Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Кардиологические аспекты антифосфолипидного синдрома

«г*

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ А.Л.МЯСНИКОВА

КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННОГО КОМПЛЕКСА МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ва правах рукопнсж

Фомичева Ольга Аркадьевна

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА

14.00.0в — Кардиология 14.00.39 — Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация ва совскавве ученой стевенх кандвдата недвцнвеквх наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена в НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова Кардиологического Научно-Производственного Комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководителя:

доктор медицинский наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Карпов Юрий Александрович

Насопов Евгений Львович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая органкзация-

Учебно-научный центр Медицинского центра управления делами Президента РФ. Защита диссертации состоится С?

Балабавова Рит» Мяхашшвга

Моисеев Валентин Сергеевич

" на заседании диссертационного Совета

jfeUJxBj/U?4996 г.

(К 074.22.01) по присуждению ученой степени кандидата наук в Институте Кардиологии имени А.Л. Мясникова КНПК МЗ РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15 А)

С диссертацией можно ознакомиться 5 библиотеке КНПК МЗ РФ. Автореферат разослан м_ ¿У - 4996г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Т.Ю. Полевая.

Сокращения

АФС- антифосфолипидный синдром АК-аортальный клапан аФЛ- антитела к фосфолнпидам аКЛ- антитела к кардиолипину Аро А- аполипопротеин А Аро В- аполипопротеин В АЭА-антитела к эпдотелию

ВАФС- вторичный антифосфолипидный синдром ВА- волчаночный антикоагулянт Р2 ГШ- р2 гликолипопотеин 1 ГК-терапия-глюкокортикостероидная терапия ИБС-ишемическая болезнь сердца ИС-индекс связывания антиэндотелиальных антител ИМ-инфаркт миокарда

КАГ и ВГ-коронароангиография с левой вентрикулографией ЛЖ-левый желудочек Лп (а)- липопротеин (а) МК-митральный клапан

ПАФС- первичный антифосфолипидный синдром СКВ-системная красная волчанка н/к- нижние конечрости

ТЭЛА-тромбоэмболия ветвей легочной артерии ТК-трикуспидальный клапан ОХС-общий холестерин ТГ-триглицериды

хс-ЛПНП-холестерин липопротеиндов низкой плотности хс-ЛПОНП-холестерин липопротеиндов очень низкой плотности хс-ЛПВП-холестерин липопротеидов высокой плотности

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Широкое внедрение иммунологических исследований в клиническую практику способствовало существенному расширению представлений о роли иммунопатологических процессов в развитии заболеваний человека.

В рамках этой проблемы в последние годы особое внимание уделяется исследованию большой группы органоспецифических аутоантител, реагирующих с антигенными детерминантами фосфолипидов (аФЛ). К семейству аФЛ относятся антитела, обуславливающие развитие ложноположительной реакции Вассермаиа (реагины); антитела, способные in vitro ингибировать фосфолипидзависимые коагуляционные реакции, которые получили название волчаночный антикоагулянт (ВА); антитела, реагирующие с

иммобилизованным на твердой фазе кардиолипином (аКЛ), другими отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами или комплексными антигенами, состоящими из фосфолипидов и различных белковых молекул, обладающих антикоагулянтной активностью, выявляющихся с помощью радиоиммунологического и иммуноферментного методов (ИФМ) (E.N Harris с соавт.,1983, Е.Л.Насонов с соавт.,1989.)

Установлено, что аФЛ наиболее часто выявляются при системной красной волчанке (СКВ), реже при других аутоиммунных ревматических заболеваниях, злокачественных новообразованиях, инфекциях, при приеме некот9рых лекарственных препаратов. При этом синтез аФЛ нередко ассоциируется с развитием достаточно четко очерченного симтомокомплекса,' характеризующегося развитием триады . клинико-лабораторных признаков: рецидивирующий венозный или артериальный тромбоз с локализацией практически во всех участках сосудистого русла, акушерская патология в виде привычного невынашивания беременности и/или внутриутробной гибели плода, гематологические нарушения (тромбоцитопения, реже гемолитическая анемия),

который получил название - антифосфолипидный синдром (ЛФС).(Е.Ы. Harris и соавт.,1987).

Вначале АФС рассматривался как вариант течения СКВ-вторичный АФС (ВАФС). Однако вскоре было установлено, что АФС может развиваться у больных без клинических и серологических признаков СКВ или какого- либо другого ведущего заболевания -первичный АФС (ПАФС) (R.A. Asherson и соавт., 1992).

Иптерес к АФС особенно возрос в последние годы, когда наметилась четкая тенденция к расширению спектра клнических проявлений этого синдрома, некоторые из которых имеют самое непосредственное отношение к сердечно сосудистой системе. Речь идет о поражении клапанов сердца, внутрисердечном тромбозе, поражении коронарных артерий, легочной гипертонии, артериальной гипертонии, развитие которых может быть тесно связано с наличием аФЛ ( G.R.V. Hughes и соавт,. 1993).

