Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности иммунопатологических проявлений острого риносинусита в гестационном периоде

На правах рукописи

003470952

ЛЕОНТЬЕВА ГАЛИНА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТРОГО РИНОСИНУСИТА В ГЕСТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 О МАП 2009

003470952

На правах рукописи

ЛЕОНТЬЕВА ГАЛИНА МИХАЙЛОВНА

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ОСТРОГО РИНОСИНУСИТА В ГЕСТАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении «Институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Карзакова Луиза Михайловна

Официальные оппоненты: профессор кафедры общей хирургии и

анестезиологии имени Н.И.Атясова ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева», доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Александрович

заведующий кафедрой патологической физиологии ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова», доктор медицинских наук, профессор Иванов Леонид Николаевич

Ведущая организация: Казанский государственный медицинский

университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « » ¿¿^^ ^_ 2009 г. в

«_» часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО

«Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

А.Г.Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Отмеченное в последние годы увеличение числа случаев патологии беременности и неблагоприятного исхода последней является одной из актуальных проблем медицины. Многими авторами в качестве одной из основных причин роста частоты гестозов рассматривается высокий уровень инфекционной заболеваемости беременных (Фризе К., Кахель В., 2003). С наступлением беременности в организме женщины происходит сложная гормонально-иммунная перестройка, направленная на выработку иммуносупрессирующих факторов в отношении антигенов плода отцовского происхождения. При этом, несмотря на то, что иммунокомпетентность материнского организма в значительной степени сохраняется, имеет место физиологическое иммунодефицитное состояние, способствующее повышенной восприимчивости к инфекциям и утяжелению их клинического течения. В свою очередь, инфекция усугубляет имеющиеся иммунологические расстройства и, кроме того, повышает риск перинатальной заболеваемости и смертности матери и ребенка (Сухих Г.Т., Ванько B.JL, 2003; Ranpura S. et al., 1998; Harper S.A. et al, 2004; Jamieson D.J. et al., 2006).

Наиболее часто у беременных инфекция локализуется в верхних дыхательных путях, в том числе околоносовых пазухах. Заболевания носа и околоносовых пазух встречаются у 16,3 % беременных женщин, что в 2 раза чаще, чем в общей популяции (Джаббаров К., 1992). Острые риносинуситы у беременных зачастую торпидны к стандартной консервативной терапии, приобретают затяжное течение и могут быть причиной тяжелых, опасных для жизни легочных, орбитальных и внутричерепных осложнений (Джаббаров К., 1992). Возможно, неблагоприятное течение синуситов у беременных связано с особенностями иммунного ответа организма, обусловленными беременностью и отрицательным воздействием самой инфекции на иммунную систему.

В доступной литературе мы обнаружили множество публикаций по изучению характера иммунологических сдвигов, связанных с физиологической беременностью, однако имеются лишь фрагментарные данные по изучению особенностей функционирования иммунной системы у больных острым риносинуситом в гестационном периоде. До настоящего времени не существует целостного представления об иммунопатологических механизмах развития острого риносинусита у беременных на системном и локальном уровнях. Изучение указанного вопроса позволило бы разработать новые подходы к прогнозированию и контролю за лечением этого контингента больных.

Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования. Изучение особенностей иммунопатологических нарушений у больных острым риносинуситом в гестационном периоде.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели врожденного и приобретенного иммунитета на системном уровне у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

2. Изучить показатели местного иммунитета у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

3. Определить содержание цитокинов у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

4.Изучить динамику показателей иммунного и цитокинового статуса у беременных и небеременных больных острым риносинуситом в процессе лечения.

Научная новизна

Впервые проведено изучение врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым риносинуситом на фоне беременности. Показано, что у беременных с острым риносинуситом происходит усугубление характерной для гестационного периода депрессии клеточного механизма адаптивного иммунного ответа и не обеспечивается свойственная для данной патологии активация гуморального иммунного ответа на системном уровне. Не активируются фагоцитарная активность и антителопродукция на местном уровне.

Выявлена связь особенностей состояния иммунной системы больных риносинуситом в гестационном периоде с изменениями в цитокиновом статусе. Основным моментом, определяющим перестройку иммунологического гомеостаза у беременных риносинуситом, выступает сдвиг в балансе циркулирующих в крови цитокинов в сторону преобладания продукции цитокина ТЬ2 - интерлейкина(ИЛ)-10, определяющего низкие значения показателей клеточного адаптивного иммуннного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-1(5 и активацию фагоцитоза нейтрофилов.

Показано, что депрессия клеточного адаптивного иммунитета, снижение резервных возможностей гуморального иммунного ответа на системном уровне, расстройство активации местного иммунитета, низкий уровень локального ИЛ-1Р в сочетании с повышением ИЛ-10 в крови определяют у беременных женщин затяжное течение острого риносинусита, увеличивают риск его рецидивов и осложнений гестации.

Практическая значимость

Установление ассоциации особенностей иммунопатологических проявлений (депрессия клеточного механизма адаптивного иммунитета, снижение резервных возможностей гуморального иммунного ответа на системном уровне, расстройство активации местного иммунитета) острого риносинусита с низким уровнем выработки локального цитокина - ИЛ-1Р и высоким уровнем циркулирующего ИЛ-10, определяющих у беременных больных затяжное течение воспалительного процесса в околоносовых пазухах, увеличивающих риск его рецидивов и осложнений гестации, диктует необходимость мониторирования концентрации цитокинов и показателей иммунного статуса у этого контингента больных для получения дополнительной информации по прогнозированию исхода острого риносинусита и развития угрозы прерывания беременности.

Полученные в ходе исследования данные об определяющем значении низкого уровня провоспалительного цитокина ИЛ-10 в пазухах носа в затяжном течении и повышении риска рецидивов острого риносинусита у беременных могут стать теоретической предпосылкой для последующей разработки методов иммуномодулирующей терапии с использованием цитокинсодержащих препаратов для лечения этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У беременных с острым риносинуситом происходит усугубление характерной для гестационного процесса депрессии клеточного механизма

адаптивного иммунного ответа и не обеспечивается свойственная для указанной патологии активация гуморального иммунного ответа и местного иммунитета.

2. Ключевым звеном в цитокиновом профиле беременных больных риносинуситом на системном уровне является повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, определяющего низкие значения показателей клеточного адаптивного иммунного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-1Р и активацию фагоцитоза нейтрофилов.

Внедрение в практику

В процессе выполнения работы разработано и реализовано рационализаторское предложение (№ 26 от 15.09.2008) «Способ профилактики воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у беременных женщин».

Рекомендации, разработанные и предложенные автором, используются для прогнозирования осложнений беременности в МУЗ «Первая городская больница им. П.Н.Осипова» управления здравоохранения и социальной политики администрации г. Чебоксары. Материалы диссертации применяются в учебном процессе на занятиях по оториноларингологии, клинической иммунологии, патологической физиологии, акушерству и гинекологии для слушателей Института усовершенствования врачей Минздравсоцразвития Чувашской Республики (ЧР) и студентов медицинского института Чувашского государственного университета.

