Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Особенности иммунопатогенеза и клинико-иммунологической диагностики хронической обструктивной болезни легких
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности иммунопатогенеза и клинико-иммунологической диагностики хронической обструктивной болезни легких
На правах рукописи
АФЛЯТУНОВА СВЕТЛАНА ФАНИЛЬЕВНА
ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКО-
ИММУНОЛОГНЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология 14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 8 АВГ 2011
Уфа-2011
4852190
Работа выполнена на кафедре внутренних болезней в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России»
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Ганцева
Халида Ханафиевна
доктор медицинских наук Азнабаева Лилия Фаритовна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Еникеева Светлана Ахметовна доктор медицинских наук, доцент Мавзютова Гузель Анваровна
Ведущая организация- Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России».
Защита состоится «№»11г. в // часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России»
Автореферат разослан « Л » 2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета л
Лукманова К. А.
Общая характеристика работы
Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Её легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которая обратима не полностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов [GOLD, 2008].
Хроническая обструктивная болезнь легких занимает ведущее место в структуре болезней органов дыхания, на долю которой приходится около 55 % случаев [Чучалин А.Г., 2003]. В России на сегодняшний день зарегистрировано более 2,4 млн пациентов с ХОБЛ, но предполагается, что их реальное количество более чем в 10 раз выше [Архипов В.В., 2010]. Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем возрасте, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом [Soriano J.B., Visick G.T. et al., 2005]. Наличие ХОБЛ может повышать риск и других заболеваний; это особенно выражено при сочетании ХОБЛ и рака легких [Stavern К., Aaser Е. et al., 2005]. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцерогенов [GOLD, 2008].
Хроническая обструктивная болезнь легких - полютиологичное заболевание. Имеются многочисленные исследования, посвященные этиологии, патогенезу, предложены различные способы лечения, но остаются недостаточно изученными вопросы иммунопатогенеза при изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого хронической обструктивной болезни легких.
Изучению иммунологических механизмов воспалительного процесса и его проявлений и посвящена наша работа.
Цель исследования
Определение особенностей иммунопатогенеза при хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести и сочетании её с абсцессом или раком легкого. Задачи исследования
1 Изучить клинико - иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести, в том числе при наличии сочетанной легочной патологии (рак, абсцесс легкого).
2 Изучить показатели врожденного и адаптивного иммунитета по данным общего анализа крови и иммунограммы, цитокиновую регуляцию (интерлейкин-6, моноцитарно-хемотаксический фактор - 1, интерлейкин - 4, интерферон - гамма) при изолированной форме хронической обструктивной болезни легких.
3 Определить особенности иммунного реагирования у больных с сочетанными с абсцессом или раком легкого формами хронической обструктивной болезни легких.
4 Исследовать содержание антител острого периода к вирусам семейства НегрезуМае (цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, вирус простого герпеса) в сыворотке крови у больных изолированной хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести и сочетанной с абсцессом или раком легкого.
5 На основании изученных показателей врожденного, адаптивного иммунитета, антител к вирусам семейства НегреБуМёае, разработать алгоритм дифференциальной диагностики различных форм хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести (изолированной и сочетанной с абсцессом и раком легкого).
Научная новизна
Впервые проведено исследование иммунопатогенеза хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести путем оценки количественных и функциональных показателей иммунной системы при изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого формах заболевания. Впервые описана параклиническая семиотика хронической
обструктивной болезни легких средней степени тяжести в сочетании с абсцессом и раком легкого в виде иммунологических синдромов, характеризующихся изменениями врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета. Установлены особенности иммунного реагирования у больных в виде снижения функциональной активности клеток иммунной системы (фагоцитов, Т - и В-лимфоцитов). Впервые показано значение моноцитарно-хемотаксического фактора-1 у больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести в качестве регулятора активности воспалительного процесса. Установлена сопряженность признаков активации вирусов семейства НегрезукИае с развитием сочетанных с абсцессом и раком легкого форм хронической обструктивной болезни легких. Впервые установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей иммунной системы при различных формах хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести (патенты РФ на изобретение: №2407013, №2407010, №2400149, №2407012).
Практическая значимость
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого.
Показана значимость герпесвирусной инфекции при сочетанных формах хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести.
Внедрение результатов исследования в практику
Научные положения, выводы и рекомендации работы используются в клинической практике торакального хирургического отделения Клиник ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития России», республиканского клинического онкологического диспансера, включены в программы подготовки студентов на кафедре внутренних болезней, получено 4 патента РФ на изобретение (№2407013, №2407010, №2400149, №2407012).
Положения, выносимые на защиту
1 Клинико - иммунологическими особенностями изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести являются изменения врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета.
2 Иммунопатогенез при хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется активацией факторов врожденного иммунитета (нейтрофилы, провоспалительные цитокины - моноцитарно -хемотаксический белок - 1, интерлейкин - 6), направленностью иммунного ответа по ТЫ-пути (увеличение продукции клетками крови интерферона - у, снижение интерлейкина - 4), угнетением пролиферативной способности Т-лимфоцитов и недостаточностью В - звена.
3 Иммунное реагирование у больных с сочетанными с абсцессом или раком легкого формами хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется более выраженными изменениями показателей иммунной системы: увеличением содержания в крови СБ8+ -лимфоцитов, снижением кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов, уменьшением силы взаимосвязей цитокина - моноцитарно -хемотаксического белка - 1 с показателями факторов врожденного и адаптивного иммунитета.
4 При сочетанных формах хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести наблюдается повышение частоты выявления в сыворотке крови у больных антивирусных антител острого периода как при абсцессе, так и раке легкого по сравнению с изолированной формой. У больных хронической обструктиной болезнью легких в сочетании с раком легкого в крови отмечается сочетание нескольких маркеров вирусной инфекции, наиболее частыми из которых являются антитела к цитомегаловирусной инфекции и вирусу Эпштейна - Барр.
5 Алгоритм клинико-иммунологической дифференциальной диагностики изолированной и сочетанных форм хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести включает определение в крови содержания СБ8+ - лимфоцитов, пролиферативной активности Т-лимфоцитов в реакции
бласттрансформации, маркеров цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна - Барр.
Апробация работы
Материалы исследования доложены на XIX Российском Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), конференции, посвященной актуальным проблемам управления здоровьем населения (Нижний Новгород, 2009), 74 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа, 2009), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), расширенном заседании кафедр внутренних болезней, онкологии, фтизиопульмонологии, госпитальной хирургии, факультетской терапии, терапии и сестринского дела ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития России» (Уфа, 2011), на заседании объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития России».
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 14 научных работах, из них 5 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ, новизна исследования подтверждена 4 патентами РФ на изобретение.
Объем и структура работы
Объем диссертации - 116 страниц, иллюстрирован 15 таблицами, 24 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 181 источник (105 отечественных и 76 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 90 мужчин - больных ХОБЛ средней степени тяжести. Группа контроля состояла из 24 практически здоровых лиц.
Больные ХОБЛ были разделены на 3 группы: 1-30 человек с ХОБЛ средней степени тяжести в возрасте (52,8±4,03) лет, находившихся на лечении в терапевтическом отделении Клиник ГБОУ ВПО «БПМГУ Минздравсоцразвития России»; 2-30 человек с ХОБЛ средней степени тяжести в сочетании с абсцессом легкого в возрасте (53,9±5,05) лет, проходивших лечение в отделении торакальной хирургии Клиник ГБОУ ВПО «БГМУ Минздравсоцразвития России»; 3-30 человек с ХОБЛ средней степени тяжести в сочетании с раком легкого в возрасте (54,6±0,98) лет (Республиканский клинический онкологический диспансер, г.Уфа).
Критериями исключения больных из исследования были: женский пол; возраст<40 и >60 лет; профессиональные заболевания (силикоз, профессиональный бронхит); наличие в анамнезе туберкулеза органов дыхания, типичных приступов удушья и/или атопии, других заболеваний, сопровождающихся одышкой и кашлем (бронхоэктатическая болезнь, заболевания сердца с левожелудочковой недостаточностью); дыхательная недостаточность П1 стадии; сопутствующие хронические заболевания в фазе обострения; больные с пневмонией; леченые в течение последнего года иммуномодулирующими препаратами.
Для обследования больных использовались клинические, инструментальные, иммунологические и лабораторные методы исследования.
У всех пациентов проводили сбор анамнеза, общий осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию по системам. Использовали инструментальные методы исследования (спирометрическое исследование, рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки, фибробронхоскопия, ЭКГ, ЭХО - кардиография), бактериологическое исследование мокроты.
