Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста

Клещёв, Максим Александрович

Диссертации по медицине → Геронтология и гериатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Клещёв, Максим Александрович Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.30

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста

4843028

На правах рукописи

КЛЕЩЕВ Максим Александрович

ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЭНДОМЕТРИИ У ЖЕНЩИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 - геронтология и гериатрия

2 7ЯН3 2011

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2011

4843028

Работа выполнена в отделе патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН и в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Кветной Игорь Моисеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Малинин Владимир Викторович

доктор медицинских наук Забежинский Марк Абрамович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» ФАЗСР

Защита состоится "31" января 2011 года в (часов на заседании диссертационного Совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3).

Автореферат разослан "29" декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.С. Козина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Гиперпластические процессы эндометрия остаются одной из актуальных проблем в современной геронтологии, в связи с неуклонным ростом данной патологии в разных возрастных периодах жизни женщины [Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Григорьева Е.Е., 2007].

Данная проблема приобретает важное медико-социальное значение вследствие значительного отрицательного влияния на репродуктивную систему и общее состояние женщины, которая является наиболее частой причиной формирования злокачественных опухолей [Прилепская В.Н., 2003; Радзинский В.Е., 2004, 2006]

Принимая во внимание тенденцию увеличения частоты гиперпластических процессов эндометрия, разноречивые подходы к диагностике с учетом возраста женщин, данная патология является актуальной гериатрической проблемой, решение которой позволит обеспечить улучшение репродуктивного здоровья.

Особое значение приобретает охрана репродуктивного здоровья женщины в связи с особенностями реализации репродуктивной функции в условиях воздействия неблагоприятных экологических и производственных факторов [Шарапова О.В., 2005; 2006; Послание Федеральному Собранию Президента РФ, 2006].

и нейроэндокринных синдромов у пациенток раннего репродуктивного возраста [Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Кулаков В.И., Долженко И.С., 2004; Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., 2004; Серов В.Н и др., 2004; Пальцев М.А., Аничков Н.М., 2005; Радзинский В.Е., 2006]. Прогнозируемое в связи с этим снижение репродуктивного потенциала нации определяет не только медицинскую, но и социально-экономическую актуальность проблемы оптимизации репродуктивного здоровья женщин.

В настоящее время до конца не определены причинно-следственные взаимоотношения формирования соматического и репродуктивного здоровья в разные периоды жизни женщины, что снижает качество оказания медицинской помощи при развитии ассоциированной с возрастом патологии репродуктивной системы.

Своевременная коррекция выявленных нарушений, базирующаяся на определении взаимоотношений систем организма, ответственных за его репродуктивную функцию, позволяет по-новому представить патогенез болезней и нарушений системы репродукции, улучшить ее состояние в различные возрастные периоды [Хмельницкий O.K., 2004].

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования является изучение клинико-морфологических особенностей течения доброкачественных гиперпластических и опухолевых процессов в эндометрии у женщин разного возраста.

Для достижения поставленной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить клинико-морфологические особенности железистой гиперплазии эндометрия у женщин разных возрастных групп.

2. Верифицировать и изучить возрастную динамику экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперпластически измененном эндометрии.

3. Верифицировать и изучить возрастную динамику экспрессии белка репликативной стадии К>67 в гиперпластически измененном эндометрии.

4. Выявить корреляции между динамикой экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона, экспрессией белка Кл-67 и возрастом пациенток.

5. Оценить роль возрастных изменений экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в изменении пролиферативной активности клеток при развитии доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов в эндометрии.

Научная новизна работы

Впервые дана комплексная клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии и карцином эндометрия у женщин различного возраста.

Анализ анамнестических данных и оценка особенностей клинического течения железистой гиперплазии эндометрия у женщин различного возраста позволили выявить тенденцию к снижению выявляемое™ железистой гиперплазии эндометрия у пациенток старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста при клиническом обследовании.

Впервые показано, что во всех возрастных группах только в 15,7% случаев при железистой гиперплазии верифицировался истинный хронический неспецифический эндометрит. В то же время у 90% женщин было отмечено наличие слабо и умеренно выраженной диффузной мононуклеарной клеточной инфильтрации стромы эндометрия. Установлено также, что у пациенток с простой железистой гиперплазией эндометрия без атипии частота встречаемости хронического эндометрита в разных возрастных группах практически не отличается.

Для железистой гиперплазии эндометрия без атипии вне зависимости от возраста характерно отсутствие зависимости экспрессии рецепторов

половых стероидов от выраженности пролиферативной активности эндометрия, тогда как в злокачественных эпителиальных эндометриальных опухолях увеличение пролиферативной активности и снижение дифференцировки опухолевых клеток сопровождается снижением чувствительности к системным гормональным воздействиям.

Оценка рецепторного статуса эндометрия показала отсутствие возрастных изменений экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у женщин всех возрастных групп.

Установлено, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус эндометрия. В тоже время в опухолях эндометрия чувствительность к половым стероидным гормонам зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение количества рецепторов эстрогена и прогестерона было выявлено в низкодифференцированных аденокарциномах эндометрия у женщин старшего возраста.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования было выявлено, что пациентки старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста являются группой риска по гиподиагностике железистой гиперплазии эндометрия.

Наличие воспалительной реакции или процесса в гиперплазированном эндометрии при выявлении клеток иммунной системы и фибропластических изменений стромы в слизистой оболочке матки должно учитываться при выборе лечебной тактики.

Проведенное исследование демонстрирует отсутствие оснований для постановки диагноза хронического неспецифического эндометрита у женщин с железистой гиперплазией при наличии диффузной инфильтрации клетками воспалительного ряда и изолированном фиброзе эндометриальной стромы.

Для определения опухолевого потенциала гиперпластических процессов в слизистой оболочке матки целесообразно определять рецепторный статус эндометрия.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациентки старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста являются группой риска, для которой, в связи со снижением количества жалоб, характерных для железистой гиперплазии эндометрия, требуется проведение прицельной клинической диагностики данного патологического процесса.

2. Уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона при простой железистой гиперплазии эндометрия без атипии не зависит от возраста женщин, а также от наличия неопухолевой гинекологической патологии (хронического эндометрита, полипов эндометрия,

фолликулярных кист яичников), что может определять приоритет консервативной терапии у женщин постменопаузального возраста.

3. Вне зависимости от возраста простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению с экспрессией данного вида рецепторов в неизмененных железах, а также снижением экспрессии K.i-67 в строме и эпителии желез.

4. В низкодифференцированных эндометриальных карциномах у женщин старшего возраста происходит снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона по сравнению с более высокодифференцированными злокачественными опухолями того же гистогенетического происхождения.

Апробация и реализация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" (Санкт-Петербург, 25-26 ноября 2006); на Российском Медицинском Форуме - 2007 (Москва, 2007); на IV и V научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой (Санкт-Петербург, 2008, 2009); на III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 19-22 января 2009); на IV и V международных конференциях «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2008, 2009); на научно-практической конференции СПбГМА им И.И.Мечникова «Актуальные проблемы медицины и биологии (Санкт-Петербург, 2010); на 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2010» (Санкт-Петербург, 2010). Материал диссертации отражен в главе в книге «Введение в молекулярную диагностику», рекомендованной экспертным советом ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы ВУЗовского и последипломного медицинского образования.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи в журналах по перечню ВАК, 1 глава в руководстве, 10 тезисов докладов.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 107 страницах печатного текста и состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 17 таблицами и 33 рисунками. Указатель литературы содержит 199 источников, из которых 47 отечественных и 152 зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Исследовали архивный материал НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Было отобрано 52 парафиновых блока, содержащих ткань эндометрия женщин с гистологически подтвержденным диагнозом доброкачественной железистой гиперплазии эндометрия без атипии. Возраст женщин был от 18 лет до 65 лет (средний возраст 41,5±10,0 года).

Парафиновые блоки, содержащие ткани злокачественных опухолей эндометрия женщин были предоставлены ГУЗ «Санкт-Петербургский городской клинический онкологический диспансер». Были исследованы образцы опухолевых тканей 44 пациенток в возрасте от 40 до 78 лет. У 39 пациенток при гистологическом исследовании была выявлена аденокарцинома эндометрия; у 3 - серозно-папиллярный рак, у 1 пациентки -светлоклеточная аденокарцинома; карциносаркома тела матки была диагностирована в 1 случае.

Критерием включения в группу исследования служила гистологически верифицированная форма гиперплазии эндометрия и гистологически верифицированная злокачественная опухоль слизистой оболочки матки.

Критериями исключения из исследования явились:

- беременность, лактация;

- использование гормональных средств не позднее, чем за 6 месяцев до операции;

- острый эндометрит.

Группы исследования были созданы на основе двух признаков -возрастного и гистологического.

В соответствии с возрастной периодизацией пациенток, принятой в гинекологии, и основанной на функциональном состоянии репродуктивной системы, образцы доброкачественных гиперплазий эндометрия были разделены на 5 групп:

1. ткань эндометрия от пациенток в возрасте от 18 до 30 лет-активный репродуктивный возраст;

2. ткань эндометрия от пациенток в возрасте от 31 до 40 лет-поздний репродуктивный возраст;

3. ткань эндометрия от пациенток в возрасте от 41 до 44 лет-старший фертильный возраст;

4. ткань эндометрия от пациенток в возрасте от 45 до 50 лет-пременопаузальный возраст;

5. ткань эндометрия от пациенток в возрасте от 51 до 65 лет-постменопаузальный возраст.

В соответствии с гистологической классификацией опухолей эндометрия (ВОЗ, 2005), а также классификацией TNM все злокачественные опухоли эндометрия были классифицированы по гистогенетической принадлежности и стадии заболевания.

Гистологические методы. Ткань эндометрия фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине (pH 7.2), обезвоживали в автоматической станции Leica TP 1020 и заливали в парафин согласно стандартной гистологической схеме. Для обзорной окраски использовали гематоксилин и эозин.

Гистохимические и иммуно гистохимические методы. Для изучения чувствительности эндометрия к эстрогену и прогестерону были использованы антитела к рецепторам соответствующих гормонов - ER (Clone 6F11; 1:30, Dako, Дания) и PR (Clone PgR 636; 1:50, Dako, Дания). Пролиферативная активность клеток оценивалась по экспрессии протеина Ki-67 (Clone Clone Ki-67; 1:50, Dako).

Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах. Срезы ткани толщиной 5 мкм помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-Ь-лизина (Sigma). В качестве системы визуализации использовали набор Dako Cytomation LSAB2 System-HRP (Dako), содержащий биотинилированные козьи антикроличьи и антимышиные антитела, стрептавидин, конъюгированный с пероксидазой хрена и 3,3'-диаминобензидин.

В качестве позитивного контроля для рецепторов эстрогена и прогестерона использовался эндометрий, для Ki-67 - слизистая оболочка толстой кишки. Негативный контроль выполнен с применением блокирующей сыворотки (DAKO LSAB 2 kit).

Для проведения иммуногистохимической реакции использовали стандартный одноэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере pH 7.6.

