Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Особенности функционального состояния тромбоцитов у больных хронической ишемической болезнью сердца с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени в сочетании с гиперхолестеринемией и на фоне применения статинов

005007064

Кудлай Оксана Алексеевна

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ И НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2012

Санкт-Петербург - 2011

005007064

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук

профессор Самсонова Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доцент Один Виталий Иванович

доктор медицинских наук профессор Николаев Валентин Иванович

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России

Защита диссертации состоится 17 января 2012 г. в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.03 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан декабря 2011 года.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Дергунов Анатолий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Артериальная гипертснзия (АГ) является определяющим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Гуревич М.А., 2005; Paivansalo М., 2006). Доля смертности от ССЗ в общей структуре смертности населения составляет 53,5%, причем 48,5% смертности от сердечнососудистой патологии обусловлено ишемической болезнью сердца (ИБС) (Жуковский Г.С. и соавт., 1996; Арабидзе Г.Г., Арабидзе Г. Г., 1997; Оганов Р.Г., 1997).

Основными факторами риска ССЗ являются курение, АГ и гиперхолестеринемня. Именно эти три фактора риска, а также пол и возраст включены в известную таблицу SCORE Европейского общества кардиологов. Наиболее тяжелые последствия возникают при сочетании двух или более факторов риска.

Проспективные эпидемиологические исследования убедительно продемонстрировали линейную зависимость между значениями артериального давления и риском развития ИБС (Мае Mahon S. et al., 1990; Stamler J. et al., 1993; Aspire Steering Group, 1996). Ключевыми факторами, с которыми инициируется развитие АГ, атеросклероза и ИБС может быть дисфункция либо повреждение эндотелия, аккумуляция в сосудистой стенке холестерина. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) обладают высокой токсичностью, вызывая апоптоз сосудистых клеток (Альтшулер Б.Ю. и соавт., 2005; Siow R.C.M. et al., 1999; Shoji Т. et al., 2000). Таким образом, запускается цепь патологических процессов в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

Тромбоциты являются главными клетками, принимающими участие в осуществлении процессов клеточного гемостаза. Они секретируют как проангиогенные факторы, такие как эндотслиальный сосудистый фактор роста (VEGF), основной фактор роста фибробластов ((3-FGF), ангиопоэтин-1, эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобгый фактор роста-1 и 2 (IGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и тимозин [i4, так и их антагонисты в виде отрицательных регуляторов, а именно: PF4, тромбоспондин (TSP-1) и трансформирующий фактор роста pi (TGF-p,) (Rendu F. et al., 2001; Reed G.L., 2002; Huff Т. et al., 2002;Weyrich A.S. et al., 2003).

В механизмах активации тромбоцитов особую роль отводят процессам свободно радикального окисления (СРО) (Бышевский A.III., Галян С.Л., 1999). Было показано, что АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов сопровождается активацией СРО, что выражается в увеличении продукции супероксид-анион радикала, зарегистрированного методом хемилюминесценции (Марышева Е.Ф., 2003). Повышение продукции свободных радикалов кислорода и активация тромбоцитов (Репина МЛ., 2001) с резким увеличением числа их активированных

форм, числа малых и больших тромбоцитарных агрегатов, запускает ремоделирование сосудистой стенки. Данные нарушения коррелируют с тяжестью нарушений липидного спектра (Елисеев О.М., 1994; Chobanian A.V., Alexander R.W., 1996; Stimpei ML, 1996; Vogel R.A., 1997).

Тромбоциты играют немаловажную роль в патогенезе АГ и ИБС: изменение их числа и функциональных свойств сопровождается выделением вазоактивных медиаторов, провоцирующих локальный ангиоспазм и увеличивающих агрегацию тромбоцитов, что повышает риск тромботических осложнений. Выявлено, что степень спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов прямо коррелирует с тяжестью гипертрофии левого желудочка миокарда и частотой эпизодов немой ишемии миокарда у больных АГ (Рязанов А. С, Габбасов 3. А., Юренев А. П., 2000), а также с утренним подъемом АД у больных мягкой и умеренной АГ (Ощепкова Е. В., Лазарева Н. В., Филатова JI. В., 2000).

Но в современной литературе мало данных, свидетельствующих об особенностях функционального состояния тромбоцитов при АГ, протекающей на фоне изменений липидного обмена у больных с хронической ИБС.

Это послужило основой для определения целей и задач данного исследования.

Цель исследования: Изучить особенности функционального состояния тромбоцитов у больных хронической ИБС с эссенциальиой АГ различной степени в сочетании с гиперхолестеринемией и на фоне применения статинов.

Задачи исследования: ,

1. Оценить особенности липидного обмена у пациентов с ИБС в сочетании с эесенциальной АГ различной степени.

2. Оценить содержание в плазме крови основного кофактора адгезии (фактор фон Виллебранда), изучить степень активации тромбоцитов посредством оценки концентраций факторов активации тромбоцитов (4-й тромбоцитарный фактор и ß-тромбоглобулин) у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени и в сочетании с гиперхолестеринемией.

3. Изучить характер тромбоцитарной агрегации (АДФ-индуцированная и спонтанная агрегация тромбоцитов) у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени и в сочетании с гиперхолесгеринемией.

4. Изучить функциональное состояние тромбоцитов на фоне применения комплексного лечения с применением антиагрегантов и статинов у пациентов ИБС в сочетании с эссенциальной АГ и гиперхолестеринемией (ГХС).

Научная новизна. Впервые изучена степень активации тромбоцитов посредством оценки концентраций факторов активации тромбоцитов (4-й тромбоцитарный фактор и ß-тромбоглобулин) у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени и в сочетании с ГХС. Показано, что отмечается прямая зависимость между степенью эссенциальной АГ и активацией

ферментных систем тромбоцитов, что связано с изменением механических и биомеханических условий их функционирования при ЛГ. Установлено, что чем выше степень сопутствующей эссенциальной АГ, тем больше активируются ферментные системы тромбоцитов.

