Особенности гуморального иммунного ответа к белкам коровьего молока у больных с пищевой непереносимостью

Чикина, Елена Юрьевна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности гуморального иммунного ответа к белкам коровьего молока у больных с пищевой непереносимостью

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Чикина, Елена Юрьевна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности гуморального иммунного ответа к белкам коровьего молока у больных с пищевой непереносимостью

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВАКЦИН И СЫВОРОТОК

ОСОБЕННОСТИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА К БЕЛКАМ КОРОВЬЕГО МОЛОКА У БОЛЬНЫХ С ПИЩЕВОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬЮ

14.00.36. - АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

имени И.И. Мечникова

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

ЧИКИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

Москва 2004 год

Работа выполнена в ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ - кандидат медицинских наук

С.Н. Жирова

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ - доктор медицинских наук, профессор

Л.И. Краснопрошина

- доктор медицинских наук, профессор Т.М. Царегородцева

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится 10 июня 2004 года в 14 часов на заседании специализированного совета Д. 001.05.01 при ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН по адресу: 105064, г. Москва, Малый Казенный переулок, д. 5а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

И.В. Яковлева

2005-4 13076

!6ШЗ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время проблема дифференциальной диагностики пищевой непереносимости остается актуальной, особенно для детей раннего возраста, у которых в силу морфофункциональной и иммунной незрелости существует недостаточность барьерной функции желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто пищевая непереносимость возникает у детей, находящихся на искусственном или смешанном вскармливании. При этом, пищевая непереносимость может быть проявлением как заболеваний желудочно-кишечного тракта (энтеропатии, целиакия и др), так и пищевой аллергии. Распространенность пищевой аллергии колеблется от 2 до 7%, у детей же эти состояния встречаются чаще и составляют 7,5 - 13% (И.Ю. Мельникова и др. 1991; М.Я. Студеникин и др., 1998; Astarita С et al. 1998; Л. Ф. Казначеева и др., 1997; Паттерсон Р., Грэммер Л.К. 2000).

Основным сенсибилизирующим фактором у детей раннего возраста является коровье молоко (89%). Однако довольно часто выявить сенсибилизацию к аллергену из цельного коровьего молока не удается, тогда как клинические проявления аллергии к молоку не вызывают сомнений. В этих случаях, вероятно, что развитие аллергической реакции связано с сенсибилизацией к отдельным компонентам коровьего молока- В состав коровьего молока входят 25 белков, но чаще всего реакции вызывают: ß-лактоглобулин (в 6280%), казеин (68%), бычий сывороточный альбумин (62%), а-лактоальбумин (52%). Казеин коровьего молока обладает высокой гомологией (80 - 90%) с казеином козьего молока и в 35% случаях у больных с непереносимостью коровьего молока выявляется сходная симптоматика при употреблении козьего. У 30% пациентов с непереносимостью коровьего молока развивается аллергия к белкам сои (Kjellman N-I. М, Johansson S.G.O. 1979; Ревякина В.А, Боровик Т. Э. 1983; Wai J. М. 1998 и 2001; Bellioni-BugMdjgig^Jl'W, 1

1 ¿HjgSfflj

Введение в рацион питания ребенка

может способствовать развитию как пищевой аллергии, так и глютеновой эн-теропатии (целиакии). Рядом исследователей отмечено, что такие гистопато-логические изменения при целиакии, как атрофия ворсинок и инфильтрация иммунокомпетентными клетками, сходны с изменениями слизистой оболочки тонкой кишки при пищевой аллергии (Pepys J., 1982; Sampson H.A. et al.,1992). Кроме того, и больные аллергией и страдающие целиакией являются носителями генотипа HLA-B8, что позволяет предположить о родстве механизмов развития данных двух патологий.

Таким образом, схожесть клинических проявлений, возникающих при пищевой аллергии, различных энтеропатиях, в том числе и целиакии усложняет дифференциальную диагностику состояний, связанных с пищевой непереносимостью, что диктует необходимость изучения особенностей иммунного ответа к основным антигенам пищевого спектра у детей.

Все выше изложенное определило цель и задачи настоящей работы.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ ЯВИЛОСЬ изучение особенностей гуморального иммунного ответа к антигенам коровьего молока, козьему молоку, глиадину и сое.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сформировать группы исследования:

- больные атопическим дерматитом с сенсибилизацией к коровьему молоку;

- больные с энтеропатиями, в том числе с целиакией

- здоровые

2. Сформировать мультикомпонентную иммуноферментную систему для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к антигенам коровьего молока, козьему молоку, глиадину и сое («педиатрическая панель») и установить средние значения содержания исследуемых антител у здоровых лиц.

3. Определить аллергенспецифический профиль антител к антигенам «педиатрической панели» у больных атопическим дерматитом разного возраста.

4. Определить аллергенспецифический профиль антител к антигенам «педиатрической панели» у больных с энтеропатиями.

5. Оценить диагностическую значимость разработанного метода определения антител к антигенам «педиатрической панели» у больных с пищевой непереносимостью различного генеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые определены среднестатистические значения содержания IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к основным антигенам коровьего молока, а также козьему молоку, глиадину и сое в сыворотке крови здоровых лиц разного возраста.

2. У детей в возрасте до трех лет выявлено преобладание IgG4-опосредованного механизма формирования пищевой аллергии.

3. Для уточнения механизмов формирования пищевой непереносимости впервые введено понятие «атопического индекса», за который принято соотношение IgG-AT/IgG4-AT к основным антигенам коровьего молока, а также козьему молоку, глиадину и сое.

4. Впервые предложена комплексная оценка содержания IgE-, IgG-, IgG4-и IgA-антител к основным пищевым антигенам рациона питания детей раннего возраста.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Использование мультикомпонентной тест-системы для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к основным антигенам коровьего молока, а также козьему молоку, глиадину и сое во врачебной практике позволит провести дифференциальную диагностику пищевой непереносимости различного генеза.

2. Определение антител к антигенам «педиатрической панели» позволит адекватно выбрать смесь для искусственного вскармливания и скорректировать диету детям с пищевой непереносимостью.

3. «Педиатрическая панель» может служить скрининг-тестом для выявления среди больных с пищевой непереносимостью пациентов, подлежащих дальнейшему обследованию на целиакию.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования легли в основу пособия для врачей «Метод определения аллергенспецифических ^С4-антител в диагностике аллергических заболеваний человека», утвержденного МЗ РФ в 2002 г.

Мультикомпонентная тест-система для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к основным антигенам коровьего молока, а также козьему молоку, глиадину и сое («педиатрическая панель») внедрена в клиническую практику Клинико-диагностического центра при НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Мультикомпонентная иммуноферментная тест-система для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к основным антигенам коровьего молока, а также козьему молоку, глиадину и сое («педиатрическая панель») обладает высокой специфичностью и чувствительностью и позволяет оценить особенности гуморального иммунного ответа у лиц разного возраста.

2. У детей в возрасте до трех лет пищевая аллергия формируется преимущественно по ^С4-опосредованному механизму, а у пациентов старше трех лет главную роль играют IgE- антитела.

3. При дифференциальной диагностике пищевой непереносимости у детей до трех лет об аллергическом генезе заболевания при отсутствии IgE-антител может свидетельствовать повышение ^С4-антител при «атопическом индексе» 15 и ниже.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ. Материалы диссертации доложены на 6 и 7 Всероссийских форумах с международным участием «Дни иммунологии» в г. Санкт-Петербурге (2002 г., 2003 г.) и на научной конференции отдела аллергологии НИИВС им. И.И. Мечникова (2004 г.). .

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на . . . листах машинописного текста, иллюстрированы ....таблицами и ......рисунками. Диссертация состоит из введения, .... глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения полученных результатов и выводов. Список использованной литературы включает .....источников, из них ... на русском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для изучения диагностической значимости мультикомпонентной тест-системы для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-AT к основным антигенам коровьего молока, козьему молоку, глиадину и сое были исследованы образцы сывороток 120 больных атопическим дерматитом и 137 больных с энте-ропатиями, проходивших обследование в клинико-диагностическом отделении НИИВС им. И.И.Мечникова и в отделении питания больного и здорового ребенка НЦ ЗД РАМН (зав. отд. д.м.н. Боровик Т.Э.), а также сыворотки 100 здоровых детей (таблица 1).

Таблица 1

Возрастной и количественный состав групп исследования

возраст количество человек в группах

атопический дерматит энтеропатии здоровые

0-11 мес 20 26 20

1 г-2 г 11 мес 37 29 20

3 г - 6 л 11 мес 29 33 20

7 л -14 л 11 мес 19 30 20

15 ли старше 15 19 20

Всего 120 137 100

За основу метода был принят разработанный ранее в лаборатории ал-лерго-диагностики НИИВС им. И.И. Мечникова метод количественного определения IgG-AT, IgG4-AT и полуколичественного определения IgE-AT (Гервазиева В.Б. и др., 1987; Агафонов В.Е. и др., 1991).