В последние годы появились сообщения о синтезе антител к эндотелиальным клеткам у больных АФС. Некоторые исследователи предложили рассматривать гиперпродукцию этих антител в качестве дополнительного серологического маркера АФС. Анализ всей совокупности имеющихся в настоящее время фактов, позволяет рассматривать АФС как уникальную модель аутоиммуной васкулопатии тромботического генеза, изучение которой может иметь существенное значение для уточнения роли иммунопатологических процессов в развитии патологии сердечно-сосудистой системы человека (Е.Л. Насонов с соавт.,1995). Однако, детального анализа сердечно-сосудистой патологии у больпых АФС до настоящего времени не проводилось, что и явилось основанием для выполнения данной работы.

ПВЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дать развернутую характеристику кардиологических проявлений антифосфолипидного синдрома и изучить роль антител к фосфолипидам, антител к сосудистому эндотелию в развитии дайной патологии.

1. Определить частоту и характер поражения клапанного аппарата сердца у больных АФС и оценить роль антител к фосфолипидам, антител к сосудистому эндотелию в развитии поражений клапанов сердца.

2. Оценить состояние систолической и диастолической функции левого желудочка у больных АФС.

3. Исследовать частоту и характер поражения сосудов коронарного русла у больных АФС.

4. Изучить состояние показателей липидного обмена у больных АФС.

б. Изучить состояние показателей системы гемостаза у больных АФС.

в. Оценить характер поражения сердечно-сосудистой системы у больных первичным и вторичным АФС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые представлена развернутая клинико-инструментальная характеристика кардиологических проявлений АФС. Выявлена высокая частота поражения клапанного аппарата сердца (88%) при АФС, определенную роль в развитии которых играют антитела к сосудистому эндотелию. Определена зависимость между уровнем антител к фосфолипидам и формированием пороков сердца. Обнаружено, что ИБС является частым проявлением АФС и в большинстве случаев является асимптомной, развитие ИМ при этой патологии, может быть следствием тромбоза коронарных артерий в отсутствии признаков их атеросклеротического поражения. Впервые выявлена связь между гиперпродукцией антител к фосфолипидам и нарушением диастолической функции левого желудочка у больных АФС. Показана идентичность поражения сердечно-сосудистой системы у больных первичным и вторичным АФС. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Охарактеризован спектр кардиологических проявлений АФС, включающий поражение клапанов сердца, нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка, развития ИБС, инфаркта миокарда. Учитывая большой вклад сердечно-сосудистой патологии в клинико-патогенетические симптомы АФС, всем больным, необходимо проведение комплексного клинико-

инструментального обследования, на предмет выявления и дальнейшей профилактики кардиологических осложнений.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные, результаты внедрены в практику лечебной и научной деятельности Института кардиологии имени А.Л. Мясникова, Института Ревматологии РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 13 июня 1996 года на межотделенческой конференции Института кардиологии имени А.Л. Мясникова. Диссертация рекомендована к защите. ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 работ и 1 принята в печать. Основные положения работы были доложены на 6-м Международном симпозиуме по изучению антифосфолипидных антител ( Льювен (Бельгия),

1994), на 4-ой Международной конференции по СКВ ( Иерусалим (Израиль),

1995), на 2-м съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 133- страницах машинописного текста и состоит из 4 глав: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка использованной литературы, включающего 19 отечественных и 192 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 5 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В основу работы положены результаты клшшко-иммунологического обследования 34 больных АФС, и 10 больных СКВ без АФС, в качестве группы сравнения, находившихся на стационарном лечении в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова в 1993-1995 гг. Все больные прошли предварительное обследование в НИИ ревматологии РАМН.

Диагноз АФС основывался на модифицированных критериях, составленных с учетом рекомендаций О.А1агсоп-8ейоу1а и соавт., (1092). К признакам АФС относились венозные и/ или артериальные тромбозы различной локализации, привычное невынашивание беременности у жепщин (выкидыши, внутриутробная гибель плода), гематологические нарушения в вида тромбоцитопении ( кол-во тромбоцитов менее 100 тыс. в одном мкл.), на фойе повышеного титра аКЛ более б БП от нормы.

Восемнадцать пациентов имели достаточное количество (4 и более) критериев СКВ Американской Ревматологической Ассоциации (АРА) пересмотра 1982 и соответствовали диагнозу вторичного АФС.