Впервые изучен характер тромбоцитарной агрегации (спонтанная агрегация тромбоцитов и АДФ-индуцированная) у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени и в сочетании с ГХС. Показано, что скорость агрегации, степень выраженности и величина агрегатов выше у пациентов с ГХС и более тяжелой степенью АГ.

Изучено функциональное состояние тромбоцитов у пациентов ИБС в сочетании с эссенциальной АГ и ГХС при применении в комплексной терапии гиполипидемических препаратов из группы статинов. Выявлено, что стабилизируя показатели лшшдного обмена, при приминении статинов определяются менее выраженные нарушения функционального состояния тромбоцитов.

Практическая значимость результатов работы. Проведенные в данной работе исследования свидетельствуют о наличии в механизмах развития ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени такого патогенетического звена, как нарушение функциональной активности тромбоцитов. Изменения функциональной активности тромбоцитов определяются степенью АГ и выраженностью ГХС. Использование в комплексной терапии статинов и аитиагрегантов приводит к уменьшению выраженности нарушений функциональной активности тромбоцитов, тем самым препятствуя развитию тромбоцитарно-сосудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. ИБС в сочетании с эссенциальной АГ приводит к изменению функциональной активности тромбоцитов, проявляющейся повышением агрегационной способности и секреторной активности тромбоцитов.

2. Выраженность нарушений функциональной активности тромбоцитов зависит от степени АГ и концентрации холестерина в сыворотке крови.

3. Применение в комплексной терапии ИБС в сочетании с АГ и ГХС статинов приводит к уменьшению выраженности нарушений функциональной активности тромбоцитов.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы исследований включены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии, биохимии Новосибирского государственного медицинского университета Минздравеоцразвития России.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна» (2009 г., 2010 г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических

процессов» (2009 г., 2010 г.,), на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» (2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора. Обследование пациентов, забор биологического материала, обработка материала, статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 91 отечественный и 141 иностранный источник. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 2 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинических групп

В соответствии с целью и задачами данного исследования в динамике лечения обследовано 185 пациентов в возрасте 45-60 лет (средний возраст 52±2,4 лет), с ИБС и эссенциальной АГ II и 111 степени, риск 4. Мужчин -65%, женщин-35%.

В группу контроля включены 20 пациентов с ИБС и АГ 1 степени (средний возраст 48±5,6 лет) с показателями липидного обмена в пределах физиологической нормы. Данная группа пациентов не принимала постоянно медикаментозное лечение.

Распределение пациентов па группы в зависимости от степени АГ проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (второй лересмогр) от 2004 года и концентрации общего холестерина плазмы крови

1-я группа - 20 пациентов с ИБС и эссенциальной АГ II степени, риск 4 (средние значения систолического АД 163,2±3,1 мм рт. ст.; диастолического АД 100,4±4,36 мм рт. ст.) и с нормохолестеринемией (НХС) (< 5,2 ммоль/л).

2-я группа - 16 пациентов с ИБС и эссенциальной АГ III степени, риск 4 (средние значения систолического АД 181,4±2,6 мм рт. ст.; диастолического АД 110,4±3,67 мм рт. ст.) и с нормохолестеринемией (НХС) (< 5,2 ммоль/л).

3-я группа - 69 пациентов с ИБС и эссенциальной АГ II степени, риск 4 (средние значения систолического АД 163,2±3,1 мм рт. ст.; диасголического АД 100,4±4,36 мм рт. ст.) и с гиперхолестеринемией (ГХС) (> 5,2 ммоль/л).

4-я группа - 80 пациентов с ИБС и эссенциальной АГ III степени, риск 4 (средние значения систолического АД 181,4±2,6 мм рт. ст.; диастолического АД 110,4±3,67 мм рт. ст.) и с гиперхолестеринемией (ГХС) (> 5,2 ммоль/л).

Нацисты, распределенные в данные группы, до начала данного исследования по различным причинам не принимали препараты (или принимали нерегулярно), направленные на нормализацию показателей липидного обмена.

Дизайн исследования: нерандомизированное, открытое, сравнительное исследование в сформированных по фиксированным критериям группах.

На проведение данного исследования было получено разрешение локального этического комитета. Каждый пациент, включенный в настоящее исследование, подписал информированное согласие.

Критерии включения в настоящее исследование:

- наличие документированного диагноза ИБС по результатам обследования, включающего анализ жалоб, физикальные данные и результаты дополнительных методов обследования (ЭКГ-динамика, ЭхоКГ, нагрузочные тесты, холтеровское мониторированис и коронароангиография).

- эссенциальная АГ II-III степени, риск 4

Продолжительность АГ у обследованных пациентов составила от 3 до 10 лет. Средние значения продолжительности заболевания в группах наблюдения 7,1+0,23 лет, медиана (4,5 года). Полученные данные дают представление об отсутствии пациентов с начальной стадией заболевания. У 80% обследованных пациентов прослеживалась наследственная отягощенность по сердечнососудистым заболеваниям среди родственников.

- наличие изменений липидного обмена (состояние липидного профиля у всех пациентов оценивалось по концентрации общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Группы были сформированы в зависимости от концентрации общего холестерина плазмы крови.

Критериями исключения из исследования явились:

- вторичные формы артериальной гииертензии;

- сахарный диабет I и II типов;

- сердечная недостаточность III и IV функциональных классов,

- заболевания крови;

- острые и хронические воспалительные процессы в стадии обострения;

- употребление наркотиков;

- невозможность отмены терапии по поводу любого другого заболевания;

- больные с рецидивом стенокардии при сочетанной патологии коронарных артерий и клапанов сердца;

- больные с рецидивом стенокардии в сочетании с мультифокальным атеросклерозом, требующие хирургической коррекции;

- больные с рецидивом стенокардии и сложными нарушениями ритма сердца, требующие хирургической коррекции.