Лабораторные методы исследования включали определение общего анализа крови, иммунограммы. Определяли популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов и маркеры их активации (СОЗ+, СБ4+, С08+, СО 16+, СО 19+, С023+, СБ25+, СБ95+, НЬА-Ш.+, С045ЯА+, С0451ЮI) с использованием моноклональных антител с двумя
флюоресцирующими метками FITC и РЕ (FITC — флюоресцеинизотиоцианат, РЕ - фикоэритрин) (BeckmanCoulter, США). Результаты учитывались на проточном цитофлюорнметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США). Анализ клеточного цикла проводился с использованием метода окрашивания ДНК клетки с помощью проточного цитофлюориметра. В данной работе использовался метод оценки апоптоза по структурным изменениям ядерной ДНК путём окрашивания клеток йодистым пропидием [Сибиряк C.B. и др., 2008]. Поглотительную активность фагоцитов определяли по способности клеток поглощать частицы латекса. Определяли функциональную активность нейтрофилов с расчетом общей фагоцитарной емкости крови (ОФЕ):
лейкоциты (абс) х фагоцитарный индекс х фагоцитарное число
ОФЬ =---
100
[www.lab7.html]. Общую окислительно - восстановительную активность нейтрофилов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [Нагоев Б.С., Оразаев Н.Г., 2000]. НСТ - тест проводили традиционным способом с расчетом индекса активации нейтрофилов (ИАН) [Карпищенко А.И, 2002].
Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бластгрансформации (РБТЛ) с использованием митогенов: фитогемагглютинин (ФГА) - для стимуляции преимущественно CD8+ -лимфоцитов, конкавалин А (КОН - А) - CD4+ - лимфоцитов, митоген лаконоса - Т - зависимых В - лимфоцитов. Для оценки роли вирусной инфекции в патогенезе ХОБЛ в сыворотке крови больных определяли наличие антител острого периода к вирусам семейства Herpesviridae класса M (IgM): вирусу простого герпеса (ВПГ) типа 1 и 2; цитомегаловирусу (ЦМВ), а также иммуноглобулинов классов G и M (IgG и IgM) к предраннему белку цитомегаловируса (ŒA), IgM к капсидному белку и IgG к раннему антигену (ЕА) вируса Эпштейна - Барр (ВЭБ) методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем ЗАО «Вектор - Бест» (Новосибирская область, Россия). Количественное определение уровня интерлейкина-6 (IL - 6) в сыворотке
крови проводили на анализаторе ACCECS 2 (Beckman Coulter, США). Для определения моноцитарно - хемотаксического белка - 1 (MCP - 1), уровня спонтанной и индуцированной (ФГА в дозе 10 мкг/мл) продукции цитокинов клетками крови (интерлейкин - 4 (IL - 4), интерферон - у (IF - у)) использовали трехфазный иммуноферментный метод с использованием тест - систем ЗАО «Вектор Бест» (Новосибирская область, Россия).
Статистическую обработку проводили путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартной ошибки показателя средней (т), критерия хи - квадрат (%2) для таблицы сопряженности 2x2 и достигнутого уровня значимости (с поправкой Иэйтса на непрерывность). При сравнении данных двух групп рассчитывали критерий Стьюдента, тогда как при сравнении трех групп и более по одному признаку применяли дисперсионный анализ и критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Производилась оценка статистики связи - отношения шансов (odds ratio, OR) и границ 95% - ных доверительных интервалов для них. Статистически значимыми различиями принимались данные при достоверности р<0,05 (www mailto: point @ statleo. tomsk. su). Для изучения взаимосвязи признаков применен корреляционный анализ с определением коэффициента парной линейной корреляции (Пирсона).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
При анализе симптомов болезни в трех группах нами были выявлены общие клинические признаки, такие как кашель, сухие хрипы, одышка. Установлены различия между группами больных ХОБЛ средней степени тяжести: боли в грудной клетке были характерны для формы, сочетанной с раком легкого (40% по сравнению с 6,67% в группе изолированной ХОБЛ, Х2=7,55, р=0,007), а кровохарканье наблюдалось лишь в данной группе. Округлая тень на рентгенограмме была более характерна для абсцесса легкого (100% по сравнению с 43,3% в группе ХОБЛ в сочетании с раком легкого, х2=21,013, р=0,0005) (рис.1).
При анализе показателей гемограммы у больных ХОБЛ было выявлено значимое увеличение абсолютного количества лейкоцитов до (8,73±0,68) х109/л против (5,71±0,26) х109/л в группе контроля (р<0,001), в
том числе сегментоядерных нейтрофилов - до (5,18±0,11) х109/л по сравнению с (3,14±0,09) х109/л в группе контроля (р<0,001), лимфоцитов - до (2,67±0,02) х109/л против (1,99±0,03) хЮ9/л в группе контроля (р<0,001), моноцитов - до (0,46±0,01) х109/л но сравнению с (0,34±0,02) х109/л в группе контроля (р<0,001).
При анализе функциональной активности нейтрофилов у больных с изолированной ХОБЛ было выявлено увеличение общей фагоцитарной емкости (ОФЕ) крови до (20,37±1,50) ед. против (9,36±1,31) ед. в группе контроля (р<0,01) и снижение резервных возможностей лейкоцитов, выявленное по показателю индуцированного индекса активации нейтрофилов (ИАН) - (0,58±0,06) против (0,80±0,01) в группе контроля (р<0,01).
Рисунок 1 - Сравнительная характеристика объективных и субъективных симптомов у больных хронической обструктивной болезнью легких в трех группах
Примечание: различие с группой контроля статистически значимо: ** - р<0,01; *** -р<0.001
Были изучены изменения содержания основных провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХОБЛ, регулирующих функциональное состояние клеток фагоцитарного звена иммунитета (МСР -1 и ГЬ - 6). При исследовании содержания МСР - 1 и 1Ь - 6 в сыворотке крови
у больных изолированной ХОБЛ средней степени тяжести было установлено статистически значимое их повышение относительно группы контроля (рис.2).
Полученные данные в сочетании с выявленным лейкоцитозом характеризуют активацию миграции фагоцитов в очаг воспаления под влиянием MCP - I и IL - 6.
Рисунок 2 - Содержание МСР-1 и 1Ь-6 в сыворотке крови у больных хронической обструктивной болезнью легких
Примечание: * различие с группой контроля статистически значимо, р<0,0э
При анализе содержания в крови цитокинов, определяющих направленность иммунного ответа (ТЫ или ТЬ2 - тип) у больных ХОБЛ было установлено увеличение стимулированной продукции П7 - у до (440,32±48,43) нг/мл против (301,22±36,72) пг/мл в группе контроля (р<0,05) при снижении спонтанной продукции 1Ь - 4 до (15,78±2,41) пг/мл по сравнению с (30,21±6,20) пг/мл в группе контроля (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о реагировании иммунной системы у больных ХОБЛ преимущественно по ТЫ - пути (рис.3).
При исследовании популяционного состава лимфоцитов установлено выраженное увеличение содержания Т -, ЫК - клеток и снижение количества В - лимфоцитов (рис.4) в крови больных ХОБЛ.
Анализ состояния 1- звена иммунитета у больных ХОБЛ показал
увеличение в крови количества Т - лимфоцитов, которое происходило в
основном за счет повышения СБ4+ - субпопуляции до (1,15+0,11) х109/л по
сравнению с (0,81±0,04) х109/л в группе контроля (р<0,01) и в меньшей
12
степени - СО8 I - лимфоцитов, что приводило к возрастанию соотношения СБ4+ / СБ8+ до (2,28±0,20) против (1,77±0,07) в группе контроля (р<0,05).
1Р-у спонт
Рисунок 3 - Продукция № - у и - 4 клетками крови больных хронической обструктивной болезнью легких (спонтанная и стимулированная ФГА) (данные приведены по отношению к группе контроля). Примечание: * различие с группой контроля статистически значимо, р<0,05
¿1. СЭ15 !■'■• V . -'- соз+
С016+
3 группа контроля ¡3 КОБ/
Рисунок 4 - Содержание лимфоцитов в крови у больных хронической обструктивной болезнью легких (%)
Примечание: различие с группой контроля статистически значимо: * - р<0,05; ** - р<0,01; ***-р<0,001
Оценка функциональной активности Т-лимфоцитов выявила признаки их ранней активации в виде увеличения содержания СВ41СВ25+ - клеток до (12,13±1,67) % по сравнению с (6Д0±2,00) % в группе контроля (р<0,05),
13
некоторое увеличение количества клеток, находящихся в - фазе (предсинтетической) клеточного цикла до (1,92±0,44) % против (1,49±0Д6)% в группе контроля (р>0,05), что свидетельствует о готовности лимфоцитов к пролиферации. В то же время, по данным реакции бласггрансформации (РБТЛ) (рис.5) у больных ХОБЛ отмечалось снижение пролиферативной способности С08+ - лимфоцитов, выявляемое по снижению фитогемагглютинин (ФГА) - зависимого ответа до (2,15±0,29) против (3,20±0,20) в группе контроля (р<0,01), что свидетельствует об отсутствии передачи активационного сигнала к пролиферации клеток.
Анализ показателей гуморального звена иммунитета у больных ХОБЛ свидетельствовал о снижении как количественных, так и функциональных параметров В-звена по сравнению с данными контроля. Отмечалось уменьшение количества СШ9+ - лимфоцитов до (7,36±1,20) % против (12,55±0,36) % в группе контроля (р<0,001), в том числе активированных -С019+СБ23+ до (3,04±0,60) % по сравнению с (6,50±0,68) % в группе контроля (р<0,001), уровня антител класса М до (0,87^=0,13) г/л против (1,75±0,23) г/л в группе контроля (р<0,01) (рис. 6).