Изданы методические рекомендации для врачей общей практики, оториноларингологов, акушеров-гинекологов «Синуситы у беременных», утвержденные Минздравсоцразвития ЧР от 15.09.2008 г.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на научной конференции к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития ЧР «Вопросы клинической медицины» (Чебоксары, 2008); заседании Республиканского научного медицинского общества оториноларингологов ЧР (Чебоксары, 2008); научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Г.М.Воронцовой «Сохранение здоровья семьи» (Чебоксары, 2009); совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии, курса оториноларингологии, курса аллергологии и иммунологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития ЧР (Чебоксары, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Оформлено 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 26 таблицами, 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 175 источников (65 отечественных и 110 работ зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В соответствии с намеченной целью работы было проведено клинико-иммунологическое обследование 134 женщин, в том числе 50 беременных (основная группа) и 28 небеременных пациенток (группа сравнения) с впервые диагностированным острым верхнечелюстным синуситом, госпитализированных в оториноларингологическое отделение ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвигия ЧР, 20 женщин с физиологически протекающей беременностью (контрольная группа 1) и 36 ринологически здоровых женщин вне периода гестации (контрольная группа 2). В исследование включены беременные женщины во втором триместре гестации.

Обследование проводили на 1-2-й день пребывания больного в клинике и в конце стационарного лечения (7-9-й дни госпитализации). В соответствии с целями и задачами настоящего исследования дополнительно к общепринятому объему исследований проводили оценку иммунного статуса на системном уровне: иммунофенотипирование мононуклеарных клеток (МНК) периферической крови, определение концентрации сывороточных 1§М, 1§С, 1§А, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), изучение фагоцитарной активности нейтрофилов. Кроме того, исследовали в сыворотке крови содержание цитокинов. В промывных жидкостях из пазух носа определяли концентрацию секреторного иммуноглобулина А (в^А), цитокинов, клеточный осадок использовали для изучения фагоцитарной активности нейтрофилов.

Все больные получали стандартное лечение по поводу острого риносинусита. В первые дни назначали эмпирическую антибиотикотерапию с учетом спектра активности препаратов в отношении основных этиологически значимых возбудителей - ингибиторозащищенные аминопенициллины, затем антибиотик выбирали в соответствии с результатами выявления возбудителя и исследования его чувствительности. В стандартный комплекс лечения входили сосудосуживающие капли в нос, муколитики, эвакуация патологического секрета с помощью пункции верхнечелюстной пазухи классическим способом иглой Куликовского. Динамику клинического состояния в процессе проведенного лечения оценивали по продолжительности лихорадочного периода, болевого синдрома, продолжительности выделений назального секрета, затруднения носового дыхания, отека и гиперемии слизистой носовой полости со стороны поражения, количеству проведенных в стационаре койко-дней. Помимо этого, в течение 12 месяцев после выписки из стационара больные находились на диспансерном наблюдении, в процессе которого пациентки осматривались оториноларингологом, а также проводились общеклинические исследования. У беременных анализировали течение беременности (по данным обменной карты беременной) и ее исход.

Методы исследований Иммунологические исследования выполнены в лаборатории клинической иммунологии ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития ЧР (главный врач - И.П.Ефимова).

Для идентификации лимфоцитов и их субпопуляций проводили иммунофенотипирование МНК методом непрямой иммунофлюоресценции с

использованием моноклональных антител (МКАТ) CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95 («Сорбент», Москва) согласно методике производителя МКАТ.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов основных классов (IgM, IgG, IgA) определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini G. et al., 1965) с использованием моноспецифических сывороток и стандартов ФГУП НПО «Микроген» МЗ и CP РФ.

Концентрацию ЦИК в сыворотке крови определяли методом осаждения полиэтиленгликолем ПЭГ-6000 (Гриневич Ю.А., Алферов А.Н., 1981). По разнице оптической плотности сыворотки до и после инкубации ее с ПЭГ высчитывали концентрацию ЦИК в условных единицах.

Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов включало изучение их способности к поглощению и образованию «респираторного взрыва». Для изучения процесса поглощения использовали взвесь лейкоцитов, которую инкубировали со стандартными частицами латекса диаметром 1,35 мкм («Иммуноскрин», Москва). Для оценки «респираторного взрыва» использовали реакцию восстановления ншросинего тетразолия (НСТ-тест) (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979). Результат реакции выражали процентным содержанием диформазан-положительных (активированных) нейтрофилов. К положительным относили гранулоциты с четко видимыми отложениями диформазана, клетки с пылевидным гранулами считали негативными.

Определение концентрации slgA и цитокинов (ИЛ1р, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ8, ИЛ 10) проводили методом иммуноферментного анализа в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с использованием стандартных наборов (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск) в соответствии с прилагаемой к набору методикой.

Методы статистического анализа

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов параметрического и непараметрического анализов (Платонов А.Е., 2000). Данные представляли в виде: средняя арифметическая±стандартное отклонение (M±SD). При сравнении двух выборок для оценки достоверности различий применяли t-критерий Стьюдента (р), для сопряженных групп - парный тест Стьюдента. При асимметричности распределения совокупности значений показателей в группах вычисляли медиану (Me), границы варьирования изучаемой совокупности определяли в пределах от нижнего до верхнего квартилей (P2j; P7J), а достоверность различий оценивали по непараметрическим критериям Манна-Уитни (рт.ц) и Вальда-Вольфовица (pw-w) для независимых группировок и Вилкоксона (pw) для сопряженных групп. Для относительных величин определяли долю (р, %) и ее ошибку (шр). Для определения степени зависимости между изучаемыми показателями и ее направленности проводили корреляционный анализ. Достоверность связи между двумя рядами наблюдений оценивали на основании вычисления коэффициента корреляции рангов Спирмена (rs). Статистический анализ работы выполнен на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники статистических программ в среде Exel 97.0 и Statistica for Windows 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Иммунопатогенетические процессы при остром риносинусите у небеременных больных Результаты проведенного исследования выявили при остром риносинусите иммунологические сдвиги, затрагивающие как системный уровень, так и местный иммунитет. Обнаруженное у больных острым риносинуситом количественное сокращение клеток Т-популяции (CD3 ), ее субпопуляций - Т-хелперов (CD4+) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8*) (табл. 1), а также

Таблица 1

Показатели адаптивного иммунитета у больных риносинуситом и здоровых лиц

Показатель Здоровые M±SD п=36 Острый риносинусит M±SD п=28 Р<

Т-лимфоциты (CD3+) % 62,5±6,4 48,4±7,5 0,001

х106/л 1246±375 760±297 0,001

Т-хелперы (CD4+) % 38,0±6,33 29,5±6,9 0,001

х106/л 755±246 470±221 0,001

Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) % 24,3±3,2 21,5±5,3 0,05

х106/л 482±168 3301161 0,001

CD4+/CD8+ 1,59±0,32 1,42±0,37 NS

В-лимфоциты (CD20+) % 14,1±4,1 12,2±6,2 NS

х106/л 291±157 195±193 0,05

IrM г/л 1,15±0,20 1,94±0,90 0,001

IrG г/л 11,6±1,6 14,8±4,43 0,001

Ira г/л 1,82±0,51 2,17±1,25 NS

ЦИК у. ед. 8,4±4,2 9,8±5,9 NS

Примечание. Здесь и в последующих таблицах NS - различие не достоверно (Р>0,05)

снижение экспрессии на лимфоцитах активационных маркеров (табл. 2) свидетельствует о том, что развитие рассматриваемой патологии ассоциировано с количественной и функциональной (активационной) недостаточностью клеточного звена адаптивного иммунитета, что вполне соответствует литературным данным (Гофман В.Р., Смирнов B.C., 2000).

