Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности иммуногенетической структуры популяции телеутов Кемеровской области

□03444ЭЭ8

На правах рукописи

ОСТАПЦЕВА Анна Викторовна

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПОПУЛЯЦИИ ТЕЛЕУТОВ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

14 00 36 - аллергология и иммуноло! ия

Автореферат диссертации на соискание ученой пенсии кандидата биологических наук

2 4 ИЮЛ 2008

Новосибирск - 2008

003444998

Работа выполнена в Институте экологии человека Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Андрей Николаевич Глушков

Официальные оппоненты

доктор биологических наук, профессор

кандидат биологических наук

Сергей Витальевич Сенников, ГУ НИИ Клинической иммунологии СО РАМН, г Новосибирск Алла Владимировна Шевченко, ГУ НИИ Клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, г Новосибирск

Ведущее учреждение: Государственный научный центр Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства Российской Федерации, г Москва

Защита состоится (М >> 2008 г в _часов на заседании

диссертационного совета Д 001 001 01 в ГУ ПИИ клинической иммунологии СО РАМН по адресу 630099, г Новосибирск, ул Ядринцевская, 14 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, г Новосибирск

Автореферат разослан Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Кудаева О Т

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Иммунная система выполняет основную роль в адаптации организма к чужеродным соединениям окружающей среды - ксенобиотикам (Петров Р В, 1987, Главатских С П , 2000, Черешнев В А и соавт, 2002; Сибиряк С.В и соавт., 2006) Большое значение в регуляции иммунного ответа и его интеграции с функциями всех систем организма имеют интерлейкины Изменение интерлейкинового статуса лежит в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний (Besedovsky Н, del Ray А., 1996, Кашкин КЛ, 1998, Маянский А Н, 2003) Иммунная реакция на низкомолекулярные органические соединения взаимосвязана с системой ферментов биотрансформации ксенобиотиков Нарушение в этой системе могут приводить к образованию биологически активных метаболитов и их аддуктов с макромолекулами организма, что может стать причиной аллергических, аутоиммунных и ряда других заболеваний (Ляхович В В , Цырлов И Б , 1981; Ковалев ИЕ, 1989, Попова СН и соавт, 2002, Nebert DW et al, 1996) Гены интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков характеризуются полиморфизмом, ассоциированным с особенностями синтеза биохимических продуктов (Btdwell J, et al, 1999, Баранов B.C, 2000, Симбирцев А.В , 2001, Коненков В И , 2003, Спицын В А, 2006) Данные полиморфизмы позволяют выявить связь соответствующих генов с регуляцией тех или иных физиологических процессов, а также с возникновением заболеваний (Сенников С В и соавт, 2003, Авдошина В В, Коненков В И , 2004, Абрамов Д Д , Трофимов Д Д, Алексеев JIП, 2007)

Наиболее наглядно процесс изменения в генах иммунной системы и генах ферментов биотрансформации ксенобиотиков можно проследить в нескольких поколениях малых этносов (Балаяовская Е.В., Рычков Ю Г, 1990) Этнические изоляты характеризуются небольшим тотальным объемом, брачной изоляцией и дрейфом генов в течение многих поколений. В силу

указанных генетических процессов в таких изолятах существенно ниже аллельная гетерогенность, что облегчает выявление генов подверженности заболеваниям (Булаева КБ , 2003) Телеуты - один из автохтонных этносов Кемеровской области, относящийся к числу коренных малочисленных народов Сибири (Батьянова Е А, Функ Д А, 2006). В данной этнической группе предполагается значительное влияние техногенных факторов окружающей среды, а также инбридинга, миграции, генетического дрейфа и других, которое может приводить к накоплению патологических аллелей со слабыми функциональными свойствами и как следствие - к дезадаптации всей группы К настоящему моменту в популяции телеутов были проведены лишь исследования распространенности основных психических расстройств (Евдокимова ТЕ, 2003), выполнен анализ пространственной организации ядра лимфоцитов и оценен груз хромосомных аберраций (Дружинин В Г, 2004, Ахматьянова В Р., Минина В И, 2004), изучепа распространенность артериальной гипертензии (Овсянникова О.В, 2006), а также рассмотрена демографическая структура и ее динамика (Лузина ФА. и со акт, 2006) Распространенность иммунопатологии у телеутов не исследована.

Отсутствие данных об особенностях систем иммунитета и биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской области определило цель и задачи настоящей работы

Цель исследования: Изучить особенности генетических полиморфизмов в системах интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков, а также их ассоциации с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области

Задачи исследования:

1. Оценить равновесное состояние популяции телеутов Кемеровской области по генам интерлейкинов 1Ь-1Ь, 1Ь-Жа, 1Ь-4 и генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, СУР1А2, СБТШ, 08ТТ1; 2 Выполнить сравнительный анализ полиморфизмов генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской

области в сопоставлении с популяцией европеоидов Кемеровской области и представителями других рас,

3 Исследовать особенности наследования генов интерлейкинов у телеутов Кемеровской области,

4 Изучить ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области

Положения, выносимые на защиту:

1 Популяция телеутов Кемеровской области характеризуется отклонением от равновесною распределения согласно правилу Харди-Вайнберга по генетическим локусам 1Ь-Ша и 1Ь-4, у телеутов имеет место отрицательная пренаталыш селекция аллеля ЗИ 1Ь-Ша.

2 Иммупогенетическая структура популяции телеутов по генам интерлейкинов 1Ь-1Яа 1Ь-1Ь и 1Ь-4 имеет большее сходство с популяциями европеоидного происхождения, напротив, по локусам генов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, СУР1А2 популяция телеутов имеет большее сходство с монголоидами

3 В популяции телеутов обнаружены специфические генетические маркеры предрасположенности и устойчивости к иммунопатологическим синдромам

Научная новизна и теоретическая значимость работы В работе впервые приведены данные о молекулярно-генетическом полиморфизме генов интерлеикинов и ферментов биотрансформации ксеьобио гиков в популяции телеутов, отражающие этнические особенности их иммуногенетических структур

Впервые дана оценка равновесного состояния популяции телеутов в соответствии с правилом Харди-Вайнберга, а также обнаружен феномен отрицательной пренатальной селекции в генетическом локусе ГЬ-Жа

Кластерный анализ, проведенный на основании распределения частот генотипов интерлейкинов в популяциях телеутов, европеоидов и японцев

впервые продемонстрировал близость телеутов с европеоидными популяциями.