Характер болевого синдрома при ИБС оценивали в соответствии с критериями стенокардии Комитета экспертов ВОЗ. Для типичной стенокардии

считали характерным четкую связь болевого синдрома с физической нагрузкой продолжительностью от 1 до 10 минут, быстрый и полный эффект от приема нитроглицерина. С целью определения функционального класса стенокардии использована классификация NYHA (Нью-Йоркской ассоциации кардиологов 1994 г.).

Методология исследования. В результате скрининга по критериям включения и исключения у пациентов с ИБС и эссенциальной АГ различной степени, риск 4, детально изучены параметры липидного спектра крови и системы гемостаза.

Схема лечения:

-пациенты с АГ II степени, вне зависимости от группы, принимали блокатор ß-адренергических рецепторов (небиволол в дозе 5 мг/сутки «НЕБИЛЕТ», фирмы «BERLIN-CHEMIE AG/MENARINI GROUP», № per. В РФ: П №011417/01 ), ингибитор АПФ (эналаприл в дозе 10 мг/сутки «ЭНАП»фирмы «KRKA d.d., № per. в РФ П №013165/02 ). При ГХС - статины (аторвастатин «Торвакард» фирмы «ZENTIVA a.s.», № per. В РФ ЛС-000438). В дополнение к основной схеме назначали антитромбогическую терапию в виде ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сутки;

-пациенты с АГ III степени, вне зависимости от группы, принимали блокатор ß-адренергических рецепторов (небиволол в дозе 5 мг/сутки«НЕБИЛЕТ», фирмы «BERLIN-CHEMIE AG/MENARINI GROUP», № per. В РФ: П №011417/01), ингибитор АПФ (эналаприл в дозе 10 мг/сутки «ЭНАП»фирмы «KRKA d.d., № per. в РФ П №013165/02), диуретик (гипотиазид в дозе 50 мг/сутки фирмы «CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works Private Co. Ltd», № per. в РФ: П №013510/01). При ГХС - статины (аторвастатин «Торвакард» фирмы «ZENTIVA a.s.», № per. В РФ ЛС-000438).

В дополнение к основной схеме назначали антитромботическую терапию в виде ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг/сутки (BAYER AG, № per. в РФ- П №015400/01).

Материал исследования. Забор~крови осуществляли через 1 месяц после назначения медикаментозной терапии. Для определения показателей липидного обмена забирали 5 мл венозной крови, которой давали свернуться в течение 2 часов при температуре 22°С, затем охлаждали и центрифугировали на центрифуге ОПН-3 при 3 тыс. об./мин в течение 3 мин.

Для исследования системы гемостаза у каждого обследуемого забирали 5 мл венозной крови с цитратом натрия (3,8 мг/мл).

Методы исследования. Артериальное давление обследованной категории больных определялось по общепринятой методике Короткова. При определении степени АГ была применена классификация значений артериального давления и стратификация степени риска, предложенная в Российских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению АГ (второй пересмотр) - 2004 год.

Суточное мониторироваинс артериального давления. Всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления с использованием мониторов АВРМ-02 производства фирмы MEDITECH (Венгрия) и "OMRON" (Германия). Длительность суточного мониторинга АД была не менее 22,5-24 часов.

Результаты суточного мониторирования статистически обсчитывались на ЭВМ с использованием специальных компьютерных программ поставляемых вместе с монитором.

Биохимическое исследование. Проводились клинические анализы крови и мочи, а также биохимический анализ крови. Параметры липидного спектра сыворотки крови - ОХС, ТГ, ЛПНП, и ЛПВП - в плазме крови определяли ферментативным калориметрическим методом с использованием реактивов фирмы "Boehringer Mannheim".

Условия забора и стабилизации крови. Забор 5 мл венозной крови для изучения показателей системы гемостаза производили в утренние часы до завтрака, с минимальной венозной окклюзией, в силиконированный вакутейнер со стабилизатором - антикоагулянтом, в качестве которого использовали 3,8% раствор цитрата натрия. Первые несколько капель крови сливались из-за возможно высокого содержания в них тканевого тромбопластина, последующие порции набирали в вакутейнер и немедленно перемешивали. После забора кровь центрифугировали на центрифуге «ELM1 Multicentrifuge СМ 6М» на скорости 3000 об/мин в течение 20 минут. Полученную после центрифугирования плазму отливали в пробирки типа «Eppendorf» емкостью 1500 микролитров и однократно замораживали.

Характеристика использованных методов для оценки функционирования системы гемостаза у обследованных пациентов.

Подсчет количества тромбоцитов, определение гематокрита производили на гематологическом автоматическом анализаторе Micros 60 ОТ («АВХ», Франция).

Исследование спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов проводили на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов LA-220 (НПФ «Биола», Россия).

Определение четвертого тромбоцитарпого фактора (ПФ-4) проводили ИФА-методом (ELISA) с применением наборов Enzygnost PF4 Micro («Dade Behring», США).

Количественное определение фактора фон Виллебранда осуществляли ИФА-,методом (ELISA), с применением наборов Asserachrom vWF (von Willebrand factor) («Diagnostica Stago», Франция).

Количественное определение ß-тромбоглобулина осуществляли ИФА-методом (ELISA) с применением наборов Asserachrom B-TG («Diagnostica Stago», Франция).

В использовавшемся для подсчета количества тромбоцитов с целью определения состояния клеточного механизма коагуляции автоанализаторе Micros 60 ОТ подсчет клеток основан на кондуктометрическом способе - методе Культера (Coulter W., 1956).

Для обработки полученных результатов применялись непараметрические критерии. Статистическая значимость результатов оценивалась с помощью двухвыборочного знаково-рангового критерия Уилкинсона для парных выборок.

Пороговый уровень значимости а (альфа) был принят равным 0,05. Различия между значениями сравниваемых параметров расценивали как статистически значимые при достижении уровня статистической значимости (р) менее чем 0,05 (р<0,05). Полученные в ходе исследования данные представлены в тексте работы как средняя (М) ± стандартная ошибка средней (ш).