Иммуноферментный анализ проводили на полистироловых планшетах фирмы «Nunc» (Дания). Для конструирования тест-системы были использованы аллергены: казеин, а-лактоальбумин, Р-лактоглобулин, бычий у-глобулин и бычий сывороточный альбумин (НПО «Биомед», г. Пермь, и «Doktor Fooke», Германия), глиадин («Serva», Германия), аллергены козьего молока и сои (НИИ заразных и паразитарных болезней, Болгария). Реакцию ИФА проводили по традиционной схеме, с использованием конъюгатов мо-ноклональных анти-IgE-AT, анти-IgA-AT, анти-IgG-AT или анти-IgG4-AT (ФСП 42-0190-059300, «Полигност», С.Петербург). Содержание IgE-AT в исследуемых образцах сывороток определяли по степени выраженности реакции ИФА и оценивали в классах от 1 до 4 в соответствии со значениями оптической плотности стандартов (референс-стандарт IgE ВОЗ IRP 75/502, "Doctor Fooke", Германия); содержание IgG4-AT и IgG-AT определяли в мкг/мл по калибровочным графикам зависимости оптической плотности от содержания антител в референс-стандартах ВОЗ IRP 67/86 ("Doctor Fooke", Германия), a IgA-AT по калибровочным графикам зависимости оптической плотности от содержания антител (в Ед/мл) в стандартах производства фирмы "Orgentec", Германия.

Содержание IgA-антител к тканевой трансглутаминазе определяли с помощью тест-системы "IgA-tTG" ("Orgentec", Германия).

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с помощью пакета прикладных программ "Statistica 6,0 " (StatSoft, USA).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В соответствии с целью и поставленными задачами была сконструирована мультикомпонентная диагностическая тест-система для определения специфических IgE-AT, IgG-AT, IgG4-AT, IgA-AT к пищевым антигенам («педиатрическая панель»), в которую вошли антигены коровьего молока: казеин (КА), бычий сывороточный альбумин (БСА), ß-лактоглобулин (БЛГ), -Яактоальбумин (АЛА), бычий у-глобулин (БГ), а также козье молоко (КзМ), глиадин (ГЛ) и соя.

Специфичность мультикомпонентной тест-системы в отношении ее способности выявлять антитела к входящим в ее состав антигенам была оценена в реакции торможения ИФА. Специфичность определения IgE-AT, IgG-AT, IgG4-AT, IgA-AT была обусловлена использованием коммерческих конъюга-тов моноклональных airra-IgE-,aHTH-IgG-, asm-IgG4 и aнти-IgA-антител с пероксидазой из корня хрена («Полигност», С.Петербург). При сравнение показателей, полученных с использованием «педиатрической панели» и ее коммерческих аналогов ("Doctor Fooke", Германия и "Orgentec", Германия) была определена чувствительность тест-системы, которая варьировала от 93% до 97%. Минимальная граница определения IgE-AT составила 0,35 МЕ/мл (0 класс реакции), IgG-AT - 0,25 мкг/мл, IgG4-AT - ОД мкг/мл, IgA-AT-1,0 Ед/мл.

Для определения средних значений исследуемых антител к антигенам «педиатрической панели» было обследовано 100 клинически здоровых детей разного возраста, регулярно употребляющих молоко и молочные продукты, с не отягощенным аллергологическим анамнезом, отрицательными результатами кожного тестирования (у детей старше трех лет) и скринингового исследования IgE-AT к аллергену из цельного коровьего молока и уровнем общего IgE в сыворотке крови в пределах возрастной нормы.

Исследование антител к антигенам «педиатрической панели» показало, что у здоровых содержание IgG-AT варьирует от 34,7 до 64,6 мкг/мл, IgG4-AT - от 2,7 до 4,6 мкг/мл, a IgA-AT - от 5,7 до 8,6 Ед/мл, IgE-AT - не выявляются (таблица 2).

В соответствии с поставленными задачами было исследовано 120 сывороток больных разного возраста с установленным диагнозом атопического дерматита (АД) и с сенсибилизацией к коровьему молоку. Определение IgE-AT к аллергену из цельного коровьего молока показало, что наиболее часто отмечается низкая степень сенсибилизации (1 и 2 класс реакции) и лишь в 20% случаев выявляется высокая степень сенсибилизации (3 и 4 класс реакции).

Таблица 2.

Среднее содержание (М±т) у здоровых лиц IgG-AT (мкг/мл), IgG4-AT (мкг/мл), IgA-AT (Ед/мл) к антигенам «педиатрической панели»

возраст антитела антигены

КЗ БСА АЛА БГ БЛГ гл КЗМ соя

и 0> £ О 46,1 ± 1,8 43,5 ± 2,0 43,3 ±3,1 45,3 ± 2,4 42,8 ± 2,3 43,3 ± 2,7 41,2 ±2,2 34,7 ± 1,9

4,4 ±0,2 4,5 г 0,2 4,6 + 0,1 4,4 + 0,2 4,4 ± 0,2 4,4 + 0,2 4,5 ± 0,2 4,6 ± 0,2

'бА- 5,9±0,3 5,7±0,3 6,0+0,3 5,7±0,3 5,9±0,3 6,5±0,3 63+03 6,4+0,4

1год-2г. Пмес. 1в0- 51,1 ±3,4 43,6 ± 2,9 41,4 ±3,1 55,9 ± 3,7 44,7 ± 1,7 43,3 ± 2,8 43,9 ± 1,9 37,8 ± 2,2

4,6 ±0,2 4,4 ±0,2 4,4 ± 0,2 4,3 ± 0,2 4,4 + 0,2 4,5 ± 0,2 4,6 + 0,2 4,4 ± 0,2

1ЙА- 5,9±0,3 6,1 ±0,4 6,2+0,3 5,8±0,3 6,4±0,3 6,3+0,3 6,2+0,3 6,5+0,3

3 года-6 лет Пмес. 180- 52,6 ±2,1 58,2 ± 2,5 57,7 ± 2,9 62,0 ± 3,3 55,8 ± 2,2 56,6 ± 1,4 55,6 ±2,1 553 ± 2,7

2,9 ± 0,2 3,1 ±0,3 3,0 ±0,2 3,2 ± 0,3 2,9 ± 0,3 3,2 ±0,3 3,1 ±0,3 3,1 ±03

7,3±0,4 7,3 ±0,38 7,3+0,4 7,2+0,4 7,4+03 73±0,2 7,4+0,4 7,7±0,3

7лет -14 лет Пмес. 51,1 ±2,5 60,2 ± 23 58,3 + 2,9 63,5 + 3,8 55,4 ±2,7 56,6 ± 1,4 543 ±2,6 57,8 ± 2,7

18а4- 2,9 + 0,18 3,1+0,3 3,0 ±0,3 2,9 ± 03 2,9 ± 0,3 3,2 ± 0,3 3,1 ±0,3 3,5 ± 03

1вА- 8,2+0,3 8,2±0,3 8,6±0,2 8,2±03 8,3±0,3 8,4±0,3 8,4±03 8,4+0,2

15 лет и старше 54,9 ± 2,2 64,6 + 2,2 62,6 ± 2,7 64,4 + 3,1 60,5 ± 2,4 60,2 + 2,1 59,4 ±2,9 59,9 ± 2,8

2,7 ± 0,2 3,6 ± 0,3 3,2 + 0,3 2,7 ±0,3 3,5 ± 0,3 3,7 ±0,3 3,1 ± 0,3 3,5 ± 0,3

^А- 8,5±0,2 8,1 ±0,3 8,2±03 8,3±0,3 8,0±0,3 8,2±0,3 8,4+0,3 8,4±0,2

При изучении профиля IgE-AT к антигенам «педиатрической панели» у больных АД было отмечено, что у детей в возрасте до трех лет IgE-AT не обнаруживаются или их уровень невысок (0 или 1 класс реакции ИФА), тогда как у детей старше трех лет содержание IgE-AT выявляется на высоком уровне (2-4 класс реакции ИФА) (рисунок 1).

Соя КЗм Гл ВЛГ БГ АЛА БСА Казеин

Рисунок 1. Возрастная зависимость уровня IgE-AT к антигенам «педиатрической панели» у больных АД

Кроме того, было отмечено, что при пищевой аллергии вклад разных антигенов коровьего молока в развитие пищевой сенсибилизации неоднозначен: наибольшую значимость в формировании аллергии имеют бычий сывороточный альбумин, казеин и -лактоглобулин, к которым в 40 - 42% случаев выявляется высокий уровень IgE-AT (рисунок 2).