Шестнадцати больным был поставлен диагноз первичный АФС, т.к. они не имели достаточного количества клинических и серологических критериев СКВ, и признаков другого заболевания, при котором могут обнаруживатся яКЛ (II.А. АвЬегзоп и соавт., 1992)

В группу сравнения были включены 10 пациентов с достоверным диагнозом СКВ, без клинических и лабораторных признаков АФС (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика обследоваппых больпых

признак ПАФС п=16 ВАФС п=18 СКВ без АФС п=10

средний возраст 34.7+1.9 32.7+1.9 26.9+3.6

мужчины 5 5 3

женщины 13 И 7

длительность заболевания АФС / СКВ (лет) 6.2+2.2 5.8+1.2 7.5±2.3

доза ГК-терапии мг/сут (преднизолон) 11.4±5.2 .5.78+2.2 7.5+3.8

Все обследованные больные достоверно не отличались между собой по полу, возрасту, длительности заболевания и дозе получаемой ГК-терапии. В соответствии с диагностическими критериями, у включенных в исследование больных, с учетом данных клинического осмотра и анамнеза, ультразвуковой допплерографии магистральных сосудов нижних конечностей, рядиоизотопной

флебографии, были выявлены следующие основные признаки АФС: венозные тромбозы у 19 (50%) больных, признаки ТЭЛА из которых отмечены у 5 (15%) больных. Тромбозы артериального русла обнаруживались у 15 больных в (44%). Акушерская патология выявлена в 15 случаев из 24, включенных в исследование, женщин (68%), тромбоцитопения у б больных (15 %). Следует отметить, что артериальная гипертония имелась у 10 (47%) больных, синдром стенокардии наблюдался у 3 (9%) больных АФС.

Из дополнительных признаков АФС наиболее часто отмечались сетчатое ливедо у 16 больных (47%), хронические язвы нижних конечностей у б больных (15%). Наличие хореи в анамнезе имело место в 2-х случаях (6%). У наблюдавшихся больных выявлена высокая частота феномена Рейно- 22 больных (05%).

Все больные вторичного АФС и группы сравнения на момент госпитализации имели хроническое течение СКВ, 1-ой степени активности, которая определялась на основании критериев принятых в НИИ ревматологии РАМН ( В.А. Насонова, 1972).

Регистация_2КЕ_°существлялась в 12 стандартных отведениях на кардиографе " MINGOGRAF- 34" ( Германия).

СУТОЧНОЕ МОКИТОРПРОВАНПЕ ЭКГ проводилось на аппаратуре фирмы "DELMAR AVIONICS" (США). Регистрацию ЭКГ осуществляли в двух биполярных отведениях соответсвующих отведениям VI,V5 стандартной ЭКГ, с последующей расшифровкой мониторной записи на дешифраторе "TREDSETTEK DCGVII" с помощью аудиовизуального контроля и автоматического анализа (B.C. Гасилин с соав'т. 1986).

ВЕЛОЭРГОМЕТРПЯ проводилась на аппарате фирмы "SIEMENS ELEMA" результаты оценивались в соответствии с методическими рекомендациями проведения нагрузочных тестов принятых в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. ( Д.М. Аронов, 1995)

путем введения радиофармпрепарата (РФМ) на высоте нагрузки с последующей регистрацией сцинтиграмм на гамма- камере "GAMMATOME-2" (GGR, Франция)

по методике принятой в отделении радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии им. А.Л. Мясников а.

РАДИОПУКЛИДНАЯ ФЛЕБОГРАФИЯ СО СПИНТИГРАФИЕЙ ЛЕГКИХ

выполнялась по методике "whole body" с использованием меченных 99 тТС микросфер (С.П, Паша и соавг., 1991). Все радионуклидные методы обследования выполнены в отделе радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, руководитель проф.В.Б. Сергиенко. ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВОТОКА П БРЮШНОМ ОТДЕЛЕ АОРТЫ. ПОЧЕЧНЫХ СОСУДАХ И СОСУДАХ Г.РАХИОЦЕФАЛЫЮЙ ОБЛАСТИ выполнялось всем больным в положении лежа в дуплексном режиме, с использованием УЗ-систем "Acuson-128" (США) с применением секторного датчика с частотой 3,0-3,5 МГц.

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДОИПЛЕРОГРАФИЯ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ проводилась методом ультразвуковой допплерографии с определением кровотока в подвздошно-бедренном, бедренно-подколенном и дистальном сосудистых сегментах нижних конечностей. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЕРДПА проводилось по стандартной методике, в двумерном и одномерном режимах , а также в режимах импульсной и непрерывноволновой допплеркардиографии (ДпКГ) и цветного допплеровского картирования (ЦДК) на аппаратах " Mark-600" (ATL ,США) и "Hewlett-Packard-1500 и 2000" ( США) с использованем датчиков с частотами 2.5 и 3.0 МГц и синхронной записью ЭКГ. Критериями патологических изменений клапанов являлось наличие дополнительных структур (вегетаций) на створках клапанов различных размеров и формы; уплотнение створок, (повышенная интенсивность отраженного сигнала от них), диффузное или локальное утолщение створок клапанов - толщина створки более 5 мм для митрального клапана (МК), и более 2,4 мм для аортального клапана (АК). Степень регургитации определялась в режиме ЦДК и импульсной ДпКГ по общепринятой методике (N.C.Nanda,1989) с градацией по трем степеням, согласно распространенным ЭхоКГ критериям :1 степень-легкая, 2-умеренная, 3-тяжелая. При сформированных пороках определяли степень стеноза с помощью импульсной и непрерывноволновой