С целью выявления наиболее информативного комплекса признаков осуществлялся корреляционный анализ, при этом достоверность всех указанных корреляционных связей оценена при р<0,05. Коэффициент корреляции обозначали - г. Все указанные г проверяли непараметрическим критерием Спирмена. Собственно статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилась на персональном компьютере «Pentium» с использованием программного пакета для статистической обработки SPSS vi5.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют в общей структуре неинфекционных заболеваний трудоспособного населения России. На первом месте по распространенности среди населения разных социальных групп находится ИБС, являясь, тем самым, одной из основных причин ухудшения качества жизни, инвалидизации и смертности.

Среди наиболее опасных факторов риска ИБС первое место занимает развитие АГ. В последнее десятилетие наблюдается наибольший темп прироста заболеваемости эссенциальной АГ (Николаев Ю.А., Шургая A.M., Митрофанов И.М. исоавт., 1999).

Этим объясняется высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики ИБС и оптимизации ее терапии (Акчурин P.C. и соавт., 2003). В связи с этим продолжается поиск новых факторов риска, идентификация которых позволила бы влиять на показатель смертности от этих заболеваний. Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что в патогенезе сосудистых повреждений и атеросклероза важную роль играют циркулирующие в крови факторы воспаления и прокоагулянты (Аккер Л.В., Гальченко А.Л., Денисова A.C., 2001).

Важное место среди исследований, посвященных развитию АГ, занимают работы, связанные с участием эндотелия сосудов в патогенезе эссенциальной АГ

(Пустоветова М.Г., 2001; 2008), нарушение функции эндотелия сосудов и его участия в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки при ИБС и АГ, системном атеросклерозе и его осложнениях: инфаркте миокарда, транзиторных ишемических атаках головного мозга, инсульте (Махнов H.A., 2003; Celermajcr D.S., 2004). Наиболее часто это связывают с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, под которой понимается нарушение выработки эндотелиоцитами активных факторов «расслабления» и взаимодействия эндотелия с лейкоцитами и тромбоцитами (Качалков Д.В., Грацианский H.A., Давыдов С.А., 1993).

Большинство из факторов риска атеросклеротического повреждения сосудов при ИБС коррелирует с выявлением дисфункции эндотелия сосудов на доклинической стадии. При этом возможна корреляция суммарной интенсивности факторов риска и выраженности самой дисфункции, которая сохраняется в дальнейших клинических стадиях, участвуя в формировании клинической картины ишемических проявлений. Развитие атеросклероза при ИБС и АГ в результате исходной хронической травмы эндотелия было положено в основу теории "ответа на повреждение" (Сонин Д.Л., Сыренский М.М., Галагудза М.М. и др., 2002). При наличии хронической травмы эндотелия сосудов наблюдают усиление процессов агрегации и адгезии тромбоцитов, адгезии моноцитов, лейкоцитов. Одновременно повышается проницаемость эндотелия для моноцитов, липопротеинов. Факторы активированных тромбоцитов и макрофагов могут вызывать активацию миграции, пролиферации гладкомышечных клеток интимы.

Данное исследование основывалось на проблеме развития ИБС как заболевания, напрямую связанного с изменением функционального состояния тромбоцитов при сопутствующей эссенциальной АГ у пациентов с ИБС.

Основные причины возникновения дисфункции обусловлены длительным существованием гемодинамической перегрузки сосудов (высоким напряжением сдвига) имеющим место при АГ. Следовательно, нарушение функционального состояния тромбоцитов будет играть одну из основных ролей в нарушении сосудистого тонуса и дальнейшего атеросклеротического поражения артерий при ИБС и АГ. В то же время вопросы, которые касаются механизмов развития АГ на фоне нарушения липидиого обмена, до сих пор слабо разработаны, хотя имеются многочисленные теоретические и клинические разработки, объясняющие основные принципы развития дисфункции эндотелия при атеросклерозе и инфаркте миокарда (Творогова М.Г., Ниязова Л.Э., Никитин C.B., 1992).

В связи с вышесказанным, у больных хронической ИБС и эссенциальной АГ 11 и 111 степени оценивали некоторые показатели липидного обмена, прежде всего, уровни общего ХС, ТГ, ЛПНП.

В результате исследования выявлено, что с точки зрения нарушений линидного обмена 80,5% из 185 обследованных больных представляли группу высокого риска. Следует отметить, что эта группа пациентов не принимала

препараты, направленные на нормализацию показателей липидного обмена. Наиболее выраженные изменения параметров липидного обмена были отмечены у больных с ИБС и эссенциалыюй АГ 111 степени.

Таблица I.Содержание холестерина, триглицеридов и ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциалыюй АГ различной степени

Исследуемые группы Контроль

1 группа (ИБС и АГ II ст.сНХС)

2группа (ИБС и АГ III ст. с НХС)

3 группа(ИБС и АГ II ст. с ГХС)

4 группа(ИЬС и АГ III ст. с ГХС)

Холестерин (М + ш) ммоль/л 4,34±0,52

4,69±0,61

5,03±0,96

6,32±1,6*

7,9±1,05

Триглицериды (М + т) (ммоль/л) 1,8±0,бЗ

2,01±0,89

1,98±0,86

2,4±0,12*

2,8±0,05*

ЛПНП (М + т)( ммоль/л) ,8±0,58

1,91 ±0,84

2,09±0,91

3,7±0,13*

4,57±1,02*

Примечание: * - обозначены величины, достоверно (р<0.05) отличающиеся , контрольных значений

Содержание ОХС в сыворотке крови у пациентов 3-ей группы было повышено на 45% по отношению к контрольным значениям. В 4-ой группе пациентов содержание холестерина было выше на 82% по отношению к контрольным значениям

Концентрация ТГ в сыворотке крови у пациентов 3-ей группы была выше на 33% по отношению к контрольным значениям, а максимальные значения данного показателя отмечались у пациентов 4-ой группы (+55% по отношению к контрольным значениям).