Количественная оценка результатов исследования. Микропрепараты исследовали под микроскопом Nicon с настройкой освещения по Келлеру при увеличении 40х и ЮОх с целью получения общего представления о результатах ИГХ реакции. Количественную оценку результатов иммуногистохимической реакции проводили

на микрофотографиях, полученных с помощью системы фиксации микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Nikon Eclipse Е400, цифровой камеры Nikon DXM1200, персонального компьютера на базе Intel Pentium 4, программного обеспечения «АСТ-1», версия 2.12.

Из фотосъемки исключались поля зрения, содержащие дефекты ткани, дефекты окрашивания и артефакты.

Фотосъемку производили на увеличении 400х (окуляр 10*, объектив 40х), с полным закрытием апертурной диафрагмы, при поднятом конденсоре, в режиме Photo, время экспозиции 1/20 с, чувствительность камеры -максимальная, размер изображения 1280x1024 пикселей, графический формат изображения JPEG (normal).

Количество Ki-67, рецепторов эстрогена и прогестерона определяли отдельно в двух гистогенетических структурах эндометрия - в эпителии желез и в строме эндометрия методом Histochemical Score (в модификации McCartey, 1986) с контролем системой компьютерного анализа изображений «Морфология 5.0» (ВидеоТест, Россия).

Методы статистической обработки результатов исследования. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) - для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями.

Характер статистического распределения признаков анализировали с помощью х2"кРитеРия Пирсона. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - %2-критерий. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, г5-критерия Спирмена и х2-критерия Пирсона.

Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows, 6.0).

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05).

Основные результаты исследования

Железистая гиперплазия эндометрия: возрастные аспекты морфо-функционального состояния репродуктивной системы. При

ретроспективной оценке данных историй болезни пациенток с гистологически подтвержденной простой железистой гиперплазией эндометрия без атипии клинический диагноз железистой гиперплазии (ЖГЭ) был поставлен только у 39% женщин. В возрастной группе 18-30 лет клинически ЖГЭ была выявлена у 60% пациенток; в возрасте 31-40 лет -у 40%; в группе 41-44 года - у 30%; в группе 45-50 лет - у 40%; в группе 51-65 лет-у 27%.

Полип эндометрия в клиническом диагнозе был верифицирован у 20% женщин в возрасте 18-30 лет и 45-50 лет; у 10% пациенток в возрасте 31-40 и 41-44 года; у 27% женщин в возрасте 51-65 лет. При этом сочетание полипа и железистой гиперплазии эндометрия в клиническом диагнозе встречалось у 10% женщин в возрастных группах 45-50 и 51-65 лет.

У пациенток в возрасте 18-30 лет были выявлены следующие виды гинекологических нарушений: недостаточность функции яичников (в 20% случаев) и наружный генитальный эндометриоз (в 20% случаев), хронический аднексит (в 10% случаев), бесплодие (в 50% случаев).

У пациенток 31 -40 лет наружный генитальный эндометриоз встречался в 20% случаев, хронический аднексит - в 10% случаев, бесплодие - в 30% случаев. В возрастной группе 41-44 года недостаточность функции яичников, наружный генитальный эндометриоз и бесплодие отмечены в 10% наблюдений; хронический аднексит - в 20%. В пациенток в возрасте 45-50 лет был выявлен только наружный генитальный эндометриоз в 10% случаев, а у женщин в возрастной группе 51-65 лет в 10% случаев отмечалась недостаточность функции яичников.

При исследовании биопсийного и операционного материала у пациенток 18-30 лет в 30% случаев встречались фолликулярные кисты яичников, в 10% - стромальная гиперплазия яичников, в 10% случаев выявлен аденомиоз. В возрастной группе 31-40 лет фолликулярные кисты яичников встречались у 10% пациенток, аденомиоз - у 30%. У женщин 41-44 лет фолликулярные кисты яичников выявлены в 10% случаев, аденомиоз -в 50%, миома матки - в 20%. В возрастной группе 45-50 лет у 10% женщин выявлена стромальная гиперплазия яичников, у 50% - аденомиоз, у 40% -миома матки. В возрасте 51-65 лет фолликулярные кисты яичников, стромальная гиперплазия яичников обнаружены у 10% пациенток; аденомиоз - у 50%, миома матки - у 20%.

Диффузная мононуклеарная клеточная инфильтрация в строме эндометрия встречалась у большинства женщин с железистой гиперплазией (у 90% обследованных пациенток).

При этом степень выраженности инфильтрации клетками воспалительного ряда была различной (табл. 1). В возрасте 18-30 лет у 10% женщин отмечалась выраженная диффузная мононуклеарная клеточная инфильтрация эндометрия. Для остальных возрастных групп это было не характерно. В возрасте 18-44 лет преобладала слабо выраженная инфильтрация слизистой оболочки матки клетками воспалительного ряда; в более старшем возрасте (45-65 лет) - умеренно выраженная.

Таблица 1

Частота диффузной мононуклеарной клеточной инфильтрации в строме эндометрия различной степени выраженности у пациенток разных

возрастных групп

Возрастная группа (лет) Доля случаев с наличием ДМИ в строме эндометрия (%) Доля случаев

со слабо выраженной ДМИ (%) с умеренно выраженной ДМИ (%) с выраженной ДМИ (%)

18-30 80 50 20 10

31-40 80 60 20 0

41-44 100 70 30 0

45-50 90 40 50 0

51-65 100 40 60 0

Примечание: ДМИ - диффузная мононуклеарная инфильтрация.

Слабая степень фиброза преобладала у женщин 41-44 и 45-50 лет, умеренная степень преимущественно у женщин 41-44лет и выраженная отмечалась как у женщин более молодого возраста 18-30 и 31-40 лет, так и пожилого 51 -65 лет.

Таблица 2

Частота фиброза стромы эндометрия различной степени выраженности у пациенток разных возрастных групп

Возрастная группа (лет) Доля случаев с фиброзом стромы эндометрия (%) Доля случаев с различной степенью выраженности фиброза (%)

со слабо выраженным фиброзом (%) с умеренно выраженным фиброзом (%) с выраженным фиброзом (%)

18-30 70 30 30 10

31-40 50 30 10 10

41-44 80 40 40 0

45-50 90 70 20 0

51-65 50 10 30 10

Сочетание диффузной мононуклеарной инфильтрации и фиброза выявлено у 66,7% пациенток. Истинный хронический эндометрит с фиброзом стромального компонента и наличием очаговых скоплений лимфоцитов, формирующих фолликулоподобные структуры в функциональном слое эндометрия, встречался в 15,7% исследованных образцов ткани слизистой оболочки матки.

Распределение частоты встречаемости хронического эндометрита в возрастных группах представлено в таблице 3.

Таблица 3

Частота хронического эндометрита у пациенток разных возрастных групп

Возрастная группа (лет) Доля случаев хронического эндометрита (%)

18-30 20

31-40 0

41-44 20

45-50 20

51-65 20

Таким образом, у пациенток с простой железистой гиперплазией эндометрия без атипии частота встречаемости хронического эндометрита в разных возрастных группах не отличается.

Заключение. Оценка особенностей клинического течения железистой гиперплазии эндометрия и анамнестических данных у женщин разного возраста показала наличие тенденции к снижению частоты выявления железистой гиперплазии эндометрия у пациенток старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста при клиническом обследовании, что может быть связано с уменьшением количества жалоб пациенток старших возрастных групп на наличие бесплодия, нарушения менструального цикла и т.д.

У пациенток с простой железистой гиперплазией эндометрия без атипии в слизистой оболочке матки практически постоянно обнаруживается инфильтрация стромы клетками воспалительного ряда, при этом степень выраженности этой инфильтрации является, как правило, слабой или умеренной.

Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии при железистой гиперплазии. Корреляции между возрастом и экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме эндометрия во всей исследованной выборке женщин с железистой гиперплазией эндометрия (п=52) выявлено не было (табл. 4).

Тем не менее, имелись отличия в экспрессии рецепторов прогестерона в железах в возрастных группах 18-30 лет и 45-50 лет, 41-44 и 45-50 лет (рис. 1), а также прогестероновых рецепторов в строме у женщин в возрасте 41-44 года и 45-50 лет (рис. 2). У пациенток в возрасте 18-30 и 41-44 года экспрессия рецепторов прогестерона в железах эндометрия была выше по сравнению с возрастной группой 45-50 лет.

Таблица 4

Зависимость экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии от возраста пациенток (по данным критерия ранговой корреляции Спирмена)

Экспрессия рецептора в эндометрии Р

ЕЛ в железах -0,20 р>0,05

ЕЯ в строме -0,14 р>0,05

РЯ в железах -0,25 р>0,05

РЯ в строме 0,17 р>0,05

Поскольку возраст женщины до 45 лет является репродуктивным, то для дальнейшего изучения экспрессии рецепторов половых стероидов группы 18-30 лет, 31-40 лет и 41-44 года были объединены в одну группу. Женщины в возрасте 45-50 лет составили вторую группу; в ней менструальный цикл был у всех женщин, но данную возрастную группу расценивали как пременопаузальную. В третьей группе возраст пациенток колебался от 51 до 65 лет; все женщины, кроме двух, были в менопаузе (две пациентки были в перименопаузе, у них отмечалось нарушение цикличности менструальных кровотечений).

200 Ш 180 О 160 и 140 X 120

О 100

_ 80

£ 60

5 40 га

Ю 20 О

18-30 31-40 41-44 45-50 51-65

Рис. 1. Экспрессия рецепторов прогестерона в железах в различные возрастные периоды.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в возрастной группе 45-50 лет (р<0,05).

Рис. 2. Экспрессия рецепторов прогестерона в строме в различные возрастные периоды.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в возрастной группе 45-50 лет (р<0,01).

После разделения на группы в соответствии с потенциальной сохранностью репродуктивной функции, были выявлены такие же закономерности, как и при ранее проведенном разделении пациенток на 5 возрастных групп. Имелись отличия в экспрессии рецепторов прогестерона в железах и строме эндометрия в группах до 45 лет (164,8±7,1 баллов) и 45-50 лет (127,6±13,1 баллов), что соответствует перестройке гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в пременопаузе (рис.3, 4).

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 О

—5— I

РН -Г-

•• М!;'.

до 45

45-50 возраст

Рис. 3. Экспрессия рецепторов прогестерона в железах в трех возрастных группах.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе до 45 лет (р<0,05).

Рис. 4. Экспрессия рецепторов прогестерона в строме в трех возрастных группах.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе до 45 лет (р<0,05).

Экспрессия рецепторов эстрогена в строме эндометрия в возрасте 45-50 лет (78,5±12,9 баллов) достоверно снижается по сравнению с группой женщин младше 45 лет (107,3±6,5 баллов) (рис. 5).

120

о 100

о 60

3 40

с;

в 20 ю

Рис. 5. Экспрессия рецепторов эстрогена в строме в трех возрастных группах.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе до 45 лет (р<0,05).