Таблица 2

Показатели экспрессии активационных маркеров у больных риносинуситом и здоровых лиц

Показатель Здоровые M±SD п=36 Острый риносинусит M±SD п=28 Р<

Клетки, экспрессии-рующие рецептор к ИЛ-2 (CD25+) % 7,08±2,75 4,08±1,08 0,001

х 1О6/л 146±88 72±21 0,001

Клетки с готовностью к Fas-апоптозу (CD95+) % 19,3±4,76 14,2±4,2 0,001

х106/л 380±126 225±82 0,001

Гуморальный механизм адаптивного иммунного ответа, напротив, активирован, о чем свидетельствует повышение двух основных классов иммуноглобулинов - ^М и (см. табл. 1).

Для характеристики локальных защитных факторов в воспаленных пазухах носа исследовали содержание з[£Д в промывных водах из пазух носа и фагоцитарную активность нейтрофилов, содержавшихся в клеточном осадке промывных вод пазух носа. При анализе результатов исследований у больных (как беременных, так и небеременных) синуситом в качестве референтных были приняты показатели небеременных больных с благоприятным исходом в стадии реконвалесценции (7-9-й дни с момента госпитализации). Общей чертой местного иммунитета при остром риносинусите явилось повышение продукции а также - способности нейтрофилов к поглощению частиц латекса и образованию «респираторного взрыва», о чем свидетельствовали повышенные показатели фагоцитарного индекса и НСТ-положительных клеток (рис. 1). В ранее опубликованных работах также указывалось на обнаружение в воспаленных пазухах носа у больных риносинуситом повышения уровня фагоцитарной активности нейтрофилов (Азнабаева Л.Ф. и др., 2004; Яиёаск С. <& а1., 1998).

" - Рв.и<0,05; **-рт.и<0,01; ***-1>т-и«>,001

индекс, % число

Рис. 1. Факторы местного иммунитета у больных острым риносинуситом

Выявленное у больных острым риносинуситом угнетение клеточного I иммунитета, сочетающееся с активацией гуморальной составляющей адаптивного иммунитета, соответствует условиям нормального развития иммунного ответа. В соответствии с современным представлением о принципе полярности в развитии клеточного и гуморального адаптивного иммунного ответа, когда один из механизмов адаптивного иммунитета активирован, другой должен быть заторможен в силу существования между ними взаимоингибирующих влияний. Выявленное при остром риносинусите повышение активности гуморального иммунного ответа на системном и местном уровнях, увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов в пазухах носа, в большинстве случаев вполне удовлетворительно обеспечивает эрадикацию бактерий, являющихся, как известно, основным этиологическим фактором риносинусита (Уи X. е1 а1., 2004; Оо1 Е.Н. е1 а1., 2008).

Иммунопатологические процессы при остром риносинусите у беременных

При наложении на риносинусит гестационного процесса увеличивалось число нейтрофильных лейкоцитов, усугублялась клеточная иммунная

недостаточность, что проявлялось уменьшением числа Т-клеток, преимущественно хелперной субпопуляции, снижением иммунорегуляторного индекса (С04+/СБ8+), а также - экспрессии на лимфоцитах С025 - рецепторов к ИЛ-2 (табл. 3). Показатели естественной резистентности организма - число Ж-клеток и фагоцитарный индекс - также снижались по сравнению с аналогичными показателями небеременных. Уменьшались резервные возможности гуморального иммунного ответа: иммунная система беременных больных не могла отвечать на инфекцию повышением антителопродукции, которая оставалась на уровне не болеющих беременных (рис. 2) и оказывалась ниже, чем у небеременных больных, о чем свидетельствовало снижение уровней двух основных классов - 1§0 и 1§А у беременных больных относительно небеременных (табл. 3).

Таблица 3

Показатели врожденного и приобретенного иммунитета у беременных и небеременных больных острым риносинуситом

Показатель Небеременные M±SD п=28 Беременные M±SD п=50 Р<

Лейкоциты х106/л 6230±1406 6 818±830 0,05

Нейтрофилы % 64,9±8,6 70,1± 8,3 0,05

х106/л 4043±1010 4766±1506 0,05

Лимфоциты % 25,5±8,8 23,7±7,5 NS

х106/л 1549±681 1446±510 NS

Т-лимфоциты (CD3+) % 48,4±7,5 42,8±10,7 0,01

х106/л 760±297 616±241 0,05

В-лимфоциты (CD20+) % 12,2±6,2 11,3±5,9 NS

х106/л 195±193 160±148 0,05

Т-хелперы (CD4+) % 29,5±6,9 25,9±6,8 0,05

х106/л 470±221 370±150 0,05

Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) % 21,5±5,3 20,0±6,3 NS

х106/л 330±161 285±130 NS

CD4+/CD8+ 1,42±0,37 1,26±0,20 0,05

СВ16+-клетки % 11,9±2,7 9,2±4,1 0,001

хЮ6/л 190±65 137171 0,01

CD25+-icneTKH % 4,08±1,08 3,9±1,1 NS

х106/л 72±21 54±24 0,001

СБ95+-клетки % 14,2±4,2 13,1±4,7 NS

х106/л 225±82 190±94 NS

IgM г/л 1,94±0,90 1,91± 0,87 NS

IgG г/л 14,8±4,43 11,8±3,5 0,01

IgA г/л 2,17±1,25 1,57±0,78 0,05

ЦИК У- ед. 9,8±5,9 8,8±6,6 NS

Фагоцитарный индекс % 63,7±6,0 58,5±11,0 0,01

Фагоцитарное число 4,26±0,68 4,14±0,78 NS

100

а Острыйршосннусит □ Физиологическая беременность

абс. -

абсолютное ■значение (х 106 кп/л);

* - р-0,0?

-----г

СБ20+ 1гМ г/Л 1.гО г/л 1§А г/п ЦПК абс. у.ед.

Рис. 2. Показатели гуморального звена адаптивного иммунитета у больных острым риносинуситом и здоровых в гестационном периоде

Анализ показателей факторов местного иммунитета (способность нейтрофилов поглощать антигены и образовывать так называемый респираторный взрыв, продукция б^А) выявил их неспособность активироваться (рис. 3).