При оценке концентрации ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с ИБС в сочетании с ГХС отмечалось повышение данного показателя как в 3-ей, так и в 4-ой группе: +105% и +154% по отношению к аналогичному показателю в контрольной группе соответственно.

Известно, что назначение статинов «стабилизирует» поверхность уже сформированной атеросклеротической бляшки, в связи, с чем уменьшается риск ее разрыва и изъязвления с последующим тромбозом (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Каштанова Е.В., 2005). Также известно, что статины посредством активации секреции эндотелием оксида азота и некоторых факторов роста способны стимулировать ангионеогенез в ишемизированных тканях, что также является потенциально важным механизмом их действия (Саатов A.A., Творогова М.Г., Титов В.Н., 1995).

Известно, что при атеросклеротическом поражении сосудов различной локализации реализуются универсальные механизмы, среди которых весьма велик удельный вес гиперкоагуляционного синдрома, проявляющегося в значительной степени за счет повышения адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов (Yan F., 2005). Образующиеся на ранних стадиях развития коронарной и церебральной болезней агрегаты тромбоцитов вызывают микротромбирование и (как следствие) нарушают коронарный и церебральный кровоток.

При этом у пациентов с одной локализацией сосудистого поражения существует высокий риск выявления при длительном наблюдении рецидива той же локализации или другого его проявления. Одной из основных причин развития тромбозов различной локализации являются тромбоциты (Lindemann S. et al., 2001).

В нарушениях реологических параметров крови при ИБС и АГ агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет определяющую роль.

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин-мономерных комплексов), что ведет к истощению активности аитикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза.

В основе макро- и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегациониую активность тромбоцитов и эритроцитов -наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии - коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

При оценке способности тромбоцитов к агрегации наиболее выраженные изменения получены у пациентов с ИБС и эссенциальной АГ III степени на фоне нарушений липидного обмена (таб.2).

При оценке степени спонтанной агрегации во всех группах пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ было отмечено повышение значений данного показателя. Максимальные значения были зафиксированы у пациентов с АГ III сг. как с ГХС, так и с НХС. У пациентов 2-й группы данный показатель на 79% превысил контрольные значения, у пациентов 4 группы - +155% по отношению к контрольным значениям.

У пациентов с ИБС и АГ II ст. данный показатель хотя и достоверно превышал значения, зафиксированные в контрольной группе пациентов, но был ниже, чем у пациентов с АГ III ст. Следует отметить, что данный показатель

достоверно отличался и внутри групп настоящего исследования (с НХС и ГХС): при АГ III ст. степень спонтанной агрегации тромбоцитов была выше, чем при АГ II ст.

Таблица 2.Показатели степени спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной

степени

Исследуемые группы Контроль Спонтанная агрегация (М ± т) (%) 1,45±0,13 АДФ индуцированная агрегация (М ± т) (%) 58,1±2,08 ~~

1 группа (ИБС и АГ II ст. с НХС) 1,82±0,03 * 61,8±2,04

2 группа (ИБС и АГ III ст. с НХС) 2,6+0,07*'' 67,9± 1,02*

3 группа (ИБС и АГ II ст. с ГХС) 2,4±0,09* 64,1 ±1,04

4 группа (ИБС и АГ III ст. с ГХС) 3,7±0,15*' 76,5±1,78*'-'

Примечание: * - обозначены величины, достоверно (р<0.05) отличающиеся от контрольных значений

Средний радиус агрегата у пациентов 1-й группы не отличался от контрольных значений. Во 2-й группе он увеличился на 32% по отношению к контрольным значениям. Максимальные значения среднего радиуса агрегатов при спонтанной агрегации тромбоцитов отмечались у пациентов с ИБС и АГ 111 ст. в сочетании с ГХС - +57% по отношению к контрольным значениям. Кроме того, данный показатель достоверно отличался и внутри групп пациентов (с НХС и с ГХС): при АГ III ст. степень спонтанной агрегации тромбоцитов была выше, чем при АГ II ст.

Максимальные значения скорости агрегации были зафиксированы у пациентов с АГ III ст., как с НХС, так и с ГХС. Так во 2-й группе скорость спонтанной агрегации превысила контрольные значения на 31%. В 4-й группе пациентов данный показатель на 158% превысил контрольные значения. У пациентов с АГ II ст. скорость спонтанной агрегации также достоверно превышала аналогичный показатель в контрольной группе пациентов, но степень его прироста была ниже, чем у пациентов с АГ III ст. так в 1-й группе он составил 1,23±0,28, а в 3-й - 1,4±0,69. Внутри групп, которые были разделены по содержанию холестерина, также зафиксированы достоверные различия данного показателя: чем выше степень АГ, тем выше скорость спонтанной агрегации тромбоцитов.

ТаблицаЗ. Показатели среднего радиуса агрегатов при спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени

Исследуемые группы Спонтанная агрегация АДФ индуцированная

(М ± ш) (усл.ед.) агрегация (М ± т) (усл.ед.)

Контроль 1,21±0,05 6,0±0,13

1 группа(ИБС и АГ II ст. 1,2±0,09 7,6±0,07*

с НХ)

2 грунпа(ИБС и АГ III ст. 1,6±0,08 *' 8,6±0,01*2

с НХ)

3 группа(ИБС и АГ 11 ст. 1,5+0,064*' 8, 2±0, 14*

с ГХ)

4 группа(ИБС и АГ Ш ст. 1,9±0,012*' 9,2±0, 45*,u

сГХ)

Примечание: * р<0,05 с контрольной группой; *' р<0,05 с группой этой же степени АГ; *гр<0,05 между разными степенями АГ.

Этот факт свидетельствует о высокой агрегационной способности тромбоцитов у обследованных пациентов в отсутствие индуктора агрегации и, соответственно, высокой вероятности образования тромбоцитарных агрегатов и внутрисосудистого тромбообразования. Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) - продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и дестабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных рецепторов Illa/Hb под действием АДФ и ТАх2 (Баркаган З.С., 2001).