Различия в экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в отдельных возрастных группах могут быть связаны с различиями групп по следующим признакам: пролиферативной активностью эндометрия, наличием фолликулярных кист яичника, стромальной гиперплазии яичников, аденомиоза, а также хронического эндометрита.

В связи с этим, было проведено изучение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в разные возрастные периоды у пациенток с выше перечисленными патологическими процессами.

160 140 120 х 100 80 60 40

нн

45-50 возраст

до 45

45-50 возраст

В соответствии с гистологическими признаками выраженности пролиферативной активности все пациентки с простой железистой гиперплазией без атипии были разделены на три группы.

В 1 группу со слабой пролиферативной активностью эндометрия вошло 5 пациенток репродуктивного возраста из 1-3 возрастных групп (от 18 до ЗОлет 20%, от 31 до 40 лет 40% и от 41 до 44 лет 40%). П-я группа состояла из 23 женщин с умеренной пролиферативной активностью эндометрия (от 18 до ЗОлет 17%, от 31 до 40 лет 13%, от 41 до 44 лет 22%, от 45 до 50 лет 17%, от 51 до 65 лет 31%). В 111 группу вошло 24 пациентки с выраженной пролиферативной активностью эндометрия (от 18 до ЗОлет 24%, от 31 до 40 лет 21 %, от 41 до 44 лет 13%, от 45 до 50 лет 25%, от 51 до 65 лет 17%).

Достоверные отличия по экспрессии ЕЯ в строме эндометрия были получены в группах 1 и II (1=2,17; р=0,04; и=27; р=0,07) (рис. 6).

Рис. 6. Экспрессия рецепторов эстрогена в строме эндометрия у пациенток с различной выраженностью пролиферативной активности в ткани слизистой оболочки матки.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе пациенток со слабой пролиферативной активностью эндометрия (р<0,05).

ER в железах, PR в железах и строме не зависели от выраженности гистологических признаков пролиферативной активности слизистой оболочки матки. Для оценки пролиферативной активности использовалась также экспрессия белка Ki-67. Распределение его в 1, II и III группах, отражающих различную степень пролиферативной активности эндометрия (по гистологическим критериям), достоверно не отличалось. Не было выявлено также зависимости экспрессии рецепторов половых стероидов от экспрессии Ki-67.

Таким образом, экспрессия рецепторов стероидных гормонов не зависит от выраженности пролиферативной активности эндометрия за исключением экспрессии рецепторов эстрогена в стромальном

компоненте, которая была различной в группах пациенток со слабо выраженными гистологическими признаками пролиферативной активности (16,08±16,07 баллов) и умеренно выраженными гистологическими признаками пролиферативной активности (106,74±6,85 баллов) ткани.

Изучение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в железах и строме эндометрия у женщин с фолликулярными кистами яичника и без них с помощью однофакторного дисперсионного анализа, не выявило достоверной зависимости изменения количества ЕЯ и РЯ у данных пациенток.

Для оценки влияния аденомиоза на гормональную чувствительность эндометрия все пациентки были разделены на две группы: с наличием аденомиоза (п=19) и без него (п=33). Экспрессия рецепторов эстрогена в железах и строме эндометрия и рецепторов прогестерона в железах не зависела от наличия или отсутствия аденомиоза. В группе пациенток с аденомиозом отмечалось уменьшение экспрессии рецепторов прогестерона в строме эндометрия (рис. 7).

Рис. 7. Экспрессия рецепторов прогестерона в строме эндометрия у пациенток с аденомиозом и без него.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе пациенток без аденомиоза (р<0,05); АМ (-) - отсутствие аденомиоза; АМ (+) - наличие аденомиоза.

Отмечалось преобладание пациенток в возрасте до 45 лет в группе женщин без аденомиоза. Как было показано выше, в группе женщин до 45 лет экспрессия рецепторов прогестерона в строме достоверно выше, чем в группе 45-50 лет (р<0,05).

Таким образом, уменьшение экспрессии рецепторов прогестерона в строме эндометрия в группе пациенток с аденомиозом, может быть связано как с наличием внутреннего эндометриоза, так и с отличиями групп пациенток в возрасте 45-65 лет и младше 45 лет по спектру других видов гинекологических заболеваний.

Изучение экспрессии ЕЯ и РЯ в железах и строме эндометрия у женщин с хроническим эндометритом и без него с помощью однофакторного дисперсионного анализа, не выявило достоверной зависимости изменения данных показателей от наличия хронического воспаления в слизистой оболочке матки.

Степень фиброза стромального компонента также не влияла на рецепторный статус эндометрия, за исключением экспрессии рецепторов прогестерона в строме в группе пациенток без фиброза стромального компонента и в группе со слабо выраженным фиброзом. В группе со слабо выраженным фиброзом стромы отмечается снижение количества РЯ в стромальных клетках (94,44±7,87 баллов) по сравнению с группой пациенток без фиброза (116,39±7,01 баллов). В группе с умеренно выраженным фиброзом стромы также отмечается тенденция к снижению экспрессии рецепторов прогестерона в строме (109,62±7,43 баллов) в сравнении с группой женщин без фиброза.

Полип эндометрия, подтвержденный гистологически, был выявлен в 17,3% случаев.

При исследовании рецепторного статуса эндометрия в группе пациенток с полипом и без него экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона существенно не отличалась. Однофакторный дисперсионный анализ также не показал зависимости рецепторной чувствительности эндометрия от наличия полипа эндометрия. При проведении двухфакторного дисперсионного анализа было установлено, что на величину экспрессии рецепторов прогестерона, как в железах, так и в строме имеет влияние возраст и наличие полипа эндометрия (табл. 5).

При этом было установлено, что на экспрессию рецепторов прогестерона в железах и в строме оказывает влияние только сочетанное действие двух факторов: возраста и наличия полипа эндометрия (р=3,40; р=0,02) (табл. 5).

Таблица 5

Экспрессия ЕЯ и РЯ в гиперплазированном эндометрии у пациенток в зависимости от возраста и наличия полипа

Экспрессия рецептора в эндометрии Р Р

ЕЯ в железах 1,80 р=0,15

ЕЯ в строме 0,91 р=0,46

РЯ в железах 4,50 р=0,004

РЯ в строме 3,41 р=0,02

Примечания: И - критерий Фишера

Железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями характеризуется очаговым изменением рецепторного статуса. Это проявляется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению в экспрессией данного вида рецепторов в железах эндометрия (рис. 8).

160

[и в кистах Шв железах эндометрия

Рис. 8. Экспрессия рецепторов эстрогена в кистах и в железах эндометрия при железистой гиперплазии.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с экспрессией ЕЯ в железах эндометрия (р<0,05).

При оценке количества рецепторов прогестерона в кистах и железах эндометрия, достоверных отличий их экспрессии выявлено не было. Отмечалась лишь слабо выраженная тенденция к уменьшению количества РЯ в кистах.

Заключение. При исследовании рецепторного статуса эндометрия у женщин различного возраста было установлено, что возраст не влияет на экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии. Эти данные свидетельствуют о возможности определения чувствительности эндометрия к эстрогенам и прогестерону при железистой гиперплазии вне зависимости от возрастной принадлежности пациенток и возможности сравнения экспрессии рецепторов половых стероидов в разные возрастные периоды. Было также показано, что гинекологическая патология: хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника не влияет на рецепторный статус гиперплазированного эндометрия во всех возрастных группах. Сочетанное действие возрастного фактора и наличие полипа эндометрия влияет на экспрессию рецепторов прогестерона в эндометриальных железах и строме. Установлено, что железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению в экспрессией данного вида рецепторов в железах эндометрия.

Экспрессия маркеров пролиферации в эндометрии при железистой гиперплазии. В разных возрастных группах различий в экспрессии Кь67 в эндометрии выявлено не было. Отмечалось снижение количества Кл-67-позитивных клеток в железах и строме при наличии кистозной трансформации эндометрия (рис. 9). Экспрессии Кл-67 в железах со слабой кистозной трансформацией (68,75±7,65 баллов) и умеренной (58,57±5,53 баллов) достоверно отличались от группы без тенденций к кистозной трансформации железистых структур (118,33±11,45 баллов). А экспрессия Кл-67 в стромальном компоненте при умеренном кистообразовании (24,52±3,97 баллов) достоверно была ниже по сравнению с группой без кистозной трансформацией желез(45±10,16 баллов).

140

120 100 80 60 40 20

т "

1 1

нет

слабая

умеренная кистозная трансформация желез

.... ; ;

- - 1 —

нет слабая умеренная

кистозная трансформация желез

Рис. 9. Экспрессия Кл-67 в железах (А) и строме (Б) эндометрия при различной выраженности кистозной трансформации желез.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с показателем в группе пациенток без кистозной трансформации желез (р<0,05); ** -отличия достоверны по сравнению с группой пациенток без кистозной трансформации желез (р<0,001).

Экспрессия Кь67 не изменялась при усилении выраженности фиброзных изменений стромального компонента эндометрия.

Заключение. При исследовании пролиферативной активности ткани слизистой оболочки матки при простой железистой гиперплазии без атипии было выявлено отсутствие возрастных изменений Кл-67 как в железах, так и в строме эндометрия. Снижение экспрессии Кл-67 в эпителии желез и эндометриальной строме слизистой оболочки матки при умеренно выраженной кистозной трансформации желез эндометрия связано с тем, что образование кист более характерно для функционально неактивной формы железистой гиперплазии.

Пролиферативный и рецепторный статус злокачественных опухолей эндометрия. Была проведена оценка пролиферативной активности и гормоно-рецепторного статуса злокачественных опухолей больных раком эндометрия, подвергшихся хирургическому лечению в отделении онкогинекологии Санкт-Петербургского Городского клинического

онкологического диспансера. Обследовано 44 пациентки в возрасте от 40 до 78 лет (средний возраст составил 59,±9,9 лет). Гистераднексэктомия была выполнена 31 женщине; гистераднексэктомия с тазовой лимфодиссекцией - 7 пациенткам; оментэктомия - 6.

После проведения гистологического исследования 39 пациенткам был поставлен диагноз эндометриоидной аденокарциномы; трем - серозно-папиллярный рак; у одной пациентки была выявлена свстлоклеточная аденокарцинома; карциносаркома тела матки была диагностирована также только в одном случае.

Степень дифференцировки опухолей и распределение по стадиям заболевания представлены в таблице 6.

Таблица б

Характеристика злокачественных опухолей эндометрия

Показатель n

Gl 9

Степень дифференцировки G2 23

G3 12

I 12

Стадия заболевания II 29

III 0

IV 3 ■

Как видно из таблицы, хирургическому лечению подверглись в основном больные начальными стадиями рака тела матки. У одной из пациенток постменопаузального возраста интраоперационно были выявлены метастазы в парааортальные лимфатические узлы, что изменило стадию заболевания. В одном случае диагностирован первично-множественный рак - сочетание рака тела матки с раком яичников пременопаузального возраста. По гистологическому строению у пациенток пременопаузального возраста основная масса опухолей являлась эндометроидной аденокарциномой эндометрия средней и низкой степени дифференцировки.