Для телеутов впервые установлена ассоциация ряда аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологическими синдромами

Практическая значимость. Анализ ассоциации аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков выявил этноспецифические маркеры инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний у телеутов.

Установленные ассоциации определенных аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатолот ией у телеутов позволяют расширить представления о механизмах предрасположенности и устойчивости к иммунной патологии в малых этнических группах и могут служить в качестве сравнения

Полученные результаты могут найти применение в здравоохранении для npoi нозирования риска развития иммунопатологии и подбора в будущем соответствующего лечения для каждого индивидуума с учетом особенностей его этнического происхождения

Результаты диссертационного исследования используются при чтении специальных курсов "Иммуногенетика", "Экологическая генетика" для студентов 4 и 5 курсов биологического факультета ГОУ ВПО "Кемеровский государственный университет"

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Съезде иммупогенетиков (Уфа, 2005). X Всероссийском научном Форуме с международным участием им акад В И Иоффе (Санкт-Петербург, 2005), Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н Н Кеворкова (Пермь, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции "Дни иммунологии в Сибири" (Омск, 2007), VI Конференции иммунологов Урала "Актуальные

проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии" (Ижевск, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 иечатпых работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена па 148 страницах и состоит из введения, аналитического обзора, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов и обсуждений, выводов, заключения, списка литературы, содержащего 100 работ отечественных и 108 зарубежных авторов Текст иллюстрирован 24 таблицами и 7 дендрограммами

Благодарности. Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю д-ру мед н, Глушкову А Н Особую признательность за оказанную помощь и понимание автор выражает д-ру мед н., Шабаддину А В Автор признателен сотрудникам ГОЧ СО РАН и ИХБФМ СО РАН за помощь в обучении методам молекулярно-генетического типирования

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Объектом исследования являлась совокупная выборка телеугов из 376 человек Для исследования иммуногенешческой структуры популяции рассматривались независимые индивидуумы, а также по одному отдельному представителю из каждой семьи, не связанному родством Сформированная выборка была разделена на три возрастные группы, огражающие различные периоды онтогенеза Дорепродуктивный период ограничивался у женщин и мужчин возрастным интервалом от рождения и до 17 лет (55 мужчин и 51 женщина) Репродуктивный возраст определен у 89 женщин с 18 до 45 и у 72 мужчин с 18 до 55 лет В пострепродуктивную группу входили женщины в возрасте 46 лет и старше (90 человек) и мужчины в возрасте 56 лет и старше (19 человек)

Подобное разделение позволило оценить постнаталышй отбор в генах интерлейкинов и ферментов биотрансформации Изучение наследования аллелей и генотипов от родителей к их детям выполнено для характеристики пренатального отбора по изучаемым локусам

Группировка телеутов по иммунопатологическим синдромам осуществлялась в соответствии с классификацией, предложенной Р В Петровым и соавт (1992) Выделено три основных синдрома инфекционный (92 человека), аллергический (34 человека), аутоиммунный (41 человек) Группа контроля насчитывала 209 человек (табл 1)

Таблица 1 - Распространенность иммунопатологических синдромов у телеутов по репродуктивным периодам

Иммунопатологический синдром Дорепродуктивный период Репродуктивный период Пострепродуетивный период

женщины п=59 мужчины п=64 женщины п=84 мужчины п=71 женщины п=80 мужчины п=18

Инфекционный 22,03% (13) 23,43% (15) 27,38% (23) 23,94% (17) 23,75% (19) 27,78% (5)

Аутоиммунный 5,08% (3) 10,94% 0) 11,91% (10) 11,26% (8) 13,75% (П) 11,11% (2)

Аллергический 8,48% (5) 7,81% (5) 9,52% («) 7,04% (5) 11,25% (9) 11,11% (2)

Контроль 64,41% (38) 57,82% (37) 51,19% (43) 57,76% (41) 51,25% (41) 50,00% (9)

Для характеристики полиморфизма генов интерлейкинов и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков проводили ПЦР для генов IL-lRa, IL-4 (Vamvakopoulos J Е el al, 2002, Mout R et al, 1991) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1 (Hung RJ et al, 2003, Sata F et al., 2003), ПЦР в комплексе с ПДРФ для гена IL-lb (Chou H -Т et al, 2005) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

CYP1A1, CYP1A2 (Marchand L Le et al, 1998, Christiansen L et al, 2000) Отклонение от распределения Харди-Вайнберга, парные сравнения популяционных частот полиморфных генетических маркеров проводили с использованием критерия с поправкой Йетса на непрерывность (Лакин ГФ, 1990, Животовский Л.А, 1991) На основе матрицы эвклидовых расстояний с помощью метода кластеризации (tree-clustenng) строили филогенетические дендро граммы. отображающие генетические взаимоотношения между популяциями (ППП Statistica 6 0) Для изучения ассоциации генов с иммунопатологией использовали метод ДВ Стефании, ЮЕ Вельтищева (Стефани ДВ, 1996) Силу влияиия анализируемых факторов определяли с помощью величины относительного риска (RR), дополнительно рассчитывая показатета этиологической (EF) и превентивной фракций (Pf ) (Певницкий Л А , 1988) Критический уровень значимости при проверке статистических 1ипотез в данном исследовании принимался равным 0 05

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

^Характеристика равновесного состояния популяции телеутов Кемеровский области по генам интерлейкинов и генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков

При анализе отклонений от равновесною состояния Харди-Вайнберга по изучаемым генам были выявлены следующие особенности Так, в популяции телеутов наблюдалось отклонение наблюдаемо1 о числа гетерозигот 3R/4R и 4R/5R IL-lRa от ожидаемого по закону Харди-Вайнберга в сторону их уменьшения Напротив, частота гомозигот 3R/3R, 4R/4R и 5R/5R IL-lRa была выше ожидаемой (табл 2)