100

10

мг/л

Фагоцит, пвдекс %

Фагоцит, число

НСТ°о

Рис. 3. Факторы местного иммунитета в гестационном периоде у больных острым риносинуситом

Возникает вопрос - каков вклад процесса гестации в существующие различия между иммунологическими проявлениями острого риносинусита у беременных и небеременных. В рамках решения этого вопроса проведено сравнительное изучение иммунологических параметров беременных и небеременных здоровых женщин, результаты которого свидетельствуют о том, что гестационный процесс откладывает определенный отпечаток на иммунный статус женщины. В частности, для иммунной системы женщин в изучаемом периоде (во II триместре) физиологической беременности характерна количественная недостаточность клеточного звена адаптивного иммунитета: уменьшение общего числа Т-лимфоцитов до 1037±252 х 10б/л (вне гестации -1246±375 х 106/л, р<0,05) и Т-хелперов до 638±172 х 106/л (вне гестации -755+246 х Юб/л, р<0,05) на фоне увеличения числа лейкоцитов

ПОстрыйрпносннусш □ Контр ОЛЬ

до 7240±2120 х 106/л (вне гестации - 5534±1387 х 106/л, р<0,01) и активации гуморального иммунного ответа с повышением продукции IgM до 1,65±0,77 г/л (вне гестации - 1,15±0,20 г/л, р<0,05).

Литературные данные свидетельствуют о том, что гестация сопровождается специфической перестройкой материнского организма (Marzi М. et al., 1996; Sacks G. et al., 1999), направленной на обеспечение нормального развития и выживания плода, который по сути является полуаллогенным трансплантатом, содержащим антигены отцовского происхождения (Aluvihare V.R. et al., 2005). Иммунная толерантность к последним обеспечивается, с одной стороны, экранированием их за счет покрывающего трофобласт сиаломуцина, а с другой - генерацией материнским организмом иммуносупрессирующих блокирующих факторов: а-фетопротеинов, плацентарных белков, фактора ранней беременности, хорионического гонадотропина человека, глюкокортикостероидов (ГС), прогестерона и др. (Szekeres-Bartho J. et al., 1995; Alexander H., 1998; Ranpura S., 1998). Механизмы, через которые опосредуют свое действие на иммунную систему указанные биологически активные вещества, не выяснены до сих пор.

К настоящему времени более или менее удовлетворительно можно объяснить влияние на факторы иммунитета беременных лишь ГС. В последнее время получено много данных о регулирующем влиянии на численность клеток иммунной системы апоптоза. Л.В.Ковальчук и А.Н.Чередеев (1999) впервые обосновали гипотезу об апоптозопосредованной делеции Т-клеток как основного механизма развития вторичной Т-клеточной недостаточности. Известно, что повышенные уровни ГС способны индуцировать апоптоз лимфоцитов (Cohen J.J., Duke R., 1992), причем Т-клетки более чувствительны к апоптозу, нежели B-лимфоциты. Среди Т-клеток большую чувствительность к апоптогенным агентам проявляет Т-хелперная субпопуляция (Dalton D.K. et al., 2000). Иной результат влияния повышенной продукции ГС на нейтрофильные клетки, являющиеся, как известно, первой линией в противостоянии макроорганизма к инфекционным агентам. В исследованиях in vitro показано, что экспозиция нейгрофилов с ГС увеличивает «выживаемость» этих клеток, тормозя в них процесс апоптоза (Meagher L. et al., 1996). В результате повышения продукции ГС, связанного с гормональной перестройкой организма беременных, в периферической крови последних увеличивается число нейтрофильных лейкоцитов и уменьшается число Т-лимфоцитов, преимущественно за счет апопготической гибели Т-хелперов. Подавление клеточного иммунитета, сопровождающее гестационный процесс, нивелирует цитотоксическую направленность иммунного ответа матери в отношении плода, содержащего отцовские антигены гистосовместимости (Szekeres-Bartho J., 2002).

На фоне клеточного иммунодефицита у беременных больных среди этиологических факторов острого риносинусита растет представленность внутриклеточно развивающихся возбудителей, таких как микоплазмы и хламидии (у беременных больных обнаруживали в пазухах носа Chlamydophila pneumoniae в 10,0+4,2 %, Mycoplasma pneumoniae в 18,0±5,4 %, р<0,05; у небеременных каждый из этих микроорганизмов - лишь в 3,6±3,5 % случаев). Известно, что протективный иммунитет в отношении этих микробов связан с клеточным иммунным ответом. Существенное угнетение последнего приводит к персистированию внутриклеточных возбудителей, что, видимо, обусловливает затяжное течение инфекционного процесса и резистентность к

проводимому лечению. Другой особенностью иммунного ответа беременных острым риносинуситом является снижение способности повышать продукцию иммуноглобулинов, играющих решающую роль в антибактериальной защите организма, что, видимо, ответственно за затяжное течение риносинуситов в тех случаях, когда они вызваны бактериальными возбудителями.

Особого внимания заслуживает вопрос, касающийся изучения цитокинового статуса при остром риносинусите. Известно, что развитие воспаления во многом определяется состоянием системы цитокинов. Именно провоспалительные цитокины регулируют интенсивность миграции клеток в очаг воспаления, их активацию, функциональные характеристики (Moser В. et а!., 2004). На месте внедрения инфекции обычно имеет место массивный выброс макрофагами провоспалительных цитокинов, ярким представителем которых выступает ИЛ-Iß, являющийся инициатором запуска каскада цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4 и др.).

При анализе содержания цитокинов в пазухах носа в качестве референтных были приняты показатели небеременных больных с благоприятным исходом в стадии реконвалесценции (7-9-й дни с момента госпитализации). У небеременных больных в начале стационарного лечения уровни ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 превышали референтные значения, в то время как медиана уровня ИЛ-10 находилась в пределах колебаний референтных значений (рис. 4). ИЛ-10 относится к разряду противовоспалительных цитокинов. Его продукция контролируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-lß, ИЛ-8). При превышении пороговых концентраций последних усиливается синтез кортизола и высвобождение катехоламинов, в результате происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина Ш1-10 (Cochery-Nouvellon Е. et al., 2009).

пг/мл_

10000 т О Контр оль □ Острый риноснну сиг

ФМ

ИЛ-lß ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-8 ИЛ-10

Рис. 4. Содержание цитокинов в смывах из верхнечелюстных пазух вне гестации

В начале заболевания у небеременных больных сывороточные концентрации ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 были выше значений аналогичных показателей здоровых, в то время как содержание ИЛ-1Р и ИЛ-10 не отличалось от уровней здоровых (табл. 4). Концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови, как и в смывах из пазух носа, имела нулевые значения, что свидетельствует о том, что этот цитокин к началу стационарного лечения еще не начал вырабатываться. Возникает вопрос, почему

сывороточный уровень провоспалительного цитокина - ИЛ-1(3 не превышал уровня здоровых, а цитокины ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, которые, как известно, начинают продуцироваться позже, находились уже на значениях, превышающих уровни здоровых. Это может быть связано с тем, что определение цитокинов осуществлено на первый-второй дни госпитализации больных (или на третий-четвертый день от начала заболевания). Вероятно, в связи с поздним исследованием цитокинов мы не успели уловить повышенные концентрации ИЛ-1(3 и оценили содержание этого цитокина в фазе снижения его концентрации.