Рисунок 2. Частота выявления сенсибилизации различной степени выраженности к антигенам коровьего молока у детей с АД Полученные нами результаты согласуются с данными J.M Wal et а1. 2001, показавших, что наиболее часто выраженные аллергические реакции вызывает (3 - лактоглобулин (62-80%), казеин (68%) и бычий сывороточный альбумин (62%).

У 30% больных АД был выявлен высокий уровень IgE-AT к белкам сои и у 42% - к козьему молоку. Известно, что казенны коровьего и козьего молока имеют высокую (от 80% до 90%) гомологию и поэтому более половины больных, имеющих сенсибилизацию к коровьему молоку, не переносят и козье молоко ^рие^ш P et а!, 1997).

При исследовании продукции антител изотипа IgG4 у больных АД было выявлено, что их средний уровень этих антител выше, чем у здоровых лиц (р<0,05), при этом у детей в возрасте до трех лет содержание IgG4-AT достоверно выше, чем у пациентов старше трех лет (р<0,05) (рисунок 3).

Казеин БСА АЛА БГ БЛГ Гл КЗм Соя

* р<0,01; ** р<0,05; *** р>0,05

Рисунок 3. Уровень IgG4-AT к антигенам «педиатрической панели» у больных АД разного возраста

Сравнительный анализ двух классов антител к пищевым антигенам у больных разного возраста позволил установить определенную закономерность: у больных до трех лет повышение уровня IgG4-AT выявляется при отсутствии или незначительном повышении антител класса IgE. У детей старше трех лет наблюдается обратная ситуация: высокий уровень IgE-AT при относительно низком уровне IgG4-AT (рисунок 4).

Рисунок 4. Соотношение IgG4-AT и IgE-AT у больных АД разного возраста

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей в возрасте до трех лет при наличии клинической картины заболевания и отсутствии IgE-AT в крови на первый план выступает ^С4-опосредованный механизм реализации пищевой аллергии.

В последнее время широко обсуждается вопрос о роли IgG4-AT в патогенезе аллергических реакций. Ряд исследователей рассматривают IgG4-AT в качестве блокирующих, поскольку IgG4-AT и IgE-AT взаимодействуют с

разными эпитопами одного и того же антигена, и IgG4-AT, связываясь с антигенными детерминантами аллергена, перекрывают доступ и препятствуют связыванию этого аллергена с IgE-AT, фиксированными на клетках мишенях (Kobayashi I, et al. 1996; Duchateau J, et al. 1998).

Вместе с тем, по данным Shakib et al (1986) повышение IgG4- AT к казеину коррелирует с экземой, индуцированной коровьим молоком у детей. Другими исследователями (James JM, Sampson НА., 1992; Hofman Т., 1995; Saalman R et al., 1995; Jenmalm MC, Bjorkstein В., 1998; Vigi V, Fanaro S., 2000; O'Leary PF, Shanahan F., 2002; Siltanen M et al. 2002) показано, что при отсутствии IgE-AT симптомы аллергии к коровьему молоку у детей первого года жизни сопровождаются повышением специфических IgG4-AT, передаваемых трансплацентарно. В связи с тем, что синтез IgG4-AT начинается в 2-4 месяца постнатального развития и достигает максимума к четырем годам, авторы делают вывод, что повышение IgG4-AT на пищевые продукты у детей до трех лет может свидетельствовать не только о длительной и чрезмерной антигенной стимуляции организма чужеродными белками, но и об их участии в патогенезе пищевой аллергии (Szezeklik A, et al., 1992; Justinich CJ., 2000; Szabo I, Eigenmann PA., 2000). Эти работы согласуются с нашими данными.

Таким образом, у больных с пищевой аллергией механизм реализации пищевой непереносимости имеет возрастные особенности: у детей до трех лет пищевая аллергия формируется преимущественно по IgG4-опосредованному механизму, а у пациентов старше трех лет главную роль играют IgE-AT.

Определение уровня IgG-AT в сыворотках крови детей с пищевой аллергией показало, что он достоверно выше, чем у здоровых лиц и не зависит от возраста пациентов (р<0,01), что вероятно связано с постоянной антигенной стимуляцией организма чужеродными белками на фоне повышенной проницаемости слизистой желудочно-кишечного тракта (таблица 3).

Таблица 3

Средний уровень IgG-AT (мкг/мл) у пациентов с пищевой аллергией

Возраст Антигены

КЗ* БСА * АЛА* БГ* БЛГ * Гл КзМ * Соя*

0-11мес. Больные (М±т) 148,2+ 7,4 1473± 6,9 147,7+ 76 157,0+ 63 170,4+ 6,0 65,6+ 3 35 167,6+ 6,1 158,8+ 63

Здоровые (М+т) 46,1 ± 1,8 433 ± 2,0 433 ± 3,1 45,3 ± 2,4 42,8 + 23 433 ±2,7 41,2 ±2,2 34,7 ± 1,9

1г.-2гЛ1мес. Больные (М±ш) 1583± 4,2 147,9+ 4,3 140,5+ 5,4 153,5+ 5,1 165,0+ 53 65,2+ 2,64 1543± 4,5 146,1+ 5,4

Здоровые (М+т) 51,1 ±3,4 43,6 + 2,9 41,4+ 3,1 55,9 + 3,7 44,7 + 1,7 433 ±2,8 44,0+ 1,9 37^ ± 2,2

Зг,-6л11мес. Больные (M+m) 162,1+ 6,3 1673+ 5,8 162,7± 5,8 160,1+ 63 178,6+ 5,6 653± 3,0 175,2± 5.1 152,6+ 5,7

Здоровые (М+т) 52,6 + 2,1 58,2 ± 23 57,7 + 2,9 62,0 + 33 55,8 + 2,2 56,6 + 1,4 55,6 + 2,1 553 ±2,7

7л.-14л 11мес. Больные (М+т) 167,7+ 73 166,7± 8 Л 162,1 + 7,5 172,6+ 73 168,1+ 8,1 67,8± 4,2 170,6± 73 154,2+ 7,7

Здоровые (М+т) 51,1 + 2,5 60,2 + 23 58,3 + 2,9 63,5 + 3,8 55,4 + 2,7 56,6 + 1,4 54,3 + 2,6 57,8 ± 2,7

15л. и старше Больные (М±т) 173,2+ 6,4 173,4+ 7,2 168,8± 7,0 178,8± 6,5 174,7+ 7,1 63,4+ 3,9 175,9+ 6,7 159,4+ 63

Здоровые (М+т) 54,95 + 2, 64,6 ± 2,2 62,6 ±2,7 64,4 ±3,1 60,5 + 2,4 60,2 + 2,1 59,4 + 2,9 59,9 + 2,8

* различия между группой больных и здоровыми соответствующего возраста достоверны, р<0,01

Таблица 4

Средний уровень IgA-AT (Ед/мл) у больных с пищевой аллергией

Возраст Антигены

КЗ* БСА* АЛА* БГ* БЛГ* Гл КзМ * Соя*

0 -11мес. Больные (М+ш) 53± 0,4 5,2 ±0,4 5,2+0,3 5,4±0,3 5,4+0,3 43+03 5,4+0,3 5,3+0,4

Здоровые (М+т) 5,9+03 5,7±0,3 6,0+0,3 5,7+0,3 5,9±03 63±03 6,3±0,3 6,4±0,4

1г.- 2г.11мсс. Больные (М±т) 5,0+03 5,1+0,2 5,5+0,2 5,0±0,2 5,2+0,2 5,2±0,2 5,1 ±0,2 5,6+03

Здоровые (М+т) 5,9+03 6,1+0,4 6.2±03 5,8+03 6,4±0,3 6,3±03 6,2+03 63±03

Зг,-6л11мес. Больные (М±т) 4,8+03 4,9+0,5 5,2±0,4 5,6+0,4 53±0,4 4,7+03 53 ±0,4 5,1+03

Здоровые (М+т) 7,3+0,4 7,3+0,4 7,3±0,4 73+0,4 7,4+03 73±0,2 7,4±0,4 7,7±03

7л -14л Пмес. Больные (М+т) 5.4+0,3 5,2+0,4 5.1 ±03 4,9+0,4 5,2±0,4 5,2±0,3 5,4±03 5,1 ±0,2

Здоровые (М+т) 8,2±0,3 8,2+0,3 8,6+03 8,2±03 83+03 8,4+0,3 8,4+03 8,4+0,2

15л. и старше Больные (М±т) 5,7±0,4 5,1+0,3 5,8+0,4 5,2±03 53±03 5,1+03 5,2±03 5,2±0,3

Здоровые (М+т) 83+0,2 8,1±0,3 8,2+0,3 8,3±0,3 8,0±03 8,2+0,3 8,4±03 8,4+0,2

различия между группой больных и здоровыми соответствующего возраста

недостоверны, р>0,05

Средний уровень IgA-AT к антигенам «педиатрической панели» у больных АД не превышал их среднего значения в группе здоровых (таблица 4). Выявленное нами относительно низкое содержание IgA-AT может быть следствием селективного иммунодефицита IgA, часто встречающегося у больных с АД, а также того факта, что в кровотоке циркулирует менее 50 % IgA, синтезируемого в организме (Р.И. Сепиашвили, 2003).