При исследовании пролиферативной активности опухолей было установлено, что экспрессия Ki-67 в эндометриоидной аденокарциноме лежит в пределах 0-69 и составляет в среднем 12,5±4,24. При этом пролиферативная активность опухолей при I стадии заболевания у женщин всех возрастных групп было ниже по сравнению с более поздними стадиями: при стадии 1а экспрессия Ki-67 составляет от 0 до 0,55; Ib - 0,05-16; Ic -0-0,05; IIa - 7-9,5; IIb - 0-69,0; ШЬ - 0-16,0%; IIIc - 0-11,0; IV - 2-37,5.

При серозно-папиллярном раке эндометрия у женщин всех возрастных групп экспрессия Ki-67 находится в пределах от 5 до 9, в среднем составляя 4,7±2,01; при этом распределение экспрессии Ki-67 в зависимости от стадии заболевания было следующим: 1а - 0-5; 1С - 0; IIb - 0-9.

Экспрессия Кл-67 в светлоклеточной аденокарциноме стадии Шс составила 0,5; в железисто-папиллярном раке и карцино-саркоме тела матки ПЬ экспрессия Кл-67 отсутствовала.

При изучении экспрессии маркера пролиферации К1-67 на данном материале можно сделать вывод о том, что в эндометриоидной аденокарциноме на ранних стадиях заболевания пролиферативная активность опухолей во всех исследованных группах была ниже по сравнению с более поздними стадиями болезни.

При исследовании гормоно-рецепторного статуса опухолей эндометрия с различной степенью дифференцировки было установлено, что с потерей дифференцировки клетки злокачественной опухоли утрачивают способность к экспрессии рецепторов половых стероидов. В опухолях с низкой степенью дифференцировки (03) количество ЕЯ- и РЯ-позитивных клеток было достоверно меньше, чем в опухолях с высокой степенью дифференцировки (01). Та же закономерность была выявлена в отношении РЯ-позитивных клеток в опухолях с умеренной степенью дифференцировки (02) по сравнению с высокодифференцированными карциномами (рис. 10).

120 100 80 60 . 40 20 о

степень дифференцировки опухоли

ОС. 200

О-

150

и 100

с 50

т 0

гН т

гп < I I

степень дифференцировки опухоли

Рис. 10. Экспрессия рецепторов эстрогена (А) и рецепторов прогестерона (Б) в опухолях эндометрия с различной степенью дифференцировки.

Примечания: * отличия достоверны по сравнению с 01 (р<0,05).

Заключение. Анализируя экспрессию маркера пролиферации Кь67 на данном материале можно сделать вывод о том, что в эндометриоидной аденокарциноме на ранних стадиях заболевания пролиферативная активность опухолей во всех исследованных группах была ниже по сравнению с более поздними стадиями болезни, что согласуются с данными отечественной и зарубежной литературы.

Данные об экспрессии рецепторов половых стероидов в карциномах эндометрия свидетельствуют о нечувствительности

низкодифференцированных опухолей к воздействию системных регуляторов, таких как гормоны - эстроген и прогестерон.

выводы

1. У пациенток старшего фертильного, пре- и постменопаузалыюго возраста при клиническом обследовании имеется тенденция к снижению выявляемое™ железистой гиперплазии эндометрия.

2. Возраст не влияет на экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии, что определяет возможность применения консервативной терапии у женщин постменопаузального возраста.

3. Наличие гинекологической патологии - хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичника не влияет на рецепторный статус гиперплазированного эндометрия во всех возрастных группах.

4. Сочетанное действие возрастного фактора и наличие полипа эндометрия влияет на экспрессию рецепторов прогестерона в эндометриальных железах и строме.

5. Железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению в экспрессией данного вида рецепторов в железах эндометрия.

6. Железистая гиперплазия эндометрия с кистообразованием характеризуется снижением экспрессии Кл-67 в железах и строме.

7. Железистая гиперплазия эндометрия в разные возрастные периоды имеет общие молекулярные характеристики: рецепторный статус и показатели пролиферативной активности клеток, что свидетельствует об универсальности ее патогенеза.

8. Низкодифференцированные карциномы эндометрия у женщин старшего возраста утрачивают чувствительность к половым стероидам, что связано со снижением экспрессии соответствующих рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста являются группой риска по гиподиагностике железистой гиперплазии эндометрия в связи с чем, у данной категории женщин необходимо проведение целенаправленного выявления данного вида патологии.

2. Верификация экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у женщин старших возрастных групп с доброкачественной железистой гиперплазией эндометрия позволяет рекомендовать проведение консервативной терапии.

3. У женщин с железистой гиперплазией эндометрия диффузную мононуклеарную клеточную инфильтрацию стромы не следует рассматривать как проявление хронического эндометрита.

4. Определение чувствительности эндометрия к эстрогенам и прогестерону при железистой гиперплазии необходимо проводить вне зависимости от возрастной принадлежности пациенток.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в журналах по перечню ВАК

1. Иммуногистохимические особенности экспрессии сигнальных молекул в миометрии и эндометрии больных с сочетанными гиперпластическими процессами матки/Смирнова М. Ю., Джемлиханова Л.Х., Клещёв М.А. и др.//Науч. ведомости Белгородск. гос. ун-та.-2011.- Вып. 1/1,№23 (94).-С. 51-55.

2. Клещёв М. А. Возрастные особенности гиперплазии эндометрия /М. А. Клещёв, М. Ю. Смирнова//Науч. ведомости Белгородск. гос. унта. - 2010. - Вып. 12/1, № 22 (93). - С. 34-39.

3. Эндокринная секреция в злокачественных опухолях эндометрия и молочной железы у женщин пожилого возраста /О. В. Литвякова, С. С. Коновалов, И.Н. Костючек, М. А. Клещёв// Успехи геронтол. -2009.-Т. 22, № 1.-С. 172-175.

Главы в монографиях

4. Молекулярная диагностика бесплодия и невынашивания беременности /И. Н. Костючек, С. В. Никитин, М. А. Клещёв и др.//Введение в молекулярную диагностику. - М.: Медицина, 2010. - Т. 1. -С. 344- 367.

Тезисы докладов

5. Возрастные изменения экспрессии рецепторов половых гормонов, пролиферативной и антиапоптотической активности в эндометрии у женщин разных возрастных групп /М.А. Клещёв, И.Н. Костючек, Г.Х. Толибова, И.М. Кветной// Тез. докл. 1У-й науч.-практ. геронтол. конф. с междунар. участием «Пушковские чтения» - СПб., 2008. - С. 225-226.

6. Гистологические и молекулярные маркеры эндометрита при бесплодии/И. Н. Костючек, С. В. Никитин, М. А. Клещёв и др.//Тез.

докл. Ш-я Междунар. конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2009.-С. 282-283.

7. Клещёв М.А. Возрастные аспекты экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов при железистой гиперплазии эндометрия/М. А. Клещёв, И.Н. Костючек, М.Ю. Смирнова// Матер, науч.-практ. конф. -«Актуальные проблемы медицины и биологии»: СПб., 2010. -С. 330-331.

8. Клещёв М.А. Возрастные изменения экспрессии белков клеточного цикла у женщин при гиперпластических процессах эндометрия1 М.А. Клещёв// Тез. докл. IV-й науч.-практ. геронтол. конф. с междунар. участием «Пушковские чтения» - СПб., 2008. - С. 224-225.

9. Клещёв М.А. Особенности гормональной рецепции и пролиферации в кистозно-расширенных железах при железистой гиперплазии эндометрия/М.А. Клещёв, И.Н. Костючек, М.Ю. Смирнова//Матер. 1-ой ежегод. науч. конф. молодых ученых и специалистов. «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2010»:- СПб., 2010. -С. 20-21.

Ю.Клещёв М.А. Сравнительная характеристика и функциональные особенности различных форм гиперпластических процессов эндометрия у женщин разных возрастных групп/М.А. Клещёв//Тез. докл. IV-й науч.-практ. геронтол. конф. с междунар. участием «Пушковские чтения» - СПб., 2008. - С. 109-110.

11.Количественная иммуногистохимия в оценке молекулярно-биологических особенностей сочетанных гиперпластических заболеваний матки/М.Ю. Смирнова, Д.А. Ниаури, JI.X. Джемлиханова, М.А. Клещёв и др.//Молекулярная медицина и биобезопасность: Докл. VII междунар. конф. - М., 2010. - С. 180-182.

12.Особенности гормональной чувствительности эндометрия при железистой гиперплазии эндометрия на фоне сопутствующих гинекологических заболеваний /М.Ю. Смирнова, М.А. Клещёв и др.// Матер. 1-ой ежегод. науч. конф. молодых ученых и специалистов. «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2010»:- СПб., 2010. -С. 40-41.

13.Роль молекулярных маркеров в диагностике женского бесплодия /И. Н. Костючек, C.B. Никитин, М.А. Клещёв др.//Российский медицинский форум: Докл. III конгр. с междунар. участием. - М., 2008. -С. 58-59.

14. Тканевая матрица как метод оптимизации определения гормонорецепторного статуса злокачественных опухолей матки /М. А. Пальцев, Н.Э. Бондарев, A.C. Иванов, М.А. Клещёв и др.// Молекулярная медицина и биобезопасность: Докл. VI междунар. конф. -М., 2009.-С. 174- 175.

КЛЕЩЁВ Максим Александрович ОСОБЕННОСТИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ЭНДОМЕТРИИ У ЖЕНЩИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА//Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.30. - СПб., 2011. - 26с.

Подписано в печать 27.12.2010 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 1861.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Оглавление диссертации Клещёв, Максим Александрович :: 2011 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ЭНДОМЕТРИЯ В НОРМЕ И ПРИ ГИПЕРПЛАЗИИ.

1.1. Анатомо-физиологические особенности эндометрия в разные возрастные периоды.

1.2. Гиперпластические процессы в эндометрии: морфологическая характеристика, классификация.

1.3. Молекулярные аспекты патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.

1.3.1. Стероидные гормоны и их рецепторы.

1.3.2. Активаторы и ингибиторы пролиферации.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Гистологические методы.

2.3. Гистохимические и иммуногистохимические методы

2.4. Количественная оценка результатов исследования.

2.5. Методы статистической обработки.

Глава 3. ЖЕЛЕЗИСТАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ: ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ.

3.1. Особенности клинического течения заболевания и анамнестических данных у женщин разных возрастных групп.

3.2 Сопутствующая гинекологическая патология у женщин разных возрастных групп (гистологически подтвержденная).

3.3. Воспалительные реакции в эндометрии у женщин разных возрастных групп (гистологически подтвержденные).

Глава 4. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА И ПРОГЕСТЕРОНА В ЭНДОМЕТРИИ ПРИ ЖЕЛЕЗИСТОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ.

4.1. Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии при железистой гиперплазии.

4.1.1.Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в зависимости от степени выраженности пролиферативной активности эндометрия.

4.1.2. Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у пациенток с патологическими процессами в яичниках.

4.1.3. Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у пациенток с аденомиозом.

4.1.4. Возрастные изменения экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у пациенток с хроническим эндометритом.

