миссур.

Таблица 6

Показатели липидного спектра в группе больных антифосфолипкдным синдромом и фиброзированием и/или кальцификацией клапанного аппарата сердца в сравнении с

группой здоровых доноров

Показатель липидного спектра Средний уровень показателя липидного спектра Р

Больные АФС с фиброзированием и/или кальцификацией клапанов п = 16 Группа здоровых доноров п =24

Общий холестерин 5,7 ± 1,6 ммоль/л 4,2 + 0,98 ммоль/л <0,0001

а-холестерин 1,7 + 0,4 ммоль/л 1,7 ± 0,4 ммоль/л 1,000

Триглицериды 121,8 ± 62,9 мг/дл 96,4 ± 47,2 мг/дл 0,153

Липопротенды низкой плотности 3.4 ± 0,9 ммоль/л 2,0 + 0,9 ммоль/л < 0,0001

Коэффициент атерогенности 2,4 ± 3,0 1,5 ± 1,5 0,216

Для суждения о возможной роли атеросклеротического процесса в формировании фиброзирования и кальцификации кланаиного аппарата сердца у этих больных были проанализированы факторы риска атеросклероза и показатели липидного спектра в сравнении с группой с антифосфолипидным синдромом без патологии клапанов и с группой СКВ без антифосфолипидного синдрома. Следует отметить, что больные с такими изменениями на клапанах оказались старше пациентов с вегетациями и утолщением створок (р<0,05). Было выявлено, что у больных АФС с фиброзированием и кальцификацией клапанов артериальная гипертония оказывает влияние на появление этих клапанных изменений ((Ж = 13,3; С1 3,6 - 48,3: р<0,0001). Среди показателей липидного спектра в группе больных АФС с фиброзированием и кальцификацией клапанов по сравнению с группой здоровых доноров были повышены средние уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (табл.6). Тогда как у пациентов с антифосфолипидным синдромом без этой патологии клапанов показатели а-холестерина были даже ниже, а остальные параметры не различались. Следовательно, у больных антифосфолипидным синдромом процессы фиброзирования и кальцификации могут иметь и иную, чем атеросклероз, природу, в частности, быть следствием иммунной патологии клапанов.

ВЫВОДЫ

1. Устойчивая циркуляция антител к кардиолипину выявлена у 11,7% больных ИБС. При этом у каждого третьего она сопровождалась клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома (рецидивирующие и множественные внекоронарные тромбозы), которые у 28,6% дебютировали в молодом возрасте и в 23,8% случаев предшествовали клинике стенокардии и инфаркта миокарда. Антитела к фосфолипидам были маркёром более агрессивного течения ИБС: их обнаружение ассоциировалось с прогрессирующей стенокардией (ОИ = 4,4; С1 1,1 - 18,2; р = 0,043) и рецидивирующим инфарктом миокарда (ОЯ = 4,5; С1 1,3 - 15,5; р = 0,017). У 76,4% больных ИБС с циркуляцией антител к фосфолипидам она манифестировала острым коронарным тромбозом.

2. При клинико-инструменталыюм исследовании коронарная недостаточность выявлена у 25,4% больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом, что чаще, чем при СКВ без антител к фосфолипидам (9,5%, р = 0,058). В 62,5% случаев это была стенокардия, в 12,5% - острый инфаркт миокарда, в 31,3% - постинфарктный кардиосклероз, в 18,8% - безболевая ишемия миокарда. В 43,8% случаев клиника ИБС в этой группе манифестировала острым коронарным тромбозом. Отмечен довольно ранний дебют коронарной патологии у пациентов антифосфолипидным синдромом (в среднем в 44,2 ± 5,6 лет) в сравнении с общей группой больных ИБС (54,5 ± 8,7 лет, р < 0,0001). Среди больных антифосфолипидным синдромом наиболее предрасположены к ИБС мужчины (р = 0,011), лица более старшего возраста (р = 0,001) и пациенты с циркуляцией антител к кардиолипину класса (р= 0,008).

3. Патология клапанов сердца выявлена в целом у 46,0% больных антифосфолипидным синдромом: митрального - у 30,2%, аортального - у 28,6%, и характеризовалась вегетациями, утолщением, фиброзированием, кальцифика-цией створок и фиброзом нодклапанных хорд, приведших к недостаточности митрального клапана в 78,9%, стенозу левого атриовентрикулярного отверстия в 21,1%, недостаточности аортального клапана в 16,7%, стенозу аортального отверстия в 5,6% случаев. Роль антител к фосфолипидам в развитии клапанной патологии у больных антифосфолипидным синдромом подтверждается статистически значимо меньшей её частотой у больных СКВ без антител к фосфолипидам (9,5%, р = 0,003).