ДпКГ. Оценивалась общая и локальная сократительная функция миокарда левого желудочка, состояние его диастолической функции. Исследование внутрисердечных потоков, для контроля за их направлением, проводилось в дуплекс режиме. Расчет полученного материала производился на графическом полуавтоматическом анализаторе Numonics. Для анализа диастолической функции миокарда левого желудочка в исследование была включена группа здоровых лиц (п=10, средний возраст 31,0+7.3). Все ультразвуковые исследования выполнены в отделе новых методов диагностики и исследований НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова, руководитель проф. О.Ю. Атьков. КОРОНАРОАНГИОГРАФИЯ С ЛЕВОЙ ВЕНТРИКУЛОГРАФИЕЙ выполнялась по методу Judkins, с введением до 100 мл. контрастного вещества омнипак-350 фирмы Nycomed (Норвегия), в отделе рентгенологии и ангиографии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, руководитель проф. А.П. Савченко.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий клинический анализ крови с определением количества эритроцитов, тромбоцитов, СОЭ, уровня гемоглобина, гематокрита с расчетом лейкоцитарной формулы производился на анализаторе "Cel]trac-Nova"(CUIA). Биохимический анализ крови с определением уровня общего билирубина, белков плазмы крови, трансаминаз, щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины,глюкозы производился на анализаторе "Spectrum Abbot"(CIIIA). Показатели липидного обмена, включающие ОХС, ТГ, хс-ЛНВП, хс-ЛПОНП, определяли на спектрофотометрическом анализаторе Technicon RA-XT (США). Содержание хс-ЛПНП расчитывали по формуле Friedwald. Контроль качества исследований проводили с использованием контрольной сыворотки "Precinorm L"("Boehringer Manheim",Германия). Уровни Ano Al и Ano В измеряли методом иммунотурбодиметрии, а концентрацию Лп (а) определяли методом иммунодиффузии, используя антисыворотки, стандарты и. контрольные сыворотки ТОО "Покард"(Россия). Исследование проводилось в клинико-биохимической лаборатории НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, руководитель проф. В.Н Титов.

Определсдие показателен фибриполитической и противосвертываюмей систем крови. Уровни аг-антиплазмнна, плазминогена антитромбина III, и протеина С, определялись с использованием наборов фирмы "Boehringer" (Германия). Исследование осуществлялось в лаборатории отдела ангиологии НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова к.б.н. А.Б Добровольским. Определепие антител к кардиолипину проводилось стандартизованным иммуноферментным методом, (Charavi А.Е. 1987,Александрова E.H.1994) в лаборатории клинической иммунологии НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова, руководитель д.м.н. В.П. Масенко.

Определение аитиэпдотслиальпых аптител проводилось в сыворотках 18 больных АФС иммуноферментным методом с использованием эндотелиальной гибридомной клеточной линии Eahy. 926. Результаты выражали в виде индекса связывания (ИС,%), который рассчитывали по формуле : 100-(0-Н)/(П-Н), где 0-оптическая плотность образца, Н- оптическая плотность стандартного отрицательного контроля, П- оптическая плотность стандартного положительного контроля. Контролем при определении АЭА служили сыворотки 41 здорового донора. Положительными считали результаты более 22% ИС. Определение АЭА проводилось в лаборатории иммунологии Университетского регионарного госпитального центра, Брест, Франция. Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью пакета компьютерных программ SPSS/PC+ с использованием стандартпых методик вариационной статистики, включая вычисление t-критерия, х2-критерйя Фишера. Результаты представлены в виде М+т, различия считались достоверными при р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всем включенным в исследование больным определялись aKJI. Средний уровень IgG-аКЛ у больных АФС составил 91.8±10.9 GPL, IgM-аКЛ 47.9±9.2 MPL и был достоверно выше, чем у больных СКВ без АФС (IgG-аКЛ 12.4+2.9 GPL; IgM-аКЛ 11.8+2.5 MPL; р<0.01).

У больных АФС количество тромбоцитов было достоверно ниже (р<0.01), чем у больных группы сравнения, средние значения которых у больных АФС составили 190.9+9.9 тыс. в 1 мкл без значимого различия между больными ПАФС и ВАФС, а у больных СКВ без АФС 261.2±31.5 тыс. в 1 мкл, что подтверждает наблюдения других авторов (E.N. Harris с соавт.,1980, R.A. Asherson соавт., 1992).

При исследовании липидного спектра плазмы крови (ОХС, ТГ, хс-ЛПНП, хс-ЛПОНП, хс-ЛПВП, ano А, ano В, Лп (а)) мы не выявили выраженных нарушений в этих показателях как у больных первичным и вторичным АФС, так и у больных СКВ без признаков АФС, за исключением уровня Лп (а), повышение которого, более 60мг% отмечено только у больных АФС (рис 1).

При оценке состояния противосвертывающей ( антиплазмин III, протеин С) и фибринолитической (аг-янтиплазмия и плазминоген) систем крови в обследованных группах больных все исследуемые показатели были в пределах нормальных значений, а их различие между группами не достигало значимого уровня. При сравнительном анализе этих параметров у больных первичным и вторичным АФС не было отмечено достоверных различий.