4.2. Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии при железистой гиперплазии с наличием гистологически подтвержденного полипа эндометрия.

4.3. Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в кистах при железистой гиперплазии эндометрия.

Глава 5. ЭКСПРЕССИЯ МАРКЕРОВ ПРОЛИФЕРАЦИИ В ЭНДОМЕТРИИ ПРИ ЖЕЛЕЗИСТОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ

5.1. Экспрессия Кл-67 в эндометрии при железистой гиперплазии.

Глава 6. ПРОЛИФЕРАТИВНЫИ И РЕЦЕПТОРНЫИ СТАТУС ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Клещёв, Максим Александрович, автореферат

Актуальность темы

Данная проблема приобретает важное медико-социальное значение вследствие значительного отрицательного влияния на репродуктивную систему и общее состояние женщины, которая является наиболее частой причиной формирования злокачественных опухолей [Радзинский В.Е., 2004, 2006; Пальцев М.А., Аничков Н.М., 2005]

Принимая во , внимание тенденцию увеличения частоты гиперпластических процессов эндометрия, разноречивые подходы к диагностике с учетом возраста женщин, данная( патология является актуальной гериатрической проблемой, решение которой позволит обеспечить улучшение репродуктивного здоровья.

Особое значение приобретает охрана репродуктивного здоровья женщины в связи с особенностями реализации репродуктивной функции в условиях воздействия неблагоприятных экологических и производственных факторов [Шарапова О.В., 2003; 2005; Послание Федеральному Собранию Президента РФ, 2006].

В последнее десятилетие значительно возросла гинекологическая заболеваемость во всех возрастных группах [Богданова Е.А., 2000]. Увеличилась частота нарушений менструального цикла и нейроэндокринных синдромов у паценток раннего репродуктивного возраста [Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Кулаков В.И., Долженко И.С., 2004; Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л., 2004; Серов В.Н и др., 2004; Радзинский

В.Е., 2006]. Прогнозируемое в связи с этим снижение репродуктивного потенциала нации определяет не только медицинскую, но и социально-экономическую актуальность проблемы оптимизации репродуктивного здоровья женщин.

Цель работы

Целью диссертационного исследования является изучение клинико-морфологических особенностей течения гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста.

Задачи исследования

В рамках указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи.

3. Верифицировать и изучить возрастную динамику экспрессии белка репликативной стадии Кл-67 в гиперпластически измененном эндометрии.

Научная новизна работы

Анализ анамнестических данных и оценка особенностей клинического течения железистой гиперплазии эндометрия у женщин различного возраста позволили выявить тенденцию к снижению выявляемости железистой гиперплазии эндометрия у пациенток старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста при клиническом обследовании.

Впервые показано, что во всех возрастных группах только в 15,7% случаев при железистой гиперплазии верифицировался истинный хронический неспецифический эндометрит. В то же время у 90% женщин было отмечено наличие слабо и умеренно выраженной диффузной мононуклеарной клеточной инфильтрации стромы эндометрия. Установлено также, что у пациенток с простой железистой гиперплазией эндометрия без атипии частота встраечаемости хронического эндометрита в разных возрастных группах практически не отличается.

Для железистой гиперплазии эндометрия без атипии вне зависимости от возраста характерно отсутствие зависимости экспрессии рецепторов половых стероидов от выраженности пролиферативной активности эндометрия, тогда как в злокачественных эпителиальных эндометриальных опухолях увеличение пролиферативной активности и снижение дифференцировки опухолевых клеток сопровождается снижением чувствительности к системным гормональным воздействиям.

Установлено, что неопухолевая гинекологическая патология (хронический эндометрит, полип эндометрия, наличие фолликулярных кист яичника) не влияет на рецепторный статус гиперплазированного эндометрия. В тоже время в опухолях эндометрия чувствительность к половым стероидным гормонам зависит от степени дифференцировки опухолевой ткани. Снижение количества рецепторов эстрогена и прогестерона. было выявлено в низкодифференцированных аденокарциномах эндометрия у женщин старшего- возраста.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование демонстрирует отсутствие оснований для постановки^ диагноза хронического неспецифического эндометрита у женщин с железистой гиперплазией при наличии диффузной инфильтрации клетками воспалительного ряда и изолированном фиброзе эндометриальной стромы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

3. Вне зависимости от возраста ' простая железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями желез характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению с экспрессией данного вида рецепторов в неизмененных железах, а также снижением экспрессии Кл-67 в строме и эпителии желез.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийсккой конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" (Санкт-Петербург, 25-26 ноября 2006); на Российском Медицинском Форуме - 2007 (Москва, 2007); на IV и V научно-практической геронтологической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С.Пушковой (Санкт-Петербург, 2008, 2009); на III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 19-22 января 2009); на IV и V международных конференциях «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2008, 2009); на научно-практической конференции СПбГМА им И.И.Мечникова «Актуальные проблемы медицины и биологии (Санкт-Петербург, 2010); на 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2010» (Санкт-Петербург, 2010), на VII международной конференции'«Молекулярная медицина-и биобезопасность» (Москва, 2010). Материал диссертации отражен в главе в книге «Введение в молекулярную диагностику», рекомендованной экспертным советом ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы. ВУЗовского и последипломного медицинского образования.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 статьи в журналах по перечню ВАК, 1 глава в руководстве и 10 тезисов докладов.

Практическое внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы патологоанатомического отделения НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного университета им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста"

выводы

1. У пациенток старшего фертильного, пре- и постменопаузального возраста при клиническом обследовании имеется тенденция к снижению выявляемое™ железистой гиперплазии эндометрия.

1. Возраст не влияет на экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии, что определяет возможность применения консервативной терапии у женщин постменопаузального возраста.

2. Наличие гинекологической патологии - хронического эндометрита, полипов эндометрия, фолликулярных кист яичника не влияет на рецепторный статус гиперплазированного эндометрия во всех возрастных группах.

3. Сочетанное . действие возрастного фактора и наличие полипа эндометрия влияет на экспрессию рецепторов прогестерона в эндометриальных железах и строме.

4. Железистая гиперплазия эндометрия с кистозными изменениями характеризуется снижением экспрессии рецепторов эстрогена в эпителии кист по сравнению в экспрессией данного вида рецепторов в железах эндометрия.

5. Железистая гиперплазия эндометрия с кистообразованием характеризуется снижением экспрессии Кл-67 в железах и строме.

6. Железистая гиперплазия эндометрия в разные возрастные периоды имеет общие молекулярные характеристики: рецепторный статус и показатели пролиферативной активности клеток, что свидетельствует об универсальности ее патогенеза.

7. Низкодифференцированные карциномы эндометрия у женщин старшего возраста утрачивают чувствительность к половым стероидам, что связано со снижением экспрессии соответствующих рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Верификация экспрессии рецептров эстрогена и прогестерона в гиперплазированном эндометрии у женщин старших возрастных групп с доброкачественной железистой гиперплазией эндометрия позволяет рекомендовать проведение консервативной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Клещёв, Максим Александрович

1. Айламазян Э. К. Акушерство: Учеб. для мед. вузов / Э. К. Айламазян, Л. П. Павлова, Г. К. Палинка — 2-е изд., испр. СПб.: СпецЛит, 1999.-495 с.

2. Анциферов М. Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом, в период пери- и постменопаузы: Рук. для врач. / М. Б. Анциферов. М., 2001. - 24 с.

3. Баклаенко Н. Г. Охрана здоровья женщин: современные проблемы / Н. Г. Баклаенко, Т. И. Стуколова, Д. И. Зелинская // Здравоохранение. 1999. -№ 5. -С. 25-35.

4. Бессмертная В. С. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия женщин с первичным и вторичным бесплодием / В. С. Бессмертная, М. В. Самойлов, К. Г. Серебренникова // Арх. патол. 2008. -Т. 70, №4.-С. 31-34.

5. Бессмертная В. С. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии / В. С. Бессмертная, М. В. Самойлов, И. И. Бабиченко // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. 2007. - № 2. - С. 48 - 52.

6. Богданова Е. А. Гинекология детей и подростков / Е. А. Богданова. М.: Мед. информ. агенство, 2000. - 332 с.

7. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. Л.: Медицина, 1989. - 463 с.

8. Ворона И. Г. Гормональный гомеостаз у больных неспецифическим сальпингоофоритом / И. Г. Ворона, А. С. Бергман. Рига, 1990. - 118 с.

9. Григорьева Е. Е. Резервы оптимизации репродуктивного здоровья в современных социально-экономических условиях крупного промышленного города: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. Е. Григорьева. М., 2007. - 37 с.

10. Григорян О. Р. Заместительная гормональная терапии у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы / О. Р. Григорян, М. В. Анциферов. М., 2003. - 22 с.

11. Дильман В. М. О возрастном повышении деятельности некоторых гипоталамических центров / В. М. Дильман // Тр. ин-та физиол. им. И.А.Павлова АН СССР, 1958. Т. 7. - С. 326 - 336.

12. Дильман В. М. Четыре модели медицины / В. М. Дильман. Л.: Медицина, 1987. - 288 с.

13. Зайдиева Я. 3. Гормональное лечение женщин в постменопаузе. Влияние на эндометрий (Обзор литературы) / Я. 3. Зайдиева // Пробл. репродукции. 1996.-№3.-С. 38-41.

14. Зайдиева Я. 3. Новые возможности лечения климактерических расстройств в постменопаузе / Я. 3. Зайдиева // Гинекология. 2003. - Т. 5, № 1. — С. 10 - 15.

15. Кобозева Н. В. Перинатальная эндокринология: Рук. для врач. / Н. В. Кобозева, Ю. А. Гуркин. Л.: Медицина, 1986. - 312 с.

16. Коколина В. Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков: Рук. для врач. / В. Ф. Коколина. М.: МИА, 2001. - 287 с.

17. Кулаков В. И. Основные тенденции изменения репродуктивного здоровья у девушек до 18 лет / В. И. Кулаков, И. С. Долженко // Журн. Рос. об-ва акуш.-гин. 2004. - № 1. - С. 40 - 41.

18. Кулаков В. И. Руководство по климактерию / В. И. Кулаков, В. П. Сметник. М., 2001. - 685 с.

19. Лапароскопия, и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Под ред. В. И. Кулакова, Л. В. Адамян. М., 1998.- 105 с/

20. Лихачев В. К. Практическая гинекология: Рук. для врач. / В. К. Лихачев. М.: ООО Мед. информ. агентство, 2007. - 664 с.

21. Лукьянова Н. Ю. Роль генов р53 и Ьс1-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей / Н. Ю. Лукьянова, Г. И. Кулик, В. Ф. Чехун // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46, № 2. - С. 121 - 126.

22. Маянский Д. Н. Лекции по клинической патологии: Рук. для врач. / Д. Н. Маянский. Новосибирск, 1997. - 249 с.

23. Мельниченко Г. А. Эстриол как средство профилактики и лечения урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом / Г. А. Мельниченко, Т. Ю. Веркетова, С. И. Блошанская // Докл. I Рос. диабетол. конгр. М., 1998. - С. 214.