Таблица 4

Содержание цитокинов в сыворотке крови

Цито-кин пг/мл Вне гестации Гестационный период Рт-и<

Здоровые п=20 Острый риносинусит п=21 Здоровые п=20 Острый риносинусит п=21

1 2 3 4 5 2-4 3-5

ИЛ-1(3 0 (0; 0) 0,11 (0; 2,7) 0 (0; 2,7) 2,0(1,2; 4,0)* N8 0,05

ИЛ-2 0 (0; 2) 11,4 (5,0; 16,2)*** 0(0; 2) 16,2 (12,8; 20,0)*** N8 0,01

ИЛ-4 0 (0; 0,2) 2,8(1,4; 4,2)** 1,4 (0; 5,7) 5,0 (2,8; 8,5)*** N8 0,01

ИЛ-8 0(0; 1,2) 1,8(1,0; 3,1)*** 0,11 (0; 1,9) 5,0(3,5; 8,5)*** N8 0,001

ИЛ-10 0 (0; 0) 0(0; 1,1) 1,11(0; 4,6) 2,0 (0,5; 4,6) 0,01 0,05

Примечание. Данные представлены в виде Ме (Р25; Р75), звездочками отмечены достоверные различия показателей относительно здоровых: * - рт_и<0,05; ** - рт.и<0,01; *** -Рт-и<0,001.

Несколько иным был цитокиновый профиль при риносинусите, сочетающемся с гестационным процессом. Содержание каждого из циркулирующих цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИЛ-10) было выше у беременных относительно уровней больных вне гестации. Что касается локальных цитокинов в околоносовых пазухах (рис. 5), у беременных уровень ИЛ-1(3 был ниже, а уровень ИЛ-10 выше, чем у небеременных больных.

□Небеременные И Беременные

ИЛ-1Ъ ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-8 ИЛ-10

*-рю.и<0,05; **-р™<0,01

Рис. 5. Содержание цитокинов в смывах из верхнечелюстных пазух у больных острым риносинуситом

По всей видимости, выявленные особенности в цитокиновом статусе беременных больных связаны с иммуно-гормональной перестройкой, обусловленной гестационным процессом. Сравнительное изучение показателей цитокинового статуса у здоровых беременных и небеременных показало, что у

первых концентрация ИЛ-10 выше, чем у женщин с отсутствием гестации (см. табл. 4). Процесс гестации, даже в отсутствии инфекционных антигенов, приводит к сложным изменениям в системе цитокитов. Цитокины участвуют в реализации гормональных влияний на функционирование иммунной системы, с одной стороны, и в высвобождении гормонов, таких как фолликулостимулирующий и лютеинизирующий, с другой (Toder V., Shomer В., 1990; Sharkey А., 1998). Компоненты цитокиновой системы участвуют в подготовке эндометрия к имплантации бластоцисты, сопровождающей процесс гестации (Bennet W.A. et al., 1999; Caballero-Campo Р. et al., 2002; Das C. et al., 2002).

Известно, что на ранних сроках физиологически протекающей беременности преобладает продукция ИЛ-10, связанная с функцией ТЬ2-клеток и обеспечивающая иммуносупрессию в отношении антигенов плода. К концу гестационного процесса начинает преобладать продукция цитокинов Thl-клеток - ИЛ-2, ИФН-у, стимулирующих «отторжение» плода и родовую деятельность (Chaouat G., 2007; Challis J.R. et al., 2009). Обнаруженные в нашем исследовании у беременных больных во II триместре гестации повышенные уровни ИЛ-10 в сыворотке крови, видимо, обусловливают низкий уровень клеточного адаптивного иммунного ответа на системном уровне, сдерживают продукцию цитокинов, преимущественно ИЛ-1(3 и фагоцитарную активность нейтрофилов в месте локального воспаления - околоносовых пазухах. В пользу этого свидетельствует обнаружение отрицательных корреляционных связей у сывороточного уровня ИЛ-10 с показателями клеточного иммунитета и фагоцитоза на системном уровне (табл. 5), а также - с содержанием цитокинов на

Таблица 5

Статистически значимые корреляционные связи между показателями цитокинового и иммунного статуса у больных синуситом

Показатель Сравниваемый показатель Коэффициент корреляции rs Prs<

ИЛ-8 циркулирующий Нейтрофилы % +0,39 0,05

ИЛ-10 циркулирующий Фагоцитарный индекс (локальный) -0,46 0,01

CD47CD8+ -0,35 0,05

Лимфоциты % -0,38 0,05

CD3+ абс. -0,40 0,05

CD95+ абс. -0,34 0,05

местном уровне. Что касается связей сывороточного уровня ИЛ-10 с локальными уровнями цитокинов, наибольшее значение коэффициента корреляции (rs= -0,42, prs = 0,02) было характерно для пары сывороточный ИЛ-10 и локальный ИЛ-1р. Более сильная обратная корреляция (rs=- 0,51, р„ = 0,0005) установлена между концентрациями двух этих цитокинов на локальном уровне. Локальный ИЛ-ip положительно коррелировал с содержанием лимфоцитов (rs=0,35), экспрессией их активационного маркера CD95 (rs=0,4), а также - уровнем иммуноглобулинов, представленных классом IgM (rs=0,35)). Локальный ИЛ-10 имел отрицательную связь с экспрессией активационного маркера лимфоцитов - CD25 (rs= -0,37), уровнем иммуноглобулинов (представленных классом slgA) (rs=-0,39) и

прямую связь с числом палочкоядерных нейтрофилов (гз=0,4). Полученные данные свидетельствуют о взаимовлиянии друг на друга показателей цитокиного и иммунного статуса.

С позиций выявленных корреляций можно характеризовать воздействие противовоспалительного цитокина ИЛ-10 на продукцию ИЛ-1(3 и б^А в очаге воспаления, а также на экспрессию активационных маркеров на лимфоцитах периферической крови как подавляющее. Меньшая продукция провоспалительного ИЛ-1Р в очаге воспаления объясняет особенности клинического течения риносинусита у беременных - стертое течение воспалительного процесса, в большинстве случаев отсутствие выраженной температурной реакции. В пользу этого свидетельствует существование при риносинусите корреляционной связи между величиной температуры тела и уровнем локально вырабатываемого ИЛ-1Р (гз=0,35). В связи с приведенными данными заслуживают внимания результаты исследования Л.Ф.Азнабаевой и соавт. (2004), А.С.Симбирцева (2004), свидетельствующие о значимости недостаточной выработки этого цитокина в патогенезе гнойных риносинуситов с затяжным и хроническим течением. По мнению этих авторов, недостаточная выработка локального ИЛ-1Р обусловливает 1 неадекватную активацию острофазового ответа на уровне слизистых и, как следствие, незавершенность острой воспалительной реакции.