По локусу IL-lb в исследуемой выборке телеутов отклонений от ожидаемых частот в соответствии с правилом Харди-Вайнберга не выявлено

Таблица 2 - Соответствие распределения встречаемости генотипов П--Ша в популяции телсутов закону Харди-Вайнберга (в абсолютных значениях)

Генотипы 1Ь-1На Наблюдаемые Ожидаемые Т*

а-236 п=236

2К12Я 6 4 0,10

2ШЗК 4 6 0,10

2К/4К 40 39 0,00

2!?/5Я 4 7 0,37

ЗИЯЯ 12 2 5,96**

ЗИМК 6 29 14,94*

10 5 1,10

4К/4Г< 128 102 5,30**

8 38 20,26*

511/511 18 4 8 06**

Примечание *- статистически значимые различия при отрицательной селекции генотипа, р < 0,05, ** - статистически значимые различия при положительной селекции генотипа, р < 0,05,

При исследовании отклонения от равновесного состояния Харди-Вайнберга по гену 1Ь-4, было выявлено статистически значимое уменьшение гетерозигог 2 Я/3 Я по сравнению с ожидаемыми (табл 3)

Таблица 3 - Соответствие распределения встречаемости генотипов 1Ь-4 в популяции телеутов закону Харди-Вайпберга (в абсолютных значениях)

Генотипы 1Ь4 Наблюдаемые Ожидаемые х2

п=242 п=242

2(^211 80 70 0,33

ги/зя 100 120 3,86*

зк/зк 62 52 0,93

Примечание * - статистически значимые различия при отрицательной селекции генотипа, р < 0 05, ** - статистически значимые различия при положительной селекции генотипа, р < 0 05,

Возможными причинами изменения частот наблюдаемых генотипов 1Ь-Ша и 11,-4 являлось наличие в популяции телеутов кровнородственных браков, результатом которых было увеличение количества гомозигот, приводящее к снижению генетического разнообразия

По генетическим локусам CYP1A1 и CYP1A2 не найдено отклонения наблюдаемых частот генотипов от ожидаемых 1 ем самым, можно говорить о сбалансированном состоянии популяции тслеутов по факторам динамики в данных генетических локусах

Для локусов ферментов GSTM1 и GSTT1 отклонение от равновесия Харди-Вайнбер1 а не проверялось, так как данные ПЦР не позволяют различить гетерозиготных и гомозиготных носителей

2.Сравннтельная характеристика полиморфизма генов интерлейкинов и ферментов биотрансформацин ксенобиотнков телеутов в сопоставлении с европеоидами Кемеровской области и представителями других рас.

Для сравнения полученных результатов в популяции телеутов с другими популяциями были привлечены опубликованные данные по частотам аллелей и генотипов исследованных локусов среди здоровых европейцев (немцы, чехи, французы, шведы) и представителей монголоидной расы - японцев (Nakachi К et al, 1993, Cascorbi I et al, 1996, Michihiro С et al, 1999, Sachse С et al, 1999, Nishimura M et al, 2000, Buchs N et al, 2000, Hutyrova В et al, 2002, Sata F et al, 2003, Taoli E. et al, 2003) Данные по европеоидам Кемеровской области (КО) были привлечены из базы ИЭЧ СО РАН Результаты представлены в таблицах 4 и 5

Значимые различия бычи выявлены для генотипа 4R/4R IL-lRa, который встречался в популяции телеушв достоверно реже, чем у японцев (/v2=36,27, р<0,05) Также наблюдалась отрицательная инверсия частоты гстсрозигот 2R/4R в популяции телеутов по сравнению с европеоидами Кемеровской области (у_2'4,02, р<0,05) и чехами (/_2=3,71, р<0,05)

По генотипам IL-lb достоверно значимые различия были обнаружены при сравнении популяций телеутов и японцев У последних, гомозиготы С/С встречались чаще (х2=31,29, р<0,05), чем у телеутов. С европеоидами КО гелеуты имели сходные частоты распределения генотипов IL-lb

Таблица — 4 Распределение частот генотипов иитерлейкинов в популяциях телеутов, европеоидов и японцев (%)

1Ь-4

п 211/211 2И/ЗЯ 211/411 2Я/5Я ЗЯ/ЗЯ 311/411 311/511 4Я/4Я 411/511 51*/5Г< п С/С С/Т Т/Т 11 211/211 2Я/ЗЯ ЗЯ/ЗЯ

Телеуты 225 2,6 2,2 14,9 1,8 5,2 1,8 4,0 55,5 3,8 8,3 112 66,1 28,6 5,4 261 31,8 41,4 26,8

Европеоиды КО 225 9,8 1,8 36,9 ** 2,2 1,8 0,9 0 43,6 2,7 0,4 47 46,8 44,7 8,5 131 37,0 33,6 29,4

Японцы 185 0 0 7,6 0,5 0 0 0 91,4 ** 0,5 0 160 96,9 ** 2,5 0,6 108 45,0 45,0 10,0

Чехи 198 11,5 0 36,6 ** 0 0 0,5 0 46,7 4 0,5 198 57,6 38,4 4,0 - - - -

Французы - - - - - - - - - - - - - - - 104 1,0 * 25,0 74,0 **

Примечание * - статистически значимые различия при дефиците аллеля или генотипа в данной попутяции по сравнению с телеутами, р<0,05,

** - статистически значимые различия при дефиците аллеля у телеутов, р<0,05

Таблица 5 - Распределение частот генотипов генов биотрансформации ксенобиотиков в популяциях телеутов, европеоидов и японцев (%)

СУР1А1 СУР1А2 ОЭТ-М! СвТТ!