24. Пальцев М. А. Атлас патологии опухолей человека / М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. М.: Медицина, 2005. - 412 с.

25. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов М.: Медицина, 1995. - 224 с.

26. Петров С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С. В. Петров, Н. Т. Райхлин. Казань, 2004. - 451 с.

27. Подзолкова Н. М. Исследование гормонального статуса женщины в практике гинеколога / Н.М. Подзолкова, О. Л. Глазкова. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 80 с.

28. Российская Федерация. Президент (2000— 2008 г.; В. В. Путин). Послание Президента Российской Федерации Федеральному Собранию Российской Федерации: (о положении в стране и основных направлениях внутр. и внеш. политики государства). — М., 2006. — 46 с.

29. Прилепская В. Н. Ожирение и репродуктивная система / В. Н. Прилепская // Мать и дитя: Материалы V Рос. форума. М., 2003. - С. 424 — 425.

30. Радзинский В. Е. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний / В. Е. Радзинский, А. О. Духин. М.: Изд-во РУДН, 2004. - 174 с.

31. Радзинский В. Е. Репродуктивное здоровье девушек московского мегаполиса / В. Е. Радзинский, С. М. Семятов // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2006. № 4. - С. 16-21.

32. Серов В. Н. Гинекологическая эндокринология / В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, Т. В. Овсянникова. -М.: МЕДпресс-информ, 2004. 528 с.

33. Сметник В. П. Неоперативная гинекология: Рук. для врач. / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович. -М.: Мед. информ. агенство, 2000. 592 с.

34. Сметник В. П. Обоснование и принципы заместительной гормонотерапии в климактерии / В. П. Сметник // Пробл. репродукции. — 1996.-№3.-С. 32-37.

35. Сметник В. П. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме / В. П. Сметник, И. Г. Шестакова // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. 543 - 546.

36. Сметник В. П. Эволюция заместительной гормональной терапии В. П. Сметник // Климактерий и менопауза М., 2003. — С. 3 - 7.

37. Топчиева О. И. Биопсии эндометрия / О. И. Топчиева, В. А. Прянишников, 3. П. Жемкова. М.: Медицина, 1978. - С. 126 - 128.

38. Фанченко Н. Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщины: Автореф. . д-ра биол. наук / Н. Д. Фанченко. М., 1988. -29 с.

39. Хамошина М. Б. Репродуктивное поведение и контрацептивный выбор девушек-подростков Приморского края / М. Б. Хамошина // Акуш. и гин. 2005. - № 2. - С. 46 - 48.

40. Хмельницкий О. К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / О. К. Хмельницкий. СПб., 1994. - 408 с.

41. Хмельницкий О. К. Характеристика гормонально-иммунного статуса при воспалительных заболеваниях репродуктивной системы женщин / О. К. Хмельницкий, Б. И. Глуховец // Арх. патол. 1990. - Т. 52, вып. 11.— С. 5-9.

42. Хмельницкий О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки / О. К. Хмельницкий. — СПб.: СОТИС, 2004. -171с.

43. Шарапова О. В. Современные проблемы охраны репродуктивного здоровья женщин: пути решения / О. В. Шарапова // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2003. - Т. 2, № 1. - С. 7 - 10.

44. Шарапова О. В. Охрана здоровья детей приобретает особую значимость / О. В. Шарапова // Мед. вестн.: Рос. врач. газ. 2005. - № 5. — С. 10- 11.

45. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки / Под ред. В. И. Кулакова, JI. В. Адамян. М., 1997. - 274 с.

46. Allison К. Н. Diagnosing endometrial hyperplasia: why is it so difficult to agree? / К. H. Allison, S. D. Reed, L. F. Voigt // Am j surg pathol. 2008. -Vol. 32, №5.-P. 691-698.

47. Ambros R. A. Simple Hyperplasia of the Endometrium: an Evaluation of Proliferative Activity by Ki-67 Immunostaining / R. A. Ambros // Int j gynecol pathol. 2000. - Vol. 19. - P. 206 - 211.

48. Amir W. Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology / W. Amir, B. Micha, H. Ariel // Fertil steril. 2007. - Vol. 87, № 4. p. 799-804.

49. Anderson G. L. Effects of oestrogen plus progestin on gynecological cancers and assciated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomised trial / G. L. Anderson, H. L. Judd, A. M. Kaunitz // JAMA. 2004. -Vol. 291.-P. 1739-1748.

50. Anderson T. J. Pathological studies of apoptosis in the normal breast / T. J. Anderson // Cancer. 1999. - № 6. - P. 9-12.

51. Antunes C. M. Endometrial cancer and oestrogen use / C. M. Antunes, P. D. Stolley, M. B. Rosenstein //Eng j med. 1979. - Vol. 300. - P. 9-13.

52. Beresford J. A. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestogen therapy in postmenopausal women / J. A. Beresford, N. S. Weiss, L. F. Voigt // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 458-461.

53. Beutler H. K. Precancerous lesions of the endometrium / H. K. Beutler, M. B. Dockerty, L. M. Randall // Am j obstet gynecol. 1963. - Vol. 86. - P. 433443.

54. Boruban M. C. From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures / M. C. Boruban, K. Altundag, G. S. Kilic // Eur j cancer prev. 2008. - Vol. 17, № 2. -P. 133-138.

55. Bozdogan O. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium / O. Bozdogan, P. Atasoy, S. Erekul // Int j gynecol pathol. 2002. - Vol. 21, № 4. - P. 375-382.

56. Burger H. Prospectively measured levels of serum FSH estradiol and the dimeric ingibins during the menopausal transition in population-based cohort of women / H. Burger, E. Dudley, J. L. Hopper // J clin endocr metab. — 1999. Vol. 84.-P. 4025-4030.

57. Busmanis I. P53 and bcl-2 expression in invasive and pre-invasive uterine papillary serous carcinoma and atrophic endometrium / I. Busmanis, T. H. Ho, S. B. Tan // Ann acad med Singapore. 2005. - Vol. 34, № 7. - P. 421-425.

58. Campbell P. E. The significance of atypical endometrial hyperplasia / P. E. Campbell, R. A. Barter // J obstet gynecol brit emp. 1961. - Vol. 68. - P. 668 -672.

59. Canfell K. Normal endometrial cells in cervical cytology: systematic review of prevalence and relation to significant endometrial pathology / K. Canfell, Y. J. Kang, M. Clements // J med screen. 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 188-198.

60. Casper R. F. Regulation of estrogen-progestogen receptors in the endometrium / R. F. Casper // Int j fertile menop. 1996. - Vol. 41. - P. 16-21.

61. Chakraborty S. Endometrial hormone receptors in women with dysfunctional uterine bleeding / S. Chakraborty, N. Khurana, J. B. Sharma // Arch gynecol obstet. 2005. - Vol. 272, № 1. - P. 17-22.

62. Chakravarty D. Estrogen receptor beta (ERbeta) in endometrial simple hyperplasia and endometrioid carcinoma / D. Chakravarty, R. Srinivasan, S. Ghosh // Appl immunohistochem mol morphol. 2008. - Vol. 16, № 6. - P. 535-542.

63. Chen X. Aberrant survivin expression in endometrial hyperplasia: another mechanism of progestin resistance / X. Chen, Z. Zhang, Y. Feng / / Modern pathol. 2009. - Vol. 22, № 5. - P. 699-708.

64. Cinel L. Bcl-2, iNOS, p53 and PCNA expression in normal, disordered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium / L. Cinel, A. Polat, O. Aydin // Pathol int. 2002. - Vol. 52, № 5-6. - P. 384-389.

65. Coates P. J. The association between cell proliferation and apoptosis: studies using the cell cycle-associated proteins Ki67 and DNA polymerase alpha / P. J. Coates, S. A. Hales, P. A. Hall // J pathol. 1996. - Vol. 178, № 1. - P. 7177.

66. Comerci J. T. Continuous low dose combined hormone therapy and risk of endometrial cancer / J. T. Comerci, A. L. Fields, C. D. Runowicz // Gynecol-oncol. 1997. - Vol. 64. - P. 425-430.

67. Cushing K. L. Risk of endometrial cancer in relation to use of low dose unopposed estrogens / K. L. Cushing, N. S. Weiss, L. F. Voigt // Obstet gynecol. -1998.-Vol. 91.-P. 35-39.

68. Dahmoun M. Apoptosis, proliferation, and sex steroid receptors in postmenopausal endometrium before and during HRT / M. Dahmoun, I. S. Odmark, B. Risberg // Maturitas. 2004. - Vol. 49, № 2. - P. 114-123.

69. Dimitrakakis C. Molecular markers in breast cancer: Can we use c— erbB-2, p53, bcl-2 and bax gene expression as prognostic factors? / C. Dimitrakakis, M. Konstadoulakis, E. Messaris // Breast. — 1995 Vol. 11, № 4. -P. 279-285.

70. Domingues A. P. Endometrial polyps in postmenopausal women / A. P. Domingues, H. Lopes, I. Dias // Acta obstet gynecol scand. 2009. - Vol. 88, № 5.-P. 618-620.

71. Dougherty C. M. Surgical Pathology of Gynecological Disease / C. M. Dougherty. New York: Harper and Row, 1968. - 244 p.

72. Erel C. T. Is endometrial apoptosis evidence of endometrial aging in unexplained infertility? a preliminary report / C. T. Erel, Y. Ay din, S. Kaleli // Eur j obstet gynecol reprod biol. 2005. - Vol. 121, № 2. - P. 195-201.

73. Ferenczy A. Proliferation kinetics of human endometrium during the normal menstrual cycle / A. Ferenczy, M. M. Gelfand // Am j obstet gynecol. -1979.-Vol. 133.-P. 859-867.

74. Ferrazzi E. How often are endometrial polyps malignant in asymptomatic postmenopausal women? A multicenter study / E. Ferrazzi, E. Zupi, F. P. Leone // Am j obstet gynecol. 2009. - Vol. 200, № 3. - P. 235-238.

75. Fleisch M. C. Overexpression of progesterone receptor A isoform in mice leads to endometrial hyperproliferation, hyperplasia and atypia / M. C. Fleisch, Y. C. Chou, R. D. Cardiff// Mol hum reprod. 2009. - 15, № 4. - P. 241249.

76. Gerdes J. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67 / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch//J immunol. 1984. -Vol. 133, №4-P. 1710-1715.

77. Girling J. E. Progesterone, but not estrogen, stimulates vessel maturation in the mouse endometrium / J. E. Girling, F. L. Lederman, L. M. Walter // Endocrinology. 2007. - Vol. 148, № 11. - P. 5433-5441.

78. Girling J. E. Recent advances in endometrial angiogenesis research / J. E. Girling, P. A. Rogers // Angiogenesis. 2005. - Vol. 8, № 2. - P. 89-99.

79. Girling J. E. Regulation of endometrial vascular remodelling: role of the vascular endothelial growth factor family and the angiopoietin-TIE signalling system / J. E. Girling, P. A. Rogers // Reproduction. 2009. - Vol. 138, № 6. - P. 883-893.