К концу стационарного лечения у беременных сохранялось на исходном уровне число лейкоцитов, не претерпевало существенной динамики ни клеточное, ни гуморальное звено адаптивного иммунитета, в то время как у небеременных пациенток улучшались показатели клеточного адаптивного иммунитета (число Т-клеток увеличилось с 48,4±7,5 до

59,7±4,6 %, р<0,001; Т-хелперов - с 29,5±6,9 до 38,6±4,2 %, р<0,001; СБ4/СБ8 - с 1,42±0,37 до 1,8±0,3), происходило переключение продукции

иммуноглобулинов с 1§М и на 1§А (рис. 6). Если в отсутствии гестации снижалась активность местного иммунитета (медиана б^А до лечения - 169

мг/л, после лечения - 78 мг/л, р„<0,01; медиана фагоцитарного индекса до

лечения - 28 %, после лечения - 22%, р„ <0,001), то при беременности фагоцитарный индекс нейтрофилов пазух носа, напротив, повышался (с 19

И До лечения ИПослелеченпя

*-р<0.05; *•" - р<0.001

1аМ

1.зО

1аА

Рис. 6. Динамика концентрации сывороточных иммуноглобулинов у больных острым риносинуситом вне гестации

Отсутствие затихания активности местного иммунитета может свидетельствовать о непрекращающемся инфекционном процессе на фоне затяжного течения риносинусига у беременных. Постстационарное наблюдение показало, что у беременных чаще наблюдаются рецидивы заболевания, гестация осложняется угрозой прерывания беременности и выкидышами. Близки к нашим и данные К. Джаббарова (1992), свидетельствующие об ассоциации патологии полости носа и околоносовых пазух с возникновением угрозы прерывания беременности и развитием явлений гипоксии плода.

Рецидивы заболевания вполне объяснимы с точки зрения описанной выше несостоятельности иммунной защиты на системном уровне - клеточного адаптивного иммунитета и обнаружения в преобладающем числе случаев у больных с рецидивами микоплазмы в качестве этиологического фактора риносинусита. Возможно, угнетение клеточного иммунного ответа, ответственного за протективный иммунитет в отношении внутриклеточно развивающихся микроорганизмов, не обеспечивая полной элиминации возбудителя, способствует персистированию инфекционного процесса. Другие исследователи также отмечали, что для гестационного периода характерна повышенная чуствительность к различным инфекциям, особенно к тем, которые вызваны внутриклеточно развивающимися возбудителями (Avelino М.М. et al., 2004; Jamieson D.J. et al., 2006). Однако не во всех случаях рецидивирующего течения синусита среди этиологических факторов выступали внутриклеточно развивающиеся возбудители. Следовательно, могут иметь место и другие механизмы рецидива синусита у беременных. Помимо депрессии клеточного иммунитета у беременных острым риносинуситом установлено снижение способности повышать продукцию иммуноглобулинов. Скорее всего эта особенность иммунного ответа беременных ответственна за рецидивы бактериальных риносинуситов. Кроме того, в результате корреляционного анализа мы обнаружили обратную взаимосвязь между уровнем локального HJI-lß и числом случаев рецидива риносинусита (rs= -0,40, р„ <0,05). Это позволяет полагать, что характерные для больных в гестационном периоде низкие уровни локально вырабатываемого HJI-lß могут иметь определяющее значение в рецидивирующем течении риносинусита у беременных.

Согласно литературным сведениям, угроза прерывания беременности на фоне инфекций в большинстве случаев ассоциирована с повышенными уровнями циркулирующих провоспалительных цитокинов (Сидельникова В.М., 2001; Сумеди Т.Н., 2005). Предшествующие выкидышу гестозы и привычная невынашиваемость плода, как правило, связаны с нарушением баланса цитокинов (Raghupathy R., 2008; Van Nieuwenhoven A.L. et al., 2008). Учитывая эти данные, можно полагать, что повышенная частота невынашивания беременности при остром риносинусите связана с особенностями цитокиновой продукции. На фоне острого риносинусига у беременных концентрации циркулирующих цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-8) превышали уровни, устанавливающиеся при физиологически протекающей беременности. Изучение динамики концентрации цитокинов показало, что даже к концу лечения концентрация циркулирующего провоспалигельного цитокина ИЛ-8 продолжала превышать уровень, характерный для физиологической беременности, в то время как у небеременных пациенток его уровень в процессе лечения опускался до значения здоровых. В литературе есть данные, демонстрирующие токсическое действие на плод провоспалительных

цитокинов - ИЛ-1(3, ИЛ-8 (Romero R. et al., 1991; Silver R.M. et al., 1994). Кроме того, нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов может инициировать аугореактивность путем увеличения экспрессии молекул системы генов гистосовместимости - МНС, а также стимуляции выработки антител к фосфолипидам, обусловливая развитие гестозов (Hunt J.S. et al., 1990).

Таким образом, изменения в системе цитокинов у беременных больных риносинуситом, имеющих множество корреляционных связей с показателями врожденного и приобретенного иммунитета, существование выраженных различий в характере корреляционных связей на локальном и системном уровнях свидетельствуют о сложных взаимовлияниях в системе цитокинов и тесно связанных с ними факторов врожденного и приобретенного иммунитета. Решающим звеном, определяющим перестройку иммунологического гомеостаза у беременных риносинуситом, выступает сдвиг в балансе циркулирующих в крови цитокинов в сторону преобладания продукции цитокина ТЪ2 - ИЛ-10, тормозящего, из-за существования принципа полярности в развитии иммунного ответа, функцию Thl/клеточного звена адаптивного иммунитета, сдерживающего продукцию ИЛ-ip и активацию фагоцитоза нейтрофилов в воспаленных пазухах носа. Предшествующее развитию инфекционного процесса повышение продукции циркулирующего ИЛ-10 у беременных, видимо, снижает резервные возможности гуморального звена адаптивного иммунитета.

В результате депрессии адаптивного иммунного ответа на системном уровне и неадекватной активации острофазового ответа на уровне слизистых не обеспечивается эрадикация возбудителей инфекции. К концу лечения сохраняется и даже усиливается реакция местного иммунитета, что свидетельствует о незавершенности острой воспалительной реакции в пазухах носа, существовании условий для перехода его в затяжной характер. При этом в течение 12 месяцев постстационарного наблюдения сохраняется, с одной стороны, риск рецидивов риносинусита, а с другой - риск развития осложнений гестации. Все это наводит на мысль о необходимости поиска новых методов лечения острых риносинуситов в гестационном периоде, направленных на коррекцию выявленного дисбаланса в иммунном ответе и в системе цитокинов.

ВЫВОДЫ

Шри остром риносинусите отмечается активация гуморального механизма адаптивного иммунитета и депрессия клеточной его составляющей. На фоне беременности у больных острым риносинуситом происходит усугубление депрессии клеточного механизма иммунного ответа и не наблюдается активация гуморального звена иммунного ответа.

2.Местный иммунитет при остром риносинусите характеризуется повышением фагоцитарной активности и продукции slgA. При сочетании синусита с гестационным процессом не происходит активации местного иммунитета.

3.Цитокиновый статус больных острым риносинуситом характеризуется повышением концентрации ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 на системном уровне и ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 на локальном уровне. У беременных больных происходит обусловленное процессом гестации повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, определяющего снижение клеточного адаптивного иммунного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-lp и активацию нейтрофильных фагоцитов.

4.В процессе стационарного лечения у небеременных больных наблюдается значительное повышение показателей клеточного звена адаптивного иммунитета, переключение синтеза сывороточных иммуноглобулинов с и ^О на снижение активности факторов местного иммунитета и уровня провоспалительных цитокинов. У беременных пациенток в процессе лечения не происходит существенной динамики ни в одном из основных звеньев системного иммунного ответа; на местном уровне повышается фагоцитарная активность неотрофилов и сохраняется исходный уровень провоспалигельного цитокина ИЛ-1р.

5.Нарушения в иммунорегуляторном и эффекторных звеньях адаптивного иммунитета определяют у беременных больных затяжное течение заболевания, увеличивают риск развития рецидивов и осложнений гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных острым риносинуситом в гестационном периоде следует проводить мониторинг показателей цитокинового и иммунного статуса с целью прогнозирования неблагоприятного течения и исхода заболевания.

2. Повышенная концентрация циркулирующего ИЛ-10 и сниженная концентрация локального Ш1-1Р наряду с депрессией клеточного звена адаптивного иммунного ответа являются индикатором затяжного течения острого риносинусита и риска развития его рецидивов в постстационарном периоде.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Леонтьева Г.М. Цитокиновый статус у больных острым риносинуситом в гестационном периоде / Г.МЛеотъева, Л.М.Карзакова, Л.И. Герасимова // Вестник Российского Университета дружбы народов. Серия Медицина. - 2008. - № 7. - С. 654-658.

2. Леонтьева Г.М. Особенности протеинограммы у беременных при риносинуситах / Г.М.Леонтьева, Л.М.Карзакова, Л.И. Герасимова //Вопросы клинической медицины: Сборник научных трудов к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития ЧР. - Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 2008. - С.87-88.

3. Леонтьева Г.М. Синуситы у беременных: руководство для врачей / Г.М.Леонтьева, Л.М.Карзакова, Л.И. Герасимова - Чебоксары: ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития ЧР, 2008. - 32 с.

4. Леонтьева Г.М. Особенности картины микрофлоры у беременных, болеющих синуситами / Г.М.Леонтьева //Вопросы клинической медицины: Сборник научных трудов к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития ЧР. - Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 2008. -С.85-87

5. Леонтьева Г.М. Показатели основных звеньев иммунного ответа у беременных с острым синуситом / Г.МЛеонтьева, Л.М.Карзакова, Л.И. Герасимова //Вопросы клинической медицины: Сборник научных трудов (к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития ЧР). - Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 2008. - С.88-90.

6. Леонтьева Г.М. Особенности иммуно-лабораторных показателей у беременных с острым синуситом / Г.МЛеонтьева //Здравоохранение Чувашии. -2008. - №2.-С. 51-53.

7. Леонтьева Г.М. Профилактика риносинусита во время беременности / Г.М.Леонтьева, Л.М.Карзакова, Л.И. Герасимова // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2009. - №2. - С. 31-35.

8. Леонтьева Г.М. Цитокины на системном и локальном уровне у беременных с острым риносинуситом / Г.М. Леонтьева //Здравоохранение Чувашии. -2009. -№1.- С. 31-37.

9. Карзакова Л.М. Особенности местного иммунитета у беременных с острым риносинуситом / Л.М.Карзакова, Г.М.Леонтьева // Мат-лы науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию проф. Г.М.Воронцовой «Сохранение здоровья семьи» -Чебоксары: Изд-во Чуваш.ун-та, 2009. - С.63-66.

10. Леонтьева Г.М. Клинико-иммунологические особенности острого риносинусита у беременных / Г.М.Леонтьева // Аллергология и иммунология-2009. - Т. 10. - №1. - С. 85-87.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ

Леонтьева Г.М. Способ профилактики воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у беременных женщин / Г.М. Леонтьева, Л.М.Карзакова, Л.И.Герасимова // Удостоверение №26 от 15.09.2008. Выдано 16 сентября 2008 г. ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоиразвития ЧР.

Подписано в печать 14.05.2009. Формат 60x84/16. Объем 1,15 печ.л. Уч.-изд. л. 1,63. Тираж 100 экз. Заказ № 4

ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития Чувашской Республики 428000, Чебоксары, Красная площадь, 3

Актуальность темы

Отмеченное в последние годы увеличение числа случаев патологии беременности и неблагоприятного исхода последней является одной из актуальных проблем медицины (Фризе К., Кахель В., 2003). Многими исследователями в качестве одной из основных причин роста частоты гестозов рассматривается высокий уровень инфекционной заболеваемости беременных.

С наступлением беременности в организме женщины происходит сложная гормонально-иммунная перестройка, направленная на выработку иммуносупрессирующих факторов в отношении антигенов плода отцовского происхождения. Несмотря на то, что иммунокомпетентность материнского организма при этом в значительной степени сохраняется, имеет место физиологическое иммунодефицитное состояние, способствующее повышенной восприимчивости к инфекциям и утяжелению их клинического течения (Гуртова Б.Л. и др., 1994; Сухих Г.Т., Ванько B.JL, 2003; Фризе К., Кахель В., 2003; Ranpura S. et al., 1998; Harper S.A. et al., 2004; Jamieson D.J. et al, 2006). В свою очередь, инфекция усугубляет имеющиеся иммунологические расстройства и повышает риск перинатальной заболеваемости и смертности матери и ребенка.

Наиболее часто у беременных инфекция локализуется в верхних дыхательных путях, в том числе в околоносовых пазухах. Заболевания носа и околоносовых пазух встречаются у 16,3 % беременных женщин, что в 2 раза чаще, чем в общей популяции (Джаббаров К., 1992). Обращает на себя внимание тот факт, что острые риносинуситы у беременных зачастую торпидны к стандартной консервативной терапии, приобретают затяжное течение, нередко являются источником инфекционной сенсибилизации нижележащих дыхательных путей и легких, а также могут быть причиной тяжелых, опасных для жизни орбитальных и внутричерепных осложнений (Джаббаров К., 1992). Возможно, неблагоприятное течение синуситов у беременных связано с особенностями иммунного ответа организма, обусловленными беременностью и отрицательным воздействием самой инфекции на иммунную систему. Научные исследования, проведенные различными учеными, выявили наличие иммунологических сдвигов, связанных с физиологической беременностью (Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003), однако лишь единичные сведения по изучению особенностей функционирования иммунной системы у больных острым риносинуситом в гестационном периоде. До настоящего времени не существует целостного представления об иммунопатологических механизмах развития острого риносинусита у беременных на системном и локальном уровнях. Изучение данного вопроса позволило бы разработать новые подходы к прогнозированию и контролю за эффективностью лечения этого контингента больных.