п С/С САГ Т/Т п А/А А/С С/С п + 0 п + 0

Телеуты 125 9,6 37,6 52,8 176 52,8 40,4 6,8 157 89,1 10,8 194 78,9 21,1

Европеоиды КО 97 2,0 * 16,5 # 81,5 ** 133 69,2 ** 27,8 * 3,0 76 46,05 * 53,9 ** 106 42,4 * 57,5 **

Японцы 127 8,7 43,3 48,0 159 39,0 * 44,7 16,3 160 54,4 # 45,6 ** 160 50,6 * 45,6 **

Шведы 424 1,0 * 18,0 * 81,0 ** - - - - - - - - - -

Немцы - - - - 236 45,8 44,1 10,1 734 48,4 * 51,6 ** 487 80,5 19,5

Примечание * - р < 0,05, статистически значимые различия при дефиците алтеля или генотипа в данной популяции по сравнению с телеутами, ** • р < 0,05, статистически значимые различия при дефиците аллеля у тетеутов, - данные отсутствуют

Полученные данные свидетельствуют о происходящей метисации телеутов с европеоидами, совместно проживающими на территории области.

При исследовании генотипов 11,-4 статистически достоверные различия были выявлены только при сравнении телеутов с популяцией французов. У телеутов гомозиготы ЗК/ЗЯ были представлены достоверно реже (%2=19,41, р<0,05), а гомозиготы 2К12К - достоверно чаще (х_2=т4.49. р<0,05).

Частота гетерозиготного генотипа 1Ь-4 не имела отличий между

изученными популяциями. Целесообразно видеть причиной этого феномена метисацию.

30-1-■ —.---■-.-■—

...................-........................-.................................................................................................—'............................. :

30 ..............................................................................................................................—...........................-----------------"

20 ....................-......... -.............................— | ~---------------------------------------- '

о!-----

Французы Японцы Европеоиды КО Телеуты.....

Рисунок 1 - Дендрограмма, построенная на основании изучения генотипов

1Ь-4 в популяциях телеутов, японцев и европеоидов

Данные кластерного анализа (рис. 1) указывают на то, что процесс метисации у телеутов Кемеровской области происходил длительное время вследствие ассимиляции с популяциями других этносов.

Из таблицы 5 видно, что генотип С/С СУР1А1 в популяции телеутов встречался достоверно чаще, чем в двух популяциях европеоидного происхождения (9,8% против 1% у шведов и 2% у европеоидов КО; х2=22,60, р<0,05; х2=4,05, р<0,05 соответственно), также гомозиготы но дикому типу Т/Т встречались среди телеутов достоверно реже, чем в популяциях шведов (х2=21,45, р<0,05) и европеоидов КО (х=9ДЗ, р<0,0025). Гетерозиготы С/Т встречались достоверно чаще у телеутов, чем среди европеоидов Запада и КО (х2=20,38, р<0,05; х2=50,95. р<0,05 соответственно). Данные по японской

популяции сопоставимы с полученными данными по телеутам По данному генетическому локусу телеуты имели больше сходных черт с японцами

Для генотипов СУР1А2 статистически значимые различия получены для мутантных гомозигот А/А, которые у телеутов (52,8%) встречались реже, чем у европеоидов КО (69,2%, "¿=1,74, р<0,05) и чаще среди индивидуумов из выборки японцев (39%, у?-5,9, р<0,05) Для гетерозигот А/С СУР1А2 достоверно значимым оказалось различие с европеоидами КО (■/2=4,69, р<0,05)

Частота дикого аллеля вЬТМ! "+"' в популяции гелеугов была достоверно выше, чем у европеоидов КО (х2=26,44, р<0,05), японцев (5^=30,60, р<0,05) и немцев (х2=36,54, р<0,05) В противоположность этому, частота делеционного аллеля у телеутов была достоверно ниже, чем в других популяциях Это говорит о том, что популяция телеутов имеет свою уникальную характеристику по данному локусу и, по всей вероятности, популяция телеутов не испытывает мутационного давления в локусе СБТМ1

Дикий аллель 05ТП "+" встречался у телеутов достоверно чаще, чем у японцев (х2=14,45, р<0,05) и европеоидов КО (х3=17,78, р<0,05) "Нулевой" аллель, напротив, встречался у телеутов достоверно реже, чем у японцев (Х2—6,09, р<0,05) и европеоидов КО (х2=8,38, р<0,05) Достоверно значимых отличий между телеутами и немцами не выявлено Таким образом, как и в случае с в8ТМ1, популяция телеутов не была отягощена мутационным грузом по локусу ОБТП

3 Особенности селекции генов итерлейкпиов н у телеутов Кемеровской области

Особенности пренаталыюи и постнатальной селекции в популяции телеутов были изучены только по генетическому локусу 1Ь-Ша, так как именно в нем найдены многочисленные отклонения от равновесия Харди-Вайнберга Нами исследованы особенности передачи всех возможных вариантов аллелей гена 1Ь-Жа от родителей к потомкам

Отрицательной пренатальной селекцией характеризовался аллель ЗК 1Ь-1Яа (рис. 2).

Рисунок 2 - Наследование ЗЯ аллеля гена 1Ь1 -Ка у телеутов

При наследовании аллеля 31* имело место отклонение от случайного расщепления признака. Из 9 родительских аллелей детьми унаследован лишь один. Фактическая пропорция передачи аллеля ЗЯ составила: 11% наследованных аллелей и 89% ненаследованных, оставшихся у родителей (х2=3,89; р<0,05). Учитывая результаты расчетов отклонения от равновесного состояния Харди-Зайнберга, можно утверждать, что частота генотипа ЗЯ/'4К П,-Жа у телеутов снижалась за счет отрицательной пренатальной селекции ЗЯ аллеля.

В проведенном исследовании статистически значимых данных, указывающих на наличие постнатального отбора в локусе 1Ь-1Яа, не выявлено.

4.Ассоциацин генов иетгерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологией у телеутов.

Сопоставление частот аллелей и генотипов у телеутов без иммунопатологии (контроль) и в соответствующих группах с инфекционной, аллергической, аутоиммунной иммуноиатологиями показало следующее (табл. 6 и 7).