80. Gleicher N. Estradiol/progesterone substitution in the luteal phase improves pregnancy rates in stimulated cycles—but only in younger women / N. Gleicher, T. Brown, A. Dudkiewicz // Early pregnancy. — 2000. — Vol. 4, № 1. P. 64-73.

81. Goumenou A.G. Apoptosis and differential expression of apoptosis-related proteins in endometriotic glandular and stromal cells / A. G. Goumenou, I. M. Matalliotakis, M. Tzardi // J soc gynecol investig. 2004. - Vol. 11, № 5. - P. 318-322.

82. Grady D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk. A meta-analysis / D. Grady, T. Gebretsadik, K. Kerikowske // Obstet gynecol. -1995.-Vol. 85.-P. 304-313.

83. Green P. K. Pisk of endometrial cancer following cessation of menopausal hormone use / P. K. Green, N. S. Weiss, B. Mc. Knight, // Cancer cause control. 1996. - Vol. 7. - P. 575-580.

84. Gull B. Factors associated with endometrial thickness and uterine size in a random sample of postmenopausal women / B. Gull, B. Karlsson, I. Milsom, S. Granberg // Am j obstet gynecol. 2001. - Vol. 185, № 2. - P. 386-391.

85. Gusberg S. B. Precursors of corpus carcinoma. Estrogens and adenomatous hyperplasia / S. B Gusberg // Am j obstet gynecol. 1947. - Vol. 54. - P. 905 - 927.

86. Gusberg S. B. Precursors of corpus cancer. IV. Adenomatous hyperplasia as Stage O carcinoma of the endometrium / S. B Gusberg, A. L. Kaplan //Am j obstet gynecol. 1963. - Vol. 87. - P. 662-678.

87. Haimovich S. Treatment of endometrial hyperplasia without atypia in peri- and postmenopausal women with a levonorgestrel intrauterine device / S. Haimovich, M. A. Checa, G. Mancebo // Menopause. 2008. - Vol. 15, № 5. - P. 1002-1004.

88. Harada T. Apoptosis and endometriosis / T. Harada, F. Taniguchi, M. Izawa//Front biosci. 2007. - Vol. 12, №3.-P. 140-151.

89. Harada T. Apoptosis in human endometrium and endometriosis / T. Harada, A. Kaponis, T. Iwabe // Hum reprod update. 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 29-38.

90. Havelka P. Apoptosis and expression of Bcl-2 in human endometrium in natural and artificial cycles / P. Havelka, I. Oborn, J. Brezinov // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2005. - Vol. 149, № 2. - P. 303-307.

91. Healy D. L. Ovarian status in healthy postmenopausal women / D. L. Healy, R. Bell, D. M. Robertson // Menopause. 2008. - Vol. 15, № 6. - P. 11091114.

92. Henderson B. E. The epidemiology of endometrial cancer in young women / B. E. Henderson, J. T. Casagrande, M. C. Pike // Brit j cancer. 1983. -Vol. 47. - P. 749-756.

93. Hertig A. T. Genesis of endometrial carcinoma. I. Study of prior biopsies / A. T. Hertig, S. C. Sommers // Cancer. 1949. - Vol. 2. - P. 946-956.

94. Hill D. A. Continuous combined hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer / D. A. Hill, J. A. Beresford, N. S. Weiss et al // Obstet gynecol.-2000.-Vol. 183.-P. 1456-1461.

95. Horwitz R. Alternative analytic methods for case control studies of oestrogen and endometrial cancer / R. Horwitz, A. R. Feinstein // New engl j med.- 1978. Vol. 299. - P. 1089-94.

96. Inceboz U. S. Hormone receptor expressions and proliferation markers in postmenopausal endometrial polyps / U. S. Inceboz, N. Nese, Y. Uyar // Gynecol obstet invest. 2006. - Vol. 61, № 1. - P. 24-28.

97. Jones R. K. Apoptosis, bcl—2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes / R. K. Jones, R. F. Searle, J. A. Stewart // Biol reprod. 1998. - Vol. 58, № 4. - P. 995-1002.

98. Krikun G. The immortalization of human endometrial cells / G. Krikun, G. Mor, C. Lockwood // Methods mol med. 2006. - Vol. 121. - P. 7983.

99. Krikun G. Endometrial endothelial cell steroid receptor expression and steroid effects on gene expression / G. Krikun, F. Schatz, R. Taylor // J clin endocr metab. 2005. -Vol. 90, №3.-P. 1812-1818.

100. Kyrou D. Steroid receptor expression in human endometrium during the follicular phase of stimulated cycles / D. Kyrou, E. M. Kolibianakis, C. A. Venetis // Hum reprod. 2009. - Vol. 24, № 11. - P. 2931-2935.

101. Kurman R. J. Evaluation of criteria for distihguishing atypical hyperplasia from well differentiated carcinoma / R. J. Kurman, H. J. Norris // Cancer philad. 1982. - Vol. 49. - P. 2547-2559.

102. Kurman R. J. The behavior of endometrial hyperplasia / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H. J. Norris // Cancer. 1985. - Vol. 56. - P. 403-12.

103. Leather A. T. Endometrial histology and bleeding patterns after 8 years of continuous combined oestrogen and progestogen therapy in postmenopausal women / A. T. Leather, M. Sawas, J. W. Studd // Obstet gynaecol.- 1991.-Vol. 78.-P. 1008-1010.

104. Li C. I. Postmenopausal hormone replacement therapy and the risk of breast cancer: the view of an epidemiologist / C. I. Li // Maturitas. 2004. - Vol. 49, № l.-P. 44-50.

105. Li A. Menstrual-like breakdown and apoptosis in human endometrial explants / A. Li, J. C. Felix, J. Hao // Hum reprod. 2005. - Vol. 20, № 6. - P. 1709-1719.

106. Li Z. L. Identification of c-Jun as bcl-2 transcription factor in human uterine endometrium / Z. L. Li, H. Abe, K. Ueki // J histochem cytochem. 2003. -Vol. 51, № 12.-P. 1601-1609.

107. Lin M. C. Squamous morules are functionally inert elements of premalignant endometrial neoplasia / M. C. Lin, L. Lomo, J. P. Baak // Modern pathol. 2009. - Vol. 22, № 2. - P. 167-174.

108. Lindhard A. Ultrasound characteristics and histological dating of the endometrium in a natural cycle in infertile women compared with fertile controls . A. Lindhard, V. Ravn, U. Bentin-Ley // Fertil steril. 2006. - Vol. 86, № 5. - P. 1344-1355.

109. Lopes R. G. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps / R. G. Lopes, E. C. Baracat, L. C. de Albuquerque Neto // J minim invasive gynecol. 2007. — Vol. 14, № 3. — P. 300303.

110. Magyar Z. Effect of hormone replacement therapy on postmenopausal endometrial bleeding / Z. Magyar, E. Berkes, Z. Csapo // Pathol oncol res. 2007. -Vol. 13, №4. -P. 351-359.

111. Maia H. J. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in endometrial polyps and in the normal endometrium during the menstrual cycle / H. J. Maia, A. Maltez, E. Studart // BJOG. 2004. - Vol. 111, № 11. - P. 1242-1247. \

112. Makabe S. Microanatomy of the female reproductive organs in postmenopause by scanning electron microscopy / S. Makabe, P. M. Motta, T. Naguro // Climacteric. 1998. - Vol. 1, № 1. - P. 63-71.

113. Makhija D. Morphometric evaluation of endometrial blood vessels / D. Makhija, A. M. Mathai, R. Naik // Indian j pathol microbiol. 2008. - Vol. 51, № 3. - P. 346-350.

114. Maliqueo M. A. Potential action of androstenedione on the proliferation and apoptosis of stromal endometrial cells / M. A. Maliqueo, S. Quezada, M. Clementi // Reprod boil endocrinol. 2004. - Vol. 10, № 2. - P. 81.

115. Marsden D. E. Best Practice&Research / D. E. Marsden, N. F. Hacker // Clin obst&gyn.- 2001. Vol. 15, № 3. - P. 393-405.

116. Matsuyoshi S. Bcl-2 phosphorylation has pathological significance in human breast cancer / S. Matsuyoshi, K. Shimada, M. Nakamura // Pathobiology. 2006. - Vol. 73, № 4. - P. 205-212.

117. Mazur M. T. Endometrial hyperplasia/adenocarcinoma a conventional approach / M. T. Mazur // Ann diagn pathol. 2005. - Vol. 9. - P. 174-181.

118. Mertens H. J. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles / H. J. Mertens, M. J. Heineman, J. L. Evers // Gynecol obstet invest. 2002. - Vol. 53, № 4. - P. 224230.

119. Midulla C. Cythological analysis and immunocytochemical expression of Ki-67 and Bcl-2 in breast proliferative lesions / C. Midulla, I. Pisani, P. De Iorio // Anticancer res. 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 1641-1345.

120. Mints M. Expression of vascular endothelial growth factor receptor-3 in the endometrium in menorrhagia / M. Mints, B. Blomgren, J. Palmblad // Int j mol med. 2007. - Vol. 19, № 6. - P. 909-913.

121. Mints M. Microvascular density, vascular endothelial growth factor A, and its receptors in endometrial blood vessels in patients with menorrhagia / M. Mints, B. Blomgren, C. Falconer // Fertil steril. 2005. - Vol. 84, № 3. - P. 692700.

122. Mirkin S. Hormone therapy and endometrial angiogenesis / S. Mirkin, F. Navarro, D. F. Archer // Climacteric. 2003. - Vol. 6, № 4. - P.273-277.

123. Mishra K. ER, PR and Ki-67 expression status in granulomatous and chronic non-specific endometritis / K. Mishra, N. Wadhwa, K. Guleria // J obstet gynaecol res. 2008. - Vol. 34, № 3. - P. 371-378.

124. Mittal K. Endometrial hyperplasia and carcinoma in endometrial polyps: clinicopathologic and follow-up findings / K. Mittal, D. Da Costa // Int j gynecol pathol. 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 45-48.

125. Moutsatsou P. Estrogen and progesterone receptors in the endometrium / P. Moutsatsou, C. E. Sekeris // Ann n y acad sci. 1997. - Vol. 816.-P. 99-115.

126. Mutter G. L. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry / G. L. Mutter, J. P. A. Baak, C. P. Crum // J pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 462-469.

127. Mutter G. L. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators / G. L. Mutter, C. Bergeron, L. Deligdisch // Modern pathol. 2008. - Vol. 21, № 5. - P. 591-598.

128. Mylonas I. Immunohistochemical analysis of estrogen receptor alpha, estrogen receptor beta and progesterone receptor in normal human endometrium / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani // Acta histochem. 2004. - Vol. 106, № 3. -P. 245-252.

129. Mylonas I. Immunohistochemical labelling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium / I. Mylonas, J*. Makovitzky, K. Friese // Acta histochem. 2009. - Vol. 111, № 4. - P. 349-359.

130. Mylonas I. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium / I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani // Histol histopathol. 2007. - Vol. 22, № 2. - P. 169176.