Рисунок 1

Уровень ЛП (а) у больных АФС и СКВ без АФС

140 120 100

«

а во

2 60 с с;

40 20 0

АФС СКВ

Характеристика иоражения клапапов сердца у обследованных

больных по данным эхокардиографии

Из 34 обследованных больных АФС у 30-ти (88%), были выявлены изменения клапанного аппарата сердца (14 больных первичным и 16 вторичным АФС), характеристика которых представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика поражения клапапвого аппарата сердца у обследованных

больных.

группы/ вид поражения клапанов АФС п=30 СКВ без АФС п=10

Митральный клапан

уплотнение створок 4 нет

утолщение створок 4 1

дополнительные структуры на створках 7 2

на папиллярных мышцах 4 нет

на хордах 1 нет

регургитация 1/2/3 степени 3/1/1 1/нет/нет

стеноз 3 нет

Аортальный клапан

уплотнение створок в 4

утолщение створок 4 нет

дополнительные структуры на створках 5 1

регургитация 1/2/3 степени 3/1/1 1/нет/пет

стеноз 3 нет

Трикуспидальпый клапан

уплотнение створок 2 нет

утолщение створок нет нет

дополнительные структуры на створках 3 нет

регургитация 1/2/3 степени 15/4/нет 1/нет/нет

стеноз 1 нет

Клапан легочной артерии

регургитация 1 степени б нет

По данным литературы, частота ЭхоКГ изменений клапанов сердца у больных с АФС колеблется от 33% до 76% (М. Hojnik и соавт.,1993г.), что согласуется с результатами нашего исследования -88%.

Структурные изменения клапанного аппарата сердца такие как, утолщение створок МК, АК, дополнительные структуры на створках, папиллярных мышцах, хордах МК, а также на створках АК наиболее часто выявлялись у больных АФС, по сравнению с больными СКВ без АФС. Сходные данные получены Leung W.N. с соавт., (1992), которые обнаружили ЭхоКГ признаки патологии клапанов у 16 из 23 (69.5%) aKJI-позитивпых больных. Сформирование пороки сердца: комбинированный митрально-аортальный порок (п=2), сочетанный аортальный порок (п=2), сочетанный трикуспидальный порок сердца (п=1) отмечены только в группе больных АФС (15%). По нашим данным, у всех больных с пороками сердца выявлены высоко-позитивные уровни IgG-aKJI (>50 GPL), а в 3-х случаях отмечены высоко-позитивные уровни aKJI IgG я IgM (>50MPL).

Аптиэпдотелиальпые антитела у больных АФС; связь с поражением клапанного аппарата сердца

Антитела к эндотелию были обнаружены у 13 (72%) из 18 обследованных больных АФС. Поражение клапанов сердца было выявлено у всех больных положительных по АЭА. Сформированные пороки сердца выявлены у 3-х больных. Дополнительные структуры на створках АК и/или МК отмечены у 4-х больных, уплотнение створок клапанов -у 4-х больных. У 5-ти больных отрицательных по АЭА структурных изменений клапанов сердца не обнаружено, включая одну больную имеющую признаки недостаточности МК 2 степени, развитие которой связано с расширением полости левого желудочка и митрального кольца вследствие перенесенного ИМ. Средний уровень АЭА у больных с поражением клапанов сердца составил 57.7+9.4 %ИС, и был достоверно выше, чем у больных без поражения клапанов сердца 15.8+1.7 %ИС (р<0.01). Результаты исследования уровня АЭА у больных АФС с и без поражения клапанов сердца представлены на рис. 2.

Рисунок 2

УРОВЕНЬ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИЮ У ВОЛЬНЫХ АФС

АЭА(ИС%) 140 -1

В

В

в 8

Р<0,01

а

в в

I

Больные с поражением клапанов сердца П"13

Вольные без поражения клапанов сердца п-5

Таким образом, при анализе взаимосвязи Между гиперпродукцией АЭА и поражением клапанов сердца было установлено, что у больных АФС положительных по АЭА дрстоверно чаще наблюдается поражение клапанного аппарата сердца, чем у больных отрицательных по АЭА (р<0.01) (рис.2). Полученные результаты свидетельствуют о том, что АЭА являются важным

иммунологическим маркером поражения клапанов сердца при ' АФС. Патогенетическое значение АЭЛ, характеристика их специфичности в отношении различных антигенов эндотелиальных клеток и взаимосвязь с другими иммунными механизмами, лежащими в основе СКВ требует дальнейшего изучения. (Й.Сегуега с соавт.,1993, Е.Л. Насонов с соавт.,1995). Результаты псследовапия состояния систолической и диастолической функции левого желудочка у обслеловапых больных

Для оценки состояния систолической и диастолической функции ЛЖ были выделены группы 9-ти больных АФС и 8-ми больных группы сравнепия без АГ, рубцового поражения миокарда и сформированных пороков сердца. Больные не отличались между собой по возрасту, уровню АД и также по средним значениям показателей систолической функции, которые были в пределах нормы ( таблица 3).

таблица 3

Показателя систолической функции у обследоваппмх болытых

показатели АФС п=9 СКВ без АФС п=8 норма Р..я

ФВ % 73.3+5.07 71.2±10.6 67.8+2.15 НД

ДБ % 54.1+33.2 44.37±11.75 37.7+1.0 нд

УСГ об/см/сек. 1.46+0.22 1.19±0.34 ' 1.38+0.06 НД

ПИС мс 56.2+31.5 59.78+36.98 56.6+10.0 НД

примечание: ФВ-фракция выброса; ДБ- фракция укорочения передне-заднего размера левого желудочка; \TCF- скорость укорочения волокон миокарда; ПИС-период изоволюмического сокращения.

Для изучения диастолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) анализировался кровоток через МК, было показано достоверное уменьшение пиковой скорости раннего наполнения (Е) у больных АФС по сравнению с больными СКВ без АФС (таблица4). Таким образом, по основным параметрам систолической функции ЛЖ больные АФС и группы сравнения не отличались между собой, однако были выявлены признаки нарушения диастолической функции миокарда ЛЖ у больных АФС.

Таблица 4

Показатели диастолической функции миокарда ЛЖ у обследовании^

фольдых

показатели АФС П=9 СКВ п=8 Pl.S

СРН см/с (Е) 68.4+9.14 80.0+2.3 0.04

СПН см/с (А) S8.85+5.3 60.4+6.61 НД

E/A 1.41+0.08 1.52+0.07 НД

ВЗРН мс 113.7+7.4 141.5+9.41 НД

ПИР мс 60.6+7.1 71.4+7.6 НД

прнмечевие: СРН-скорость раннего наполнения ЛЖ; СПН-скорость позднего наполнения ЛЖ; E/A- отношение СРН/СПН; ВЗРП-время замедление раннего наполнения ЛЖ; ПИР-период изоволюмического раслабления ЛЖ.

При сравнении больных АФС и СКВ без АФС со здоровыми лицами, которые не отличались достоверно между собой по возрасту, уровню АД, и показателям систолической функции, было отмечено достоверное уменьшение СРН и увеличение СПИ, и значимое уменьшение отношение E/A у больных •АФС по сравнению с нормой (таблица б). В тоже время, при оценке этих показателей у больных СКВ. и здоровых лиц не выявлено значимых различий в показателях диастолической функции по сравнению с нормой.

Таблица 5

Сравпительпая опедка показателей диастолической фупкпий миокарда ЛЖ

у больных АФС и здоровых лид

показатель АФС п=9 Здоровые п=10 Р,.2

СРН см/сек. 68.42+9.14 77.3+3.12 0.045

СПН см/сек. 58.85+5.3 46.7+3.0 0.05

E/A 1.41+0.08 1.67+0.05 0.03

ВЗРН мс 113.7+7.4 116+8.4 НД

ПИР мс 60.6+7.1 60.9+10 НД

Таким образом, у больных АФС выявлены изменения соотношения скоростных характеристик пика раннего и позднего наполнения ЛЖ, как признак нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка. Сходные данные, свидетельствующие о нарушении. диастолической функции

миокарда левого желудочка у больных АФС, получены М.Сот1геу и соавт., (1095). Предполагается, что возможной причиной ухудшения показателей диастолическон функции миокарда у больных АФС, является развитие так называемой "тромботической кардиомиопатии". Эти предположения основываются на данных гистологических исследований, где обнаружены тромботические изменения в мелких артериях миокарда, с многочисленными областями микроинфарктов (А.Нап^еп с соавт., 1989).

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОЯВЛЕНИЙ И1ПЕМИЧЕСКОЙ ВОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

По данным анамнеза клиника стенокардии отмечена у 3-х больных АФС, из которых у 2-х имелись указания на перенесенный ИМ, и у одной больной СКВ без АФС. При анализе ЭКГ покоя, у 5-ти больных (15%) АФС были выявлены признаки крупноочагового рубцового поражения миокарда передней локализации в виде зубца Патологических изменений ЭКГ покоя у больных группы сравнения не отмечено.

При проведении суточного мониторирования ЭКГ, снижение сегмента БТ на 1 мм и более было выявлено у 11 (32%) больных АФС. У 10 больных депрессии БТ были только безболевые и в одном, случае как болевые, так и беэболевые ( таблица 6).

Таблица &

Характеристика нгасмнческпх пзмепепий ссгмепта БТ у больных АФС

изменения сегмента ЭТ/кол-во больных п=11 нагрузка покой нагрузка +ПОКОЙ

болевые нет нет пет

безболевые 3 1 6

болевые+безболевые нет нет 1

Подобные изменения сегмента БТ у больных СКВ без АФС обнаружены в 2-х случаях (20%), в одном из которых отмечено сочетание болевых и безболевых эпизодов снижения БТ на 1 мм, и более как в покое, так и при

•(«грузке, а и другом случае отмечены только болевые депрессии ВТ, также возникающие и в покое, и при нагрузке.