Для изучения механизмов формирования пищевой непереносимости неаллергического генеза мы обследовали 137 больных с энтеропатиями, среди которых 18 человек с первичной лактазной недостаточностью, 97 человек с синдромом мальабсорбции различного генеза и 22 больных с типичной формой целиакии в стадии обострения.

У всех обследованных пациентов с энтеропатиями ^Е-ЛТ к антигенам «педиатрической панели» не выявлялись, а средний уровень 1&Л-ЛТ ко всем пищевым антигенам не превышал такового у здоровых лиц (р>0,5). Незначительное повышение IgA-AT к глиадину было отмечено только у некоторых больных с целиакией (рисунок 5, таблица 5).

Так, из 22 больных с целиакией у 14 пациентов содержание 1&Л-ЛТ варьировало от 10,0 до 19,2 Ед/мл, а у 8 - не превышало средних значений у здоровых лиц, тем не менее ни в целом по группе, ни среди больных с повышенным содержанием IgA-AT достоверных различий со здоровыми лицами не выявлено. Такая же ситуация обнаружена нами и при исследовании 1&Л-АТ к тканевой трансглутаминазе (£ГО, аутоимунный маркер целиакии).

Относительно низкое содержание IgЛ-ЛT не только к глиадину, но и к тканевой трансглютаминазе вероятно связано с селективным иммунодефицитом IgЛ, который встречается у 70 % больных с глютеновой энтеропатией (Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. 1996). Вместе с тем, IgG-AT к глиадину у больных с целиакией выявлялись в 100% случаев и их уровень был достоверно выше, чем у здоровых (р<0,001).

Таблица 5.

Уровень IgA-AT и IgG-AT у больных с глютеновой энтеропатией

Группы IgA-AT к глиадину IgG-AT к глиадину

(Ед/мл) (Ед/мл) (мьсг/мл)

Больные (п=22) 11,6±0,86 10,9±0,9 428,6±34,9

Верхнее значение 10,0 8,9 64,4

средней у здоровых

Достоверность р>0,5 р>0,5 р<0,001

различий

Рисунок 5. Уровень IgA-AT к глиадину и тканевой транглутаминазе у больных целиакией

Таким образом, при подозрении на глютеновую энтеропатию необходимо проводить комплексное исследование, включающее определение как IgA-AT, так и IgG-AT к глиадину.

При исследовании IgG-AT к антигенам «педиатрической панели» у пациентов с энтеропатиями было установлено, что их уровень значительно повышен не только по сравнению с контрольной группой (р<0,05), но и с группой больных АД (р<0,05). При этом уровень IgG-AT у детей до трех лет был достоверно ниже, чем у детей старше 3 лет и у взрослых (рисунок 6). Вероятно, это связано с тем, что синтез IgG у новорожденных и у детей до трех лет крайне низок и повышается к трем-четырем годам (Szabo I et а!, 2000).

^в-АТ * ДОгАТ *

КЗ БСА АЛА БГ БЛГ Глд КзМ Соя

□дети старше 3-х лет В дети до 3-х лет □ здоровые

* различие между группой исследования и здоровыми достоверно, р<0,05

Рисунок 6. Средний уровень IgG-AT и IgG-AT у больных с энтеропатиями

Как показано на рисунке 6, уровень специфических IgG4-AT у больных с энтеропатиями повышен ко всем изучаемым антигенам по сравнению с контрольной группой, но не различается с таковым у больных с АД.

Анализ данных, полученных при сравнении содержания антител разных классов к пищевым антигенам у больных с АД и с энтеропатиями показал, что установить характер пищевой непереносимости можно лишь у детей старше трех лет на основании выявления ^Е-АГ (таблица 6).

Таблица 6.

Выявляемость антител у детей с пищевой непереносимостью

антитела Дети с атопическим дерматитом Дети с энтеропатиями

возраст до 3-х лет возраст старше 3-х лет возраст до 3-х лет возраст старше 3-х лет

^Е-АТ --/ + + + +

^в-АТ + + + + + + + + + + +

^-АТ + + + + + + + + + +

Таким образом, детей до трех лет дифференциальная диагностика пищевой непереносимости затруднена в связи с отсутствием ^Е-АТ и повышенным содержанием ^О-АТ и ^О4-АТ различной степени выраженности (рисунок 7).

АИ

13 13 13 14 15 11 13 14

24 23 21 22 21 30 19 19

Рисунок 7. Соотношение ^О-АТ/^О4 - АТ у больных в возрасте до трех лет в зависимости от вида пищевой непереносимости

Для определения механизма формирования пищевой непереносимости мы ввели понятие «атопического индекса» (АИ), за который приняли соотношение IgG-AT7IgG4 - ЛТ к антигенам «педиатрической панели».

У больных АД до трех лет АИ равен 15 и ниже, а у больных того же возраста с энтеропатиями - от 19 и выше. У больных более старшего возрас та АИ колеблется от 20 до 26 независимо от патологии.

Таким образом, для дифференциальной диагностики состояний, связанных с непереносимостью пищи необходим комплексный подход к оценке содержания ^Е-АТ, IgG-AT, IgG4-AT и 1&Л-АТ в сыворотке крови. На ато-пический характер патологии указывает, прежде всего, высокое содержанке ^Е-АТ. При отсутствии ^Е-АТ, у детей до трех лет об аллергическом генезе пищевой непереносимости говорит повышение IgG4-AT при АИ 15 и ниже. Отсутствие ^Е-АТ, повышение IgG-AT и IgG4-AH и АИ более 20 свидетельствует о неаллергическом характере пищевой непереносимости.

На основании выявленных особенностей гуморального ответа можно сформулировать диагностические критерии пищевой непереносимости раз личного генеза у больных разного возраста:

• У детей до трех лет при отсутствии ^Е-АТ и повышенном уровне IgG4-AT об аллергическом характере пищевой непереносимости свидетельствует атопический индекс 15 и менее, а о неаллергическом генезе заболевания - атопический индекс 19 и выше.

• У пациентов старше трех лет диагностическое значение в выявлении пищевой аллергии имеют ^Е-АТ.

• При скрининговом обследовании больных с пищевой непереносимостью обнаружение повышенного уровня IgЛ-ЛT, и в особенности IgG-AT к глиадину, является показанием для дальнейшего их обследования на целиакию.

выводы.

1. Мультикомпонентная система, адаптированная для выявления специфических ^Е-, IgG-, IgG4- и IgA-AT к антигенам коровьего молока (казеин, бычий сывороточный альбумин, (З-лактоглобулин, а-лактоальбумин, бычий у-глобулин), козьему молоку, глиадину и сое позволяет выявлять антитела у лиц разного возраста.

2. Наибольшую значимость в формировании аллергии к коровьему молоку имеют бычий сывороточный альбумин, казеин и Р-лактоглобулин, к которым в 40 — 42% случаев выявляется высокий уровень ^Е^Х

3. У больных АД с сенсибилизацией к коровьему молоку в 30% случаев выявляется высокий уровень IgE-AT к белкам сои и в 42% - к козьему молоку.

4. Развитие пищевой непереносимости аллергического генеза имеет возрастные особенности: у детей до трех лет пищевая аллергия формируется преимущественно по ^С4-опосредованному механизму, а у пациентов старше трех лет решающую роль играют IgE-AT.

5. У детей до трех лет при отсутствии IgE-AT об аллергическом генезе пищевой непереносимости может свидетельствовать повышение IgG4-AT при атопическом индексе 15 и ниже.

6. У пациентов с энтеропатиями уровень IgG-AT к антигенам «педиатрической панели» значительно выше не только по сравнению с группой здоровых (р<0,05), но и с группой больных АД (р<0,05).

7. У больных с АД и энтеропатиями определение только IgA-AT к антигенам коровьего молока, сое и козьему молоку не имеет диагностической значимости в силу селективного IgA иммунодефицита, часто встречающегося у данной категории пациентов.

8. Обнаружение повышенного уровня IgA-AT, и в особенности IgG-AT к глиадину при скрининговом обследовании больных с пищевой непереносимостью является показанием для их дальнейшего обследования на целиакию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Особенности формирования непереносимости антигенов коровьего молока у детей. Чикина Е.Ю., Жирова С.Н., Гервазиева В.Б. //Медицинская иммунология, 2002, том 4, № 2, с. 185-186.