Инфекционный синдром был представлен частой респираторной инфекционной заболеваемостью, рецидивирующими и хроническими бронхитами, ларингитами, синуситами, отитами, а также частыми

ЗВаггЕГь 11.-1 Яа

кишечными инфекциями и гнойно-септическими заболеваниями кожи и подкожной клетчатки. Положительная ассоциация с инфекционным синдромом у телеутов выявлена для аллеля ЗЯ 1Ь-11Ъ (19,49% против 7,17% в контроле). Аллель ЗЯ 1Ь-1Яа является редким среди популяций различных этносов, в том числе и у телеутов Но в группе с инфекциями его частота значительно выше

Таблица 6 - Положительные ассоциации генотипов IL, CYP и GST с иммунопатологией у телеутов

Синдром Аллель/Генотип r RR EF PF

Инфекционным 3R IL-IRa 14,46 3,13 0,13 -0,78

3R/4R IL-IRa 11,00 7,81 0,07 -0 94

Аллергический CCYP1A1 12,09 5,99 0,60 -2,09

C/CCYPlAi 11,68 7,45 0,38 -1,41

"0" GSTM1 10,93 6,77 0,37 -1,37

Таблица 7 - Отрицательные ассоциации генотипов IL, CYP и GST с иммунопатологией у телеутов

Синдром Аллель/Гепотип * RR EF PF

Аллергический 2R IL-IRa 4,69 0,25 -0,09 2,68

TCYP1A1 12,09 0,16 -1,39 2,09

T/TCYP1AI 9,02 0,05 -0,00 19,23

"+" GSTM1 10,93 0,15 -3,21 1,37

Аутоиммунный 2R IL-IRa 5,60 0,27 -0,10 2,39

2R/4R IL-IRa 3,89 0,29 -0,12 2,16

Вместе с тем, именно по аллелю ЗЯ 1Ь-1Яа происходила отрицательная пренатальная селекция (раздел 3), причиной которой, по-видимому, являлась выявленная положительная ассоциация этого аллеля с инфекционной патологией

Кроме того, в группе телеутов с инфекционным синдромом генотип 311/4111Ь-1Яа встречался достоверно чаще по сравнению с группой контроля (8,47% против 1,03%) Видимо, данная положительная ассоциация также вытекает из связи аллеля ЗЯ с инфекционным синдромом. Вероятно, выбраковывание особей с генотипом 311/411 1Ь-1Ка можно объяснить его косегрегацией с рецидивирующей инфекционной иммунопатологией (раздел 1)

В группу с аллергическим синдромом относились телеуты с атопическим дерматитом, нейродермитом, экземой с инфекционным компонентом, кожно-атопическими проявлениями в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ, с клиническими проявлениями тяжелого атопического синдрома, а также больные атопической бронхиальной астмой, поллинозом, хроническим астматическим бронхитом

При сравнении с контролем выявлено, что в группе телеутов с аллергическим синдромом аллель 2Я 1Ь-1Ка встречался достоверно реже (3,33% против 14,35%).

При аллергическом синдроме содержание мутантного аллеля С СУР1А1 у телеутов было достоверно выше по сравнению с контролем (72, 22% против 28,94%) Аллель Т СУР1А1 встречался в группе телеутов с аллергическим синдромом с частотой 27,77% против 71,05% в контроле, что было достоверно реже. Можно сделать предположение о протективной роли Т аллеля СУР1А1 при развитии аллергического синдрома у телеутов Наоборот, носителей мутантного аллеля С СУР1А1 можно отнести к группе риска по аллергической иммунопатологии Аллель Т СУР1А1 ассоциирован с повышенной индуцибельностью фермента биотрансформации (Гуляева ЛА и др, 2000) Индукция цитохромов вызывает интенсификацию

биотрансформации субстрата, и в случае, если субстрат является ксенобиотиком, происходит ускорение его детоксикации (Сибиряк С В и др, 2006) Анализ генотипов СУР1А1 также выявил свои особенности Так, гомозиготы по мутантному аллелю С/С СУР1А1 встречались достоверно чаще в группе с аллергической иммунопатологией (44,44% против 9,47% в контроле) Заметим, что в гомозиготном состоянии аллеля С показатель относительного риска увеличивается до 7,5 Подобного рода результат еще раз подтверждает выдвинутую гипотезу о положительной ассоциации аллеля С с аллергическим синдромом у телеутов Напротив, как и аллель Т, гомозиготный генотип Т/Т СУР1А1 может претендовать на роль защитного маркера при аллергической иммунопатологии у телеутов, поскольку данный генотип совершенно не встречался в группе с аллергией, тогда как в контроле он присутствовал у 51,57 % особей

Делеционный генотип ОЭТК/П встречался при аллергическом синдроме у телеутов достоверно чаще по сравнению с контролем (44,44% против 10,01%) Частота дикого генотипа "+" 08ТМ1 была достоверно ниже в группе телеутов с аллергическим синдромом и составила 55,55% по сравнению с 90% в контроле Дикий "+" генотип СБГМ1 обеспечивает высокую активность фермента биотрансформации ксенобиотиков II фазы (Спицын В А, 2006) и может выступать протективным маркером аллергического синдрома

Группу лиц по иммунопатологии с ведущим аутоиммунным синдромом составляли больные с клиническими проявлениями аутоиммунитета ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, аутоиммунный гиреоидит, неспецифический язвенный колит

Среди телеутов с аутоиммунным синдромом достоверно реже встречался 2К аллель 1ИЯа (3,84% против 14,35% в контроле) Более того, генотип 211/4111Ь-1Яа в группе с аутоиммунной патологией встречался также достоверно реже по сравнению с контролем (5,13% против 18,46%).

Полученные данные указывают на то, что аллель 2Я 1Ь-1Яа может претендовать на роль протективного маркера аутоиммунпой патологии у телеутов Индивидуумы с 211 аллелем 1Ь-111а имеют повышенную секрецию антагониста рецептора 1Ь-1 моноцитами и, напротив, пониженную продукцию самого агоииста, то есть 1Ь-1Ь, что способствует быстрому прекращению воспаления (Б. БапйНа сЧ а1, 1997)

ВЫВОДЫ

1 Популяция телеутов не равновесна по гену 1Ь-1Яа и гену 1Ь-4. По генам 1Ь-1Ь, СУР1А1, СУР1А2 популяция телеутов находится в равновесном состоянии Харди-Вайнбсрга. В популяции телеутов имела место отрицательная пренатальная селекция ЗЯ аллеля 1Ь-1Яа

2 Установлено сходство между популяциями телеутов и европеоидов Кемеровской области по частоте встречаемости генотипов интерлейкинов 1Ь-Жа, 1Ь-1Ь и 1Ь-4 В обеих исследованных популяциях часто встречались генотипы 4Я/4К и 411/5 Я 1Ь-1Иа, С/С 1Ь-1Ь, 2Я/2Я и 2К/ЗЯ 1Ь-4

3 Распределение частот генотипов СУР1А1 и СУР1А2 у телеутов различно с таковым в популяции европеоидов Кемеровской области Генотип Т/Т СУР1А1 и генотип А/А СУР1А2 встречались у телеутов реже, чем у европеоидов Кемеровской области Напротив, I биотипы С/С СУР1А1 и гетерозиготы А/С СУР1А2 преобладали у телеутов. Среди генотипов 08ТМ1 и 08'ГП у телеутов преобладал дикий генотип "+"

4 У телеутов 311 аллель и ЗЯ/4Я генотип 1Ь-Ша положительно ассоциированы с инфекционным синдромом Положительно связаны с аллергическим сивдромом С аллель и С/С генотип СУР1А1, а также делеционный генотип 08ТМ1 Отрицательно ассоциированы с аллергическим синдромом 2К аллель 1Ь-111а, Т аллель и Т/Т генотип СУР1А1, а также дикий генотип С8ТМ1 Отрицательно ассоциированы с аутоиммунным синдромом 2Я аллель и 2Л/4Я генотип 1Ь-Ша

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Особенности распределения частот аллелей и генотипов гена рецепторного антагониста интерлейкина - 1 у телеутов / Остапцева А В, Глушкова О А , Макарченко О С, Шабалдин А В , Филипенко МЛ, Глушков А Н, Агеева Т Н // Медицина в Кузбассе - 2004 - № 4 - С 18-21

2 Полиморфизм генов интерлейкина-4 и антаюниста рецептора интерлейкина-1 у телеугов / Остапцева АВ, Глушкова ОА, Макарченко О С, Апалько С В , Шабалдин А В // Медицинская иммунология -2004 -Т6 -№3-5 - С 419

3 Полиморфизм гена интерлейкина-4 у телеутов Кемеровской области / Остапцева А В , Глушкова О А, Шабалдин А В , Филипенко МЛ, Глушков А.Н , Агеева Т Н // Медицина в Кузбассе - 2005 - № 1 - С 22-25

4 Иммуногенетическая характеристика телеутов Кемеровской области по локусам генов интерлейкинов / Остапцева А В, Глушкова О А, Макарченко О С, Шабалдин А В , Филипенко МЛ // Медицинская генетика -2005 -№4 -С 244-245

5 Генетический полиморфизм гена CYP1A2 у телеутов и шорцев Кемеровской области / Остапцева А В , Шабалдин А В , Зоркольцева И В , Глушков А Н , Дружинин В Г , Агеева Т Н // Медицина в Кузбассе -2006 -№ 1 -С 10-12

6 Остапцева, А В Генетические аспекты иммунохимической адаптации у телеутов Кемеровской области / Остапцева А В, Хрипко Ю И, Шабалдин А В // Вестник Уральской медицинской академической науки -2006 -№3(1) -С 321-323

7 Молекулярно-генетический анализ полиморфизма гена интерлейкина 4 у телеутов, шорцев и европеоидов Кемеровской области / Остапцева А В., Шабалдин А.В , Ахматьянова В Р , Минина В И, Глушков А Н, Дружинин В Г, Зоркольцева И В, Шабалдина Е.В , Глушкова О А, Макарченко О С, Агеева Т Н // Медицинская иммунология. - 2006 Т 8 -№5-6 - С 737-740

8. Особенности пренаталыюй и постнатальной селекции по гену антагониста рецептора ИЛ-1 у телеутов Кемеровской области / Остапцева А В, Шабалдин А В , Глушков А Н, Шерина Е А // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук -2006 Приложение -С 147-148

9. Ассоциации полиморфных генов интерлейкинов с иммунопатологией у телеутов / Шабалдин А В , Остапцева А В , Глушков А Н , Ахматьянова В Р , Агеева Т Н // Иммунология. - 2007 - № 1 - С 4-7

10 Полиморфизм гена рецепторного антагониста интерлейкина 1 у пришлого и коренного населения Кемеровской области / Шабалдин А.В, Остапцева А В , Ахматьянова В Р, Минина В.И, Глушкова О А, Макарченко О С., Филипенко М.Л., Шабалдина Е В , Дружинин В Г, ЗоркольцеваИ.В //Иммунология -2007 -№2 -С 72-74.

11. Особенности полиморфизма генов интерлейкинов при аутоиммунной патологии у телеутов Кемеровской области / Остапцева А В., Шабаддин А В , Глушков А Н., Филипенко М Л, Хрипко Ю И // Омский научный вестник -2007 -№3(61) -С 201-202.

12 Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз М1 и Т1 (08ТМ1 и ОБТИ) у коренного и пришлого населения Кемеровской области / Ахматьянова В Р, Остапцева А В , Шабалдин А В, Глушков А Н, Дружинин В Г, Минина В И, Савченко Я.А, Глушкова О А, Ульянова М В., Хрипко ЮИ,ФилипенкоМ.Л //Генетика -2008 -№4 -С 539-542.

Отпечатано редакционно-издательским отделом Кемеровской государствешюй медицинской академии

ТС.Г M А

650029, Кемерово, \ Подписано в печать 16 05 2008

ул Ворошилова, 22а. „' \ Гарнитура тайме Тираж 100 экз

Тел/факс +7(3842)734856, \ 2EBSB1 Формат 21хЗО'Л Упл 1,2

epdgkeasma ru , i« Печать трафаретная

Требования к авторам см на http //www kemsma ru/rio/forauth shtml Лицензия JIP № 21244 от 22 09 97

Актуальность проблемы

Иммунная система выполняет основную роль в адаптации организма к чужеродным соединениям окружающей среды - ксенобиотикам [23, 41, 39, 70]. Большое значение в регуляции иммунного ответа и его интеграции с функциями всех систем организма имеют интерлейкины. Изменение интерлейкинового статуса лежит в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний [42, 58, 110]. Иммунная реакция на низкомолекулярные органические соединения взаимосвязана с системой ферментов биотрансформации ксенобиотиков. Нарушение в этой системе могут приводить к образованию биологически активных метаболитов и их аддуктов с макромолекулами организма, что может стать причиной аллергических, аутоиммунных и ряда других заболеваний [46, 55, 75, 172]. Гены интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков характеризуются полиморфизмом, ассоциированным с особенностями синтеза биохимических продуктов [21, 48, 89, 90, 92]. Данные полиморфизмы позволяют выявить связь соответствующих генов с регуляцией тех или иных физиологических процессов, а также с возникновением заболеваний [1, 2, 91].

Наиболее наглядно процесс изменения в генах иммунной системы и генах ферментов биотрансформации ксенобиотиков можно проследить в нескольких поколениях малых этносов [10]. Этнические изоляты характеризуются небольшим тотальным объемом, брачной изоляцией и дрейфом генов в течение многих поколений. В силу указанных генетических процессов в таких изолятах существенно ниже аллельная гетерогенность, что облегчает выявление генов подверженности заболеваниям [11]. Телеуты — один из автохтонных этносов Кемеровской области, относящийся к числу коренных малочисленных народов Сибири [30]. В данной этнической группе предполагается значительное влияние техногенных факторов окружающей среды, а также инбридинга, миграции, генетического дрейфа и других, которое может приводить к накоплению патологических аллелей со слабыми функциональными свойствами и как следствие - к дезадаптации всей группы. К настоящему моменту в популяции телеутов были проведены лишь исследования распространенности основных психических расстройств (Евдокимова Т.Е., 2003), выполнен анализ пространственной организации ядра лимфоцитов и оценен груз хромосомных аберраций [9, 27], изучена распространенность артериальной гипертензии [61], а также рассмотрена демографическая структура и ее динамика [54]. Распространенность иммунопатологии у телеутов не исследована.

Отсутствие данных об особенностях систем иммунитета и биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской области определило цель и задачи настоящей работы. Цель исследования:

Изучить особенности генетических полиморфизмов в системах интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков, а также их ассоциации с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области. Задачи исследования:

1. Оценить равновесное состояние популяции телеутов Кемеровской области по генам интерлейкинов 1Ь-1Ь, 1Ь-111а, 1Ь-4 и генам ферментов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, СУР1А2, 08ТМ1, вЭТЛ;

2. Выполнить сравнительный анализ полиморфизмов генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков у телеутов Кемеровской области в сопоставлении с популяцией европеоидов Кемеровской области и представителями других рас;

3. Исследовать особенности наследования генов интерлейкинов у телеутов Кемеровской области;

4. Изучить ассоциации полиморфизма генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологией у телеутов Кемеровской области.

Положения, выносимые на защиту:

1. Популяция телеутов Кемеровской области характеризуется отклонением от равновесного распределения согласно правилу Харди-Вайнберга по генетическим локусам 1Ь-1Яа и 1Ь-4, у телеутов имеет место отрицательная пренатальная селекция аллеля ЗЯ 1Ь-1Яа.

2. Иммуногенетическая структура популяции телеутов по генам интерлейкинов 1Ь-1Ка, 1Ь-1Ь и 1Ь-4 имеет большее сходство с популяциями европеоидного происхождения, напротив, по локусам генов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, СУР1А2 популяция телеутов имеет большее сходство с монголоидами.

3. В популяции телеутов обнаружены специфические генетические маркеры предрасположенности и устойчивости к иммунопатологическим синдромам.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе впервые приведены данные о молекулярно-генетическом полиморфизме генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков в популяции телеутов Кемеровской области, отражающие этнические особенности их иммуногенетических структур.

Впервые дана оценка равновесного состояния популяции телеутов в соответствии с правилом Харди-Вайнберга.

Кластерный анализ, проведенный на основании распределения частот аллелелей и генов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков в популяциях телеутов, японцев и европеоидов, впервые продемонстрировал близость телеутов с европеоидными популяциями.

Впервые обнаружен феномен отрицательной пренатальной селекции в генетическом локусе 1Ь-1Яа у телеутов.

Для телеутов впервые установлена ассоциация ряда аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологическими синдромами.

Практическая значимость. Анализ ассоциации аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков выявил этноспецифические маркеры инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний у телеутов.

Установленные ассоциации определенных аллелей и генотипов интерлейкинов и ферментов биотрансформации ксенобиотиков с иммунопатологией у телеутов позволяют расширить представления о механизмах предрасположенности и устойчивости к иммунной патологии в малых этнических группах и могут служить в качестве сравнения.

Полученные результаты могут найти применение в здравоохранении для прогнозирования риска развития иммунопатологии и подбора в будущем соответствующего лечения для каждого индивидуума с учетом особенностей его этнического происхождения.

Результаты диссертационного исследования используются при чтении специальных курсов "Иммуногенетика", "Экологическая генетика" для студентов 4 и 5 курсов биологического факультета ГОУ ВПО "Кемеровский государственный университет".

выводы

1. Популяция телеутов не равновесна по гену IL-lRa и гену IL-4. По генам ILlb, CYP1A1, CYP1A2 популяция телеутов находится в равновесном состоянии Харди-Вайнберга. В популяции телеутов имела место отрицательная пренатальная селекция 3R аллеля IL-lRa.

2. Установлено сходство между популяциями телеутов и европеоидов

Кемеровской области по частоте встречаемости генотипов интерлейкинов IL-lRa, IL-lb и IL-4. В обеих исследованных популяциях часто встречались генотипы 4R/4R и 4R/5R IL-lRa, С/С IL-lb, 2R/2R и 2R/3RIL-4.

3. Распределение частот генотипов CYP1A1 и CYP1A2 у телеутов различно с таковым в популяции европеоидов Кемеровской области. Генотип Т/Т CYP1A1 и генотип А/А CYP1A2 встречались у телеутов реже, чем у европеоидов Кемеровской области. Напротив, генотипы С/С CYP1A1 и гетерозиготы А/С CYP1A2 преобладали у телеутов. Среди генотипов GSTM1 и GSTT1 у телеутов преобладал дикий генотип "+".

4. У телеутов 3R аллель и 3R/4R генотип IL-lRa положительно ассоциированы с инфекционной патологией. Положительно связаны с аллергическим заболеванием С аллель и С/С генотип CYP1A1, а также делеционный генотип GSTM1. Отрицательно ассоциированы с аллергической иммунопатологией 2R аллель IL-lRa, Т аллель и Т/Т генотип CYP1A1, а также дикий генотип GSTM1. Отрицательно ассоциированы с аутоиммунным заболеванием 2R аллель и 2R/4R генотип IL-lRa.

114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа представляет собой описание особенностей иммуногенетической структуры популяции телеутов Кемеровской области.

Исходно предположили, что популяция телеутов, проживая в экологически неблагоприятном регионе, испытывает влияние эволюционных факторов, действие которых отражено посредством изменения полиморфизмов в генах иммунной защиты IL-lRa, IL-lb, IL-4 и биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, CYP1A2, GSTM1, GSTT1.

При анализе отклонений от равновесного состояния Харди-Вайнберга в генетических локусах IL-lRa, IL-lb, IL-4, CYP1A1 и CYP1A2, выявлено наличие факторов динамики по генам IL-lRa и IL-4.

Для локусов ферментов GSTM1 и GSTT1 не проверялось отклонение от равновесия Харди-Вайнберга, так как данные ПЦР не позволяют различить гетерозиготных и гомозиготных носителей.

В популяции телеутов наблюдалось уменьшение числа гетерозигот 3R/4R IL-lRa, и напротив, накопление гомозигот 3R/3R, 4R/4R и 5R/5R IL-lRa. Ген IL-lRa влияет на эффективность иммунных реакций и является наиболее полиморфной структурой из всех генов интерлейкинов, это обуславливает его высокую подверженность эволюционным факторам.

Сопоставление частот аллелей и генотипов у родителей и потомков вскрывало наличие пренатальной селекции в популяции телеутов. Наибольшее действие пренатальный отбор оказывал в локусе полиморфной системы IL-lRa.

Отрицательной пренатальной селекцией характеризовался аллель 3111Ь-1Ка и генотип 311/411.

При исследовании гена 1Ь-4 на отклонение равновесного состояния Харди-Вайнберга, было выявлено уменьшение числа гетерозигот 2И/ЗЯ по сравнению с ожидаемым. Поскольку по этому генотипу телеуты не отличались от других популяций европеоидного происхождения, целесообразно видеть причиной этого феномена именно метисацию. Процесс метисации у телеутов Кемеровской области происходил длительное время вследствие ассимиляции с различными этногенетическими компонентами. Результатом этих процессов было накопление в популяции телеутов аллелей, которые обеспечивали адекватный данным условиям иммунный статус индивида. 1Ь-4 участвует во вторичном иммунном ответе и способствует переключению плазмоцитов с выработки на ^Е, а также является центральным звеном в противопаразитарном иммунитете. Кроме того, 1Ь-4 играет важную роль в вынашивании беременности, являясь основным ростовым фактором для плаценты. Вероятно, эти обстоятельства послужили причиной действия отбора в локусе 1Ь-4, направленного против гетерозигот.

Проведя анализ встречаемости аллелей и генотипов в группе телеутов без иммунопатологии (контроль) и в соответствующих группах с иммунопатологией, получили следующее. Для аллелей и генотипов 1Ь-1Ь и 1Ь-4 не было обнаружено ни положительных, ни отрицательных ассоциаций. Для генетического локуса 1Ь-1Яа на роль генов-кандитатов инфекционного синдрома могут претендовать 311 аллель и генотип ЗИ/4Я 1Ь-111а. Как описывалось в главе 5 данной работы, выбраковывание особей с таким генотипом происходит в результате действия отрицательной пренатальной селекции. Таким образом, именно на этом этапе исследования стала понятной причина уменьшения наблюдаемой частоты ЗК/411 1Ь-Жа у телеутов по сравнению с ожидаемой по закону Харди-Вайнберга. Кроме того, в описываемом локусе выявлен протективный маркер для аллергического синдрома у телеутов, им оказался аллель 2Ы 1Ь-1Ыа. Этот же аллель показал защитное действие при аутоиммунной патологии, ровно, как и генотип 21^/411 1Ь-1Яа. Для других популяций мира не были описаны ассоциации ЗЫ аллеля и 311/411 генотипа 1Ь-1Ыа с инфекционным синдромом иммунопатологии.

Полученные результаты убеждают, что полиморфизм генов интерлейкинов определяет их функциональную активность и обуславливает индивидуальные наследственные колебания уровня их продукции, которые влияют на развитие и исход иммунопатологических процессов. В целом, выявленные ассоциации говорят об адаптации популяции телеутов Кемеровской области. Так как, частота генотипа ЗК/4Я 1Ь-1Ыа уменьшалась в ходе пренатальной селекции, а этот аллель связан с инфекционным синдромом.

В ходе изучения локуса цитохрома Р-450, СУР1А1, показана положительная ассоциация мутантного аллеля С и генотипа С/С с аллергическим синдромом. Напротив, на роль протективного маркера этого иммунопатологического синдрома может претендовать дикий аллель Т и генотип Т/Т СУР1А1. При аллергическом синдроме защитную роль проявляет и дикий вариант фермента II стадии биотрансформации 08ТМ1, в то время как нуль-генотип претендует на роль гена-кандидата аллергии. Вероятно, при сбалансированности ферментов биотрансформации I и II фазы (активные генотипы СУР1А1 и 08ТМ1) происходит полная инактивация ксенобиотиков, в результате чего и не возникают аллергические заболевания.

Изложенные выше результаты свидетельствуют о предрасположенности телеутов с конкретным генотипом к тому или иному синдрому, и их определение позволяет прогнозировать риск развития патологии и подбирать в будущем соответствующее лечение. В регионах совместного проживания европеоидов и телеутов необходимо учитывать национальную принадлежность обследуемого.

113