Нагрузочные пробы были проведены Хб больным АФС и в Сольным группы сравнения. Положительные нагрузочные тесты отмечены у 3-х из 15 больных АФС (20%), отрицательными были в 7 случаях (46%) и у 5-ти больных (33%) результаты нагрузочных проб были неннформативны. При проведении нагрузочных тестов больным группы сравнения субмаксимальиая иагрузка была достигнута во всех случаях без патологических изменений ЭКГ.

Оценка перфузии миокарда была выполнена 19 больным АФС. 15 больным исследование выполнялось в сочетании с нагрузочными тестами и в 4-х случаях выполнено только в покое. Стойкое нарушение перфузии миокарда было выявлено у 5-ти больных с перенесенным ИМ, с наличием дефекта перфузии соответственно зоне Рубцовых изменений (по данным ЭКГ), без перераспределения индикатора на отсроченных томограммах. Преходящие нарушения перфузии передне-перегородочной локализации отмечены у 9-ти больных (47%) на фоне пороговой физической нагрузки, с отсутствием подобных изменений на томограммах покоя. В 4-х случаях сциитиграфий миокарда проводилась в покое, где также был отмечен стойкий дефект перфузии передне-перегородочной лакализации.

КАГ и ВГ проводилась 12-ти больным АФС и 2-м больным группы сравнения. Показаниями к исследованию были: клиника стенокардии (отмечена у 3-х больных АФС (9%), и в 1 случае (10%) больных СКВ без АФС), признаки рубцового поражения миокарда по данным ЭКГ-покоя, и по даиным ЭхоКГ выявлены у 5-ти больных АФС (15%), проявления ишемии миокарда в виде транзнторного снижения сегмента БТ на 1 мм и более, по данным суточного мониторирования ЭКГ, отмеченные у 11 больных АФС (30%), и 2 больных (20%) группы сравнения, или по данным нагрузочных тестов, положительная проба на ИБС (у 3-х больных АФС (20%)).

Атеросклеротическое поражение коронарных артерий сердца (стеноз коронарной артерии более 50%) у больных АФС было выявлено только в 3-х случаях (25%), в 2-х из которых имелись ЭКГ признаки рубцового поражения

миокарда. В остальных 9-ти (75%) больных признаков изменения коропарных артерий отмечено не было, включая 3-х больных с перенесенным ИМ. При антаографическом обследовании двух больных группы сравнения в одном случае отмечено 3-х сосудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий, а d другом коронарные артерии были ннтактны.

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают данные других авторов о том, что развитие ИМ является нередким осложнением ЛФС и отмечается приблизительно у 10% больных, а тромбоз коронарных артерий является одной из причин развития ИМ при этой патологии. Так, R.A. Aaherson и соавт., (1989г.) описали 13 больных АФС с ИМ, у которых ИМ, также как и в нашем исследовании, развился в молодом возрасте (до 30 лет), при отсутствии в анамнезе известных факторов риска развития ИБС. A.IIamsten и соавт. (1989г.) провели динамическое изучение уровня аФЛ у 02 больных перенесших ИМ в возрасте до -15 лет и обнаружили увеличение концентрации антител в 21% случаев. Больные с аФЛ и без аФЛ не различались по частоте встречаемости основных факторов риске развития ИБС, однако у больных с аФЛ обнаружено достоверное нарастание частоты тромботических осложнений в постинфарктном периоде. Эти результаты свидетельсттвуют о том, что аФЛ могут являться маркером повышенного риска развития тромботических осложнений у больных АФС.

По результатам нашего исследования у 4-х из 5-тп больных q перенесенным ИМ были обнаружены высокопозитивные титры IgG-аКЛ (< 50 GPL), а в 3-х случаях в сочетании с повышением и IgM-аКЛ ( <50 MPL), у которых, по данным ЭхоКГ, были выявлены признаки внутрисердечного тромбоза ЛЖ. Следует отметить, что именно у 3 из этих больных с высоко-лоэитивным уровнем аКЛ обоих классов, отмечены "интактные" коронарные артерии по данным КАГ. Предполагается, что причиной развития ишемических изменений миокарда у больных АФС может являться микротромбоз, затрагивающий систему коронарной микроциркуляции (N.Kattwincel с соавт., 1992г.). Косвенным доказательством существования этого механизма, являются результаты сцинтиграфии миокарда левого желудочка.

полученные в нашем исследовании, позволившие обнаружить стойкий дефект перфузии соответственно зонам ^убцового изменения миокарда у больных с перенесенным ИМ, и преходящий дефект перфузии у больных и "иитактными" коронарными артериями, по данным КАГ, возникающий на фоне физической нагрузки.

Таким образом, по данным нашего исследования, наиболее частыми кардиологическими проявлениями АФС являются поражение клапанов сердца, нарушение диастолической функции миокарда и ишемическая болезнь сердца.