2. Метод определения аллергенспецифических IgQ-антител в диагностике аллергических заболеваний человека. Пособие для врачей. Гервазиева В.Б., Воробьева Н.Л., Жирова С.Н., Агафонов В.Е., Чикина Е.Ю. //2002,25 с.

3. Аллергенспецифический профиль IgE- и IgQ-антител к белкам коровьего молока у больных с пищевой аллергией. Чикина Е.Ю., Жирова С.Н., Гервазиева В.Б., Шабалина СВ.// ЖМЭИ, 2003, №6, с.63-65

4. Клинико-иммунологические особенности острых кишечных инфекций у детей с атопическим дерматитом. Усенко Д.В., Горелов А.В., Шабалина СВ., Чикина Е.Ю., Сходова СА. // Медицинская иммунология, 2003, том 5, № 3-4, с.240

5. IgE-Ab and IgG4-Ab to cow's milk antigens in patients with food allergy. Chikina E.Y., Zhirova S.N., Shabalina S.V// Journal of the World Allergy Organisation, Supp. № 1,2003, P-15-19

6. Разработка ИФА тест-системы определения IgE-, IgG-, IgG*-, IgA-антител для дифференциальной диагностики пищевой непереносимости у детей раннего возраста. Чикина Е.Ю., Жирова С.Н.// Медицинская иммунология, 2003, том 5, № 3-4, с.243.

7. Определение IgE- и IgQ-антител к белкам коровьего молока у больных с пищевой аллергией. Гервазиева В.Б., Чикина Е.Ю., Жирова С.Н., Шабалина СВ. /Anternational Journal on Immunorehabilitation, may, 2003, Volume 5, Number 1, p.50

И 4 4 09

РНБ Русский фонд

20Q5-4 13076

Оглавление диссертации Чикина, Елена Юрьевна :: 2004 :: Москва

Страница

1. ВВЕДЕНИЕ.5

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.11

2.1. Морфо-функциональный барьер желудочно-кишечного тракта и его значение в патогенезе пищевой непереносимости.

2.2. Пищевая непереносимость.

2.2.1. Пищевая аллергия.

2.2.2. Пищевая непереносимость неаллергического генеза.

2.3. Основные аллергены в рационе питания детей раннего возраста.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 43

3.1. Материалы.

3.2. Методы исследования.

4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.49

4.1. КОНСТРУИРОВАНИЕ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНОЙ ИММУНОФЕРМЕНТНОЙ ТЕСТ-СИСТЕМЫ

ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ IgE-, IgG-,

IgG4-H IgA-ЛНТИТЕЛ К БЕЖАМ КОРОВЬЕГО

МОЛОКА, КОЗЬЕМУ МОЛОКУ, ГЛИАДИНУ И СОЕ.

4.2. ОСОБЕННОСТИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ.

4.2.1. Определение IgE-AT и IgG4- AT к антигенам «педиатрической панели» у больных с АД.

4.2.2. Изучение профиля IgG-AT и IgA-AT у больных АД.

4.3. АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ

АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ С ЭНТЕРОПАТИЯМИ.

4.4. ОСОБЕННОСТИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО АНТИТЕЛООБРАЗОВАНИЯ ПРИ ПИЩЕВОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 84

6. ВЫВОДЫ. 93

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Чикина, Елена Юрьевна, автореферат

В настоящее время проблема дифференциальной диагностики пищевой непереносимости остается актуальной, особенно для детей раннего возраста, у которых в силу морфофункциональной и иммунной незрелости существует недостаточность барьерной функции желудочно-кишечного тракта. При этом, пищевая непереносимость может быть проявлением как заболеваний желудочно-кишечного тракта (энтеропатии, целиакия и др), так и пищевой аллергии. По данным ВОЗ в развитых странах количество людей, страдающих аллергией, достигает 40% (4, 60). Большое место среди аллергической патологии занимает пищевая аллергия, распространенность которой в популяции в целом варьирует от 2 до 7%, у детей же эти состояния встречаются чаще и составляют 7,5 -13% (4, 18,39, 60).

Пищевая аллергия (ПА) может быть причиной таких распространенных аллергических заболеваний и феноменов как: атопический дерматит (АД), крапивница, бронхиальная астма, отек Квинке, аллергический ринит и ларингит, оральный аллергический синдром, эозинофильный гастроэнтерит, герпетиформный дерматит, системная анафилаксия, пищевая энтеропатия.

ПА, являясь первой по времени развития сенсибилизацией, оказывает огромное влияние на формирование и последующее развитие всех аллергических заболеваний у детей. При рассмотрении возрастной эволюции пищевой аллергии было отмечено, что у 20% детей своевременное и адекватное лечение ПА приводит к клиническому выздоровлению. У 41% детей происходит трансформация клинических проявлений пищевой аллергии со сменой органов-мишеней. У 38% формируются сочетанные проявления ПА с вовлечением нескольких шоковых органов (кожа, пищеварительный тракт, дыхательная система). На фоне ПА у ряда детей (34%) развивается повышенная чувствительность к другим видам аллергенов (4, 5,10,39,42, 89,130).

Основным сенсибилизирующим фактором у детей раннего возраста является коровье молоко. Так, среди детей первого года жизни, больных атопическим дерматитом (АД) 85 - 90% страдают аллергией к белкам коровьего молока (21, 45, 49, 57, 60, 84, 88, 89, 95). Однако довольно часто выявить сенсибилизацию к аллергену из цельного коровьего молока не удается, тогда как клинические проявления аллергии к молоку не вызывают сомнений. В этих случаях, вероятно, что развитие аллергической реакции связано с сенсибилизацией к отдельным компонентам коровьего молока. В состав коровьего молока входят 25 белков, из которых чаще всего реакции вызывают: (3-лактоглобулин (в 62-80%), казеин (в 68% случаев), бычий сывороточный альбумин (62%), а-лактоальбумин (в 52%), бычий у-глобулин (42, 57, 150, 151). Казеин коровьего молока обладает высокой гомологией (80 - 90%) с казеином козьего молока и в 35% случаях у больных с непереносимостью коровьего молока выявляется сходная симптоматика при употреблении козьего (21, 42, 61, 65, 72, 117, 125, 142, 151). У 30% пациентов-аллергиков с непереносимостью коровьего молока развивается аллергия к белкам сои (107, 123, 124,147).

Все вышеизложенное подчеркивает те сложности, которые возникают у педиатров при подборе адекватного искусственного вскармливания, поскольку заменителями молочных смесей являются смеси на основе сои и козьего молока.

Еще одна проблема связана с введением в рацион питания ребенка прикорма злакосодержащими продуктами. Глютен, содержащийся в злаках, может быть причиной как пищевой аллергии, так и вызывать развитие глютеновой энтеропатии (целиакии). Такие гистопатологические изменения при целиакии, как атрофия ворсинок и инфильтрация иммунокомпетентными клетками, сходны с изменениями слизистой оболочки тонкой кишки при пищевой аллергии (34, 35, 106, 108, 135). Кроме того, могут наблюдаться и сходные иммунологические нарушения, такие как селективный IgA-иммунодефицит у 30 - 70% больных, а в ряде случаев повышение уровня специфического сывороточного IgA , а также увеличение в слизистой оболочке кишечника числа плазмоцитов, продуцирующих IgA, IgE, IgM. Эти феномены, а также то, что и больные аллергией и страдающие целиакией являются носителями генотипа HLA-B8, позволяют предположить о родстве механизмов развития данных патологий (28,44, 48,54).

Таким образом, схожесть клинических проявлений, возникающих при аллергии, различных энтеропатиях, в том числе целиакии, усложняет дифференциальную диагностику состояний, связанных с пищевой непереносимостью, что диктует необходимость изучения особенностей иммунного ответа к основным антигенам пищевого спектра у детей.

Вышеизложенные проблемы определили цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Изучение особенностей гуморального иммунного ответа к антигенам коровьего молока, козьему молоку, глиадину и сое.

Задачи исследования

1. Сформировать группы исследования:

- больные атопическим дерматитом с сенсибилизацией к коровьему молоку;

- больные с энтеропатиями, в том числе с целиакией;

- здоровые;

2. Сформировать мультикомпонентную иммуноферментную тест-систему для определения IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к антигенам коровьего молока, козьему молоку, глиадину и сое («педиатрическая панель») и установить средние значения содержания исследуемых антител у здоровых лиц.

Научная новизна

2. У детей в возрасте до трех лет выявлено преобладание ^04-опосредованного механизма формирования пищевой аллергии.

4. Впервые предложена комплексная оценка содержания IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-антител к основным пищевым антигенам рациона питания детей раннего возраста.