При оценке результатов индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов выявлено, что у пациентов с ИБС и АГ II ст. как с НХС, так и с ГХС, она не отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе пациентов. У пациентов с ИБС и АГ III ст. при НХС изучаемый показатель был на 15% выше контрольных значений, а в 4-й группе пациентов на +19% по отношению к контрольным значениям. У пациентов с ИБС и АГ III ст. как с НХС, так и при ГХС достоверных различий по данному показателю не наблюдалось. Были отмечены достоверные различия между показателями у пациентов с АГ II ст. и АГ III ст.

Максимальная степень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, у пациентов с ИБС и АГ И ст. как с НХС, так и с ГХС не отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе пациентов. У пациентов с ИБС и АГ III ст. при НХС изучаемый показатель был на 18% выше контрольных значений, а в 4-й группе пациентов максимальная степень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, была на +30% выше по отношению к контрольным значениям. Кроме того, между этими двумя группами пациентов также были зафиксированы достоверные различия по изучаемому показателю: в 4-й группе пациентов максимальная степень агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, была на 12% выше, чем во 2-й группе. У пациентов с ИБС и АГ III ст. как с НХС, так и при ГХС достоверных различий по данному показателю не наблюдалось. Были отмечены достоверные различия между показателями у пациентов с АГ II ст. и АГ III ст. как в группе с НХС, так и у пациентов с ГХС.

Скорость агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, у пациентов с ИБС и АГ II ст. как с НХС, так и с ГХС не отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе пациентов. У пациентов с ИБС и АГ III ст. при НХС изучаемый показатель был на 21% выше контрольных значений, а в 4-й группе был выше на +24% по отношению к контрольным значениям. У пациентов с ИБС и АГ III ст. как с НХС, так и при ГХС достоверных различий по данному показателю не наблюдалось. Были отмечены достоверные различия между показателями у пациентов с АГ II ст. и АГ III ст.

Результаты определения среднего радиуса агрегатов тромбоцитов при агрегации, индуцированной АДФ, у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени показали, что во всех группах обследованных пациентов он был выше контрольных значений. Максимальные значения данного показателя отмечались у пациентов с АГ III ст. как в группе с ГХС, так и при ГХС. Так, у пациентов 2-й группы средний радиус агрегатов тромбоцитов при агрегации, индуцированной АДФ, на 43% превышал контрольные значения, а у пациентов 4-й группы данный показатель превысил контрольные значения на 53%. При этом у пациентов с АГ III ст. б сочетании с ГХС средний радиус агрегатов тромбоцитов при агрегации, индуцированной АДФ, был достоверно выше, чем у пациентов с той же степенью АГ в сочетании с НХС. Кроме того, отмечались достоверные различия между группами с различной степенью артериальной гипертензии при одинаковом содержании холестерина. Все это характеризует возможный характер агрегации in vivo в ходе реакции дегрануляции тромбоцитов, сопровождающейся выбросом АДФ, который в свою очередь способен инициировать образование тромбоцитарных агрегатов.

Таким образом, у пациентов ИБС на фоне АГ и нарушений липидного обмена не происходит нормализации показателей агрегации тромбоцитов. Фармакологическое действие АСК происходит путем ингибирования второй фазы

агрегации тромбоцитов - ЛДФ индуцированной (Остроумова О.Д., 2003; Шалаев C.B., 2003; Mehta S. et al., 2001). Однако показатели не достигают контрольных значений, следовательно, на уровень АДФ индуцированной агрегации в большей степени оказывает влияние степень эссенциальной АГ.

Помимо этого, повышенная агрегационная способность тромбоцитов может объясняться наличием в кровотоке циркулирующего тромбина либо адреналина, которые также могут запускать агрегацию, но АСК не оказывает своего эффекта на эти механизмы возможного запуска агрегации (Eikelboom J.W. et al., 2002).

Следовательно, на степень АДФ индуцированной агрегации оказывает большое влияние степень сопутствующей эссенциальной АГ. Саму же агрегацию в данном случае могут стимулировать изменения липидной фазы мембран тромбоцитов под воздействием ПОЛ, что особенно выражено у пациентов, страдающих АГ в сочетании с ИБС (Шафер М.Ж., 1999), либо наличие в плазме больших количеств тромбоксана А2 (Балан В.Е. и др., 1996), что в свою очередь может привести к усилению координирующих влияний со стороны тромбоксана А2 на АДФ-зависимую активацию тромбоцитов (Canobbio I. et al., 2001).

Другим возможным стимулом к агрегации могут являться появляющиеся в кровотоке на фоне АГ микрочастицы эндотелия и тромбоцитов, которые частью авторов рассматриваются как новые маркеры активации эндотелия (Preston R.A. et al., 2003), способные стимулировать экспрессию тканевого фактора и 4-го пластинчатого фактора, тем самым запуская (через тканевый фактор, экспрессируемый микрочастицами эндотелия) и поддерживая (через 4-ый тромбоцитарный фактор, экспрессируемый тромбоцитами) процессы тромбообразования.

Как известно, АДФ-агрегация зависит от активности фактора фон Виллебранда, являющегося основным маркером повреждения сосудистого эндотелия. Концентрация фактора фон Виллебранда в плазме крови у пациентов с ИБС и АГ II ст. с НХС не отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе пациентов (таб. 4). У пациентов с ИБС и АГ 111 ст. при НХС на 37% превышал контрольные значения, а в 3-й группе пациентов - на 29% по отношению к контрольным значениям. У пациентов с ИБС и АГ III ст. при ГХС были зафиксированы максимальные значения изучаемого показателя - на 47% выше по отношению к контрольным значениям. Были отмечены достоверные различия между показателями у пациентов с АГ II ст. и АГ III ст. как при НХС так и при ГХС.

Таблица 4.Показатели концентрации фактора фон Виллебранда в плазме крови _больных ИБС и АГ различной степени

Исследуемые группы концентрации фактора фон Виллебранда (М ± ш)(%) % изменения по отношению к контролю

Контроль 102,5±10,18

1 группа(ИБС и АГ II ст. сНХС) 113,9±10,09 +11

2 группа(ИБС и АГ III ст. с НХС) 140,1+11,23 *''2 +37

3 группа(ИБС и АГ II ст. сГХС) 132,9+10,12 *и +29

4 группа(ИБС и АГ III ст. с ГХС) 151,2+10,18 *12 +47

Примечание: * р<0,05 с контрольной группой; *' р<0,05 с группой этой же степени АГ; *2 р<0,05 между разными степенями АГ

Выявленные в обследованных группах высокие концентрации ФВ в плазме крови, по-видимому, обусловлены длительным нарушением антикоагулянтной функции сосудистого эндотелия, связанным с его повреждением на фоне длительно существующего гемодинамического сдвига, сформировавшегося за длительный срок заболевания. Учитывая, что повышенные концентрации ФВ в настоящее время общепризнанно являются маркером системного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и высокого риска развития тромбозов (Bonetti P.O. et al., 2003), а также являются плохим прогностическим признаком при наличии ССЗ (Lee K.W. et al., 2005; Morange P.E. et al., 2006), выявленные изменения дают возможность предполагать, что в основе роста плазменных концентраций ФВ у обследованных пациентов находится повреждение эндотелиапьного слоя с последующим запуском процессов адгезии в ответ на контакт тромбоцитов с субэндотелиальпым коллагеном.

Для определения вовлеченности в процессы тромбообразования тромбоцитов, как эффекторных клеток системы гемостаза, в работе было проведено определение степени активации тромбоцитов посредством изучения особенностей изменения плазменных уровней таких индикаторов активации тромбоцитов, как ПФ-4 и (3-ТГ, которые являются маркерами внутрисосудистой активации и деструкции кровяных пластинок (Шитикова А.С., 2000).

Поскольку исследование только какого-либо одного из этих двух белков не дает права с полной уверенностью утверждать факт активации тромбоцитов т vivo, была проведена сочетанная оценка изменения концентраций р-ТГ и ПФ-4, что позволяет достаточно уверенно судить об изменениях степени активации тромбоцитов, как о происходивших ¡n vivo (таб. 5).

Таблица 5. Показатели концентрации 4-пластиночного фаетора и р-тромбоглобулина в плазме крови больных ИБС и АГ различной степени

Исследуемые группы 4-пластиночный фактор (М ± ш) (МЕ/мл) ß-тромбоглобулин (М ± ш) (МЕ/мл)

Контроль 7,2±0,13 35,5±3,2

1 группа (ИБС и АГ II ст. с НХС) 7,7±0,11 41,4±1,78*

2 группа (ИБС и АГ III ст. с НХС) 8,4±0,05 *' 48,3±1,98 *'■''■

3 группа (ИБС и AI' II ст. с ГХС) 9,3±0,09 50,6±1,74

4 группа (ИБС и АГ III ст. с ГХС) 10,5±0,02 57,9±2,23

Примечание: * р<0,05 с контрольной группой; *' р<0,05 с группой этой же степени АГ; р<0,05 между разными степенями АГ

Концентрация 4-пластиночного фактора в плазме крови в 1-й группе пациентов не отличалась от контрольных значений. Максимальные значения данного показателя у пациентов с АГ III ст. в сочетании с ГХС были достоверно выше, чем у пациентов с той же степенью АГ в сочетании с НХС. Кроме того, у пациентов с НХС и различной степенью АГ не было зафиксировано достоверных различий по изучаемому показателю. У пациентов с ГХС было достоверное различие по концентрации 4-пластиночного фактора в плазме крови в зависимости от степени АГ: чем выше степень тяжести артериальной гипертензин, тем выше концентрация 4-пластиночного фактора в плазме крови.

Содержание ß-тромбоглобулина (ß-ТГ) в плазме крови было выше контрольных значений. Максимальные значения данного показателя отмечались у пациентов с АГ II и III степени в сочетании с ГХС. Так, у пациентов 3-й группы концентрация ß-ТГ в плазме крови на 42% превышал контрольные значения, а у пациентов 4-й группы данный показатель превысил контрольные значения на 63%. При этом у пациентов с АГ III ст. в сочетании с ГХС уровень ß-ТГ в плазме крови был достоверно выше, чем у пациентов с той же степенью АГ в сочетании с НХС.

Отмеченные во всех обследованных группах повышенные средние величины исходных плазменных концентраций ПФ-4 и ß-ТГ свидетельствуют о высокой степени активации тромбоцитов, а следовательно и о необратимой агрегации тромбоцитов, поскольку появление данных двух маркеров тромбоцитарной активации в плазме крови происходит только во время реакции высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул, сопровождающей агрегацию тромбоцитов (Баркаган З.С., 2001).

Одними из первых подобный рост маркеров активации тромбоцитов у пациентов с эссенциальной АГ, наряду с сильной корреляцией между ПФ-4, Р-ТГ и АДФ-индуцированной агрегацией тромбоцитов, отметили Yamanishi J. и соавт. (1985), a Gomi Т. и соавт. (1988) выдвинули предположение, что подобное нарушение функции тромбоцитов, выражающееся в их избыточной активации на фоне эссенциальной АГ, может быть значимым фактором в механизмах развития тромботических осложнений. Впоследствии в научных публикациях был показан рост концентраций таких маркеров тромбоцитарной активации, как Р-селектин и р-ТГ наряду с изменением размеров и массы самих тромбоцитов у пациентов с АГ (Nadar S.K. et al., 2004).

Поскольку ПФ-4 и р-ТГ являются специфичными сугубо для тромбоцитов продуктами их активации, попадающими в плазму лишь в ходе дегрануляции тромбоцитарных гранул, полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о более высокой степени функциональной активности тромбоцитов и их вовлеченности в процессы агрегации и тромбообразования у пациентов, включенных в настоящее исследование.