фГА М итоге н КОН-А
лаконоса
Е5 группа контроля шХОБЛ
Рисунок 5 - Способность лимфоцитов крови к пролиферации в реакции бластгрансформации у больных хронической обструктивной болезнью легких (индекс пролиферации)
Примечание: "-различие с группой контроля статистически значимо, р<0,01
У больных ХОБЛ имело место также снижение количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови (рис. 6) -высокомолекулярных до (7,70±2,33) у.е., среднемолекулярных до (14,10±1,25) у.е. и низкомолекулярных до (63,3±6,34) у.е. по сравнению с (45,40±1,7) У-е. (р<0,001); (77,65±6,39) у.е. (р<0,001); (152,70±8,43) у.е. (р<0,001) соответственно в группе контроля. В то же время, у обследованных больных наблюдалось увеличение содержания в крови иммуноглобулинов (1§) класса А до (4,86±0,77) г/л против (2,88±0,31) г/л в группе контроля (р<0.05) (рис.6) и 1а Е до (263,58±53,18) МЕ/мл по сравнению с (75,00±6,90) МЕ/мл в группе контроля (р<0.01), что косвенно свидетельствует о напряженности иммунитета слизистых оболочек.
Рисунок 6 - Содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных хронической обструктнвной болезнью легких
Примечание: различие с группой контроля статистически значимо: * - р<0,05; ** р<0,01; ***-р<0,001
Таким образом, полученные данные отражают развитие у больных ХОБЛ иммунологических изменений, характерных для воспалительной реакции: лейкоцитоза, повышения уровня СБ4+ - лимфоцитов, соотношения СБ4+ / СБ8+, общей фагоцитарной емкости, преимущественной активации ТЫ - типа иммунного реагирования.
Сопоставление показателей иммуннои системы при изолированной ХОБЛ и при её сочетанных формах с абсцессом или раком легкого выявило их общность и вместе с тем некоторые особенности (рис.7).
Общность реакций иммунной системы при этих состояниях характеризуется развитием иммунного ответа преимущественно по ТЫ -пути. При сочетанных формах ХОБЛ наблюдалось увеличение количества СГЭ8+ - лимфоцитов в крови, тогда как при изолированной ХОБЛ повышалось количество СП4+ - лимфоцитов.
РБТЛ (PWM) * РБТЛ (ФГА)
Gl-фаза *CD4+CD25+
* CD3+CD8+ * CD3+CD4+
* CD3+
МСР-1 *
* IgA
* ЦИК низком
* ЦИК среднем
* ЦИК высоком
НСТ-сп
ИАН-инщ
NKaKT
лейкоциты *
моноциты *
ИЛ-6*
CD19+ CD19+CD23+
• - группа контроле — АБСЦЕСС -т- ХОБЛ ~Х=РАК |
Рисунок 7 - Профиль иммунного реагирования у больных хронической обструктивной болезнью легких
Примечание: * - различие с группой контроля статистически значимо в трех группах. РБТЛ (ФГА) - ответ на фитогемагглютинин; РБТЛ (PWM) - ответ на митоген лаконоса; MCP-1 - моноцитарно-хемотаксический белок-1; ИАН - индекс акгивашш нейгрофилов; Gl-фаза- предсинтетическая фаза клеточного цикла; ФИ - фагоцитарный индекс; НСТсп - тест восстановления нитросинего тетразолия спонтанный
Признаки недостаточности факторов врожденного иммунитета при сочетанных формах ХОБЛ были более выраженными. Так, при сочетании ХОБЛ с абсцессом легких, показатели метаболической активности
лейкоцитов были ниже в сравнении с изолированной формой ХОБЛ. В этой группе больных отмечалось снижение не только индуцированного ИАН до (0,54±0,05) по сравнению с (0,8±0,01) в группе контроля (р<0,001), но и спонтанной активности (НСТ - спонт) до (6,78+2,01) % против (11,40±0,40) % в группе контроля (р<0,05). Аналогичные изменения наблюдались и у больных ХОБЛ в сочетании с раком легкого: значения индуцированного ИАН у этих больных составили (0,66+0,06) по сравнению с (0,8+0,01) в группе контроля (р<0,05).
А)
СБЗ+\ СБЗ+СБ4-кч СБЗ+СБ8+\ СБ4+СБ25+ СБ4+НЪАБК4 СБ4+СБ954 С04+Я0+ С04+ЛА+ ТЖ+
Лейкоциты 0,51
VIГ Р
СБ19+СБ23+
1
1ЕЙМ
-ЦИК среднемол ЦИК низкомол 1§М ЦМВ Л§М ВПГ
МСР-1
СБ4+ЯА+ РБТЛ спонт РБТЛ СопА РБТЛ ФГА
Фагоцитарный индекс
0,59
РБТЛ (РАУМ)
ЦИКсреднемол ЦИК низкомол
СВ4+БЬАБК+
нейтрофилы% -0,39 !
МСР-1
0,24 | Моноциты
СБ 19+ СБ19+СБ23+ РБТЛ (Р\УМ)
В)
Рисунок 8 - Корреляции показателя МСР-1 с факторами иммунного реагирования у больных с изолированным ХОБЛ (А) и в сочетании ХОБЛ с абсцессом легкого (Б) или раком легкого (В)
Оценка корреляции MCP - 1 в сыворотке крови больных с изученными показателями иммунной системы выявила, что при изолированной ХОБЛ (рис.8А) отмечалась его положительная корреляция с изменениями показателей факторов врожденного и адаптивного (Т - и В - звеньев) иммунитета.
При сочетании ХОБЛ с абсцессом легкого (рис.8Б) высокий уровень MCP - 1 характеризовался наличием корреляции с изменениями показателей только фагоцитарного и Т - звеньев иммунитета. У больных ХОБЛ в сочетании с раком легкого не было выявлено статистически значимых связей MCP - 1 с другими показателями иммунной системы (рис.8В), что может говорить о нарушении регулирующего влияния MCP -1.
Определение содержания в крови антител острого периода к герпесвирусам выявило более высокую частоту их обнаружения у больных ХОБЛ с сочетанными формами заболевания (у 66,7% больных, как при абсцессе, так и при раке легкого, против 14,3% в группе контроля, %2=11,66 при р=0,001 OR=12,0) (рис.9).
Рисунок 9 - Выявляемость серологических маркеров герпесвирусных инфекций у больных хронической обструктивной болезнью легких изолированного течения и в сочетании с абсцессом или раком легкого
Примечание: различие с группой контроля статистически значимо:*** - р<0,01
Наиболее часто, по сравнению с группой контроля (9,5 % больных) выявлялись антитела острого периода к ЦМВ (у 38,0 % больных, р<0,05), реже - к ВЭБ (28,0% против 4,60% в группе контроля, р<0,05) и ВПГ (16,0%
и 0% в группе контроля, р>0,05). Оценка данных ассоциированности герпесвирусной инфекции (выявление антител к двум или трем вирусам одновременно) показала статистически значимое, по сравнению с группой контроля, увеличение частоты инфицированности только в группе больных ХОБЛ в сочетании с раком легкого (23,3%; х2=3,65 при р=0,05; 011=63,6).
Суммируя вышеизложенное, можно сделать заключение о том, что иммунопатогенез ХОБЛ характеризуется активацией факторов врожденного иммунитета (нейтрофилы, провоспалительные цитокины - МСР - 1,1Ь - 6), направленностью иммунного ответа преимущественно по ТЫ - пути (увеличение Ш - у, снижение 1Ь - 4), угнетением пролиферативной активности Т-лимфоцитов (СБ8+) и недостаточностью В - звена (низкий уровень СБ 19+, СБ19+СВ23+ - лимфоцитов, ^М, циркулирующих иммунных комплексов). Маркеры активации герпесвирусной инфекции выявлялись в большей степени в группах больных с сочетанной патологией, а наличие антител к двум и более вирусам - в группе больных ХОБЛ в сочетании с раком легкого.
На основании полученных данных был разработан алгоритм диагностики ХОБЛ средней степени тяжести для раннего выявления её сочетанных форм (рис.10). Было установлено, что среди иммунологических показателей у больных ХОБЛ наиболее значимыми для диагностики являются повышение уровня СБ8+ - лимфоцитов в крови, снижение пролиферативной способности СБ8+ - лимфоцитов (ФГА - зависимый ответ), метаболической активности нейтрофилов и наличие антител острого периода к ЦМВ и /или ВЭБ, при выявлении которых необходимо проведение обследования больных с использованием методов нейровизуализации с целью исключения очаговых изменений в легких.
Таким образом, проведенные исследования состояния иммунной системы у больных ХОБЛ позволили установить особенности иммунного реагирования, проявляющиеся активацией факторов врожденного иммунитета, недостаточности В - звена, преимущественной направленностью иммунного ответа по ТЫ - пути. При сочетанных с абсцессом или раком легкого формах ХОБЛ иммунное реагирование
отличалось повышением уровня СБ8+ - лимфоцитов в крови, снижением кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов.
Рисунок 10 - Алгоритм диагностики изолированного и сочетанных форм хронической обструктнвной болезни легких
Примечание: КТВР - компьютерная томография высокого разрешения
Выводы:
1 Клинико - иммунологическими особенностями изолированной и сочетанной с абсцессом и раком легкого хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести являются изменения врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета.
2 Иммунопатогенез хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется активацией факторов врожденного иммунитета (нейтрофилы, МК - клетки и провоспалительные цитокины -моноцитарно - хемотаксический белок - 1, интерлейкин - 6), угнетением пролиферативной активности СБ8+ - лимфоцитов, недостаточностью В -звена (низкий уровень СБ 19+, С019+СБ23+, 1цМ), направленностью иммунного ответа преимущественно по ТЫ - пути (увеличение продукции клетками крови интерферона - у, снижение интерлейкина - 4).
3 Иммунное реагирование у больных с еочетанными с абсцессом или раком легкого формами хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется более выраженными изменениями показателей состояния иммунной системы: увеличением в крови содержания СБ8+ - лимфоцитов, снижением кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов.
4 При сочетанных с абсцессом или раком легкого формах хронической обструктивной болезни легких наблюдается повышение частоты выявления у больных антивирусных антител острого периода (1^, ^С к ранним белкам вирусов) до 66,7% как при абсцессе, так и при раке легкого (по сравнению с 23,3% при изолированной форме заболевания). У больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести в сочетании с раком легкого выявляются несколько сывороточных маркеров вирусной инфекции, наиболее частыми из которых являются антитела к цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна - Барр.
5 Алгоритм клинико - иммунологической дифференциальной диагностики изолированной и сочетанных форм хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести включает определение содержания в крови СБ8+ - лимфоцитов, пролиферативной активности Т-лимфоцитов в реакции бластгрансформации, антител острого периода к цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна - Барр, что необходимо для обследования больных с целью исключения очаговых изменений в легких.
Практические рекомендации
1 Повышение количества СБ8+ - лимфоцитов, снижение пролиферативной способности СБ8+ - лимфоцитов (ФГА - зависимый ответ), метаболической активности нейтрофилов и выявление антител острого периода к ЦМВ и /или ВЭБ у больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести является основанием для назначения современных методов нейровизуализации с целью исключения сочетанных форм заболевания.
2 В случаях сочетания хронической обструктивной болезни легких с абсцессом или раком легкого необходимо исследовать больных на возможность инфицированное™ вирусами семейства Негре5ушс1ае
(цитомегаловирус и вирус Эпиггейна - Барр) для решения вопроса о необходимости комплексной терапии со включением специфических противовирусных лекарственных средств.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1 Афлятунова С.Ф., Ганцева Х.Х., Габитова Д.М. Способ дифференциальной диагностики круглых теней в легком у больных хронической обструктивной болезнью легких: патент РФ №2400149 / Бюллетень изобретений Роспатента. - 2010. - №27.
2 Афлятунова С.Ф., Ганцева Х.Х., Габитова Д.М. Способ прогнозирования развития абсцесса легкого при хронической обструктивной болезни легких: патент РФ №2407010 / Бюллетень изобретений Роспатента. - 2010. - №35.
3 Афлятунова С.Ф., Ганцева Х.Х., Габитова Д.М. Способ прогнозирования возникновения хронической обструктивной болезни легких: патент РФ №2407012 / Бюллетень изобретений Роспатента. - 2010. - №35.
4 Афлятунова С.Ф., Ганцева Х.Х., Рахматуллина И.Р. Способ прогнозирования возникновения рака легкого у больных хронической обструктивной болезнью легких: патент РФ №2407013 / Бюллетень изобретений Роспатента. - 2010. - №35.
5 Ганцева Х.Х., Габитова Д.М., Афлятунова С.Ф. К патогенетическому единству в развитии хронической обструктивной болезни легких и рака легкого / Креативная хирургия и онкология. - 2010. - №4. - С.17 - 23.
6 Ганцева Х.Х., Азнабаева Л.Ф., Афлятунова С.Ф. Герпесвирусные инфекции при хронической обстркгавной болезни легких / Фундаментальные исследования. - 2011. - №1. - С.49 - 55.
7 Азнабаева Л.Ф., Ганцева Х.Х., Афлятунова С.Ф. Моноцитарный хемотаксический фактор в иммунопатогенезе изолированной хронической обструктивной болезни легких / Креативная хирургия и онкология. - 2011. - №1. - С.85 - 89.
8 Азнабаева Л.Ф., Ганцева Х.Х., Афлятунова С.Ф. Роль герпесвирусов в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких, в том числе сочетанной с абсцессом и раком легкого / Иммунология. - 2011. - №3. - С.
9 Ганцева Х.Х., Азнабаева Л.Ф., Ханова А.К., Афлятунова С.Ф. Табакокурение - герпесвирусные инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких - рак легкого / Креативная хирургия и онкология. - 2011. -№2. - С.45 - 48.
10 Афлятунова С.Ф. Клинико-эпидемиологическая оценка иагноительных заболеваний легких в г. Уфа / Актуальные проблемы управления здоровьем населения. Сборник научных трудов, выпуск II. - Н.Новгород. - 2009. - С. 41 -45.
11 Афлятунова С.Ф. Гнойно-деструктивные заболевания легких в городе нефтеиндустрии / Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 74 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России и Году под держки и развития молодежных инициатив в РБ. - Уфа. - 2009. - Т.1. - С.35 - 37.
22
12 Ганцева Х.Х., Габитова Д.М., Афлятунова С.Ф. Хроническая обструктивная болезнь легких и рак легкого как хроническое системное прогрессирующее воспалительное заболевание курильщиков / XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов конгресса. - Москва. - 2009. - С. 372.
13 Ганцева Х.Х., Габитова Д.М., Афлятунова С.Ф. Некоторые вопросы патогенеза хронической обструтивной болезни легких / XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник трудов конгресса. - Москва. - 2009. - С.388.
14 Gantseva Kh.Kh., Aflyatunova S.F., Gabitova D.M. Clinical-immunological parallels when chronic obstructive pulmonary disease in lung cancer patients / European Journal of natural history. - 2010. - №2. - P.20 - 22.
ЛФЛЯТУНОВЛ СВЕТЛАНА ФАНИЛЬЕВНА
ОСОБЕННОСТИ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКО-
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология 14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 22.07.11 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 525. Гарнитура «Тше5Ке\у11отап». Отпечатано в типографии ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ» ИП ВЕРКО. Объем 1п.л. Уфа, Карла Маркса 12 корп. 4, т/ф: 27-27-600, 27-29-123
Оглавление диссертации Афлятунова, Светлана Фанильевна :: 2011 :: Уфа
Список сокращений и обозначений, встречающихся в тексте диссертации.
Введение.
Обзор литературы.
Глава 1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
1.1 Общее представление о ХОБЛ
1.2 Абсцесс легкого и его связь с ХОБЛ 13 1.3. Рак легкого и его связь с ХОБЛ 16 1 АПатогенетические основы развития ХОБЛ
1.5. Иммунологические основы патогенеза ХОБЛ
1.6. Вирусная инфекция при ХОБЛ 28 1.7 Роль Моноцитарно — хемотаксического белка-1 (МСР-1) в иммунопатогенезе ХОБЛ
Собственные исследования.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материалы исследования
2.2. Методы исследования '
2.2.1.Методы общеклинического исследования.
2.2.2.Инструментальные методы исследования.
2.2.3 Лабораторные методы исследования.
2.2.4.Методика статистического анализа.
2.3. Клиническая характеристика больных ХОБЛ
Глава 3. Особенности иммунного реагирования у больных ХОБЛ изолированное течение).
3.1 .Особенности реагирования фагоцитарного звена
3.2. Цитокиновая регуляция
3.3.Т-клеточные факторы иммунной системы у больных ХОБЛ
3.4. Оценка функционального состава лимфоцитов
3.5. В-клеточное звено иммунитета у больных ХОБЛ
Глава 4. Особенности иммунного реагирования у больных ХОБЛ в сочетании с абсцессом или раком легкого.
4.1 .Особенности реагирования фагоцитарного звена
4.2. Герпес-вирусы при ХОБЛ (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр)
4.3. Особенности формирования иммунной несостоятельности у больных хронической обструктивной болезнью легких (изолированной и сочетанной формах)
4.4. Алгоритм диагностики изолированной и сочетанных форм хронической обструктивной болезни легких
Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Афлятунова, Светлана Фанильевна, автореферат
Актуальность темы
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Её легочная составляющая характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которая обратима не полностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов [Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2009].
Хроническая обструктивная болезнь легких занимает ведущее место в структуре болезней органов дыхания, на долю которой приходится около 55 % случаев [Чучалин А.Г., 2003]. В России на сегодняшний день зарегистрировано более 2,4 млн пациентов с ХОБЛ, но предполагается, что их реальное количество более чем в 10 раз выше [Архипов В.В., 2010]. Поскольку ХОБЛ обычно развивается у длительно курящих лиц в среднем возрасте, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанными или с курением, или с возрастом [Soriano J.B., Visick G.T. et al., 2005]. Наличие ХОБЛ может повышать риск и других заболеваний; это особенно выражено при сочетании ХОБЛ и рака легких [Stavern К., Aaser Е. et al., 2005]. Пока не установлено, обусловлена ли эта взаимосвязь общими факторами риска (например, курением), участием генов, определяющих склонность к заболеваниям, или нарушением выведения канцерогенов [Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2009].
Хроническая обструктивная болезнь легких - полиэтиологичное заболевание. Имеются многочисленные исследования, посвященные этиологии, патогенезу, предложены различные способы лечения, но остаются недостаточно изученными вопросы иммунопатогенеза при изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого хронической обструктивной болезни легких.
Изучению иммунологических механизмов воспалительного процесса и его проявлений и посвящена наша работа.
Цель, исследования
Определение особенностей иммунопатогенеза при хронической обструктивной' болезни легких средней степени тяжести и сочетании её с абсцессом или раком легкого.
Задачи исследования
1 Изучить клинико - иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести; в том числе при наличии сочетанной легочной патологии (рак, абсцесс легкого).
2 Изучить показатели врожденного и адаптивного иммунитета по данным общего анализа крови и иммунограммы, цитокиновую регуляцию (интерлейкин-6, моноцитарно-хемотаксический фактор - 1, интерлейкин - 4, интерферон - гамма) при- изолированной форме хронической обструктивной болезни легких.
3 Определить особенности иммунного реагирования у больных сочетанными с абсцессом или раком легкого формами хронической обструктивной болезни легких.
4 Исследовать содержание антител острого периода к вирусам семейства Негрезутёае (цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, вирус простого герпеса) в сыворотке крови у больных изолированной хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести и сочетанной с абсцессом или раком легкого. •
5 На основании изученных показателей врожденного и адаптивного иммунитета, антител к вирусам семейства Негрезутс1ае разработать алгоритм дифференциальной диагностики различных форм хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести (изолированной и сочетанной с абсцессом и раком легкого).
Научная новизна работы
Впервые проведено исследование иммунопатогенеза хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести путем оценки количественных и функциональных показателей иммунной системы при изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого формах заболевания. Впервые описана параклиническая семиотика хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести в сочетании с абсцессом или раком легкого в виде иммунологических синдромов, характеризующихся изменениями врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета. Установлены особенности иммунного реагирования у больных в виде снижения функциональной активности клеток иммунной системы (фагоцитов, Т - и В-лимфоцитов). Впервые показано значение моноцитарно-хемотаксического фактора-1 у больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести в качестве регулятора активности воспалительного процесса. Установлена сопряженность признаков активации вирусов семейства Негрезутс1ае с развитием сочетанных с абсцессом или раком легкого форм хронической обструктивной болезни легких. Впервые установлена диагностическая значимость определения отдельных показателей иммунной системы при различных формах хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести (патенты РФ на изобретение: №2407013, №2407010, №2400149, №2407012, положительное решение о выдаче патента на изобретение от 8.08.2011, заявка №2010152094/15 (075361)).
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести изолированной и сочетанной с абсцессом или раком легкого.
Показана значимость герпес-вирусной инфекции при сочетанных формах хронической, обструктивной болезни легких средней степени тяжести.
Внедрение результатов исследования в практику
Научные положения, выводы и рекомендации работы используются в клинической практике торакального хирургического отделения Клиник ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России, отделения торакальной онкологии Республиканского клинического онкологического диспансера, включены в. программы подготовки студентов на кафедре внутренних болезней, получено 4 патента РФ на изобретение (№2407013, №2407010, №2400149, №2407012) и 1 положительное решение о выдаче патента на изобретение от 8.08.2011, заявка №2010152094/15 (075361)).
Основные положения, выносимые на защиту
1 Клинико - иммунологические проявления хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуются изменениями врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета в виде активации нейтрофилов и продукции провоспалительных цитокинов - моноцитарно-хемотаксического белка-1, интерлейкина-6, интерферона-у, снижение синтеза интерлейкина-4, угнетении пролиферативной способности Т-лимфоцитов и недостаточности В - звена.
2 Сочетанные с абсцессом или раком легкого формы хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести проявляются более выраженными изменениями показателей иммунной системы: увеличением содержания в крови СБ8+ - лимфоцитов, снижением кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов, уменьшением силы взаимосвязей цитокина - моноцитарно — хемотаксического белка - 1 с показателями факторов врожденного и адаптивного иммунитета и наличием антивирусных антител острого периода. У больных сочетанной с раком легкого хронической обструктивной болезнью легких в крови наблюдается наличие антител к двум и более вирусам, наиболее частыми из которых являются антитела к цитомегаловирусной инфекции и вирусу Эпштейна - Барр.
3 Алгоритм ьслинико-иммунологической диагностики хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести> включает определение в крови содержания СБ8+ - лимфоцитов, пролиферативной активности Т-лимфоцитов- в' реакции бласттрансформации, маркеров цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна - Барр.
Апробация работы«
Материалы исследования доложены: на XIX Российском Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), конференции, посвященной актуальным проблемам управления здоровьем населения (Нижний Новгород, 2009), 74 республиканской научной конференции студентов и молодых ученых (Уфа, 2009), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), расширенном заседании кафедр внутренних болезней, онкологии, фтизиопульмонологии, госпитальной хирургии, факультетской терапии; терапии и сестринского дела ГЪОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России (Уфа, 2011), заседании объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 5 -в рецензируемых научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ, новизна исследования подтверждена 5 патентами РФ на изобретение.
Объем и структура диссертационной работы
Диссертация изложена на 132 страницах, иллюстрирована 21 таблицами, 27 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций,
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности иммунопатогенеза и клинико-иммунологической диагностики хронической обструктивной болезни легких"
Выводы
1 Клинико - иммунологическими особенностями изолированной и сочетанной с абсцессом и раком легкого хронической обструктивной'болезни легких средней степени тяжести являются изменения врожденного и адаптивного противоинфекционного иммунитета.
2 Иммунопатогенез хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется активацией факторов врожденного иммунитета (нейтрофилы, NK - клетки и провоспалительные цитокины — моноцитарно - хемотаксический белок - 1, интерлейкин - 6), угнетением пролиферативной активности CD8+ - лимфоцитов, недостаточностью В -звена (низкий уровень CD19+, CD19+CD23+, IgM), направленностью иммунного ответа преимущественно по ТЫ - пути (увеличение продукции клетками крови интерферона - у, снижение интерлейкина - 4).
3 Иммунное реагирование у больных с сочетанными с абсцессом или раком легкого формами хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести характеризуется более выраженными изменениями показателей состояния иммунной системы: увеличением в крови содержания CD8+ - лимфоцитов, снижением кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов.
4 При сочетанных с абсцессом или раком легкого формах хронической обструктивной болезни легких наблюдается повышение частоты выявления у больных антивирусных антител острого периода (IgM, IgG к ранним белкам вирусов) до 66,7% как при абсцессе, так и при раке легкого (по сравнению с 23,3% при изолированной форме заболевания). У больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести в сочетании с раком легкого выявляются несколько сывороточных маркеров вирусной инфекции, наиболее частыми из которых являются антитела к цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна - Барр.
5 Алгоритм клинико - иммунологической дифференциальной диагностики изолированной и сочетанных форм хронической обструктивной болезни легких средней степени тяжести включает определение содержания в крови СБ8+ - лимфоцитов, пролиферативной активности Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации, антител острого периода к цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна - Барр, что необходимо для обследования больных с целью исключения очаговых изменений в легких.
Практические рекомендации
1 Повышение количества СБ8+ - лимфоцитов, снижение пролиферативной способности СБ8+ - лимфоцитов (ФГА — зависимый ответ), метаболической активности нейтрофилов и выявление антител острого периода к цитомегаловирусу и /или вирусу Эпштейна - Барр у больных хронической обструктивной болезнью легких средней степени тяжести является основанием для назначения современных методов нейровизуализации с целью исключения сочетанных форм заболевания.
2 В случаях сочетания хронической обструктивной болезни легких с абсцессом или раком легкого необходимо исследовать больных на возможность инфицированности вирусами семейства Негрезутс1ае (цитомегаловирус и вирус Эпштейна - Барр) для решения вопроса о необходимости комплексной терапии со включением специфических противовирусных лекарственных средств.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Афлятунова, Светлана Фанильевна
1. Абдурахманова, И.С. Иммунные механизмы воспаления при хронической обструктивной болезни легких тяжелой стадии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2010. - 20 с.
2. Абросимов, В.Н. Выносливость дыхательной мускулатуры у больных хронической обструктивной болезнью легких пожилого возраста /
3. B.Н. Абросимов, Е.А. Алексеев, И.Б. Пономарев // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань, 2007.1. C. 245.
4. Абсцесс легкого / А.И. Синопальников, М.Б. Миронов, A.A. Зайцев, A.B. Макаревич // Лечащий врач. 2008. - № 8. - С. 14-18.
5. Авдеев, С.Н. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью / С.Н. Авдеев, А.Г. Шанина, А.Г. Чучалин // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005. - № 3. -С. 23 -25.
6. Авдеев, С.Н. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации / С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова // Пульмонология. -2008.-№ 1.-С. 5- 13.
7. Аверьянов, A.B. Хроническая обструктивная болезнь легких с частыми обострениями: возможные пути решения проблемы / A.B. Аверьянов, К.А. Зыков // Справочник поликлинического врача. 2009. - № 2. -С. 38-42.
8. Азова, М.М. Роль вируса Эпштейна-Барр в возникновении и развитии опухолевых заболеваний и иммунопатологических состояний / М.М. Азова, О.Б. Гигани, О.О. Гигани // Естествознание и гуманизм. — Томск, 2006. Т. 3, вып. 3. - С. 49 - 50.
9. Анализ таблиц сопряженности 2x2 с вычислением статистик связи (с поправкой Иэйтса) Электронный ресурс. Доступно из URL: http://www mailto: point@ statleo. tomsk. su.