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту:

3. При дифференциальной диагностике пищевой непереносимости у детей до трех лет об аллергическом генезе заболевания при отсутствии IgE-антител может свидетельствовать повышение ^вд-антител при «атопическом индексе» 15 и ниже.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности гуморального иммунного ответа к белкам коровьего молока у больных с пищевой непереносимостью"

6. выводы

1. Мультикомпонентная система, адаптированная для выявления специфических IgE-, IgG-, IgG4- и IgA-AT к антигенам коровьего молока (казеин, бычий сывороточный альбумин, Р-лактоглобулин, а-лактоальбумин, бычий у-глобулин), козьему молоку, глиадину и сое позволяет выявлять антитела у лиц разного возраста.

2. Наибольшую значимость в формировании аллергии к коровьему молоку имеют бычий сывороточный альбумин, казеин и Р-лактоглобулин, к которым в 40 - 42% случаев выявляется высокий уровень IgE-AT.

4. Развитие пищевой непереносимости аллергического генеза имеет возрастные особенности: у детей до трех лет пищевая аллергия формируется преимущественно по ^04-опосредованному механизму, а у пациентов старше трех лет решающую роль играют IgE-AT.

5. У детей до трех лет при отсутствии IgE-AT об аллергическом генезе пищевой непереносимости может свидетельствовать повышение IgG-AT при атопическом индексе 15 и ниже.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Чикина, Елена Юрьевна

1. Агафонов В.Е. Разработка иммуноферментных тест-систем для количественного определения IgG-, ^04-антител и их выявление при аллергической патологии человека. - автореф. диссертации на соиск. уч. степени кандидата мед. наук. - М., - 1996,23 с.

2. Адо А.Д. Общая аллергология. - М.: Медицина. - 1978. 463 с.

3. Адо А.Д. -Частная аллергология. М.: Медицина. - 1976. 512 с.

4. Аллергические болезни у детей, //под ред. Студеникина М.Я., Балаболкина И.И. //Руководство для врачей, Медицина, 1998, 325 с.

5. Балаболкин И.И. Атопический дерматит у детей. //Вопросы охраны материнства и детства. 1991. - Т.36. - №4. - с. 74 -78.

6. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и терапии АД у детей. //Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. Сборник трудов 1998. с. 113119.

7. Балаболкин И.И., Бабаева С.В., Саламатова С.А. Специфический IgE-, IgG4-OTBeT у детей с инфекционно-аллергической и смешанной формами бронхиальной астмы.//Иммунология. М.: Медицина. - 1993. с.40-43.

8. Валенкевич Л.И. Синдром дефицита лактазы./ЛСлин.мед. 1989. - №4. -с.143-150.

9. Валенкевич Л.Н., Яхонтова О.И. Клиническая энтерология. СПб.: Гиппократ, 2001. - 288 с.

10. Воронцов И.М., Маталыгина О.А. Болезни, связанные с пищевой сенсибилизацией у детей.//Л.,1986,352 с.

11. Гервазиева В.Б., Овсянникова И.Г., Райкис Б.Н., Воронкин Н.И. -Иммуноферментный метод определения аллергенспецифических IgEантител. -В кн.: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и иммунологии. Каунас, - 1986, -с.58 - 59.

12. Гервазиева В.Б., Овсянникова И.Г. Применение методов иммунофермент-ного анализа в диагностике аллергии у детей. //Актуальные проблемы аллергии в педиатрии. Тез Докл. Всесоюзн. Конф. Москва. 1987. - с.28.

13. Гмошинский И.В., Стаченкова С.В., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Мазо В.К. Проницаемость кишечника для белкового антигена у новорожденных детей. // В кн.: Аллергические болезни у детей. М.1996. -С.20-21.

14. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: «Фармарус Принт», 1998. - 252с.

15. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е. //Аллергология и иммунология. 2000. -Т.1. №1. - с.76-87.1. W

16. Иегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. Перевод с нем. М.: Медицина. 1990. В 3 томах.

17. Казначеева Л.Ф., Выпова Е.А., Курагина О.В., Равкина В.И. Современные проблемы аллергологии и клинической иммунофармакологии.// М. 1997. - с.379.

18. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лолора-младшего, Т.Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. М.: Практика. - 200. - 806с.

19. Ладодо К.С., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Использование низколактозных продуктов в диетотерапии гиполактазии у детей. В сб. Гиполактазия. Клинические и диагностические аспекты: материалы симпозиума. - Тарту, 1991. - с.76-77.

20. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом.// Пособие для врачей. Под редакцией Ревякиной В.А., Боровик Т.Э. — М.: 2002, 32 с.

21. Логинов А.С., Лорие Н.Ю., Парфенов А.И. Диагностические возможности определения водорода в выдыхаемом воздухе нового функционального теста при заболеваниях кишечника.// Тер. Арх. - 1991.- №2. с.74-76.

22. Максимова А.Е. Особенности микрофлоры кожи и желудочно-кишечного тракта у больных атопическим дерматитом. Автореферат дисс. к.м.н. М. 1997. - 22с.

23. Мельникова И.Ю., Ильина И.Я., Кессель И.П. "Проблемы иммунологии и аллергии в детской гастроэнтерологии"// Респ. сб. науч. раб., Н.Новгород. 1991. - с. 149-154.

24. Мисник Л.И., Парфенов А.И., Вертелецкий В.В. Иммунодефицитные состояния в гастроэнтерологии. В сб.: Развитие идей Василенко В.Х. в современной гастроэнтерологии. - М.: 1992. - с.98-100.

25. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Особенности строения и функционирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта.// Аллерг. и иммунол. 2002. - Том 3. - №2 с. 282-92.

26. Ногаллер A.M. Аллергия и хронические заболевания органов пищеварения. -М 1993,256 с.

27. Ногаллер А. М. Пищевая аллергия.//Врач, 1994,№3,стр. 15-18.

28. Ногаллер A.M. Дискуссионные и нерешенные проблемы пищевой аллергии. Диагностика, патогенез и лечение пищевой аллергии. // Сб. научных трудов. Рязань, 1990. - С. 9 - 17.

29. Овсянникова И.Г. Разработка иммуноферментных тест-систем для исследования общего и специфического иммуноглобулина Е человека. -Автореферат на соискание уч. степени канд. биол. наук. - Москва. -1985-25 с.

30. Овсянникова И.Г., Гервазиева В.Б., Першин Б.Б. Разработка отечественной иммуноферментной тест-системы для количественного определения иммуноглобулина Е человека. // ЖМЭИ. - 1985. - №7. -с.44-47.

31. Парфенов А.И. Энтерология. М.:Триада-Х, 2002. - 744 с.

32. Парфенов А.И. Глютеновая энтеропатия. Целиакия взрослых.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. T.VII. - №3. - с.25-29.

33. Парфенов А.И. Коварство глютеновой энтеропатии и успехи иммунологической диагностики.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998.- Т. VIII.-№1.-с. 25-28.

34. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Жукова С.Г. Клиническое значение оценки иммунологического статуса больных глютеновой энтеропатией.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. Т.VII. - №4. - с.59-63.

35. Парфенов А.И., Мазо В.К., Сафонова С.А., Екисенина Н.И. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта.//Тер. арх. 2000. - №2. - с. 6466.

36. Паттерсон Р., Грэммер JI.K., Гринберг П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ.// Под редакцией акад. РАМН А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 768с.

37. Польнер А.А., Серова Т.И., Поспелова Р.А., Скворцова В.А. -Лабораторные методы специфической аллергологической диагностики.- Москва, 1976. - 26с.

38. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артамасова А.В. Аллергические заболевания. М.: Медицина, 1991, 366 с.

39. Ревякина В.А., Боровик Т.Э. Принципы терапии детей с пищевой аллергией и гипотрофией.// Вопр. охр. мат. и дет. 1983. - №6. - С.55 -56.

40. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIKA. М.: МедиаСфера. - 2003. -312с.

41. Ройт А., Бростофф Д., Мейл. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000.- 592 с.

42. Сазонова Н.Е., Варначеева Л.Н., Новикова А.В. Иммуннологическая характеристика пищевой непереносимости у детей первых лет жизни. //Педиатрия,1992, №3., с.22-25.

43. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М.: Медицина - Здоровье,2003. - 240с.

44. Стасий Е.Д., Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В., Степаненко Р.Н. Иммуномодулирующая терапия при пищевой аллергии у детей. //Иммунология. 1990. - №5. - с.45-47.

45. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология, иммунопатология детского возраста.// Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996. -384 с.

46. Студеникин М.Я., Соколова Т.С. Аллергические болезни у детей. — М.: Медицина. 1986. - 288с.

47. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы. М.: Издатель Мокеев. — 2002. - 288с.

48. Тотолян А.А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование.//Аллергология. — 1998. №2. -с.4-7.

49. Уланова М.Ф. Система местного иммунитета пищеварительного тракта и ее особенности в детском возрасте.// Успехи соврем. Биол. 1988. -Т.105. - №2. - с.202-216.

50. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. М.: Медицина. -1990,200 с.

51. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и при патологии.//Иммунология №5:1997, с. 4-7.

52. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. -М. СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект». - 1999. - 286с.

53. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологи. М.: «Анахарси». - 2003. - 96с.

54. Шейбак М.П., Евец JI.B. Непереносимость молока детьми грудного возраста.// Здравоохр. Белоруссии. 1987. - №3. - С. 10 - 13.

55. Ahmed Т., Sumazaki R., Nagai Y., Shibasaki M., Takita H. Immune response to food antigens: kinetics of food-specific antibodies in the normal population.// Acta Pediatr Jpn 1997 Jun; 39(3): 322-8.

56. Anderson J.A., Sogn D.D. Adverse reactions to foods. American Academy of Allergy and Immunology NIAID.// NIH Publ. 1984. - Vol.2442.

57. Astarita C., Harris R.I., De Fusco R. et al. An epidemiological study of atopy in children//Clin. Allergy. 1998. - Vol. 18. - P. 341-350.

58. Bellioni-Businko B, Paganelli R et al. Allergenicity of goat's milk in children with cow's milk allergy. // J Allergy Clin Immunol Juni 1999:1191-1194.

59. Benlounes N., Candahl C., Matarazzo P., Dupont C., Heyman M. The time-course of milk antigen-induced TNF-a secretion differs according to the clinical symptoms in children with cow's milk allergy.// J Allergy Clin Immunol 1999;104:863-9.

60. Berin MC, Kiliaan AJ, Yang PC, Groot JA, Taminiau JAJM, Perdue MH. Rapid transepithelial antigen transport in rat jejunum: impact of sensitization and the hypersensitivity reaction. //Gastroenterology 1997;113:856-64.

61. Bircher AJ, Van Melle G, Haller E, Curty B, Frei PC. IgE to food allergens are highly prevalent in patients allergic to pollens with and without symptoms of food allergy. //Clin Exp Allergy 1994;24:367-74.

62. Bruijnzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K, et al. Adverse reactions to food.// Allergy 1995;50:623-35.

63. Bock SA. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life. //Pediatrics 1987;79:683-8.

64. Bock S.A. Evaluation of IgE-mediated food hypersensitivities.// J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 Suppl: S20-7.

65. Bottaro G., Failla P., Rotolo N., Azzaro F., Pennisi P. et al. Significance of milk antibodies in cow's milk protein intolerance. // Pediatr Med Chir 1992 Jan-Feb; 14(1): 21-5.

66. Bradfort M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein using the principal of protein - dye binding. // Anal. Biochem. - 1976. - 4.12. - pp. 248-254.

67. Bry L., Falk P.G., Midtvedt Т., Gordon J.I. A model system of host-microbial interactions in an open mammalian ecosystem. // Science 273: 1996, pp 1380 -83.

68. Burgio GR, Lanzavecchia A, Plebani A, et al. Ontogeny of secretory immunity: levels of secretory IgA and natural antibodies in saliva. //Pediatr Res 1980;14:1111-4.

69. Businko L., Glampietro P.G., Lucenti P., Lucaroni F., Pini C. et al. Allergenicity of mare's milk in children with cow's milk allergy.// J Allergy Clin Immunol 2000; 105:1031-4.

70. Chatchatee P., Jarvinen K.M., Bardina L., Vila L., Beyer K., Sampson H.A. Identification of IgE and IgG binding epitopes on beta- and kappa-casein in cow's milk allergic patients.// ClinExp Allergy2001 Aug; 31 (8): 1256-62.

71. Clemente M.G., Musu M.P., Frau F. et al. Antitissue transglutaminase antibodies outside celiac disease.// J of Pediatric Gastroenterology and Nutr. 2002 Jan; 34(1): 31-4.

72. Clemente M.G., Musu M.P., Frau F., Brusco G. et al. Immune reaction against the cytoskeleton in celiac disease.// GUT 2000; 47:520-526.

73. Cocco R.R., Jarvinen R-M., Sampson H. A. Mutational analysis of major, sequential IgE-binding epitopes in asl-casein, a major cow's milk allergen.// J Allergy Clin Immunol 2003; 112:433-7.

74. Crowe S. E., Perdue M.N. Gastrointestinal food hypersensitivity: basic mechanisms of pathophysiology.// Gastroenterology. 1992. - Vol. 103. -P.1075 -1095.

75. Duchateau J, Michils A, Lambert J et al. Anti-betalactoglobulin IgG antibodies bind to a specific profile of epitopes when patients are allergic to cow's milk proteins.//Clin Exp Allergy, 1998; 28 (7): 824-33.

76. Dugas В., Mercenier A., Lenoir-Wijnkoop I. et al. Immunity and probiotics. // Immunol. Today. 20: 387 89,1999.

77. Eigenmann PA, Sicherer SH, Borkowski ТА, Cohen BD, Sampson HA. Prevalence of IgE-mediated food allergy among children with atopic dermatitis.// Pediatrics 1998;101:e8.

78. Fallstrom S.P., Ahlstedt S., Carlsson В., Lonnerdal В., Hanson L.A. Serum antibodies againstnative, processed and digested cow's milk proteins in children with cow's milk protein intolerance.// Clin Allergy 1986 Sep; 16(5): 417-23.

79. Falt-Magnuson K., Jansson G., Stenhammar L. Serum Food Antibodies Analyzed by ELISA and DIG-ELISA Methods in children with and without Celiac Disease.// J of Pediatric Gastroenterology and Nutricion, 1994, 18;56-62

80. Falt-Magnuson K.,Oman H., Kjellman M. Maternal abstention from cow milk and egg in allergy risk pregnancies.// Allergy 1987,42, 64-73.

81. Goldman AS, Anderson DW, Sellers WA, Saperstein A, Kniker WT, Halpern SR. Milk allergy. I. Oral challenge with milk and isolated milk proteins in allergic children.//Pediatrics 1963;32:425-43.

82. Goldman AS, Sellers WA, Halpern SR, Anderson DW, Furlow ТЕ, Johnson CH. Milk allergy II: skin testing of allergic and normal children with purified milk proteins. //Pediatrics 1963;32:572-9.

83. Grodzinsky E, Jansson G, Skogh T, Stenhammar L, Falth-Magnusson K. Anti-endomysium and anti-gliadin antibodies as serological markers for coeliac disease in childhood: a clinical study to develop a practical routine. //Acta Paediatr 1995;84:294-8.

84. Hanson DG, Vaz N, Maia L, Hornbrook M, Lynch J, Roy C. Inhibition of specific immune responses by feeding protein antigen. //Int Arch Allergy Appl Immunol 1977;55:1518-24.

85. Hide DW, Guyer BM. Cow milk intolerance in Isle of Wight infants. //Br J ClinPrac 1983;37:285-7.

86. Hide D.W. Food allergy in children.// Clin and Experiment Allergy, 1994, V. 24, p. 1-2.

87. Hill D.J.,Firer M.A., Ball G., Hosking C.S. Natural history of cow's milk allergy in children: immunological outcome over 2 years.// Clin and Experiment Allergy 1993;23:124-31.

88. Hofman T. IgE and IgG antibodies in children with food allergy.//Rocz Akad Med Bialymst 1995; 40(3):468-73

89. Host A., Samuelsson E.-G. Allergic reactions to raw, pasteurized, and homogenized/pasteurized cow milk: a comparision.// Allergy, 1988, 43 113118.

90. Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. //Allergy 1990;45:587-96.

91. Host A, Halken S, Jacobsen HP, Eastmann A, Mortensen S, Mygil S. The natural course of cow's milk protein allergy/intolerance.// J Allergy Clin Immunol 1997;99:S490.

92. Hyman PE, Clarke DD, Everett SL, et al. Gastric acid secretory function in pre-term infants. //J Pediatr 1985;106:467-71.

93. Husby S, Jensenius J, Svehag S. Passage of undegraded dietary antigen into the blood of healthy adults. Quantification, estimation of size distribution and relation of uptake to levels of specific antibodies. //Scand J Immunol 1985;22:83-92.

94. Husby S., Schultz Larsen F., Svehag S.E. IgG subclass antibodies to dietary antigens in atopic dermatitis.// Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1989; 144: 88-92.

95. Jamamoto M., Rennert P., McGhee J.R. et al. Alternate mucosal immune system: organized Peyer's patches are not required for IgA responses in thegastrointestinal tract. //J Immunol. 164 (10): 5184-91,2000.

96. James JM, Sampson HA. Immunological changes associated with the development of tolerance in children with cow milk allergy .//J Pediatr, 1992; 121 (3): 371-7.