ВЫВОДЫ

1. Поражение клапаннного аппарата сердца является характерным проявлением антифосфолипидного синдрома и выявляется у 88% больных. Формирование пороков сердца при антифосфолипидном синдроме отмечено в 16 % случаев и ассоциируется с высоким уровнем антител к фосфолипидам.

2. Поражение клапанов сердца коррелирует с обнаружением антител к эндотелию, синтез которых может являться одним из патогенетических механизмов развития клапанной патологии при антифосфолипидном синдроме.

3. Важным признаком поражения сердца при антифосфолипидном синдроме является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка, при ненарушенной систолической функции.

4. Признаки ИБС выявляются у 35% больных АФС. Развитие инфаркта миокарда отмечено в 15% больных, в большинстве случаев, не связано с атеросклеротическим изменением коронарных артерий сердца.

6. Развитие антифосфолипидного синдрома не сопровождается выраженными нарушениями показателей системы гемостаза и липидного обмена, за исключением увеличения уровня Лп (а), более высокие значения которого (>60мг/%) наблюдались только у больных антифосфолипидным синдромом. 6. Характер поражения сердечно-сосудистой системы не отличался у больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больные молодого возраста с рецидивирующими венозными и/или артериальными тромбозами нуждаются в скрининговом определении аФЛ, для ранней диагностики АФС.

2. Учитывая высокую частоту вовлечения в патологический процесс клапанов сердца у больных АФС, необходимо динамическое комплексное ультразвуковое обследование сердца.

3. Для своевременной диагностики ИБС больным АФС рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего суточное мониторивание, нагрузочные тесты, и перфузионную сцинтиграфию миокарда.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.Антифосфолипидный синдром: кардиологические аспекты. Терапевт. Архив 1994 г. № 11. С.80-87.

Соавторы: Б.Л.Насонов .Ю.А.Карпов, 3,С, Алекберова, М.Ю. Вильчияская,

2.Проявления ишемической болезни сердца и состояние коронарных артерий у больных антифосфолипидным синдромом.

Терапевт. Архив. 1995, № 10,т. 67, с 27-31.

Соавторы:Ю.А.Карпов, Е.Л.Насонов, МЛО.Вильчинская, М.Г.Творгова,

3.С.Алекберова, Е.Н.Александрова, Н.А.Павлов, Л.М.Сергакова, И.В. Савельева.

3.Артериальная гипертония и антифос'фолипидный синдром. Терапевт. Архив, 1994, №2, с.37-40. . •

СоавторыгЕ. Л. Насонов,З.С.Алекберова,Ю.А.Карпов,МЛО.Вильчинская,E.H. Алек сандроваа,.А.Я.Аидреев,Н.Г.Клюквина,Т.М.Решетняк

4.Кардиологические проявления антифосфолиидного синдрома.

глава в монографии "Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме" Е.Л. Насонов,1995.

Соавторы: Е.Л.Насонов, Ю.А.Карпов, М.Ю.Вильчинская.

6.Systemic hypertension in antiphospholipid syndrome without sever renal disease. "Lupus", 1994, Vol. 3, Ms 4, p.-344^

Co-autors: Nassonov E. Vilchinskaya M, Karpov Yu, Alexandrova E, Alekberova Z.

e.Anti-ondotelial cell antibodies ( AECA) in patients with antiphospholipid syndrome; correlation with coronary artery disease and heart valvular damage. "Lupus", 1995, Vol. 4; (supp 2); p 78.

Co-autors: Karpov Yu, Vilchiskaya M, Alexandrova E, , M.Le Tonqueze.P.Yuinou.

7.0собенности клапанного аппарата сердца у больных антифосфолипидным синдромом. Материалы 2-го съезда ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. 1995, с. 67

Соавторы:. Л.М. Сергакова., М.Ю. Вильчинская. 10, А. Карпов, Е.Л. Насонов:

8. Особенности поражения клапанного аппарата сердца у больных антифосфолипидным синдромом. Принято в печать Клин. Медицина; 1Ö97; №3. Соавторы: Л.М. Сергакова., М.Ю. Вильчинская. З.С. Алекберова, 10, А. Карпов, Е.Л. Насонов, О.Ю. Атьков.

0. Arterial Hype tension in Antiphosppholipid Syndrome Patients. Proc. of 16th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, 1996; p.318.;

Co-autors: Nassonov E.VilchinbKaya M, Karpov Yu, Alexandrova E, Alekberova Z.

10. Evaluation of myocardial perfusion in antiphospholipid syndrome patients. Europian J. of Nuclear Medicine; 1996; 23/9.P.1167.

Co-autors:V. Sergienko, L. Samoilenko, M. Vilchinskaya , E. Nassonov. Yu.Karpov.

11. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) and valvular heart disease In antiphospholipid syndrome.

Rheumatology in Europe; 1096; Vol.25, suppl 1,P 94.

Co-autora: Sergakova L., Nassonov E., Vilchinskaya M., Karpov Yu., Alexandrova E., Alekberova Z.