10. Архипов, B.B. Хроническая обструктивная болезнь легких: фармакоэкономические аспекты / В.В. Архипов // Пульмонология. 2010. - № 4.-С. 99- 104.
11. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Самара, 2008. 42 с.
12. Бабанов, С.А. Эпидемия табакокурения / С.А. Бабанов // Врач. -2006.-№3.-С. 45-48.
13. Бисенков, JI.H. Острые инфекционные деструкции легких / JI.H. Бисенков // Торакальная хирургия. СПб., 2004. - С. 341 - 383.
14. Бисенков, JI.H. Хирургия острых инфекционных деструкций легких / JI.H. Бисенков, В.И. Попов, С.А. Шалаев. СПб., 2003. - 400 с.
15. Бисенков, JI.H. Хронические абсцессы легких / JI.H. Бисенков // Торакальная хирургия. СПб., 2004. - С. 383 - 392.
16. Блашенцова, С.А. Ультразвуковой и рентгенологический методы в диагностике острых гнойных абсцессов легких / С.А. Блашенцова // Медицинская визуализация. 2001. - № 2. - С.34 - 38.
17. Борисова, A.M. Новые подходы к изучению иммунодефицитных состояний при хронических неспецифических заболеваниях органов дыхания / A.M. Борисова// Терапевтический архив. 1991. - Т. 63, № 10. - С. 4 - 14.
18. Визель, И.Ю. Оценка состояния больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в период семилетнего наблюдения / И.Ю. Визель, Е.И. Шмелев, A.A. Визель // Пульмонология. 2008. - № 4. - С. 41 - 46.
19. Воробьев, A.A. Иммунология и аллергология: цветной атлас / A.A. Воробьев, A.C. Быков, A.B. Караулов. М.: Практическая медицина, 2006. — 287 с.
20. Выработка интерферона G и интерлейкина 4 тимоцитами человека in vitro Электронный ресурс. / Н.И. Шарова, М.М. Литвина, C.B. Шевелев,
21. A.Х. Дзуцев, A.A. Ярилин // Цитокины и воспаление. 2002, № 4. — Доступно из URL: http://www.cytokines.ru/2002/4/Art2.php.
22. Герасименко, Н.Ф. Борьба с курением в России / Н.Ф. Герасименко // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина. 2006. - Т. 17, № 2: прил. 1. - С. 8 - 9.
23. Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких: пересмотр 2008 г. -М., 2009. 100 с.
24. Гостищев, В.К. Инфекции в хирургии: руководство для врачей /
25. B.К. Гостищев. М.: Гэотар - Медиа, 2007. - 754 с.
26. Гриненко, А.Я. Факторы риска возникновения рака легкого / А.Я. Гриненко, В.В. Грызунов, A.A. Лобжанидзе // Вестник хирургии. 2000. - Т. 159, №4. -С. 108-112.
27. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в странах СНГ в 2005г. / М.И.
28. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российской академии медицинских наук;» 2007.-№ 11. С.45 - 49.
29. Давыдов, М.И. Современное состояние и проблемы онкологи^ у М.И. Давыдов // Врач. 2006. - № 13. - С. 3 - 7.
30. Дзюблик, А.Я. Спектр возбудителей обострения ХОБЛ / A.j^j
31. Дзюблик // Сборник трудов XVII Национального конгресса дыхания.1. Казань, 2007. С. 242.
32. Дубровина, В.В. Некоторые механизмы атерогенеза, клинщсо-иммунологические показатели и их динамика в процессе лечения у больтгкхх хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. .канд. Мед наук. Пермь, 2006. - 23 с.
33. Ершов, Ф.И. Интерфероны и их индукторы / Ф.И. Ершов, O.pj Киселев. М.: Гэотар - Медиа, 2005. - 356 с.
34. Зырянов, Б.Н. Рак легкого. Новые подходы в диагностике и лечении / Б.Н. Зырянов, B.C. Сиянов, С.А. Величенко. Томск, 1997. - 346 о
35. Исаков, В.А. Гепес-вирусная инфекция: рекомендации для врачей / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб., 2006. - 96 с.
36. Караулов, A.B. Иммунология внебольничных пневмоний / A.IB Караулов // Пневмония. М.: Экономика и информатика, 2002. - С.67 - 93.
37. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии / A.JJ Карпищенко. СПб.: Интермедика, 2002. - 600 с.
38. Княжеская, Н.П. Хронические обструктивные заболевания легких Новые возможности в лечении: технология модулит. — М., 2010. — 28 с.
39. Кокосов, А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: монография / А.Н. Кокосов. СПб., 2002. - 288 с.
40. Краева, В. Бронхообструктивный синдром / В. Краева // Врач. 2010. № 10. - С. 27 - 29.
41. Кускова, Т.К. Семейство герпес вирусов на современном этапе / Т.К. Кускова, Е.Г. Белова // Лечащий Врач. - 2004. - № 5. - С. 6-11.
42. Кухтина, Н.Б. Моноцитарный хемотаксический белок-1 (МСР-1) как фактор воспаления при атерогенезе. Разработка пептидного ингибитора МСР-1 / Н.Б. Кухтина. М., 2009. - 107 с.
43. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга, 2003. — 442 с.
44. Лепилов, A.B. Острый абсцесс и гангрена легкого: патоморфологические варианты и фибринообразование / A.B. Лепилов, Ю.Г. Мотин, А.П. Бочкарев // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. 2007. - № 6. - С. 241 - 245.
45. Лещенко, И.В. Обострение хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко. — М., 2005. 16 с.
46. Луговская, С.А. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов / С.А. Луговская, М.Е. Почтарь, H.H. Тупицын. Тверь: Триада, 2005.-168 с.
47. Мавзютова, Г.А. Этиопатогенетические механизмы иммунных нарушений при внебольничной пневмонии и их коррекция: автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Уфа, 2010. - 47 с.
48. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике / В.В. Меньшиков. М.: Медицина, 1987. - 292 с.
49. Михалева, О.О. Особенности зашиты организма при хронической обструктивной болезни легких в зависимости от характера бактериальной и микотической сенсибилизации: автореф. дис. . канд. мед. наук. — Уфа, 2008.- 24 с.
50. Никуличева, В.И. Состояние иммунитета у больных ХОБЛ при различных изменениях в бронхах / В.И. Никуличева, О.О. Михалева, Д.Г. Баталова // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2007. - С. 232.
51. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. — М.: Витебск, 1996. — 281 с.
52. Овчаренко, С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Русский медицинский журнал. 2003. - № 4. - С. 160 - 163.
53. Овчаренко, С.И. Тяжелое обострение хронической обструктивной болезни легких и его лечение с применением небулизированного будесонида / С.И. Овчаренко, П.А. Арсланова // Consilium Medicum. 2009. - Т. 11, № 3.-С. 5 - 9.
54. Определение уровня фагоцитоза Электронный ресурс. Доступно из URL: http://www. Iab7. html.
55. Отчет НИИ физ.-хим. медицины МЗ РФ / И.К. Малашенкова, А.Н. Рославцева, Ж.Ш. Сарсания, О.А. Азизова. — М., 2001. 5 с.
56. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях / С.В. Сибиряк, С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А. Черешнев. Екатеринбург, 2008. -59 с.
57. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин. М.: Медицина, 2003. - 288 с.
58. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51 - 52.
59. Покровская, М.С. Герпес-вирусные инфекции / М.С. Покровская. -URL: http://wwwlages-lab.ru/aiticle4. htm.
60. Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / Т.В. Викторова, Ш.З. Загидуллин, О.В. Байнак и др. // Пульмонология. -2004.-№ 5.-С. 17-22.
61. Пономарев, И.Б. Сила респираторных мышц у больных ХОБЛ пожилого возраста / И.Б. Пономарев // Сборник трудов XVII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань, 2007. С. 245.
62. Попова, Е. Табакокурение и риск рака / Е. Попова // Врач. 2006. -№12.-С. 10-13.
63. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких / A.B. Безлепко, Е.А. Безлепко, В.Е. Ефимова, Н.К. Захарова // Пульмонология. 2009. - № 4. - С. 85 - 90.
64. Рак легкого / Ш.Х. Ганцев, М.Я. Назметдинов, М.А. Мустафин и др.. М.: МИА, 2003. - 111 с.
65. Рахматуллина, И.Р. Динамика структуры онкологической заболеваемости в РБ за 1993-2002 гг. / И.Р. Рахматуллина, Р.Ш. Ишмуратова / Материалы седьмой научной сессии Ассоциации онкологов Башкортостана. -Уфа, 2003.-С. 42-44.
66. Сахарова, Г.М. Табакокурение как фактор риска болезней человека / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов, С.А. Андреева // Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. М., 2007. - Т. 2. - С. 771 - 782.
67. Сепиашвили, Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза / Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2003. - Т. 4, № 2. - С. 5 - 14.
68. Синопальников, А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Внебольничные инфекции дыхательных путей / под ред. А.И. Синопальникова. М., 2007. - С. 267 - 294.
69. Системная энзимотерапия в лечении больных ХОБЛ / О.Ю. Стулова, Н.Ю. Марачева, E.H. Калманова, З.Р. Айсанов // Атмосфера: Пульмонология и аллергология. 2006. - № 1 (20). - С. 51 — 54.
70. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации / РБОФ «Качество жизни». М.: НИИ КЭФФ, 2009. - 30 с.
71. Стандартное эпидемиологическое определение случая острого абсцесса / Р.В. Хохряков, В.И. Сергевнин, М.Ю. Мезенцев, П.С. Гусманова // Вестник уральской медицинской академической науки. — 2010. № 2. -С. 59-61.
72. Степанян, И.Э. Современные возможности лечения хронической обструктивной болезни легких: бронхорасширяющие средства продленного действия / И.Э. Степанян // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 3. - С. 1 -8.
73. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов крови у пожилых пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких / Н.И. Кубышева, Л.Б. Постникова, A.B. Жогота и др. // Клиническая геронтология. 2007. - № 7. - С.17 - 21.
74. Тимоген в терапии хронических неспецифических заболеваний легких и пневмоний.' — М., 2009. — 15 с.
75. Трахтенберг, А.Х. Особенности диагностики и лечения рака легкого / А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, С.А. Седых // Пульмонология. -2008.-№4.-С. 5-17.
76. Трахтенберг, А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов. -М.: Гэотар Медиа, 2009. - 655 с.
77. Трофимов, В.И. Профилактика обострений ХОБЛ, вызванных вирусной инфекцией / В.И. Трофимов, В.Н. Марченко // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, № 19. - С. 1227 - 1230.
78. Тюляндин, С.А. Практическая онкология: избранные лекции / С.А. Тюляндин, В.М. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. - 784 с.
79. Фисенко, В.П. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности различий и сходства / В.П. Фисенко, Н.В. Чичкова // Врач. 2008. - № 5. - С. 6 - 10.
80. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Новости науки и техники.- 2000. № 8. - С. 73 - 80.
81. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов. М.: Гэотар-Медиа, 2006.-311 с.
82. Хаитов, P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов. М.: ВИНИТИ РАН, 2001. - 223 с.
83. Хайдуков, C.B. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение / C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка. Челябинск: ЧГМА, 2008. - 196 с.
84. Хахалин, JI.H. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике / JI.H. Хахалин // Consilium medicum. 2000. — T. 2, № 2. - С. 94 - 98.
85. Цветкова, О. Курение и хроническая обструктивная болезнь легких / О. Цветкова // Врач. 2006. - № 4. - С. 31 - 33.
86. Цитогенетические варианты дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия при хронических воспалительных заболеваниях легких / Е.А. Коган, Парамонова Н.Б. и др.. // Архив патологии. 2003. - № 4. - С. 12- 18.
87. Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. I, № 2. - С. 17 - 22.
88. Чернеховская, Н.Е. Бронхоскопия / Н.Е. Чернеховская // Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. — М., 2007. — Т. I. С. 325 -338.
89. Чернышев, В.А. Иммунофизиология / В.А. Чернышев. — Екатеринбург, 2002. 258 с.
90. Черняк, А.В. Ранняя диагностика ХОБЛ / А.В. Черняк // Consilium medicum. 2008. - Экстравыпуск: Эпидемиология, диагностика и лечение хронической обструктивной болезни легких — мировые тенденции и российские особенности: материалы симпозиума. - С. 15.
91. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М.: ФГУМНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2006. - 248 с.
92. Чиссов, В.И. Избранные лекции по клинической онкологии / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. М., 2000. - 736 с.
93. Чучалин, А.Г. Актуальные вопросы пульмонологии / А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 2. - С. 53 - 58.
94. Чучалин, А.Г. Болезни легких курящего человека / А.Г. Чучалин // Терапевтический архив. 1998. -№3.-С. 5-13.
95. Чучалин, А.Г. Болезни легких у курящих / А.Г. Чучалин // Медицинская сестра. 2001. - № 5. - С. 10 - 12.
96. Чучалин, А.Г. Бремя хронической обструктивной болезни легких и проект ВОЗ GARD в России / А.Г. Чучалин // Consilium medicum. 2010. -Экстравыпуск: Материалы XVII Российского национального конгресс «Человек и лекарство», 12-16 апреля 2010 г. - С. 19-21.
97. Чучалин, А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. — М., 2001. 39 с.
98. Чучалин, А.Г. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика хронической обструктивной болезни легких, вызванной курением табака: методические рекомендации / А.Г. Чучалин. — М., 2003. — 48 с.
99. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2008. - № 2. -С. 5-14.
100. Чучалин, А.Г. Хронические обструктивные болезни легких / А.Г. Чучалин. М.: Изд-во БИНОМ, 2000. - 510 с.
101. Шварцбурд, П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции / П.М. Шварцбурд // Вопросы онкологии. 2006. - Т. 52, № 2. - С. 137.
102. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. — М., 2007. Т. І.-С. 597-651.
103. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Национальное руководство. Пульмонология. М.: Гэотар-Медиа, 2009. - С. 303 - 360.
104. Яковлева, Н.Н. Состояние классического и альтернативного путей активации Т-лимфоцитов при хроническом бронхите / Н.Н. Яковлева, М.Ф. Никонова, М.М. Литвина // Иммунология. 1994. - № 1. - С. 22 - 26.
105. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.
106. Ярилин, А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Новости науки и техники. Сер. Медицина. 2000. - № 8. - С. 66 - 72.
107. Abnormal peripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD / W.D. Kim, W.S. Kim, Y. Koh et al. // Chest. 2002. - Vol. 122, №2.- P. 437-444.
108. Alveolar macrophages have a protective anti-inflammatory role during pneumococcal pneumonia / S. Knapp, J.C. Leemans, S. Florquin et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - Vol. 167. - P. 171 - 179.
109. ATS/ERS. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Europ. Respir. J. 2004. -Vol. 23. - P. 932-946.
110. Barnes, P.J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir. J. -2003. Vol. 22. - P. 672 - 688.
111. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Pharmacol. Rev. 2004. - Vol. 56, №4. - P. 515 - 48.
112. Baron, J.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cancer prevention / J.A. Baron, R.S. Sandler // Annu Rev. Med. 2000. - Vol. 51. - P. 511-523.
113. Boman, C. Shedding new light on wood smoke: a risk factor respiratory health / C. Boman // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 446 -447.
114. Cancer mortality in a cohort of asbestos textile workers / E. Pira, C. Pelucchi, L. Buffoni et al. // Br. J. Cancer 2005. - Vol. 92. - P. 580 - 586.
115. Catabolic/anabolic balance and muscle wasting in patients with COPD / R. Debigare, K. Marcuis, C.H. Cote, R.R. Trembley // Chest. 2003. - Vol. 124, №1.-P. 1-4.
116. Celli, B.R. ATS/ERS Task Force. Standards forthe diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B.R. Celli, W. MacNee // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 23. - P. 932 - 946.
117. Celli, B.R. Predicting Mortality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / B.R. Celli // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173. - P. 1298 - 1299.
118. Cellular and Structural Bases of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / M. Saetta, G. Turato, P. Maestrelli et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol. 163, №6.-P. 1304- 1309.
119. Clinical Laboratory Methods for Detection of Cellular Immunity / D.P. Stites, A.I. Terr, T.G. Parslow et al. // Basic and Clinical Immunology. Lange Med. Pub. Stemford, 1994. - P. 195-212.
120. Community-acquired pneumonia: impact of immune status / T.E. McManus, A.-M. Marley, N. Baxter et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.-Vol. 152.-P. 1309- 1315.
121. Cosio, M.G. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells / M.G. Cosio, J. Majo // Chest. 2002. - Vol. 121, № 5. - P. 160- 165.
122. Cytokines and'dietary energy restriction in stable chronic obstructive pulmonory disease patients / I. Godoy, A. Campana, R. Geraldo, C.R. Padovani // Eur. Resir. 2003. - Vol. 22. - P. 920 - 925.
123. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease / K. Ito, M. Ito, W.M. Elliott et al. // N. Engl. J. Med. 2005. -Vol. 352.-P. 1967- 1976.
124. Deleo, F.R. Modulation of phagocyte apoptosis by bacterial pathogens / F.R. Deleo // Apoptosis. 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 399 - 413.
125. Early Emphysema in Patients with Anorexia Nervosa / H.O. Coxson, H.T. Chan Ida, J.R. Mayo et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170,№7. -P. 748-752.
126. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease / K.R. Chapman, D.M. Mannino, J.B. Soriano et al. // Eur. Respir. J. 2006. -Vol. 27.-P. 188-207.
127. Ezzati, M. Indoors air pollution and health in developing countries / M. Ezzati // Lancet. 2005. - Vol. 266, № 9480. - P. 104-106.
128. Gabay, C. Interleukin-6 and chronic inflammation / C. Gabay // Arthrit.
129. Res. Ther. 2006. - Vol. 8, № 2. - P. 3.i
130. Gaines, H. A new method measuring lymphoproliferation at the single-cell level in whole blood cultures by flow cytometry / H. Gaines, L. Anddersson, G. Biberfeld // J. Immun. Methods. 1996. - Vol. 195. - P. 63 - 72.
131. Garcia-Rodriguez, L.A. Reduced risk of colorectal cancer among long-term users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs / L.A. Garcia-Rodriguez, C. Huerta-Alvarez // Epidemiology. 2001. - Vol. 12. - P. 88 -93.
132. Global Initiative on Obstructive Lung Diseases (GOLD) classification of COPD and incident lung cancer: findings from a cohort study / M.D. Mannino, D. Doherty, A.S. Buist, F. Holguin // Lung Cancer. N.Y., 2004. - 99 p.
133. Gnoevykh, V. New markers of early functional disorders in healthy smokers / V. Gnoevykh, A. Butov // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24, № 48. - P. 249 - 250.
134. Gompertz, S. Inflammation role of the neutrophil and the eosinophil / S. Gompertz, R.A. Stockley // Semin. Respir. Infect. - 2000. - Vol. 15, № 1. - P. 14 -23.
135. Greenberg, S.B. Respiratory consequences of rhinovirus infection / S.B. Greenberg // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol. 10, № 163. - P. 278 - 284.
136. Henderson, B.E. Toward the primary prevention of cancer / B.E. Henderson, R.K. Ross, M.C. Pike // Sci. Mad. 2001. - Vol. 254, № 5033. - P. 1131 - 1138.
137. High levels of Epstein-Barr virus in COPD / Т.Е. McManus, A.-M. Marley, N. Baxter et al. // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31. - P. 1221 - 1226.
138. Hogg, J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease / J.C. Hogg // Lancet. 2004. - Vol. 364, № 9435. - P. 709 -21.
139. Hypothesis / A.G.N. Augusti, W. MacNee, K. Donaldson, M. Cosio // Thorax. 2003. - Vol. 58, № 10. - P. 832 - 834.
140. Increased production of TGF-beta and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD / S.J. Hodge, G.L. Hodge, P.N. Reynolds et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003. - Vol. 285. - P. 492 -499.
141. International variation in the prevalence of COPD (the BOLDStudy): a population based prevalence study / A.S. Buist, M.A. McBurnie, W.M. Vollmer et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 741 - 50.
142. Lung cancer risk among German male uranium miners: a cohort study, 1946-1998 / B. Grosche, M. Kreuzer, M. Kreisheimer et al. // Br. J. Cancer. -2006. Vol. 95, № 9. - P. 1280 - 1287.
143. Lung function, smoking and mortality in a 26-year follow-up of healthy middle-aged'males / K. Stavem, E. Aaser, L. Sandvik, J.V. Bjornholt, G. Erikssen, E. Thaulow et al. // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, №4. - P. 618 - 25.
144. MacNee, W. Oxidative stress and Lung inflammation in air ways disease / W. MacNee // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 429. - P. 195 - 207.
145. MacNee, W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in f chronic obstructive pulmonary / W. MacNee // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. -Vol. 2, № 1. P. 50-60.
146. Magnussen, H. Noninvasive monitoring of airway inflammation / H. Magnussen, F.E. Hayrgreave // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 1 - 2.
147. Man, S.F. Effects of corticosteroids on systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / S.F. Man, D.D. Sin // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. - Vol. 2, № 1. - P. 78 - 82.
148. Marcus, S.E. Assist-American Stop Smoking Interventional Study for cancer prevention. Shaping the future of tobacco prevention and control / S.E. Marcus // NCI Tobacco control monograph series. 2005. - № 16. — 576 p.
149. Mechanisms of lung cancer / E.N. Imyanitov, E.Sb. Kuligina, E.V. Belogubova et al. // Drug. Discov. Today Dis. Mech. 2005. - Vol. 2. - P. 213 -223.
150. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): on overview / S.L. Deshmane, S. Kremlev, S. Amini, B.E. Sawaya // J. Interferon Cytokine Res. -2009.-Vol. 29.-P. 313-26.
151. Multiple inflammatory hits and the pathogenesis of severe airway disease / I. Pavord, S. Birring, M. Berry et al. // Eur. Respir. J. 2006. - Vol. 27. -P. 884- 888.
152. Papi, A. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations / A. Papi // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006.-Vol. 173, №10.-P. 1114-21.
153. Pare, P.D. Pathophysiological process in chronic obstructive pulmonary disease, in book / P.D. Pare // The Role of Anticholinergics in COPD and Chronic Asthma Text. London, 1997. - P. 19-30.
154. Park, B.H. Infection and nitroblue-tetrazolium reduction by neutrophils: A diagnostic acid. / B.H. Park, S.M. Fikrig, E.M. Smithwick // Lancet. 1968. - Vol.2, №7567. - P.532-534.
155. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care / J.B. Soriano, G.T. Visick, H. Muellerova, N. Payvandi, A.L. Hansell //Chest. -2005. Vol. 128, №4. -P.2099 - 107.
156. Perforin expression and cytotoxic activity of sputum CD8+ lymphocytes in patients with COPD / G. Chrysofakis, N. Tzanakis, D. Kyriakoy et al.//Chest. 2004. - Vol. 125, № 1. - P. 71 - 76.
157. Predominant TH1 cytokine pattern in peripheral blood from subjects with chronic obstructive pulmonary disease / M. Majori, M. Corradi, A. Caminati et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 458 - 462.
158. Proctor, R.N. Tobacco and the global lung cancer epidemic / R.N. Proctor // Nat. Rev. Cancer. 2001. - Vol. 1. - P. 82 - 86.
159. Rahman, I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms / I. Rahman // Cell Biochem. Biophys. 2005. - Vol. 43, № 1. - P. 167 - 88.
160. Ricci-Vitiani, L. CD95/CD95L interactions and their role in autoimmunity / L. Ricci-Vitiani, C. Conticello, A. Zeuner // Apoptosis. 2000. -Vol. 5.-P. 419-424.
161. Richards, R. Cigarette smoke, metabolism and lung target cells / R. Richards // Intern. Monitor. 1991. - Vol. 2, № 4. - P. 103 - 107.
162. Sepsis induced changes of adipokines and cytokines-septic patients compared to morbidly obese patients / A. Hillenbrand, U. Knippschild, M. Weiss et al. // BMC Surgery. 2010 - Vol. 10, № 26. - P. 1471 - 2482.
163. Silverman, E.K. Genetic Epidemiology of COPD / E.K. Silverman // Chest. 2002. - Vol. 121, № 3. - P. 1 - 6.
164. Sin, D.D. The risk of osteoporosis in Caucasian men and women with obstructive airways disease / D.D. Sin, J.P. Man, S.F. Man // Amer. J. Med. 2003. -Vol. 114.-P. 10-14.
165. Stoller, J.K. Alpha-1 antitripsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 2225 - 2236.
166. Subramanian, J. Lung cancer in never smokers: a review / J. Subramanian, R. Govindan // Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25, № 5. - P. 561 - 570.
167. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda et al. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21, № 2. -P. 347 -60.
168. Systemic poly (ADP-ribose) polymerase-1 activation, chronic inflammation, and oxidative stress in COPD patients / G.J. Hageman, I. Laric, H.J. Pennings, G.R. Haenen // Europ. Respir. J. 2003. - Vol. 46. - P. 25 - 31.
169. Systemic response to ambient particulate matter: relevance to chronic obstructive pulmonary disease / S.F. Van Eeden, A. Yeung, K. Quinlam, J.C. Hogg // Proc. Amer. Thorac. Soc. 2005. - Vol. 2. - P. 61 - 67.
170. Tashkin, D.P. The role of long acting bronchodilatators in the management of stable COPD / D.P. Tashkin, C.B. Cooper // Chest. 2004. -Vol. 125.-P. 249-251.
171. The Australian Lung Foundation. 2005. Case statement: Lung cancer. Update for 2006. URL: http:// http://www.lungfoundation.com.au/sitemap (accessed 11/02/08).
172. The correlation of emphysema or airway obstruction with the risk of lung cancer: a matched case-controlled study / K. Kishi, J.W. Gurney, D.R. Schroeder et al. // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 19. - P. 1093 - 1098.
173. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial / N.R. Anthonisen, M.A. Skeans, R.A. Wise et al. // Ann. Intern. Med. 2005. - Vol. 142. - P. 233 - 239.
174. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease / D.M. Mannino, G. Watt, D. Hole et al. // Europ. Respir. J. 2006. - Vol. 27, № 3. -P. 627 - 643.
175. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis / A. Krueger, S.C. Fas, S. Baumann, P.H. Krammer // Immunol. Rev. 2003. - Vol. 193.-P. 58-69.
176. Tobacco control country profiles / O. Shafey, S. Dolwick, G.E. Guindon et al.. Second edition. - Atlanta: American Cancer Society, WHO and UICC, 2003. - 503 p.
177. Tobacco: science, policy, and public health / P. Boyle, N. Gray, J. Henningfield et al.. Oxford: Oxford University Press, 2004. - 798 p.
178. Watelet, J.B. The role of the upper airways in the protection against air pollution / J.B. Watelet, P. Van Cauwenberge, C. Bachert // The impact of Air pollution on Respiratory Health: European Respiratory Monograph. 2002. - Vol. 7 - P. 66 - 76.
179. Wedzicha, J. A. Exacerbation: etiology and pathophysiologic mechanisms / J.A. Wedzicha // Chest. 2002. - Vol. 121, № 5. - P. 1369 - 1419.
180. Wright, J.L. Vasoactive mediators and pulmonary hypertension after cigarette smoke exposure in the guinea pig / J.L. Wright, H. Tai, A. Churg // J. Appl. Physiol. 2006. - Vol. 100, № 2. - P. 672 - 8.