97. Jarvinen K.M., Chatchatee P., Bardina L., Beyer K., Sampson H.A. IgE and IgG binding epitopes on alpha-lactalbumin and beta-lactoglobulin in cow's milk allergy.//Int Arch Allergy Immunol 2001 Oct; 126(2): 111-8.

98. Jenmalm MC, Bjorkstein B. Exposure to cow's milk during the first 3 months of life is associated with increased levels of IgG subclass antibodies to beta-lactoglobulin to 8 years. //J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4Ptl):671-8.

99. Johansson S, Dannaeus A, Lilja G. The relevance of anti-food antibodies for the diagnosis of food allergy. //Ann Allergy 1984;53:665-72.

100. Justinich С J. Update in gastrointestinal allergic diseases.// Curr Opin Pediatr, 2000; 12(5): 456-9.

101. Katz A, Goldman H, Grand R. Gastric mucosal biopsy in eosinophilic (allergic) gastroenteritis. //Gastroenterology 1977;73:705-9.

102. Kjellman N-I. M., Johansson S.G.O. Soy versus cow's milk in infants with a biparental history of atopic disease: development of atopic disease and immunoglobulins from birth to 4 years of age.// Clin Allergy 1979: 9: 347-58.

103. Kelso J.M., Sampson H.A. Food protein-induced enterocolitis to casein hydrolysate formulas.// J Allergy Clin Immunol 1993;92:909-10.

104. Kobayashi I, Saciyama Y, Tame A et al. IgE and IgG4 antibodies from patients with mite allergy recognize different epitopes of Dermatophagoides pteronissinus group II antigen.// J Allergy Clin Immunol 1996 Feb; 97 (2): 638-45.

105. Kosnai I, Kuitunen P, Savilahti E, et al. Mast cells and eosinophils in the jejunal mucosa of patients with intestinal cow's milk allergy and celiac disease of childhood.// J Pediatr Gastroenterol Nutr 1984;3:368-74.

106. Lindfors A., Enocksson E. Development of atopic disease after early administration of cow milk formula.// Allergy, 1988,43,11-16.

107. Lorentz A., Schwengberg s., Sellge G. et al. Human intestinal mast cells are capable of producing different cytokin profiles: role of IgE receptor cross-linking and IL-4. // J Immunol. 164:43-48,2000.

108. May CD. Objective clinical and laboratory studies of immediate hypersensitivity reactions to food in asthmatic children.// J Allergy Clin Immunol 1976;58:500-15.

109. Martelossi S., Ventura A., Perticari S., Not T. Antibodies against milk and soy proteins in specific intolerances and celiac disease.// J Pediatr Med Chir. 1993 Jan-Feb;15 (1): 45-51.

110. Molberg O, McAdm SN, Korner R, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognized by gut-derived T cells in celiac disease. //Nature Med 1998;4:713-7.

111. Moneret-Vautrin D.A. Cow's milk allergy.// Allerg Immunol (paris) 1999 Jun; 31(6): 201-10.

112. Moon A, Kleinman R. Allergic gastroenteropathy in children. //Ann Allergy Asthma Immunol 1995;74:5-12.

113. Not T, Horvath K, Hill ID, et al. Celiac disease risk in the USA: high prevalence of antiendomysium antibodies in healthy blood donors. //Scand J Gastroenterol 1998;33:494-8

114. O'Leary PF, Shanahan F. Food Allergies.// Curr Gastroenterol Rep 2002;30 (6):901-6.

115. Papadopoulos N.G., Syrigou E.I., Bossius A., Manu O. Correlation of Lymphocyte Proliferatiing Cell Nuclear Antigen Expression with Dietry Cow's Milk Antigen Loud in Infants with Allergy to Cow's Milk.// Int Arch Allergy Immunol 1999; 119: 64-68.

116. Perkkio M, Savilahti E, Kuitunen P. Morphometric and immunohistochemical study of jejunal biopsies from children with intestinal soy allergy. //Eur J Pediatr 1981;137:63-9.

117. Powell GK. Milk- and soy-induced enterocolitis of infancy. //J Pediatr 1978;93:553-60.

118. Prahl R., Krasilnikof F., Stahl Skov P., Norn S. Basofil histamine relase in children with adverse reactions to cow milk.// Allergy, 1988,43,442-448.

119. Roger А., Репа M., Botey J., Eseverri J.L., Marin A. The value of specific IgG4 determination in childhood allergy to egg in relation to specific IgE and the provocation test.// J Investing Allergol Clin Immunol 1994 Mar-Apr; 4(2): 87-90.

120. Saalman R, Dahlgren UI, Fallstorm SP et al. ADCC-mediating capacity in children with cow's milk protein intolerans in relation to IgG subclass profil of serum antibodies to beta-lactoglobulin.//Scand J Immunol, 1995; 42 (1): 140-6.

121. Sampson HA. The role of food allergy and mediator release in atopic dermatitis. //J Allergy Clin Immunol 1988;81:635-45.

122. Sampson HA. Atopic dermatitis. //Ann Allergy 1992;69:469-79.

123. Sampson HA. Food Allergy. In: Kay AB, editor. Allergy and allergic diseases. //London: Blackwell Science, Ltd; 1997. p. 1517-49.

124. Sampson H.A. Food allergy/ Part 1: immunopathogenesis and clinical disorders.//J Allergy Clin Immunol 1999; 103 (5 Pt 1): 717-28.

125. Sampson H.A. Food allergy/ Part 2: diagnosis and management.// J Allergy Clin Immunol 1999; 103 (6): 981-89.

126. Sampson H. A. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy.// J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6

127. Sampson HA, Broadbent KR, Bernhisel-Broadbent J. Spontaneous release of histamine from basophils and histamine-releasing factor in patients with atopic dermatitis and food hypersensitivity. //N Engl J Med 1989;321:228-32.

128. Sampson H. A., Mendelson IRosen J.P. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. //N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. - 327. - P.380-384.

129. Schrander JJP, van den Bogart JPH, Forget PP, Schrander-Stumpel CTRM, Kuijten RH, Kester ADM. Cow's milk protein intolerance in infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study. //Eur J Pediatr 1993;152:640-4.

130. Shakib F.,Brown HM., Phelps A.,Redhead R. Study of IgG subclass antibodies in patients with milk intolerance/// Clin.Allergy 1986,16:451-458.

131. Sjostrom H, Lunkin KE, Molberg O, et al. Identification of a gliadin T-cell epitope in coeliac disease: general importance of gliadin deamidation for intestinal T-cell recognition. //Scand J Immunol 1998;48:111-5.

132. Sicherer SH, Eigenmann PA, Sampson HA. Clinical features of food protein-induced enterocolitis syndrome. //J Pediatr 1998;102:e 6

133. Siltanen M, Kajosaari M, SavilahtiEM et al. IgG and IgA antibody levels to cow's milk are low at age 10 years in children born preterm.// J Allergy Clin Immunol 2002; 110 (4): 658-63.

134. Sloan AE, Powers ME. A perspective on popular perceptions of adverse reactions to foods. //J Allergy Clin Immunol 1986;78:127-33.

135. Spuergin P, Walter M, Schiltz E et al. Allergenicity of caseins from cow, sheep and goat. //Allergy 1997;52:293-98.

136. Szabo I, Eigenmann PA. Allergenicity of major milk and peanut proteins determined bu IgE and IgG immunobloting. // Allergy, 2000; 55 (1): 42-9.

137. Szezeklik A, Schmitz-Schumann M, Nizankowska E et al. Altered distribution of IgG subclasses in aspirin-induced asthma: high IgG4, low IgGl.// Clin Exp Allergy, 1992;22 (2): 283-7.

138. Taylor B, Norman AP, Orgel HA, et al. Transient IgA deficiency and pathogenesis of infantile atopy. //Lancet 1973;2:111-3.

139. Taino VM, Savilahti E. Value of immunologic tests in cow milk allergy.// Allergy 1990;45:189-96.

140. Van Sickle GJ, Powell GK, McDonald PJ, Goldblum RM. Milk- and soy protein-induced enterocolitis: evidence for lymphocyte sensitization to specific food proteins. //Gastroenterology 1985;88:1915-21

141. Ventura A.,Magazzu G.,Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with celiac disease. SIGEP Study Group for Autoimmune Disorders in Celiac Disease.//Gastroenterology 1999; 117:297303.

142. Vigi V, Fanaro S. Food allergies in early childhood. 1. General concepts, etiopathogenesis, and main clinical features.// Minerva Pediatr 2000; 52 (4): 215-25.

143. Wal JM. Cow's milk allergens. // Allergy 1998;53:1013-22.

144. Wal JM. Structure and function of milk allergens. //Allergy 2001 ;56: Suppl.67: 35-38.