4. Поражение клапанов сердца при антифосфолипидном синдроме только в 37,9% проявлялось аускультативно и в 17,2% - признаками сердечной недостаточности. При этом поражение митрального клапана по сравнению с аортальным чаще сопровождалось гемодинамически значимыми изменениями (84,2%) против 16,7%, р < 0,0001). В 24% клапанной патологии, сопряжённой с антифосфолипидным синдромом, возникла необходимость дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом, в 10% - с ревматическим пороком сердца. Сочетание антифосфолипидного синдрома с ревматизмом отмечено у 7% больных.

5. Показатели липидного спектра у больных антифосфолипидным синдромом имели атерогенную направленность, независимо от того, отмечалась ли ИБС или нет. Также эти группы не различались по частоте факторов риска атеросклероза. Вместе с тем, липидный обмен не имел существенных различий у пациентов антифосфолипидным синдромом с фиброзированием и капьци-фикацией клапанного аппарата сердца от больных антифосфолипидным синдромом без клапанной патологии. Фактором риска фиброзирования и кальцификации клапанов при антифосфолипидном синдроме являлась артериальная гипертония (OR = 13,3; CI 3,6 - 48,3; р < 0,0001).

6. По частоте, спектру коронарной и клапанной патологии, по полу и возрасту больные первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом не отличались. Вместе с тем, коронарная патология при первичном антифосфолипидном синдроме протекала несколько тяжелее, с более ранним дебютом (р = 0,039), чаще наблюдавшимися инфарктами миокарда (р = 0,060) и Рубцовыми изменениями миокарда по ЭКГ (р = 0,011). Напротив, клапанная патология, особенно митрального клапана, при вторичном антифосфолипидном синдроме имела более тяжёлые проявления с развитием митральной недостаточности II-III степени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с коронарной недостаточностью она может быть частью анти-фосфолипидного синдрома, и в этом случае ИБС отличается тяжёлым и рецидивирующим течением. Для исключения антифосфолипидного синдрома у больных ИБС необходимо собирать подробный анамнез и проводить тщательное клиническое исследование для выявления признаков этого заболевания.

2. Исследование сыворотки крови на антитела к фосфолипидам необходимо проводить, когда ИБС манифестирует острым коронарным тромбозом, либо имеет агрессивное течение с рецидивирующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией, даже без других клинико-анамнестических признаков внекоронарных тромбозов.

3. Учитывая высокую частоту субклинических форм ИБС и безболевой ишемии миокарда, у больных антифосфолипидным синдромом следует проводить целенаправленный поиск признаков коронарной недостаточности с помощью инструментальных методов, в частности, суточного мониторирова-ния ЭКГ.

4. Учитывая преобладание гемодинамически незначимых изменений клапанов, не сопровождающихся аускультативной симптоматикой, а с другой стороны являющихся фактором риска тромбоэмболических и инфекционных осложнений, целесообразно всем больным с диагностированным антифосфолипидным синдромом, независимо от клинических проявлений, проводить динамическое эхокардиографическое исследование.

5. У больных антифосфолипидным синдромом следует контролировать уровень липидов и проводить терапию, корректирующую липидный спектр, по-

скольку эта группа больных имеет высокий риск развития атеросклероза с поражением коронарных артерий.

6. В случаях обнаружения вегетации на клапанах при первичном антифосфо-липидном синдроме позволяют исключить инфекционный эндокардит анамнестические данные, отсутствие температурной реакции и воспалительных изменений крови, стойко отрицательная гемокультура, отсутствие деструкции клапана, обнаружение в крови маркёров антифосфолипидного синдрома и наличие его экстракардиальных клинических проявлений. В случаях выраженной митральной недостаточности при вторичном антифосфолипидном синдроме на фоне СКВ в дифференциальной диагностике с инфекционным эндокардитом помогают также обнаружение LE клеток, антител к ДНК, других иммунных сдвигов и клинических маркёров СКВ. В ситуациях фибрози-рования и кальцификации створок клапанов, особенно с признаками стеноза, следует думать о сочетании антифосфолипидного синдрома с ревматизмом при указании в анамнезе на типичный суставной синдром с лабораторными признаками активности воспалительного процесса, неоднократные ревматические атаки и формирование с детства порока сердца, зачастую ведущего к более выраженной, чем только при антифосфолипидном синдроме, клапанной дисфункции, требующей хирургического вмешательства. С другой стороны, отсутствие достоверного ревматического анамнеза, относительно благополучное течение клапанного поражения, а также наличие клинико-лабораторных маркёров антифосфолипидного синдрома позволяют исключить диагноз ревматизма.