131. Narkar M. Expression of steroid hormone receptors, proliferation and apoptotic markers in primate endometrium / M. Narkar, S. Kholkute, S. Chitlange // Mol cell endocrinol. 2006. - Vol. 246, № 1-2. - P. 107-113.

132. Niklaus A. L. Assessment of the proliferative status of epithelial cell types in the endometrium of young and menopausal transition women / A. L. Niklaus, M. Aubuchon, G. Zapantis // Hum reprod. 2007. - Vol. 22, № 6. - P. 1778-1788.

133. Novak E. Hyperplasia of the endometrium — a clinical and pathological study / E. Novak, K. H. Martzloff // Am j obstet gynecol. 1924. — Vol. 8. -P. 358-411.

134. Novak E. Relation of endometrial hyperplasia to adenocarcinoma of the uterus / E. Novak, E. Yui // Am j obstet gynecol. 1936. - Vol. 32. - P. 674698.

135. Notelowitz M. Minimal endometrial proliferation over a two year period in taking 0,3 mg of unopposed esterified estrogens / M. Notelowitz, R. E. Varner, R. W. Rebar // Menopause. 1997. - Vol. 4. - P. 80-88.

136. Nunobiki O. Adrenomedullin, Bel—2 and microvessel density in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / O. Nunobiki, M. Nakamura, E. Taniguchi // Pathol int. 2009. - Vol. 59, № 8. - P. 530-536.

137. Paganini-Hill A. Endometrial cancer and patterns of use- oestrogen replacement therapy / A. Paganini-Hill, R. K. Ross, B. E. Henderson // Brit j cancer. 1989. - Vol. 59. - P. 445-447.

138. Paterson M. L. Endometrial disease after treatment with Estrogen and Progestins in the climacteric / M. L. Paterson, T. E. Wade-Evans, D. W. Sturdee // Brit med j. 1980. - Vol. 280. - P. 822-824.

139. Person I. Cancer incidence and mortality in woman receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy — long—term follow-up of a Swedish cohort /1. Person, J. Yuen, I. Bergkvist // Int j cancer. 1996. - Vol. 67. - P. 327332.

140. Pickar J. H. Effects of hormone replacement therapy on endometrium and lipid parameters. A review of randomized clinical trials. 1985-1995 / J. H.

141. Pickar, I. Thomeycroft, M. Whitehead // Am j obstet gynecol. 1998. - Vol. 178. -P. 1087-1099.

142. Pickartz H. Steroid receptors and proliferative activity in nonneoplastic and neoplastic endometria / H. Pickartz, R. Beckmann, B. Fleige // Virchows arch. Pathol anat histopathol. 1990. - Vol. 417, № 2. - P. 163.

143. Pritts E. A. Angiogenic effects of norplant contraception on endometrial histology and uterine bleeding / E. A. Pritts, I. P. Ryan, M. D. Mueller // J clin endocr metab. 2005. - Vol. 90, № 4. - P. 2142-2147.

144. Raga F. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in the endometrium of septate uterus / F. Raga, E. M. Casac, F. Bonilla-Musoles // Fertil steril. 2009. - Vol. 92, № 3. - P. 1085-1090.

145. Rekha K. Apoptosis in endometria of dysfuntional uterine bleeding women Rekha, K., Malini A., Xavier R., Baba K. // Med. J. Malaysia. 2005. -Vol. 60, N 1. - P. 41^45.

146. Risberg B. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications / B. Risberg, K. Karlsson, V. Abeler // Int j gynecol pathol. 2002. - Vol. 21, № 2. - P. 155-160.

147. Rogers P. A. Endometrial angiogenesis / P. A. Rogers, C. E. Gargett // Angiogenesis. 1998. - Vol. 2, № 4. - P. 287-294.

148. Rogers P. A. Influence of different hormonal regimens on endometrial microvascular density and VEGF expression in women suffering frombreakthrough bleeding / P. A. Rogers, F. Martinez, J. E. Girling // Hum reprod. -2005. Vol. 20, № 12. - P. 3341-3347.

149. Saegusa M. Changes in expression of estrogen receptors alpha and beta in relation to progesterone receptor and pS2 status in normal and malignant endometrium / M. Saegusa, I. Okayasu // Jpn j cancer res. 2000. - Vol. 91, № 5. -P. 510-518.

150. Saito M. Angiogenic factors in normal endometrium and endometrial adenocarcinoma / M. Saito, Y. Sato, J. Watanabe // Pathol int. 2007. - Vol. 57, № 3. P. 140-147.

151. Samoylov M. Endometrial window of implantation in infertility / M. Samoylov, K. Serebrennikova, V. Bessmertnaya // Histopathology. — 2008 — Vol. 53, suppl. 1. — P.200-201.

152. Sanidize T. V. Estrogens and pharmacological modulation of estrogen receptors / T. V. Sanidize, L. R. Ratiani, L. I. Gabuniia // Georgian med news. — 2009.-Vol. 167.-P. 99-102.

153. Santoro N. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women / N. Santoro, B. Isaac, G. Neal-Perry // J clin endocr metab.- 2003. -Vol. 88, № 11.-P. 5502-5509.

154. Schindler A. E. Progestogen deficiency and endometrial cancer risk / A. E. Schindler // Maturitas. 2009. - Vol. 62, № 4. - P. 334-337.

155. Schlafer D. H. Cystic endometrial hyperplasia, pseudo-placentational endometrial hyperplasia, and other cystic conditions of the canine and feline uterus / D. H. Schlafer, A. T. Gifford // Theriogenology. 2008. - Vol. 70, № 3. - P. 349-358.

156. Sherman M. E. Reproducibility of biopsy diagnoses of endometrial hyperplasia: evidence supporting a simplified classification / M. E. Sherman, B. M. Ronnett, O. B. Ioffe // J int j gynecol pathol. 2008. - Vol. 27, № 3. - P. 318— 325.

157. Shiozawa T. Cyclic changes in the expression of steroid receptor coactivators and corepressors in the normal human endometrium / T. Shiozawa, H. C. Shih, T. Miyamoto // J clin endocr metab. 2003. - Vol. 88, № 2. - P. 871878.

158. Speert H. The premalignant phase of endometrial carcinoma / H. Speert // Cancer. 1952. - Vol. 5. - P. 927-994.

159. Sierecki A. R. Comparison of endometrial aspiration biopsy techniques: specimen adequacy / A. R. Sierecki, D. K. Gudipudi, N. Montemarano // J reprod med. 2008. - Vol. 53, № 10. - P. 760-764.

160. Sington J. D. Cytological atypia in endometrial polyps and immunostaining for pi6, p53 and Ki67 / J. D. Sington, S. Manek // Histopathology. 2002. - Vol. 41, № 1. - P. 86-88.

161. Sivridis E. Proliferative activity in postmenopausal endometrium: the lurking potential for giving rise to an endometrial adenocarcinoma / E. Sivridis, A. Giatromanolaki // J clin pathol. 2004. - Vol. 57, № 8. - P.840-844.

162. Sivridis E. The endometrial hyperplasias revisited / E. Sivridis, A. Giatromanolaki // Virchows arch. 2008. - Vol. 453, № 3. - P. 223-231.

163. Sturdee D. W. Endometrial cancer and HRT / D. W. Sturdee // Rev gynecol pract. 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 51-56.

164. Sturdee D. W. Relations between bleeding pattern, endometrial histology and oestrogen« treatment in postmenopausal women / D. W. Sturdee, T. E. Wade-Evans, M. Paterson // Brit med j. -1978. Vol. 1. - P. 1575-1577.

165. Sturdee D. W. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy / D. W. Sturdee, L. G. Ulrich, D. H. Barlow // Brit j obstet gynaecol. 2000. - Vol. 107. - P. 1392-1400.

166. Svirsky R. Can we rely on blind endometrial biopsy for detection of focal intrauterine pathology? / R. Svirsky, N. Smorgick, U. Rozowski // Am j obstet gynecol. 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 115.

167. Tanaka Y. A stereomicroscopic study of the mastopahtic human breast. Peripheral type of duct evolution and its relation to cystic disease / Y. Tanaka, K. Oota // Virchows arch pathol anat. 1970. - Vol. 349, № 3. - P. 215228.

168. Taylor H. C. Jr. Endometrial hyperplasia and carcinoma of the body of the uterus / H. C. Jr. Taylor// Am j obstet gynecol. 1932. - Vol. 23. - P. 309332.

169. Taylor L. J. The differential expression of oestrogen, receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps / L. J. Taylor, T. L. Jackson, J. G. Reid // BJOG. 2003. - Vol. 110, № 9. - P. 794-798.

170. Van de Weijer P. H. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy / P. H. Van de Weijer, L. A. Mattsson, O. Ylikorkala // Maturitas. 2007. - Vol. 56, № 3. - P. 231-248.

171. Vani S. Endometrial expression of steroid receptors in postmenopausal hormone replacement therapy users: relationship to bleedingpatterns / S. Vani, H. O. Critchley, I. S. Fraser // J fam plan reprod health care. -2008. Vol. 34, № i. p. 27-34.

172. Vatansever H. S. Changed Bel: Bax ratio in endometrium of patients with unexplained infertility / H. S. Vatansever, S. Lacin, M. K. Ozbilgin // Acta histochem. 2005. - Vol. 107, № 5. - P. 345-355.

173. Vellios F. Endometrial hyperplasia and carcinoma in-situ / F. Vellios //Gynecol oncol.- 1974.-Vol. 2.-P. 152-161.

174. Viegas L. R. Mechanisms involved in tissue-specific apopotosis regulated by glucocorticoids / L. R. Viegas, E. Hoijman, M. Beato // J steroid biochem. 2008. - Vol. 109, № 3-5. - P. 273-278.

175. Welch W. R. Precancerous lesions of the endometrium / W. R. Welch, R. E. Scully // Hum pathol. 1977. - Vol. 8. - P. 503-512.

176. Wells M. Effect on endometrium of long term, treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy / M. Wells, D. W. Sturdee, D. H. Barlow // Brit med j. 2002. - Vol. 325. - P. 239-242.

177. Whitehead M. I. The effects of cyclical oestrogen therapy and sequential oestrogen therapy on endometrium of postmenopausal women / M. I. Whitehead, J. Mc. Queen, R. J. Beard // Acta obstet gynecol scand. 1977. - Vol. 65.-P. 91-101.

178. Wiederpass E. Risk of endometrial cancer following oestrogen replacement with and without progestins / E. Wiederpass // J natl cancer i. — 1999. -Vol. 91.-P. 131-137.

179. Zoumakis E. Cycle and age-related changes in corticotropin-releasing hormone levels in human endometrium and ovaries / E. Zoumakis, E.

180. Chatzaki, I. Charalampopoulos // Gynecol endocrinol. 2001. - Vol. 15, № 2. -P. 98-102.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста

Оглавление диссертации Клещёв, Максим Александрович :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", Клещёв, Максим Александрович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности гиперпластических процессов в эндометрии у женщин разного возраста"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Клещёв, Максим Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций