Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности и фармакотерапевтическая коррекция кровоснабжения в нижних конечностях при начальных стадиях диабетической стопы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности и фармакотерапевтическая коррекция кровоснабжения в нижних конечностях при начальных стадиях диабетической стопы
На правах рукописи
Клейменова Валентина Анатольевна
ОСОБЕННОСТИ И ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ КРОВОСНАБЖЕНИЯ В НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЯХПРИ НАЧАЛЬНЫХ СТАДИЯХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ
14.00.05—внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
г.Ростов-на-Дону 2005
Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете
Научный руководитель: Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Терентьев Владимир Петрович
доктор медицинских наук, профессор
Скибицкий Виталий Викентьевич
доктор медицинских наук, профессор
Воробьев Владимир Борисович
Ведущая организация: Московская медицинская академия
им. И.М. Сеченова
ое-
Защита состоится ^ & •■ 2005 г. в Ч2&оъ на заседании дис-
сертационного совета Д 208.082.02 при Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета
Автореферат разослан ут'Ч
2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук
Т.Н. Кузина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему. В настоящее время им страдает 146,8 млн (2,1%) жителей планеты и по прогнозам Международного института СД к 2010 г. число больных может превысить 200 млн, что составит 3% от общего числа населения (Галстян Г.Р., 2002; Дедов И.И., Александров А.А., 2004). По данным И.И.Дедова (2004), в России ситуация еще более тяжелая, так как 8 млн. человек, или 5% населения страны, страдает СД, из них 90% - СД 2 типа (2т). СД приводит к ранней инвалидизации пациентов, в структуре причин которой 40 - 60% принадлежит синдрому диабетической стопы (СДС). В 40-60% всех случаев СДС признается главной причиной ампутации нижних конечностей (Анциферов М.Б. с соавт., 2002). Частота встречаемости СДС неуклонно растет, что связано с ростом заболеваемости СД, увеличением продолжительности жизни больных, общим постарением населения, широкой распространенностью сочетанных факторов риска поражения сосудов, таких как артериальная гипертензия (АГ) и атерогенная дислипидемия (Гурьева И.В., 2001).
Одним из факторов риска развития синдрома диабетической стопы признано поражение артерий нижних конечностей (Глезер М.Г., 2004). В свою очередь, доказано, что эндотелиальная дисфункция играет определяющую роль в развитии ангиопатий при СД (Задионченко B.C. с соавт., 2004). Однако, в настоящий момент не изучены особенности ауторегу-ляции кровотока в нижних конечностях при начальных стадиях диабетической стопы в целом, а также вклад дисфункции эндотелия сосудов и изменений ауторегуляторных механизмов местного кровоснабжения в развитие ишемии нижних конечностей у больных СД 2т в зависимости от наличия АГ. Между тем, ауторегуляция местного кровоснабжения обеспечивает поддержание постоянства объемного регионарного кровотока при изменениях системного артериального давления (АД) (Митаг-вария Н.П., 1983). Повреждение механизма ауторегуляции органной гемодинамики ведет к сужению ее «гомеостатического диапазона» и к пассивному изменению кровотока вслед за колебаниями системного АД. У больных СД 2т при остром снижении АД вследствие «агрессивного» фармакологического вмешательства в сосудах нижних конечностей может возникнуть быстрое достижение нижнего предела ауторегуляции органной гемодинамики, резкая местная ишемизация, способствующая развитию диабетической стопы. В связи с этим, у больных СД 2т при гипотензивной терапии должны быть определены темпы снижения АД с учетом особенностей ауторегуляции кровотока в регионах. Изучение механизмов, лежащих в основе патогенеза СДС, позволит оптимизировать стратегию лечения больных СД 2т и более успешно профилактиро-вать осложнения этого синдрома.
Кроме того, изучение механизмов ауторегуляции кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т позволит разработать теоретические основы лечебных мероприятий для предотвращения нарушений местного кровообращения, что подчеркивает актуальность и практическую значимость изучаемой проблемы.
Целью работы явилось изучение нарушений ауторегуляции местного кровотока и сосудистой реактивности в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2 типа с синдромом диабетической стопы и сопутствующей артериальной гипертензией, а также обоснование дифференцированных подходов к их фармакотерапевтической коррекции.
Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить нижний предел ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т с СДС и установить влияние возраста и АГ на выявленные нарушения.
2. Изучить особенности вазомоторной реактивности у больных СД 2т с СДС и уточнить влияние возраста и наличия АГ на выявление нарушения.
3. Изучить связь между состоянием ауторегуляции кровотока в нижних конечностях и способностью местных сосудов к эндотелийзави-симой и эндотелийнезависимой вазодилатации.
4. Определить степень повреждения эндотелиоцитов у больных СД 2 типа с СДС по содержанию фактора Виллебранда в сыворотке крови.
5. Оценить эффективность и безопасность высокоселективного бета1-адреноблокатора небиволола в лечении нарушений ауторегуля-ции местного кровотока и вазомоторную реактивность в нижних конечностях у больных СД 2т с СДС.
Научная новизна исследования.
В работе впервые установлено, что у больных СД 2т на начальных стадиях СДС граница ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях при медикаментозном снижении АД сдвигается вправо. Данное обстоятельство свидетельствует о быстром срыве ауторегуляции и прогрессивном ухудшении кровоснабжения в нижних конечностях вслед за снижением АД у больных СД с СДС. Впервые выявлено, что у пациентов СД 2т с СДС по мере увеличения возраста, а также в условиях сочетания с АГ, происходит дальнейшее истощение местного вазодилата-ционного резерва при остром снижении АД. Кроме того, у больных СД 2т с СДС впервые установлена взаимосвязь между ухудшением ауторе-гуляторных механизмов регуляции кровотока в нижних конечностях с эндотелийзависимым регуляторным контуром сосудистого тонуса.
Практическая значимость.
С учетом особенностей нарушений ауторегуляции местного кровотока нижних конечностей у больных СД 2т с начальными стадиями СДС, разработан алгоритм медикаментозной коррекции АГ. В диссертационном исследовании показано коррегирующее влияние небиволола, дана оценка его высокой антигипертензивной эффективности и безопасности с учетом особенностей механизмов ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т на начальных стадиях СДС.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных СД 2т с СДС повышена нижняя граница ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях по сравнению с пациентами без СДС. Отмечено усугубление ауторегуляторных нарушений с возрастом пациентов и наличием АГ.
2. У больных СД 2т с СДС реактивность задней большеберцовой артерии на вазодилатирующие стимулы снижена, что обусловлено нарушением функции сосудистого эндотелия.
3. Применение в комплексной терапии больных СД 2т с СДС и АГ высокоселективного бетаЬадреноблокатора небиволола приводит к улучшению ауторегуляции местного кровотока и повышению сосудистой реактивности в нижних конечностях за счет нивелирования эндотелиаль-ной дисфункции.
Апробация работы.
Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений ЛПУ, в эндокринологическом отделении областной клинической больницы г.Ростова-на-Дону. Созданы методические рекомендации по коррекции системного АД у больных СД 2т с начальными стадиями СДС для терапевтов и эндокринологов.
Основные материалы диссертации доложены на совместной расширенной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней №1 и кафедр кардиологии и функциональной диагностики ФПК РостГМУ, обществе эндокринологов и терапевтов.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 152 страницах, содержит 43 таблицы и 32 рисунка.
Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы содержащего 228 источников, в том числе 140 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования.
В работу включены результаты исследования 249 больных СД 2 т, находившихся на лечении в эндокринологическом отделении Областной клинической больницы г.Ростова-на-Дону. Пациенты были разделены на 2 группы:
-основная: больные СД 2 типа с 0-1 стадией синдрома диабетической стопы по Wagner (n=124) и
-контрольная: больные СД 2 типа при отсутствии синдрома диабетической стопы (п=125).
Контрольную группу пациентов формировали по методу «случай-контроль» по тем же критериям отбора, что и основную, но без признаков диабетической стопы. Для этого каждому пациенту из основной группы подбирали «пару» - больного, соответствующего по возрасту, полу, продолжительности СД 2 типа, стадии АГ, выраженности дисфункции эндотелия.
В основной группе количество женщин составило 59 человек (47,6%), мужчин - 65 человек (52,4%). В контрольной группе количество женщин было 60 человек (48%), мужчин — 65 человек (52%). Средний возраст пациентов в основной группе составил 58,4+0,78 лет, в контрольной группе - 58,1+0,72 года.
В основной группе у 13 человек (10,5%) была легкая, у 47 больных (37,9%) - среднетяжелая и у 64 больных (51,6%) - тяжелая форма СД 2 типа. В контрольной группе у 14 человек (11,2%) была легкая, у 47 больных (37,6%) — среднетяжелая и у 64 больных (51,2%) — тяжелая форма СД 2 типа.
Всем пациентам, помимо общеклинического обследования, проводили оценку уровня компенсации углеводного обмена. Для этого определяли содержание тощаковой и постпрандиальной глюкозы, а также гликированного гемоглобина в венозной крови, производили оценку глюкозурии. Все больные основной и контрольной групп находились в состоянии субкомпенсации углеводного обмена.
Все включенные в исследование пациенты получали пероральные сахароснижающие препараты. В основной группе 102 человека (82,3%) получали производные сульфонилмочевины (манинил), а 22 пациента (17,7%) - сочетанную терапию метформином (сиофор) и производными сульфонилмочевины. У 17 человек (13,7%) из общего количества больных в комплексное лечение входила инсулинотерапия. В контрольной группе 101 пациент (80,8%) получали производные сульфонилмочевины, 24 пациента (19,2%) - сочетанную терапию метформином (сиофор) и производными сульфонилмочевины. У 15 человек (12%) в комплексном лечении присутствовала инсулинотерапия.
В исследование вошли пациенты с 0-1 стадией синдрома диабетической стопы по классификации Wagner (1980). По патогенетической классификации (I Международный симпозиум по диабетической стопе, Нидерланды, 1991) в работу были включены больные с нейроишемиче-ской (п=93) и ишемической (п=31) формами диабетической стопы. По классификации ишемических поражений стоп по Фонтейну-Покровскому у больных основной группы у 75 больных имела место I стадия, у 27 пациентов — Иа стадия и у 22 больных — Иб стадия.
Давность первых проявлений синдрома диабетической стопы колебалась от 0 до 12 лет, в среднем составив 5,3+0,27 года.
Пациенты с СД 2 т, СДС, но при отсутствии АГ были объединены в I основную группу (п=61), а при наличии АГ - во II основную группу (п=62). Больные СД 2т при отсутствии АГ составили I контрольную группу (п=63), а при наличии АГ - II контрольную группу (п=63).
В I основной группе количество больных без АГ составило 61 человек (49,2%), в I контрольной — 62 человека (50,8%). Во II основной и II контрольной группах наблюдались по 63 (50,4% и 49,6%, соответственно) больных с АГ. Во II основной группе больных с I стадией АГ было 22 человека (17,7%), со II стадией АГ - 31 человек (25%) и с III стадией АГ - 10 человек (8%). Во II контрольной группе количество больных с I стадией АГ составило 28 человек (17,6%), со II стадией АГ — 26 человек (25,6%) и с III стадией АГ - 9 человек (7,2%).
Всем больным проводили суточное моНиторирование АД с помощью аппарата фирмы AND (Япония). При определении нижнего предела ауторегуляции кровотока в нижних конечностях у больных синхронно мониторировали системное АД и объемную скорость кровотока в задней болынеберцовой артерии. Объемную скорость кровотока в артерии оценивали по данным ультразвуковой допплеровской флоуметрии в импульсном режиме с использованием ультразвукового флоуметра НТ-107 (Transonic Systems Inc.). Широкий выбор датчиков данного прибора позволял измерять кровоток в сосудах различного диаметра.
Нижнюю границу ауторегуляции кровотока в нижних конечностях определяли при форсированном снижении повышенного системного АД путем внутривенной инфузии 25% раствора сульфата магния в дозе 2-4 г за 60 минут. Уровень среднего АД (АДср=АДд + 1/3АД пульсовое), при достижении которого локальный кровоток в регионе начинал снижаться, считали нижней границей ауторегуляции кровоснабжения нижней конечности.
Изменения диаметра задней большеберцовой артерии и линейной скорости кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией, а также приемом нитроглицерина фиксировали в режиме двухмерного ультразвукового сканирования (Gibbons G.H.,1997; Покровский А.В., Чупин А.В., 1994). Для этого использовали систему ACUSON 128 ХР/10
(США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. При пробе с реактивной гиперемией по степени изменения диаметра задней большеберцовой артерии и скорости кровотока оценивали состояние эндотелийзависимой вазодилатации (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Эндотелийнезависимую вазодилатацию изучали при проведении нитроглицериновой пробы (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998).
При проведении пробы с реактивной гиперемией датчик накладывали около медиальной лодыжки в месте выхода задней большеберцо-вой артерии, а пневматическую манжету помещали на нижнюю треть голени. Далее определяли уровень базального кровотока. После стабилизации кровотока на стопе в течение 5 минут накачивали манжету до давления выше систолического на 40 мм рт.ст. Артериальную окклюзию поддерживали в течение 3 минут. На 80-й секунде после декомпрессии измеряли диаметр и линейную скорость кровотока в задней большебер-цовой артерии. Изменение диаметра артерии (величину потоковой вазо-дилатации) вычисляли как процентное соотношение диаметра, полученного после компрессии, и исходного. Процентное соотношение линейной скорости кровотока после манжеточной пробы по отношению к исходному уровню определяло величину реактивной гиперемии.
О сохранной функции эндотелия артерии свидетельствовало расширение задней большеберцовой артерии при окклюзионной пробе на 10 % и более, о дисфункции эндотелия - менее 10 %.
При проведении нитроглицериновой пробы изучали изменение диаметра и линейной скорости кровотока в ответ на сублингвальный прием 500 мкг нитроглицерина. Результаты пробы оценивали через 1, 2, 3, 4, 5 мин после приема нитроглицерина. Нитроглицеринзависимую (эндотелийнезависимую) вазодилатацию и величину гиперемии вычисляли аналогично окклюзионной пробе. Норма эндотелийнезависимой вазодилатации - 20% и более.
Для определения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) заднюю болыпеберцовую артерию сканировали в В-режиме с цветовым допплеровским картированием потока на ультразвуковой системе ACUSON 128 ХР/10 с линейным датчиком с частотой 7 МГц. При этом ультразвуковой курсор помещали на границу раздела адвентиция-медиа и интима-просвет сосуда артериальной стенки [140]. Изображение сосуда автоматически синхронизировали с зубцом R ЭКГ. Величину ТИМ рассчитывали как среднюю по трем сердечным циклам.
При выполнении окклюзионной и нитроглицериновой пробы проводили исследование на стороне поражения и контрлатеральной конечности.
Концентрацию фактора Виллебранда в крови определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа с использовани-
ем моноклональных антител (Торопова Б.Г. с соавт., 1990). У здоровых добровольцев (п=24) уровень фактора Виллебранда составил 109,1 ±31,2%. В исследовании содержание фактора Виллебранда определяли для оценки повреждения эндотелия сосудов. Синтез фактора Виллебранда осуществляется в эндотелиальных клетках, а повышение его уровня в крови являлось надежным маркером их повреждения (Лу-тай М.И. с соавт., 2003).
Терапию небивололом (Небилет, Berlin- Shemie) у больных основной и контрольной групп проводили в течение 12 нед в суточной дозе 5 мг.
Особенности ауторегуляции регионального кровотока в нижних конечностях у больных I и II основной групп были изучены до и после курса лечения небивололом.
В работе исследованные величины были представлены в виде: выборочное среднее значение ± стандартная ошибка средней величины. Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни в зависимости от типа распределения показателей. Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 5.0".
Результаты исследования
Результаты проведенного исследования показали, что средние значения нижней границы ауторегуляции кровотока нижних конечностей у больных основной и контрольной групп были различными в зависимости от возраста пациентов, наличия или отсутствия АГ (табл.1). У больных основной группы без АГ в возрасте до 60 лет нижняя граница ауторегуляции кровотока в нижних конечностях составила 75,9+1,0 мм.рт.ст., в возрасте 60-70 лет - 88,8± 1,5 мм.рт.ст. и возрастной подгруппе старше 70 лет - 99,4±1,2 мм.рт.ст. У больных с СДС и АГ в возрасте до 60 лет нижняя граница ауторегуляции кровотока в задней болыыеберцовой артерии составила 89,5± 1,3 мм.рт.ст., в возрасте 60-70 лет - 99,5+1,4 мм.рт.ст. и возрастной подгруппе старше 70 лет -117,6±1,5 мм.рт.ст.
Таблица 1.
Показатели нижнего предела ауторегуляции кровотока нижних конечностей у больных основной и контрольной групп
Возраст больных Среднее АД, мм. рт.ст. Процент снижения от исходного значения среднего АД
Исходный уровень Нижний предел ауторегуляции
I основная группа
До 60 лет (п=23) 99,2+1,1 75,9+1,0 23,5+0,7
60-70 лет (п=29) 106,2±1,3 88,8+1,5 16,4+0,8
>70 лет (п=9) 117,8+1,4 99,4+1,2 15,6+0,5
I контрольная группа
До 60 лет (п=23) 97,8+1,3 70,1+1,4 28,3+0,9
60-70 лет (п=30) 105,4+1,1 79,4+1,3 24,7+0,6
>70 лет (п=9) 116,1+1,2 85,6+1,1 26,3+0,5
II основная группа
До 60 лет, п=29 109,7+1,2 89,5+1,3 18,4+0,9
60-70 лет, п=26 119,5+1,7 99,5+1,4 16,7+0,8
>70 лет, п=8 131,4+1,2 117,6+1,5 13,8+0,6
II контрольная группа
До 60 лет, п=29 108,4+1,1 78,3+1,6 27,8+0,7
60-70 лет, п=26 117,7+1,9 89,0+1,3 24,4+0,8
>70 лет, п=8 129,7+1,7 108,5+1,1 18,8+0,6
По сравнению с контрольной группой у больных при наличии СДС во всех случаях нижняя граница ауторегуляции кровотока в нижних конечностях была смещена вправо. При наличии АГ, а также с возрастом нижняя граница ауторегуляции кровотока в нижних конечностях прогрессивно повышалась. Возрастные изменения в основной и контрольной группах, в подгруппах пациентов на фоне и при отсутствии АГ были сходными.
Таким образом, у больных СД 2 т при наличии СДС нарушенная ауторегуляция кровотока в нижних конечностях приводит к тому, что при быстром снижении АД не происходит адекватного расширения артерий нижних конечностей, что способно привести к критической ише-
мизации тканей стопы. С возрастом и при наличии АГ у больных с СДС состоятельность ауторегуляторных механизмов кровотока в нижних конечностях ухудшается.
Определение нижней границы ауторегуляции у больных СД 2т позволило выработать практические рекомендации по тактике снижения АД в зависимости от возраста и присоединения синдрома диабетической стопы. Так, у больных основной группы до 60 лет форсированное снижение системного АД необходимо осуществлять не более чем 110/60 мм.рт.ст., у пациентов в возрасте 60-70 лет - до 120/70 мм.рт.ст. и старше 70 лет - не более чем 135/80 мм.рт.ст. У больных основной группы при наличии АГ в возрасте до 60 лет острое снижение системного АД допустимо осуществлять до 135/75 мм.рт.ст., у пациентов в возрасте 6070 лет — до 150/80 мм.рт.ст. и старше 70 лет — до 160/95 мм.рт.ст. Дальнейшее острое снижение АД приводит к пассивному следованию кровотока вслед за снижением АД, что может привести к прогрессированию синдрома диабетической стопы.
Таким образом, у больных СД 2 т с СДС диапазон и темпы достижения целевых цифр при изменении АД значимо ограничены, чем у пациентов без рассматриваемого осложнения, что диктует важность соблюдения осторожности при фармакологической коррекции системной гемодинамики у пациентов с язвенным поражением нижних конечностей. У больных основной группы при наличии АГ в возрасте до 70 лет высокие значения нижней границы ауторегуляции регионального кровотока в нижних конечностях позволили рекомендовать при повышенных значения АД только медленный темп (продолжительнее 40-50 мин) достижения целевых значений АД. У больных основной группы при наличии АГ в возрасте старше 70 лет ауторегуляция регионарного кровотока в нижних конечностях практически отсутствовала. У данной категории больных при острой коррекции АД кровоснабжение стопы через короткий промежуток времени резко снижалось.
На дальнейшем этапе исследования у больных с СДС была прослежена взаимосвязь между нарушением ауторегуляции кровотока нижней конечности и способностью к вазодилатации задней болыиеберцо-вой артерии при окклюзионной и нитроглицериновой пробах.
У больных СД 2 т при СДС параметры эндотелийзависимой и эн-дотелийнезависимой вазодилатации задней болылеберцовой артерии по сравнению с контрольной группой были снижены. При этом, способность сосудов к вазодилатации на нижних конечностях с возрастом прогрессивно снижалась. В сравнительном аспекте эндотелийзависимый механизм регуляции сосудистого тонуса с возрастом страдал в большей мере нежели миогенный регуляторный контур. В основной группе больных при наличии АГ во все возрастные периоды средние значения дилатации, вызванной потоком, были значимо ниже таковых у пациентов при отсутствии АГ, изменение скорости кровотока при реактивной гиперемии и нитроглицериновой пробе были менее значительными.
Причем, в большей мере снижение способности к вазодилатации у больных основной группы на фоне АГ по сравнению с пациентами при отсутствии АГ были выражены в возрасте старше 70 лет.
При изучении корреляции между изменением нижней границы ау-торегуляции кровотока в нижних конечностях и амплитудой эндотелий-зависимой и эндотелийнезависимой вазодилатацией было выявлено, что повышение нижней границы ауторегуляции кровотока в нижних конечностях у больных с СДС было сопряжено со снижением параметров эн-дотелийзависимой вазодилатации. Наличие у больных основной группы АГ привело к усилению вышеуказанных взаимосвязей между процессами, отражающими способность сосудов к дилатации под действием механической деформации эндотелиоцитов.
Содержание фактора Виллебранда в плазме крови у больных изучаемых клинических групп в различные возрастные периоды отражено в табл.2.
Таблица 2.
Содержание фактора Виллебранда в плазме крови у больных изучаемых клинических групп в различные возрастные периоды
Возраст больных Фактор Виллебранда, %
I основная группа (п=61) Iконтроль-ная группа (п=62) II основная группа (п=63) II контрольная группа, (п=63)
До 60 лет 132,8+1,6 125,5+1,3 145,5+1,3* 133,7+1,5
60-70 лет 144,7+2,0* 129,6+1,9 161,2+1,4* 148,3+1,6
Старше 70 лет 158,9+1,5* 134,2+1,7 169,3+1,6 * 151,4+1,2
* - достоверность различий показателей между соответствующими основной и контрольной группами при р<0,05.
Изучение степени повреждения эндотелиоцитов по концентрации биологически активного вещества в плазме крови показало, что у больных независимо от наличия СДС содержание фактора Виллебранда в крови превышало нормальный уровень. Однако, с возрастом, а также при наличии диабетического поражения стопы степень повреждения эндотелия сосудов повышалась, что может объяснить ухудшение состояния эндотелийзависимого ауторегуляторного контура вазодилатации.
Проведение 12-недельного курса небиволола у больных с СДС способствовало улучшению ауторегуляторных механизмов кровотока в нижних конечностях. Так, у больных основной группы под влиянием
небиволола нижняя граница ауторегяляции кровотока в задней больше-берцовой артерии снижалась (рис.1).
Рис. 1. Снижение нижнего предела ауторегуляции кровотока в задней боль-шеберцовой артерии у больных I и II основной групп после лечения небиво-лолом. * - достоверность различий показателей до и после лечения при р<0,05.
После предпринятой фармакотерапевтической коррекции у больных с СДС, но без АГ снижение АД в возрасте до 60 лет допустимо до 95/50 мм.рт.ст., в возрасте 60-70 лет - до 100/70 мм.рт.ст., в возрасте старше 70 лет - до 130/70 мм.рт.ст. У пациентов с СДС и АГ после проведения курса небивололом острое снижение АД в возрасте до 60 лет можно производить без последствий для кровоснабжения стопы до 100/60 мм.рт.ст., в возрасте 60-70 лет - до 110/70 мм.рт.ст., в возрасте старше 70 лет-до 120/85 мм.рт.ст. Следовательно, использование небиволола у больных с СДС уменьшает риск ишемических осложнений тканей нижних конечностей при форсированной гипотензивной терапии.
Как видно из рис.1, снижение нижней границы ауторегуляции регионального кровотока в стопе у больных II основной группы под влиянием небиволола происходило в большей мере по сравнению с пациентами I основной группы. У больных СД 2т и АГ сдвиг нижней границы ауторегуляции регионального кровотока вправо можно рассматривать как адаптацию сосудов к более высоким уровням системного АД. Применение небиволола у больных основной группы при наличии АГ кроме антигипертензивного эффекта приводило к улучшению нарушенных механизмов ауторегуляции кровотока в нижних конечностях, то есть к его
реадаптации. В результате реадаптации ауторегуляции больные лучше переносили резкое снижение системного АД, в том числе вызываемое приемом вазоактивных препаратов.
Кроме того, применение небиволола у больных основной группы привело к снижению выраженности дисфункции эндотелия и повышению способности задней болыпеберцовой артерии к вазодилатации при окклюзионной и нитроглицериновой пробах, снижению выраженности дисфункции эндотелия (рис.2-3). Благоприятное влияние небиволола на кровоснабжение нижней конечности у больных с СДС в наибольшей мере имело место в возрасте до 60 лет. Однако, улучшение ауторегуля-торных механизмов регуляции сосудистого тонуса в нижних конечностях при СДС под влиянием терапии имело место во всех возрастных группах при наличии АГ. Данное обстоятельство позволяет рекомендовать применение небиволола у больных с СДС с целью коррекции регу-ляторных контуров периферической гемодинамики независимо от наличия или отсутствия АГ.
Учитывая все вышеизложенное, можно утверждать, что наряду с широко известными мерами, направленными на лечение СДС, необходима коррекция нарушенной ауторегуляции кровотока в нижних конечностях. Терапия небивололом оказывает благоприятное влияние на ау-торегуляторный механизм, контролирующий вазодилатирующие реакции у больных с СДС.
Изменение содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови у больных I и II основной групп после лечения небивололом отражено на рис. 4.
%
7
< 60 лет
60-70 лет
> 70 лет
ЯI основная группа ИII основная группа
Рис.2. Повышение потокзависимой вазодилатации в задней большеберцовой артерии у больных I и II основной групп после лечения небивололом. * - достоверность различий показателей до и после лечения при р<0,05.
^ 5,1*
■ I основная группа ШII основная группа
Рис.3. Повышение нитроглицерининдуцированной дилатации в задней боль-шеберцовой артерии у больных I и II основной групп после лечения небиво-лолом. * - достоверность различий показателей до и после лечения при р<0,05.
< 60 лет 60-70 лет > 70 лет
ШI основная гр ШII основная гр
Рис. 4. Снижение содержания фактора Виллебранда в сыворотке крови у больных I и II основной групп после лечения небивололом. * - достоверность различий показателей до и после лечения при р<0,05.
Как следует из иллюстративного материала, после применения не-биволола у больных II основной группы во всех возрастных подгруппах
произошло снижение содержания фактора Виллебранда в крови. У пациентов I основной группы значимое снижение фактора Виллебранда в крови под влиянием лечения имело место лишь в возрасте больных до 60 лет. Итак, использование небиволола у больных с синдромом диабетической стопы способствовало снижению степени повреждения сосудистого эндотелия.
Мировой опыт диабетологии и клинической кардиологии убеждает нас в необходимости достижения целевых цифр АД менее 120/80 мм. рт.ст. при СД 2т. При этом не берется в расчет, какой ценой для органного кровотока достигается эта цель. Главной движущей идеей представленной работы стало патогенетически оправданное обоснование не только эффективной, но и безопасной антигипертензивной терапии у больных с органными поражениями, как следствия СД 2т.
ВЫВОДЫ
1. У больных СД 2 типа с СДС нижняя граница ауторегуляции кровотока в нижних конечностях повышена по сравнению с пациентами без диабетического поражения стопы.
2. У больных СД 2 типа с СДС с возрастом, а также при наличии АГ нижняя граница ауторегуляции прогрессивно повышается. У больных старше 70 лет на фоне АГ феномен ауторегуляции кровотока в нижних конечностях отсутствует, что делает недопустимым любое форсированное снижение АД.
3. У больных СД 2 типа с СДС способность задней большеберцовой артерии к вазодилатации и усилению кровотока при окклюзион-ной и нитроглицериновой пробах ниже по сравнению с пациентами без диабетического поражения стопы и имеет закономерность прогрессивного снижения с возрастом, а также при наличии АГ.
4. Повышение нижней границы ауторегуляции кровотока в нижних конечностях у больных с СДС находится в сопряжении со снижением параметров эндотелийзависимой вазодилатации. Наличие у больных СД 2 типа и АГ приводит к усилению корреляции между состоянием ауторегуляции кровотока в нижних конечностях и способностью сосудов к дилятации.
5. У больных СД 2 типа с СДС содержание фактора Виллебранда в сыворотке крови, достоверно выше по сравнению с пациентами без диабетического поражения стопы.
6. Применение небиволола у больных СД 2 типа с СДС приводит к улучшению нарушенных механизмов ауторегуляции кровотока в нижних конечностях, повышению способности задней большебер-цовой артерии к вазодилатации при окклюзионной и нитроглицериновой пробах, снижению выраженности дисфункции эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении гипотензивной терапии у больных СД 2 типа с СДС темпы снижения АД до целевых значений должны опреде-ляяются состоянием ауторегуляторных резервов регионального кровоснабжения.
2. У больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы при проведении гипотензивной терапии в возрасте до 60 лет острое снижение системного АД допустимо осуществлять не ниже 110/60 мм рт.ст., в возрасте 60-70 лет — 120/70 мм рт.ст. и старше 70 лет -135/80 мм рт.ст.
3. У больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы при проведении гипотензивной терапии при наличии АГ в возрасте до 60 лет острое снижение системного АД допустимо осуществлять не ниже 135/75 мм рт.ст., у пациентов в возрасте 60-70 лет - 150/80 мм рт.ст. и старше 70 лет- 160/95 мм рт.ст.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Терентьев В.П., Клейменова ВА, Курбатова Э.В. Оценка влияния небиволола на способность к дилатации сосудов нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы // Успехи современного естествознания. -2004. -№11. - С. 100.
2.Влияние небиволола на ауторегуляцию кровоснабжения нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы (Терентьев
B.П., Клейменова В.А.)// Успехи современного естествознания. -2004. -№11.-С.1О1.
3.Прогнозирование развития синдрома диабетической стопы по состоянию макрососудиетой реактивности нижних конечностей (Курбатова Э.В., Клейменова ВА) // Фундаментальные исследования. -2004. -№6. -
C.51.
4.Особенности ауторегуляции кровоснабжения нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы (Терентьев В.П., Клейменова В.А.) // Успехи современного естествознания. -2005. -№4. -С.87-88. 5.Корреляционный анализ показателей вазодилатационного резерва сосудов нижних конечностей у больных с синдромом диабетической стопы (Терентьев В.П., Клейменова В.А., Курбатова Э.В.) // Успехи современного естествознания. -2005. -№4. -С.88.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л.
Заказ № 542. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
à
11 ИЮЛ 2005 \ "
«saw»"»*«1 Í,
з
^ tMm*3V*J
Оглавление диссертации Клейменова, Валентина Анатольевна :: 2005 :: Ростов-на-Дону
Страницы
Введение
Глава I. Роль изменений местного кровоснабжения в нижних конечностях в патогенезе синдрома диабетической стопы. Общие принципы и особенности регуляции регионарной гемодинамики (литературный обзор).
1.1. Эпидемиология и социально-экономическая значимость 9 проблемы синдрома диабетической стопы.
1.2. Роль изменений местного кровоснабжения в нижних конечностях в патогенезе синдрома диабетической стопы. ^
1.3. Общие принципы организации органного кровотока. 17 Понятие об ауторегуляции местного кровотока.
Глава II. Характеристика клинического материала и методы исследования
И. 1. Характеристика групп больных.
11.2. Суточное мониторирование АД.
11.3. Определение нижней границы ауторегуляции кровотока нижних конечностей.
11.4. Ультразвуковое исследование задней болынеберцовой артерии.
11.5. Определение фактора Виллебранда в крови
11.6. Фармакотерапевтическое обоснование выбора небиволола у больных СД 2 типа и АГ при наличии синдрома диабетической стопы.
11.7. Статистическая обработка результатов.
Глава III. Особенности кровоснабжения в нижних 48 конечностях при наличии и отсутствии синдрома диабетической стопы у больных СД 2т различного возраста
Глава IV. Особенности кровоснабжения в нижних 74 конечностях при наличии и отсутствии синдрома диабетической стопы у больных СД 2т в сочетании с артериальной гипертензией в различные возрастные периоды
Глава V. Влияние небиволола на кровоснабжение в нижних 98 конечностях у больных СД 2 т с синдромом диабетической стопы
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Клейменова, Валентина Анатольевна, автореферат
Сахарный диабет 2т (СД 2т) представляет собой серьезную медико-социальную проблему, так как в настоящее время им страдает 146,8 млн (2,1%) жителей планеты и по прогнозам Международного института СД к 2010 г. число больных может превысить 200 млн, что составит 3% от общего числа населения [45]. По данным И.И.Дедова, в России ситуация еще более тяжелая, так как 8 млн. человек, или 5% населения страны, страдает СД, из них 90% - СД 2 т [21,22]. Сахарный диабет приводит к ранней инвалидизации, в структуре причин которой 40 — 60% принадлежит синдрому диабетической стоны (СДС). В 40 — 60% всех случаев СДС признается главной причиной ампутаций нижних конечностей [3,198]. Частота встречаемости СДС неуклонно растет, что связано с ростом заболеваемости СД, увеличением продолжительности жизни больных, общим старением населения, широкой распространенностью сочетанных факторов риска поражения сосудов, таких как артериальная гипертензия (АГ) и атерогенная дислипидемия [20,53,80]. В связи с этим, изучение механизмов, лежащих в основе патогенеза СДС, позволит правильно выстроить стратегию лечения больных СД 2т и более успешно проф!тактировать последствия этого синдрома. Решение данной проблемы должно улучшить прогноз качества жшни больных СД 2т с СДС и уменьшить для государства финансовые затраты, связанные с их лечением и инвалидизацией. Учет сопутствующих факторов риска сосудистых поражений у больных СД 2т, таких как АГ, необходим для выработки дифференцированного, патогенетически оправданного лечения с минимумом побочных эффектов.
Одним щ факторов риска развития синдрома диабетической стопы признано поражение артерий шгжних конечностей [15,16]. В свою очередь, доказано, что основной механизм, определяющий развитие ангиопатий (несостоятельность ауторегуляции при сдвигах АД, химического состава крови, неадекватность вазодилататорпых реакций функциональным нагрузкам, атеросклероз) при СД, - это эндотелиальная дисфункция [208]. Однако, в настоящий момент не изучены особенности ауторегуляции кровотока в нижних конечностях при начальных стадиях диабетической стопы в общем, а также вклад изменений ауторегуляторных механшмов местного кровоснабжения в развитие ишемии нижних конечностей у больных СД 2т в зависимости от возраста, наличия АГ и выраженности дисфункции эндотелия сосудов. Между тем, ауторегуляция местного кровоснабжения обеспечивает поддержание постоянства объемного регионарного кровотока при изменениях системного артериального давления (АД) [48]. То есть, при колебаниях АД в магистральных сосудах в пределах «гомеостатического диапазона» тонус региональных сосудов изменяется, а кровоток тем самым остается неизменным. Повреждение механизма ауторегуляции органной гемодинамики ведет к сужению ее «гомеостатического диапазона» и к пассивному изменению кровотока вслед за колебаниями системного АД. У больных СД 2т при остром снижении АД вследствие «агрессивного» фармакологического вмешательства в сосудах нижних конечностей может возникнуть быстрое достижение нижнего предела ауторегуляции органной гемодинамики, резкая местная ишемизация, способствующая развитию диабетической стоны. В связи с этим, у больных СД 2т при гипотешивной терапии должны быть определены темпы снижения АД с учетом особенностей ауторегуляции кровотока в регионах. Изучение механизмов, лежащих в основе патогенеза СДС, позволит оптимизировать стратегию лечения больных СД 2т и более успешно профилактнровать осложнения этого синдрома.
Кроме того, изучение механизмов ауторегуляции кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т позволит разработать теоретические основы лечебных мероприятий для предотвращения нарушений местного кровообращения, что подчеркивает актуальность и практическую значимость изучаемой проблемы.
Цель работы.
Целью работы явилось изучение нарушений ауторегуляции местного кровотока и сосудистой реактивности в нижних конечностях у больных СД 2т с синдромом диабетической стопы и сопутствующей АГ, а также обоснование дифференцированных подходов к их фармокотерапевтической коррекции.
Задачи исследования:
1. Определить нижний предел ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т с СДС и установить влияние возраста и АГ на выявленные нарушения.
2. Изучить особенности вазомоторной реактивности сосудов нижних конечностей у больных СД 2т с СДС и уточнить влияние возраста и наличия АГ на выявленные нарушения.
3. Изучить связь между состоянием ауторегуляции кровотока в нижних конечностях и способностью местных сосудов к эндотелийзависимой и эндотелийнезавнсимой вазодилатации.
4. Определить степень повреждения эндотелиоцитов у больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы по содержанию фактора Виллебранда в сыворотке крови.
5. Оценить эффективность и безопасность высокоселективного бета1-адреноблокатора небиволола в лечении нарушении ауторегуляции местного кровотока и вазомоторную реактивность в нижних конечностях у больных СД 2т с СДС.
Научная новизна работы.
В работе впервые установлено, что у больных СД 2т на начальных стадиях СДС граница ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях при медикаментозном снижении АД сдвигается вправо. Данное обстоятельство свидетельствует о быстром срыве нижней границы ауторегуляции и прогрессивном ухудшении кровоснабжения в нижних конечностях вслед за снижением АД у больных СД 2т с СДС. Впервые выявлено, что у пациентов СД 2т с СДС по мере увеличения возраста, а также в условиях сочетания с АГ, происходит дальнейшее истощение местного вазодилатационного резерва при остром снижении АД. Кроме того, у больных СД 2т с СДС впервые установлена взаимосвязь между ухудшением ауторегуляторных механизмов регуляции кровотока в нижних конечностях с эндотелийзависимым регуляторным контуром сосудистого тонуса.
Практическая значимость
С учетом особенностей нарушении ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях, у больных СД 2т с начальными стадиями СДС разработан алгоритм медикаментозной коррекции АГ. В диссертационном исследовании показано коррегирующее влияние небиволола, дана оценка его высокой антигипертензивной эффективности и безопасности с учетом особенностей механизмов ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях у больных СД 2т с начальными стадиями СДС.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных СД 2т с СДС повышена шгжняя граница ауторегуляции местного кровотока в нижних конечностях по сравнению с пациентами без СДС. Отмечено усугубление ауторегуляторных нарушений с возрастом пациентов и наличием АГ.
2. У больных СД 2т с СДС реактивность задней большеберцовой артерии на вазодилатирующие стимулы снижена, что обусловлено нарушением функции сосудистого эндотелия.
3. Применение в комплексной терапии больных СД 2т с СДС и АГ высокоселективного бета1-адреноблокатора небиволола приводит к улучшению ауторегуляции местного кровотока и повышению сосудистой реактивности в нижних конечностях за счет нивелирования выраженности дисфункции эндотелия.
Апробация диссертационного материала
Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений ЛПУ, эндокринологическом отделении областной клинической больницы г.Ростова-на-Дону. Созданы методические рекомендации по коррекции системного АД у больных СД 2т с начальными стадиями СДС для терапевтов и эндокринологов.
Основные материалы диссертации доложены на совместной расширенной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней №1 и кафедр кардиологии и функциональной диагностики ФПК РостГМУ, обществе терапевтов и эндокринологов.
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности и фармакотерапевтическая коррекция кровоснабжения в нижних конечностях при начальных стадиях диабетической стопы"
выводы
1. У больных СД 2 типа с СДС нижняя граница аугорегуляции кровотока в шгжних конечностях повышена по сравнению с пациентами той же нозологии, но без диабетического поражения стопы.
2. У больных СД 2 типа с СДС с возрастом, а также при наличии АГ нижняя граница аугорегуляции прогрессивно повышается. У пациентов старше 70 лет на фоне АГ феномен аугорегуляции кровотока в шгжних конечностях отсутствует, что делает недопустимым любое форсированное агжение АД.
3. У больных СД 2 тина с СДС способность задней большеберцовой артерии к вазодилатации и усилению кровотока при окклюзиониой и шггроглицериновой пробах ниже по сравнению с пациентами без диабетического поражения стоны, и имеет закономерность прогрессивного снижения с возрастом, а также при наличии АГ.
4. Повышение нижней границы аугорегуляции кровотока в нижних конечностях у больных с синдромом диабетической стопы находится в сопряжении со снижением параметров эндотелийзависимой вазодилатации. Наличие у больных СД 2т и АГ приводит к усилению корреляции между состоянием аугорегуляции кровотока в нижних конечностях и способностью сосудов к дилатации.
5. У больных СД 2 типа с СДС содержание фактора Виллебранда в сыворотке крови, достоверно выше по сравнению с пациентами без диабетического поражения стопы.
6. Применение небиволола у больных СД 2 типа с СДС приводит к улучшению нарушенных механизмов аугорегуляции кровотока в шгжних конечностях, повышению способности задней большеберцовой артерии к вазодилатации при окклюзионной и шпроглицериновой пробах, снижению выраженности дисфункции эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении гипотензивной терапии у больных СД 2 типа с СДС темпы снижения АД до целевых значений должны определяться состоянием ауторегуляторных резервов регионального кровоснабжения.
2. У больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы при проведении гипотензивной терапии в возрасте до 60 лет острое снижение системного АД допустимо осуществлять не ниже 110/60 мм рт.ст., в возрасте 60-70 лет — 120/70 мм рт.ст. и старше 70 лет - 135/80 мм рт.ст.
3. У больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы при проведении гипотензивной терапии при наличии АГ в возрасте до 60 лет острое снижение системного АД допустимо осуществлять не ниже 135/75 мм рт.ст., у пациентов в возрасте 60-70 лет - 150/80 мм рт.ст. и старше 70 лет- 160/95 мм рт.ст.
4. При проведении гипотензивной терапии у больных СД 2 типа с синдромом диабетической стопы необходимо знание не только целевых уровней АД, но и допустимых темпов снижения.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Клейменова, Валентина Анатольевна
1. Александров А.А., Вилков В.Г., Бондаренко И.З. и др. Факторы риска ИБС и роль гиперсимпатикортонии в их формировании у больных сахарным диабетом 2-го типа. М.:2002. -23 с.
2. Антюфьев В. Ф., КодоловаЮ. В. Оценка улучшения качества жизни больных с метаболическим синдромом // Проблемы эндокринологии. -2004.-№3.-С. 16-21.
3. Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р. Удовиченко О.В. Синдром диабетической стопы. // Атлас для врачей-эндокринологов.М.: Папаша Гризли, 2002. -80С., ил.
4. Бегиашвили В.Т. Введение в общую теорию регуляции кровообращения. Тбилшг.Мецннереба, 1990. -181с.
5. Бондаренко О. П., Галстян Г. Р., Кузнецова Т. В., Кобылянский А. Г., Анциферов М. Б. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенными дефектами стон //Проблемы эндокринологии. -2004. -№3.-С. 14-21.
6. Бондарь И. А., Климентов В. В. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. -2004. -№2. -С.24-32.
7. Бурса Т. Р., Строков И. А., Новосадова М. В., Дрена О. И., Аметов А. С. Критерии диагностики диабетической полинейропатии при популяционном исследовании II Проблемы эндокринологии. -2004. -№3. -С.22-29.
8. Бутова С.Л. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении // Лечащий врач. 1999. - № 7. - С.32-36.
9. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение // РМЖ. -2002. -Т. 10. -№27. -С. 12591265.
10. Ю.Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет// ConsiliumтесНсит. 2004. - Т. 6. - №5. - С. 47-50.
11. Горшунская М. Ю. Активность параоксоназы и липидпая пероксидацня у женщин, больных сахарным диабетом типа 2, с наличием и отсутствием ишемической болезни сердца // Проблемы эндокринологии. -2003. -№1. -С.16-21.
12. Гуревич М.И., Бернштейн С.А., Соловьев А.И. Современные представления о базальном тонусе сосудов //Кардиология. -1988. -Т.28.-№3. -С. 123-126.
13. Гуревич М.И., Бернштейн С.А. Гладкие мышцы сосудов / Руководство по физиологии. Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. Л. :11аука, 1984. -С. 171-173.
14. Гуревич М.И., Бернштейн С.А. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус. Киев.Наукова думка, 1972. -184с.
15. Гурьева И.В. Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы // Дис. на соискание . доктора мед. наук. Москва. 2001. -287 с.
16. ГурьеваИ.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В. Диабетическая периферическая сенсохмоторная нейрпопатия. Патогенез, клиника и диагностика. М.:2000. -23 с.
17. Дворецкий Д.П. Роль динамической деформации сосудов в регуляции их тонуса // Физиол.жури.СССР. -1990. -Т.76. №8.-С.961-976.
18. Дворецкий Д.П., Поленов С.А. Транскапиллярный обмен жидкости / Руководство по фшиологни. Фшиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. Л.:Наука, 1984. -С.218-227.
19. Дедов И.И., Александров A.A. Сердечно-сосудистая патология и сахарный диабет // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. - № 9. - С. 1-8.
20. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Галстян Г.Р. и др. Синдром диабетической стопы. М.1998 143 с.
21. Дедов И.И., Сунцов Ю.Д., Кудрякова С.Б. и соавт. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета // Пробл. эндокринол. -1998.- № 3. С.45-49.
22. Дибиров М.Д. Консервативное лечение диабетических макроангиопатий: взгляд хирурга // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. -№ 9. - С. 27-32.
23. Доказательная медицина Ежегодный справочник. Москва, МедиаСфера, 2002. -С.641-657.
24. ЗО.Зимин IO.B. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония // Кардиология. 1995. - Ха 11.- С.80-91.
25. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности пли метаболического синдрома X // Кардиология. 1998. - № 6. - С.71-81.
26. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции // Физиол. жури. ILM. И.М.Сеченова.-1995.-Т.81.-№6.-С. 1-18.
27. Карпович Е. И., Густое А. В., Лукушина Е. Ф, Оценка состояния соматосенсорной аффереитации у подростков с болевой диабетической полиневропатией // Тезисы Российской науч.-практ. конф. "Патологическая боль". Новосибирск, 1999. - С. 25.
28. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. — М.: Сервье, 2000. С. 41-42.
29. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторированне артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М.:. 1999. -56 с.
30. КобалаваЖ.Д., Моисеев B.C. Антагонисты кальция, артериальная гипертония и сахарный диабет: новые вопросы // Медицинский вестник. -2003. -Т.13. -№1. -С.17-21.
31. Козлов В.И. Современные тенденции развития лазерной доплеровской флоуметрии в оценке микроциркуляции крови. // Материалы I Всероссийского симпозиума. Москва. -1996. -С. 3-12.
32. Козлов В.И., Морсков В.Ф., Кишко В.И., Соколов В.Г., Терман O.A. Лазерно-доплеровский метод исследования капиллярного кровотока. // Известия АН, сер. фгоическая, Т. 59. №6. -1995. -С. 179-182.
33. Комелягина ЕЛО. Алгоритм выявления пациентов из группы риска развития синдрома диабетической стопы. Диссертация на соискание . кандидата мед. наук. М.:1998. -289 с.
34. Куприянов В.В., Калмыкова В.Н. Современное представление об организации системы микроциркуляции. М.:Наука, 1982. -84с.
35. Лабораторная диагностика нарушений обмена липидов:Учебное пособие для врачей/Долгов В.В., Аметов A.C., Щетникович И.А. и др. -Ржев, 1999.-256 с.
36. Матчанов А.Т., Левтов В.А., Орлов В.В. Об изменениях кровотока при продольных растяжениях икроножной мышцы // Фнзиол.журн.СССР. -1983. -Т.69. -С.74-81.
37. Мач Э.С. Лазер-допплер флоуметрия в оценке микроциркуляции в условиях клиники.// Материалы I Всероссийского симпозиума "Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике". Москва. 1996. -С. 56-64.
38. Международное соглашение по диабетической стопе. -1997. -С.20-24.
39. Мелькумянц A.M., Балашов С.А. Обусловленная эндотелием регуляция артерий соответственно напряжению сдвига// Итоги науки и техники. Сер. физиология чел. и жив., ВИНИТИ. 1989. -Т.38. -С.27-60.
40. МироноваИ.В. Клинико-функцнональные особенности и медико-социальная реабилитация больных сахарным диабетом, осложненным нейропатической формой сигндрома диабетической стопы. Диссертация на соискание . кандидата мед. наук. М. 1997. -178 с.
41. Митагвария Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функций головного мозга. Тбшшси.Мецниереба, 1983. -177с.
42. Митагвария Н.П. Анализ динамических характеристик регуляции кровоснабжения головного мозга: Автореф. дис. . д-ра биол. наук. Л. 1984.-38 с.
43. Мкртумян A.M. Профилактика сахарного диабета типа 2 не миф, а реальность // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6. - № 9. - С. 41-46.
44. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина С.В., Щукина В.Н. Влияние постпрандиалыюй гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом тина 2 и ее коррекция. Часть 2. // Consilium medicum. 2004. - Т. 9. - №5. - С. 50-54.
45. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина С.В., Щукина В.Н. Влияние постпрандиалыюй гликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом тина 2 и ее коррекция. Часть 1. // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. - № 9. - С. 33-38.
46. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Артериальная гнпертензня у больных сахарным диабетом 2 типа. М.:2003. -16 с.
47. Мчедлишвили Г.И. Концепция структурирования кровотока в мнкрососудах// Физиол.журн.пм.И.М.Сеченова. -1995. -Т.81. -№6.-С.48-53.
48. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. Общие закономерности регулирования и нарушений. Л.:Наука, 1989. -296с.
49. Мыскина I I. А., Токмакова А. Ю., Анциферов М. Б. Процесс репарации трофических язв у больных сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. -2004. -№3.-С.33-41.
50. МычкаВ.Б., Чазова И.Е. Влияние гиполипидемической терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. - №1. - С. 30-34.
51. Недосугова Л.В. Новые стратегии в лечении сахарного диабета 2 типа //РМЖ. -2004. -Т. 12. -№ 12. -С. 12-23.
52. Покровский А.В., Чупин А.В. Определение степени нарушения регионарной микроциркуляции нижних конечностей // Врач. -1994. -№1.-С. 28-29.
53. Регирср С.А., Левтов В.А. Основные гидродинамические закономерности движения крови по сосудам / Руководство по физиологии. Фюиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. Л.:Наука, 1984. -С.55-93.
54. Редькин Ю.А. Основные принципы обучения больных сахарным диабетом // Опубликовано 29.01.2001. Сайт DiaNet/ -http://www.diabet.ru/articles
55. Редькин Ю.А. Планирование программы обучения для больных сахарным диабетом. // Опубликовано 05.01.2001. Сайт DiaNet/ -http://www.diabet.ru/articles
56. Редькин Ю.А., Древаль А.В., Мисникова И.В. Характер психологических шменений у больных ИЗСД после обучения самоко1ггролю // Опубликовано 25.02.2001. Сайт DiaNet/ -http://www.diabet.ni/articles.
57. Совран Е.С. Новые возможности в лечении артериальной гипертензии при метаболическом синдроме и сахарном диабете II типа // Кардиология. -1997. -№11. -С.26-34.
58. Старостина Е.Г. Диагностика и лечение неотложных состояний при сахарном диабете // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. - № 9. - С. 47-50.
59. Строков И. А., Баринов А. I I. Диабетическая невропатия //Неврол. журн.-2001. №6. С. 47-55.
60. Строков И. А., Баринов А. II. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Неврол. жури. 2001. -№ 6. - С. 65-72.
61. Строков И. А., Баринов А. Н., Новосадова М. В. и др. Клиническиеметоды оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврол. Жури. -2001.-№5.-С. 14-19.
62. Суркова Е. В. Значение некоторых психологических факторов в контроле и лечении сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. -2004. -№3.-С.30-41.
63. Ткаченко Б.И. Общая характеристика фгоиологических исследований кровеносных сосудов / Руководство по физиологии. Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. Л.:Наука, 1984. -С.5-38.
64. Торопова Б.Г., Горностаев B.C., Данилов А.О. и др. Иммуноферментный анализ фактора Виллебранда с использованием моноклопальных антител // Лабор. дело. -1990. -№12. -С.52-55.
65. Удовиченко О. В., Токмакова А. Ю., Анциферов М. Б., Юшков П. В., Дедов И. И. Клинические и морфологические особенности репаративных процессов у больных с синдромом диабетической стоны //Проблемыэндокринологии. -2004. -№3. -С. 14-21.
66. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов // Кардиология. -1996. -№7. -С.27-35.
67. Хшотин В.М. Регуляция просвета артерий, определяемая чувствительностью эндотелия к скорости течения и вязкости крови // Вест.АМН СССР. -1987. -№6. -С.89-95.
68. Хшотин В.М. Функциональная гиперемия скелетных мышц // Регуляция сосудистого тонуса. М.: ВИНИТИ. 1979.-С.46-106.
69. Хаютин В.М., Конради Г.П. Действие сосудодвигательных нервных волокон / Руководство по физиологии. Фшиология кровообращения.
70. Регуляция кровообращения. Л.:Наука, 1986. -С.111-153.
71. Чугунова Л.А., ШамхаловаМ.Ш., Шестакова М.В. Лечебная тактика при сахарном диабете типа 2 с дислипидемией (по результатам крупных международных исследований) // Consilium medicum. 2004. -Т. 6.-№9.-С. 9-16.
72. Швальб П.Г., Сигаев А.А. Возможности лазерной доплерографии в оценке кожного кровотока в нижних конечностях. Материалы I Всероссийского симпозиума "Применение лазерной доплеровской флоуметрии в медицинской практике". Москва. 1996. С. 89-92.
73. ШестаковаМ.В. Артериальная гипертония: будущее за комбинированными препаратами? Защита органов-мишеней // Медицинский вестник. -2003. -Т. 13. -№1. -С.6-16.
74. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: как правильно выбрать препарат // Consilium medicum. 2002. - Т.2. - №7. -С. 21-28.
75. Шестакова М.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения // Consilium medicum. -2004. Т. 6. - № 9. - С. 56-60.
76. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертония: каковы препараты первого ряда выбора? // Consilium medicum. 2004. - Т. 6. -№ 9. - С. 17-23.
77. Шестакова М.В., ШамхаловаМ.Ш., Чугунова Л.А. Лечение и профилактика сахарного диабета типа 2. Место готовых смесей инсулина в терапии сахарного диабета типа 2 // Consilium medicum. -2004.-Т. 6.-№9.-С. 33-40.
78. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома//РМЖ. -2002. -Т. 10. -№27. -С. 1255-1258.
79. ЯнсенВ., БекЕ. Лечение диабетической нолинеиропатии.
80. Контролируемое двойное слепое исследование // РМЖ. -2002. -Т. 10.27. -€.1271-1279.
81. Abate N., Garg A., Pesboch R.M. et al. Relationship of generalized and regional adiposity to insulin sensitivity in men // J. Clin. Investig. 1995. -Vol. 96.-P. 88-98.
82. Almond N.E., Cooke E.D. Observations on the photoplethysmograph pulse derived from a laser Doppler flowmeter // Chn Phys Physiol Meas. -1989. -№10. -P. 183.
83. Almond N.E., Wheatley A.M. Measurement of hepatic perfusion in the rat by laser Doppler flowmetry // Am J Physiol. -1992. -Vol.262. G203.
84. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and Recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. II Diabetes Care. -1988. -Vol.11. -P.592-597.
85. Appel S, Rufenacht T et al. Lack of Interaction Between Fluvastatin and Oral Hypoglycemia Agents in Healthy Subjects and in Patients with Non-Insulin-Dcpendent Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 1995; 76: 29A-32A.
86. Archer A. G., Watkins P. J., Thomas P. K. et al. The natural history of acute painful diabetic neuropathy // J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry. 1983. -Vol. 46.-P. 491-499.
87. Auch-Schwelk W,, Duske E. etal. Endothelium-mediated vasodilatation during ACE inhibition // Europ. Heart J. -1995. Vol. 16 (Suppl. C). - P. 59-65.
88. Austin MA, Hokanson J, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B-12B.
89. Belcaro G., Laurora G., Cesarone M.R. et al. Microcirculation in high perfusion microangiopathy Hi. Cardiovasc. Surg. -1995. -Vol.36. -P.393-398.
90. Besson J. The neurobiology of pain // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 16101615.
91. Black D, Bakker-Arkema R, Navvroeki J. An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch Intern Med 1998; 158:577-84.
92. Blann A., Lip G. The endothelium in atherothrombotic disease: assessment of function, mechanisms and clinical implications //Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 297-306.
93. BoggettD., Blond J., Roife P. Laser Doppler measurement of blood flow in skin tissue // J. Biomed. Eng. -1985. -№7. -P.225.
94. Bonner R.F., Nosel R. Model for laser Doppler measurements of blood flow in tissue //Applied Optics. 1981. -Vol.20. -P. 2097.
95. Borges R., Carter D.V., Tarry Wetal. Activation of sodium channels is not essential for endothelium induced vasoconstriction //Pflug.ArchJ.Physiol. -1989. -V.413. -№3. -P.313-315.
96. Borgos J.T. IDV blood flowmeter Shepherd A Oberg P (Ed) Laser Doppler blood flowmetry Kluver Academic Publ Boston. -1990. -73 p.
97. Borssen B., Bergenheim T., Lithner F. The epidemiology of foot lesions in diabetic patients aged 15-50 years Diabetic Med 1991;7:438-44.
98. Boudier H.A. Arterilar and capillary remodeling in hypertension // Drugs. -1999. -Vol 58. -P.37-40.
99. Bowman A. J. et al.: Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. //Br. J. Clin. Pharm. -1994. -Vol.38. -P.199-204.
100. Broun A. Treating patients with documented atherosclerosis to national cholesterol education program-recommended low-dansity-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. JACC 1998; 32: 665-72.
101. Calver A., Collier J., Vallance P. Inhibition and stimulation of nitricoxide synthesis in the human forearm arterial bed of patients with insulin-dependent diabetes//J. Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 2548-2554.
102. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobess man // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. - P. 691-695.
103. Carpenter P.Ii. New Techniques for clinical assessment of the peripheral microcirculation // Drugs. -1999. -Vol 59. -P. 17-22.
104. Caspary L. A., A. Creutzig, K. Alexander Biological zero in laser Doppler fluxmetry, Int. // J. Microcirc Clin Exp. -1988. -Vol.7. -P.367-371.
105. Celermajer D.S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it relevant? // J. Amer. Coll. Cardiology. 1997. - Vol. 30. - P. 325-333.
106. Challoner AVJ Photoelectric plethysmography for estimating cutaneous blood flow Roife P (Ed) Non Invasive Physiologi-cal Measurements Volume 1 Academic Press London. -1979 -124 p.
107. Cochrane T Sheriff TB Boulton AJM Ward JD Atkms RM Laser Doppler flowmetry in the as assessment of peripheral vascular disorders preliminary evaluation //Clin Phys Physiol Meas. -1986. -Vol.7. -P.31.
108. Cockroft, J. R. et al.: Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for L-arginine / NO-dependent mechanism.// J. Pharmacol. Exper. Therap. -1995.-Vol.274. -P.1067-1071.
109. Comerota A.J., Katz M.L., Greenwald L.L., Leefmans E. Venous duplex imaging: should it replace hemodynamic tests for deep venous thrombosis.//J. Vase. Surg. -1990: -№11. -P.53-61.
110. Conde K, Vergara-Jinenez M. Hypocholesterolemic actions of atorvastatin are associated with alterations on hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in the guinea pig. J Lipid Res 1996; 37: 2372-82.
111. Cronan J. J., Dorfman G.S., Scola F.I I. Alexander J. Deep ve-nous thrombosis: ultrasound assessment using vein compres-sion. //Radiology. -1987.-Vol.162.-P.191-194.
112. De Cree J. et al.: The influence of chronic treatment with Nebivolol or
113. Atenolol on the control of glucose levels in diabetic patients. JRF Clinical Research Report on NEBBEL.-1994. -35 p.
114. Del Guerico, R.G. Leonardo, M.R. Arpaia Evaluation of postischemic heperemia on skin using laser-Doppler velocimetry: Study on patients with Claudicatio intermittens. //Microvasc. Res. -1986. -Vol. 32. -P. 289-299.
115. Duteil L Bemengo JC, Schalla W A double wavelength laser Doppler system to investigate skin microcirculation IEEE Trans Biomed Eng. -1985. -74 p.
116. Dyck P. J., Dyck P. J. B. Diabetic polyneuropathy // Diabetic Neuropathy / Eds P. J. Dyck, P. K. Thomas. 2-nd Ed. -Philadelphia: W. B. Saunders, 1999.-P. 255-278.
117. Dyck P.J. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve. 1998. -Vol.11. -P.21-32.
118. Dyck P.J., Karnes J.L., O'Brien P.C. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity.// Neurology. -1992. -Vol.42. -P. 1164-1170.
119. Effeney D.J., Friedman M.B., Gooding G.A. Iliofemoral ve-nous thrombosis: real-time ultrasound diagnosis, normal cri-teria, and clinical application. // Radiology. -1988. -Vol.166. -P.377-379 .
120. Engelhart M and Kristensen JK Evaluation of cutaneous blood flow responses by 133Xenon washout and a laser Doppler flowmeter //J Invest Dermatol. -1983. -Vol.80. -P. 12.
121. Epstein M., Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 403-418.
122. Ernsberger P.R, Westbrooks K.J., Christen M.O. et al. A second generation of centrally-acting antihypertensive agents act on putative II imidazoline receptors // J. Cardiovasc. Parmacol. 1992. - № 20. - P. 1-10.
123. Fagrell B., Intaglietta M. Microcirculation: its significance in clinical and molecular medicine //J.Intern Med. -1997. -Vol.214. -P.349-362.
124. Ferrari P, Weidmann P. Altered insulin sensitivity, hyperinsulieamiaand dyslipiddaemia in individuals with a hypertensive parent. Am J Med 1991;91:589-96.
125. Fogari R., Van Nueten L.: Efficacy and tolerance of Nebivolol compared to Atenolol in nor insulin dependent diabetics with essential hypertension JRF Clinical Research Report on NEB-IT A 5. October. -1994. -94 p.
126. Foley W.D., Middleton W.D., Lavvson T.L. Color doppler ul-trasound imaging of low extremity venous disease. //A.J.Radiol. -1989. -Vol.152. -P.371-376.
127. Gibbons G.II. Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target // Amer. J. Cardiology. -1997.-Vol. 79.-P. 3-8.
128. Goldschmidt MG, Barret-Conner E, Edelstein SL et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes // Circulation. -1994. -V.89. -P.991-997.
129. Goldstein M. et al.: Administration of Nebivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function.// J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -Vol.22. -P.253-258.
130. Goolcy N.A., Sumner D.S. Relationship of venous reflux to the site of venous valvular incompetence: implications for venous reconstructive surgery. //J. Vase. Surg. -1988. -Vol.l7.-P.50-59.
131. Gush RJ and King TA Investigation and improved perform-ance of optical fibre probes in laser Doppler blood flow measurement //Med & Biol End & Comput. -1987. -Vol.25. -P.391.
132. Hargreaves AD, Logan R.L., Elton R.A. et al. Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity; 12 year follow-up and development of coronary heart disease in Edinburg men // Atherosclerosis. -1992.-P. 61-69.
133. Hauer J.L., Boland O.M., Ewing D.J. ct al. Hand skin blood flow in diabetic patients with autonomic neuropathy and micro-angiopathy //
134. Diabetes Care. -1991. -Vol.14. -P.897-902.
135. Hellem S, Jacobsson LS Nilsson GE Lewis DH Measurement of microvascular blood flow in cancellous bone using laser Doppler flowmetry and 133 Xe clearance //Int J Oral Surg. -1983. -№12. -P.165.
136. Herlitz J., Wognsen G.B., Emanuelsson H. et al. Mortality and morbidity in diabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting // Diabetes Care. -1996. Vol.19. - P. 698-703.
137. Hillmann P., Wall P. D. Inhibitory and excitatory factors controlling lamina 5 cells // Exp. Brain Res. 1969. - Vol. 9. - P. 284-291.
138. Hoffman U., Seifert I I., Beinder E., Bollinger A. Sein blood flux in periferial occlusive disease. // Laser Doppler. Ed. by G.V.Belcaro. 1994. -P. 95-103.
139. Holloway GA and Watkms DW Laser Doppler measurement of cutaneous blood flow // J Invest Dermatol. -1977. -Vol.69. -P.306.
140. International Conceunsus on the Diabetic Foot. Amsterdam. -1999. -96 p.
141. International Guidelines on the Outpatient management of Diabetic Peripheral Neuropathy. -1995. -17 p.
142. Janssens W. J. et al.: Animal pharmacology of Nebivolol. //Drug Invest. -1991. -Vol.3 (Suppl.). -P.13-24.
143. Janssens W. J. et al.: Comparison of the b-adrenergic antagonistic effects of Nebivolol, Carvedilol and Bisoprolol on isolated right atria and trachea of the guinea-pig. //Preclinical Research Report. June -1986. -87 p.
144. Jarret R.J. Why is insulin not a risk factor for coronary heart disease? // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. - P. 945-947.
145. Johnson J.M. The cutaneous circulation. / In book: Laser-Doppler blood flowmetry. Ed. by A.P.Shepherd. -1990. Kluwer Ac. Pub. -P. 121141.
146. Jones P, Kafonek S, Laurora I et al. Comparitive dose efficacy study of atorvastatin with that of lovastatin, pravastatin, simvastatin, andfluvastatin in patients with hypercholesterolemia: The CURVES stud. Am J Cardiol 1998;81:582-7.
147. Jones P., Davy K., Alexander S. Age-related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abnormal adiposity // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 20. - P. 976-980.
148. Kaplan N.M. The deadly quarter: upper-body, jbesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. -1989,-Vol. 149.-P. 1514-1520.
149. Kirch W., Hutt H.-J., Planitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine// Ciin. Pharmacokinet. 1988. - № 15,-P. 245-256.
150. Korlipara K. et al.: Nebivolol versus Nifedipine in the treatment of essential hypertension. Multicenter, International Nebivolol trial. JRF Clinical Research Report on NEB-INT-5. July. -1994. 57 p.
151. Landsberg I, Young J.B. The influence of diet on the sympathetic nervous system // Neuroendocrine perspectives / Eds. E.E. Muller, R.M. MacLeod, LA Frohman. 1985.-P. 191-218.
152. Laser Doppler / Под ред. G.Belcaro, U.Hoffmann, et al. // Med-Orion Publishing Company 1994. -324 p.
153. Lekakis J.P., Papamichael C.M. Peripheral vascular endothelial dysfunction in patients with angina pectoris and normal coronary arteriograms // J. Amer. Coll. Cardiology. 1998. - Vol. 31. - P. 541-546.
154. Lucher T.F., Vanhoutte P.M. The endothelium: Modulator of cardiovascular function //CRC Press.Inc. -1990. -P.44-62.
155. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation//New Engl. J. Med. - 1994.-Vol. 330.-P. 1081-1083.
156. Marchettini P. Muscle pain: animal and human experimental and clinic studies //Muscle and Nerve. 1993. - Vol. 16. - P. 1033-1039.
157. Mohamed. et al.: Effects of Nebivolol, Atenolol and Propanolol on airway b-adrenergic responsiveness in normal subjects. // Drug Invest. -1991.-Vol.3 (Suppl. 1). -P. 196-198.
158. Moncada, S., Higgs E.A.: Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance. //E'ur. J. Clin. Invest. -1991. -Vol.31. -P.361-374.
159. Moncada, S., Palmer, R.M.J., Higgs E.A.: Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. //Pharmacol. Rev. -1991. -Vol.43. -P. 109-142.
160. Moncoda S., Radomski M.W., Palmer R.M.J. Endothelium-derived relaxing factor: identification of nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function // Biochem. Pharmacology. —1988. — Vol. 37.-P. 2495-2501.
161. Nakai K., Imai H., Kamei I. et al. Microangioarchitecture of rat parietal cortex with special reference to vascular "Sphincters". Scanning electron Microscopic and Field Microscopic Study// Stroke. -1981. -V.12. -№5. -P.653-659.
162. Ochoa J. L. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease // Peripheral Neuropathy / Ed. Didier Cros. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 294-302.
163. Olderibroek C. Double-blind, placebo-conrolled, multicenter parallel group prospectively randomized study of moxonidine // Kali-chemi AG. -1991.-Report K. 220/5004.
164. Panza, J.A., Casino, P. R. Kilcoyne, C. M. y Quyyumi, A. A.: Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with hypertension.// Circulation. 1993 a. -Vol.87.-P. 1468-1474.
165. Panza, J.A., Quyyumi, A.A., Brush, J. E. Jr. y Epstein, S. E.: Abnormal endothelium-dependent vascular retaxation in patients with essential hypertension.//N. Engl. J. Med. -1990. -Vol.323. -P. 22-27.
166. Planitz V. Testing the antihypertensive characteristics and compatibility of moxonidine-HCI // Kali-chemi AG. 1983. - Report K. 220/5910.
167. Purnell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. Curr Opin Lipidol 1997; 8 (1): 17-22.
168. Rackley CE. Monotherapy with IIMG-CoA reductase inhibitors and secondary prevention in coronary artery disease. Clin Cardiol 1996; 19: 683-9.
169. Raftery E.B., Carraget M.O. Hypertension and beta-blockers. Are they all the same? // Int. J. Cardiology. 1985. - Vol. 7. - P. 337-346.
170. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1596-1607.
171. Rett K., Wickmayr M., Mehnert H. New aspects of insulin resistance in hypertension // Eur. Heart J. 1994. - № 15. - P. 78-81.
172. Ritter, J. M.: To investigate the mechanism of the vasodilatator effect nevibolol on forearm blood flow in healthy volunteers; final report. JRF Clinical Research Report on NEN-GBR-28. August 1994. -57 p.
173. Sbmamoto K., Kirata A., Masatoda F. et al. Insuiinstnsitivity and the effect of insulin on renal sodium handling and pressor systems in essential hypertensive patients // Hypertension. 1994. - Vol. 23. - P. 129-136.
174. Schelling A. et al.: Nebivolol versus Enalapril in the treatment of essential hypertension. Multicenter International Nebivolol trail. JRF Clinical Research Report on NEB-INT-3. May 1994. -49 p.
175. Shout R.W. Insulin and atheroma: 20-year perspective // Diabetes Care. 1990. - Vol. 13. - P. 631-654.
176. Smits G.J., Roman R.J., Lombard J.H. Evaluation of laser-Doppler flowmetry as a measure of tissue blood flow. //J. Appl. Physiol. -1986. -V. 61. -P.666-672.
177. Snow U.M., McAufliffe S.J., Moors J.A. et al. Flow induced release of endjthelium-derived relaxing factor (EDRF) in the anaesthetized dog // J. Physiol. -1993. -V.459. -P.362.
178. Sowers J.R., Standley P.A., Ram J.L. et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in patogenesis of hypertension and atherosclerosis // Amer. J. I lypertens. 1993. - Vol. 6. -P. 4104-4113.
179. Sprafka J.V., Pankow J., McGovern P.D. et al. Mortality among type 2 diabetic individuals andassociated risk factors.- the three city study // Diadetic. Med. 1993. - Vol. 10. - P. 627-632.
180. Stamler J. Vaccaro O., Neanon J.D. Diabetes, other risk factors and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 434-444.
181. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998; 81: 66b-69B.
182. Stengard J.N, Tuomslebto J., Pekkanen J. et al. Diabetes mellitus,impaired glucose tolerance and mortality among eldery men: the Finnish Cohorts of seven countries study // Diabetoiogia. 1992. - Vol. 35. - P. 760765.
183. Stoleru L. et al.: Effects of d-Nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with d-l-Nebivotol and Atenolol.//J. Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -Vol.22. -P.183-190.
184. Testfaye S. Painful diabetic neuropathy // Contemporary Endocrinology, Clinical Management of Diabetic Neuropathy / Ed. A. Veves. Totowa, NJ: Humana Press Inc., 1999. - P. 133-146.
185. Textbook of Diabetes / Eds J.C.Pickup, G.Williams. -London, Vienna.-1991.-P.641-644.
186. The Diabetes Control and complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of Diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus //N.Engl.J.Med. -1993.-Vol.70. -P.1009-1018.
187. The Foot in Diabetes / Eds A.Boulton et al. -Chichester. -1994. -82 p.
188. Trenk D., Wagner F., Jabncben E. et al. Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers //J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol. 27. - P. 988-993.
189. Tur E. Cutaneous laser Doppler flowmetry in general medicine // Bioengineering of the Skin. -1995. -P. 133-145.
190. UK Prospective Diabetes Study Group: Thigt blood pressure control and risk macrovascular and microvascuiar complication in type 2 diabetes // BMJ. 1998. - Vol. 3. - P. 703-713.
191. Van Bortel L. M. A. B., Van Nueten L.: Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A multicenter double-blind, cross-over and doubleblind trial with an open-long term follow-up. JRF Clinical ResearchReport on NEB-NED-12/8, April 1994. -23 p.
192. Van Bortel L.M.A.B. et al.: Nebivolol in hypertensive patients. A placebo-controlled multicenter study. //Drug Invest. -1991. -Vol.3(Suppl. 1).-P. 105-106.
193. Van de Water A. et al.: Pharmacologicat and hemodynamic profile of Nebivolol, a chemically novel, potent and selective bl-adrenergic antagonist. //J. Cardiovasc. Pilar. -1988. -№11. -P.552-563.
194. Van Nueten L. et al.: Overview of therapeutic and safety of Nebivolol in the treatment of hypertension. JRF Clinical Research Report on R67555. December 1994. -68 p.
195. Vanhala M., Kumpusalo E., Takata J. Metabolic syndrom? A claster of hypertension, dislipidemia and hyperinsulinemia, the associasion with odesity // XVII Congress of the European Sosiety of Cardiology. August 20-24. - Amsterdam, 1995. - P. 488.
196. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., llliano S.C. et al.Endothelium-dependent effects of converting enzyme inhibitors//J.Cardiovasc. Pharmacol. -1993. -V.22.-P.sl0-sl6.
197. Vanhoutte P.M., Katusic Z.S.Endothelium-dependent respouses in cerebral blood vessels //Neural. Regul. Brain.Circ.,Amsterdam e.a.1986.-P. 19-25.
198. Vanhoutte P.M., Katusic Z.S.Endothelium-dependent respouses in cerebral blood vessels // Neural. Regul. Brain.Circ.,Amsterdam e.a. 1986.-P. 19-25.
199. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J. V.Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition // Am Cardiol. -1995. -V.76.-P.3E-12E
200. Vanhoutte P.M., Shepherd J.T. Physiological role of endothelium-dependent responses //31 Inf. Congres Physiol.Sci., Helsinki, 9-14 Tyly. 1989: Abstr.-Qulu, 1989. -P.121.
201. Verdugo P., Ochoa J. L. Placebo response in chronic, causalgi-form, neuropathic pain patients // Pain Rev. 1994. - Vol. 1. - P. 33-46.
202. Vicaut E. Microcirculation and arterial hypertension // Drugs. -1999. -Vol.59.-P. 1-10.
203. Vinic A. I., Park T. S., Stansberry K. G. et al. Diabetic neuropathies // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 957- 973.
204. Wahlberg E., Olofsson P., Swedenborg J. et al. Effects of local hyperemia and edema on the biological zero in laser Doppler iluxmetry // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. -1992. -Vol.11. -P. 157-165.
205. Wikstrom G., Malmberg K., Ryden L. Improved knowledge of antidiabetic treatment a necessity for the modern cardiologist // Europ. Heart J. - 1999. - Vol. 20. - P. 403-405.
206. Wilkin J. K. Cutaneous reactive hyperemia. //J. Invest Determatol. -1987. -Vol. 89. -P. 197-200.
207. Wilkin J.K. Periodic cutaneous blood flow during posstocclucive reactive hyperemia. //Am. J. Physiol. -1986. -Vol. 19. -P. H765-H768.
208. Willis A. L., Cornelsen M. Repeated injection of prostaglandin E, in rat induced chronic swelling and marked decrease in pain threshold // Prostaglandins. 1973. - Vol. 3. -P. 353-360.
209. Wisenbaugh T. et al.: Long term (3 months) effects of a new b-blocker (Nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyophathy. // J Am. Coil. Cardiol. -1993. -Vol.21. -P. 1094-1100.
210. Woolf C. J., Mannion R. J. Neuropathic pain: aethiology, symptoms, mechanisms and management // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1959-1964.
211. Yarnitsky D., Ochoa J. L. Release of cold-induced burning pain by block of cold-specific sensory input // Brain. 1990. - Vol. 113. - P. 893902.
212. Young M.J., Boulton A.J., Macleod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. -1993. -Vol. 36. -P. 13-15.
213. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B., Just H. Endothelium-mediated coronary blood flow modulations in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. -P. 652-662.
214. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropathy //Diabetic Medicine. -1996. -Vol.13. -S34-S38.
215. Zimmet P., Serjeanlson S. The epidemiology of diabetes mellitus and its relationship with cardiovascular disease // New aspects in diabetes / Eds. P.J. Letebvre, E. Standi. Berlin - N.Y., 1992. - P. 5-21.
216. Zweifach B.W. Quantitative studies of microcirculatory structure and function //CircuLRes. -1974. -V.34. -№6. -P.843-866.