Цель настоящего исследования — изучить особенности иммунопатологических нарушений у больных острым риносинуситом в гестационном периоде.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить показатели врожденного и приобретенного иммунитета на системном уровне у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

2. Изучить показатели местного иммунитета у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

3. Определить содержание цитокинов у больных острым риносинуситом в гестационном периоде и вне гестации.

4. Изучить динамику показателей иммунного и цитокинового статуса у беременных и небеременных больных острым риносинуситом в процессе лечения.

Научная новизна

Впервые проведено изучение врожденного и адаптивного иммунитета у больных острым риносинуситом на фоне беременности. Показано, что у беременных с острым риносинуситом происходит усугубление характерной для гистационного периода депрессии клеточного механизма адаптивного иммунного ответа и не обеспечивается свойственная для данной патологии активация гуморального иммунного ответа на системном уровне. Не активируются фагоцитарная активность и антителопродукция на местном уровне.

Выявлена связь особенностей состояния иммунной системы больных риносинуситом в гестационном периоде с изменениями в цитокиновом статусе. Основным моментом, определяющим перестройку иммунологического гомеостаза у беременных риносинуситом, выступает сдвиг в балансе циркулирующих в крови цитокинов в сторону преобладания продукции цитокина Th2 - интерлейкина (ИЛ)-10, определяющего низкие значения показателей клеточного адаптивного иммуннного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-1(3 и активацию фагоцитоза нейтрофилов.

Показано, что депрессия клеточного адаптивного иммунитета, снижение резервных возможностей гуморального иммунного ответа на системном уровне, расстройство активации местного иммунитета, низкий уровень локального ИЛ-1(3 в сочетании с повышением ИЛ-10 в крови определяют у беременных женщин затяжное течение острого риносинусита, увеличивают риск его рецидивов и осложнений гестации.

Практическая значимость

Установление ассоциации особенностей иммунопатологических проявлений (депрессия клеточного механизма адаптивного иммунитета, снижение резервных возможностей гуморального иммунного ответа на системном уровне, расстройство активации местного иммунитета) острого риносинусита с низким уровнем выработки локального цитокина — ИЛ-ip и высоким уровнем циркулирующего ИЛ-10, определяющих у беременных больных затяжное течение воспалительного процесса в околоносовых пазухах, увеличивающих риск его рецидивов и осложнений гестации, диктует необходимость мониторирования концентрации цитокинов и показателей иммунного статуса у этого контингента больных для получения дополнительной информации по прогнозированию исхода острого риносинусита и развития угрозы прерывания беременности.

Полученные в ходе исследования данные об определяющем значении низкого уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1р в пазухах носа в затяжном течении и повышении риска рецидивов острого риносинусита у беременных могут стать теоретической предпосылкой для последующей разработки методов иммуномодулирующей терапии с использованием цитокинсодержащих препаратов для лечения этого заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У беременных с острым риносинуситом происходит усугубление характерной для гестационного процесса депрессии клеточного механизма адаптивного иммунного ответа и не обеспечивается свойственная для указанной патологии активация гуморального иммунного ответа и местного иммунитета.

2. Ключевым звеном в цитокиновом профиле беременных больных риносинуситом на системном уровне является повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, определяющего низкие значения показателей клеточного адаптивного иммунного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-ip и активацию фагоцитоза нейтрофилов.

Внедрение результатов исследования в практику

В процессе выполнения работы разработано и реализовано рационализаторское предложение (№26 от 15.09.2008) «Способ профилактики воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у беременных женщин».

Рекомендации, разработанные и предложенные автором, используются для прогнозирования осложнений беременности в МУЗ «Первая городская больница им. П.Н.Осипова» управления здравоохранения и социальной политики администрации г. Чебоксары. Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях по оториноларингологии, клинической иммунологии, патологической физиологии, акушерству и гинекологии для слушателей Института усовершенствования врачей Минздравсоцразвития Чувашской Республики (ЧР) и студентов медицинского института Чувашского государственного университета.

Изданы методические рекомендации для врачей общей практики, оториноларингологов, акушеров-гинекологов «Синуситы у беременных», утвержденные Минздравсоцразвития ЧР от 15.09.2008 г.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на заседании Республиканского научного медицинского общества оториноларингологов ЧР (Чебоксары, 2008); конференции к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Минздравсоцразвития Чувашской Республики «Вопросы клинической медицины» (Чебоксары, 2008.); научно-практической конференции, посвященной 80-летию профессора Г.М.Воронцовой «Сохранение здоровья семьи» (Чебоксары, 2009); совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии, курса оториноларингологии, курса аллергологии и иммунологии ГОУ «Институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития ЧР (Чебоксары, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Оформлено 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 109 страницах компьютерного набора, иллюстрирована 26 таблицами, 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 175 источников (65 отечественных и 110 работ зарубежных авторов).

ВЫВОДЫ

1. При остром риносинусите отмечается активация гуморального механизма адаптивного иммунитета и депрессия клеточной его составляющей. На фоне беременности у больных острым риносинуситом происходит усугубление депрессии клеточного механизма иммунного ответа и не наблюдается активация гуморального звена иммунного ответа.

2. Местный иммунитет при остром риносинусите характеризуется повышением фагоцитарной активности и продукции slgA. При сочетании синусита с гестационным процессом не происходит активации местного иммунитета.

3. Цитокиновый статус больных острым риносинуситом характеризуется повышением концентрации ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 на системном уровне и ИЛ~1р, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-8 на локальном уровне. У беременных больных происходит обусловленное процессом гестации повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10, определяющего снижение клеточного адаптивного иммунного ответа и сдерживающего в воспаленных пазухах носа продукцию ИЛ-1 р и активацию нейтрофильных фагоцитов.

4. В процессе стационарного лечения у небеременных больных наблюдается значительное повышение показателей клеточного звена адаптивного иммунитета, переключение синтеза сывороточных иммуноглобулинов с IgM и IgG на IgA, снижение активности факторов местного иммунитета и уровня провоспалительных цитокинов. У беременных пациенток в процессе лечения не происходит существенной динамики ни в одном из основных звеньев системного иммунного ответа; на местном уровне повышается фагоцитарная активность нейтрофилов и сохраняется исходный уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1р.

5. Нарушения в иммунорегуляторном и эффекторных звеньях адаптивного иммунитета определяют у беременных больных затяжное течение заболевания, увеличивают риск развития рецидивов и осложнений гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении больных острым риносинуситом в гестационном периоде следует проводить мониторинг показателей цитокинового и иммунного статуса с целью прогнозирования неблагоприятного течения и исхода заболевания.

2. Повышенная концентрация циркулирующего ИЛ-10 и сниженная концентрация локального ИЛ-ip наряду с депрессией клеточного звена адаптивного иммунного ответа являются индикатором затяжного течения острого риносинусита и риска развития его рецидивов в постстационарном периоде.