7. При трактовке данных иммунологического исследования на антитела к кар-диолипину необходимо учитывать возможность ложно-положительных результатов, обусловленных повреждением миокарда, приёмом некоторых лекарственных средств, в частности, пропранолола, и сопутствующим инфекционным процессом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Частота обнаружения антител к кардиолипииу у больных ишемической болезнью сердца // Сб. тезисов докладов Юбилейной научно-практической конференции ОКБ №1. - Екатеринбург, 1998. - С. 43. (соавт. А.И. Иофин, С.Я. Маларёва, Е Е. Калинина, Т.Н. Большакова, О.М. Лесняк).

2. Изучение иммунологических и клинических признаков антифосфолипидного синдрома у больных ишемической болезнью сердца // Сб. тезисов докладов Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН. - Москва, 1998. - С. 125. (соавт. О.М. Лесняк, А.И. Иофин, С.Я. Маларёва, Е.Е. Калинина).

3. Причины смерти больных системной красной волчанкой // Сб. тезисов докладов 2-го съезда Международного Союза Ассоциаций Патологоанатомов. - Москва, 1999. - С. 123. (соавт. О.Ю. Истомина, О.М. Лесняк, О.Ф. Рябицева, A.B. Иванова).

4. Современный инфекционный эндокардит и антифосфолипидный синдром: новые возможности и проблемы дифференциальной диагностики // Сб. тезисов докладов шестого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2000. — С. 277. (соавт. И И. Резник, О.М. Лесняк, C.B. Сухарева, A.B. Стёпин, A.B. Михайлов, Н.Д. Терентьева, Э.М. Идов).

5. Инфекционный эндокардит и системная красная волчанка с вторичным антифосфоли-пидным синдромом - случаи дифференциальной диагностики // Вестник первой обл. клин. бол. - Екатеринбург, 2000. - вып. 2., Nsl. - С. 16- 18. (соавт. И.И. Резник).

6. Поражение коронарных артерий у больных с первичным и вторичным антифосфолипид-ным синдромом // В кн: Актуальные вопросы внутренней медицины, Издательство УГМА. - Екатерибург, 2000. - С. 75 - 83. (соавт. О.М. Лесняк, В.А. Суханов, C.B. Сухарева, А.И. Иофин, С.Я. Маларёва, В.В. Базарный).

7. Инфекционный эндокардит и антифосфошшидный синдром: взаимосвязь и дифференциальная диагностика // В кн: Актуальные вопросы внутренней медицины, Издательство УГМА. - Екатерибург, 2000. - С. 128 - 132. (соавт. И.И. Резник).

8. Поражение сердечно-сосудистой системы при антифосфолипидном синдроме // Вестник первой обл. клин. бол. - Екатеринбург, 2001. - вып. 3., №2. - С. 34 - 36. (соавт. О.М. Лесняк).

9. Антифосфолипидный синдром: поражение клапанного аппарата, дифференциальная диагностика с инфекционным эндокардитом и ревматизмом // Российский кардиологический журнал, (принята к печати) (соавт. О.М. Лесняк, И.И. Резник).

10. Поражение клапанного аппарата сердца при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме // Научно-практическая ревматология, (принята к печати) (соавт. О.М. Лесняк, И.И. Резник, C.B. Сухарева, Э.Л. Вейцман, А.И. Иофин).

Автор выражает искреннюю благодарность к.м.н. И.И. Резник за консультативную помощь в обработке клинического материала, профессору, д.м.н. В.В. Базарному за содействие в организации проведения лабораторных методов исследования, заведующему кардиологическим отделением ОКБ №1 А.И. Ио-фину, C.B. Сухаревой, к.м.н. А.И. Корякову, H.JI. Бабак и С.Г. Мизину за помощь в интерпретации инструментальных методов исследования, к.м.н. Е.Е. Калининой за сотрудничество, а также врачам кардиологического отделения ОКБ №1 за моральную поддержку.