Отличия в концентрациях ПФ-4 и р-ТГ между пациентами с ИБС и эссенциальной АГ III степени с ГХС возможно обусловлены как более глубокими морфофункциональными изменениями самих тромбоцитов, так и увеличением количества эндогенных факторов, с большей вероятностью способных привести к активации тромбоцитов и их последующей дегрануляции у пациентов с эссенциальной АГ III степени. Одним из таких факторов можег считаться рост плазменных концентраций ФВ, установленный в работе во всех [руппах обследованных пациентов, так как известно, что ФВ способен активировать тромбоциты, связываясь с ними и индуцируя через иммуноглобулиновый рецептор Fe R1IA фосфорилирование тирозина посредством Src-киназы, тем самым активируя тромбоцит (Canobbio I. et al., 2001). Таким образом, активация тромбоцитов - ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), а определение концентрации маркеров активации тромбоцитов и повреждения эндотелия расширяет возможности лабораторной характеристики сосудистой патологии при ИБС и АГ.

Выводы.

1. Степень и скорость спонтанной агрегации у пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ различной степени были выше контрольных значений во всех группах. Максимальные значения данных показателей были зафиксированы при АГ III степени как при нормохолестеринемии, так и при гиперхолестеринемии.

2. Степень и скорость агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, была выше контрольных значений только при АГ III степени как при нормохолестеринемии, так и при гиперхолестеринемии. Достоверных

различий но показателям агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, между пациентами с ИБС и АГ III степени с нормохолестерипемией и гиперхолестеринемисй не отмечалось, что свидетельствует о большем влиянии на механизмы агрегации тромбоцитов гсмодинамических параметров, а не изменений липидного обмена.

3. У пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ и нормохолестерипемией по сравнению с группой контроля отмечается достоверное увеличение в плазме крови маркера активации тромбоцитов (4-го тромбоцитарного фактора) только при АГ III степени. Концентрация Ь-тромбоглобулина в плазме крови у данных пациентов была повышена при II и III степени АГ. В группе пациентов с гиперхолестеринемией отмечается повышение данных маркеров как при II, так и при III степени АГ. Полученные данные свидетельствуют об активации ферментных систем тромбоцитов у данной категории пациентов в большей степени зависящие от степени АГ.

4. У пациентов с ИБС в сочетании с эссенциальной АГ, не принимавших препараты группы статинов, отмечались выраженные изменения липидного обмена: гиперхолестеринемия, повышение в сыворотке крови концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Более высокие значения данных показателей были зафиксированы при АГ III степени. При этом отмечалось снижение липопротеидов высокой плотности, наиболее выраженное при АГ III степени.

5. У пациентов с ИБС в сочетании с АГ отмечается достоверное увеличение в плазме крови концентрации фактора фон Виллебранда во 2, 3 и 4-ой группах пациентов. Максимальные значения данного показателя зафиксированы у пациентов с III степенью АГ как с нормо - так и гиперхолестеринемией.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пустоветова М.Г., Самсонова E.H., Васькина Е.А., Викторова М.В., Морозова A.A., Кудлай O.A. Функциональные изменения эндотелия сосудов у женщин страдающих эссенциальной артериальной гипертензией, в период постменопаузы и на фоне проводимого лечения // Вестник Российской военно-медицинской академии,- 2007.-№3(19). - с.92-96.

2. Пустоветова М.Г., Кудлай O.A., Самсонова E.H., Васькина Е.А., Чернявский М.А. Особенности нарушения липидного обмена у лиц пожилого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№6.-С.133.

3. Пустоветова М.Г., Самсонова E.H., Васькина Е.А., Кудлай O.A., Чернявский М.А. Применение комбинации эналаприла и амлодипина при артериальной гипертензии с гиперхолестеринемией // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№6.-С.133.

4. Пустоветова М.Г., Самсонова E.H., Васькииа Е.А., Кудлай O.A., Чернявский М.А. Маркеры активности тромбоцитов, как предикторы осложненного течения артериальной гипертензии // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№6.-С.249.

5. Самсонова E.H., Аверко H.H., Пустоветова М.Г., Кудлай O.A., Викторова М.В., Пахомова Ю.В. Применение аторвастатина у женщин с ишемической болезнью сердца и эссенциапьной артериальной гипертензией в постменопаузе // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2009. -№2. - с. 19-23.

6. Ефремов A.B., Самсонова E.H., Сафронов И.Д., Кудлай O.A., Пустоветова М.Г. Уровень простагландина J у пациенток с эссенциапьной артериальной гипертензией // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2010. - №2. - с.34-35.

7. Пустоветова М.Г., Березикова E.H., Шилов С.Н., Кудлай O.A. Состояние эндотслиальных факторов регуляции тонуса сосудов при артериальной гипертензии у женщин с гиперхолестеринемией в постменопаузалыюм периоде.// Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук,-2011 .-Т.31 -№ 1 -С.69-73

- Список сокращений

- АГ - артериальная гипертензия

- АД - артериальное давление

- АПФ - ангиотензин - превращающий фермент

- AT II - ангиотензин II

- АС - альдостерон

- АСК - ацетилсалициловая кислота

- АРП - активность ренина плазмы

- АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

- ГХС - гиперхолестеринемия

- ГМК - гладко-мышечные клетки

- ИБС - ишемическая болезнь сердца

- иАПФ - ингибитор ангиотензип-превращающего фермента

- ИМ - инфаркт миокарда

- КА - коронарные артерии

- КГ - коронарография

- КИМ - комплекс интима-медиа

- ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

- ЛПНВ - липопротеиды низкой плотности

- НХС - нормохолестеринемия

- ОХ - общий холестерин

- ОСА-общие сонные артерии

- ПТИ - протромбиновый индекс

- ПФ -4 - пластиночный фактор 4

- РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

- СРО - свободно радикальное окисление

- ИСА - индекс спонтанной агрегации

- ТВ - тромбиновое время

- ТГ - триглицериды

- ГхА2 - тромбоксан А2

- ТхВ2 - тромбоксан В2

- ФГ - фибриноген

- ФВ-фактор фон В иллебранда

- ЭТ-1 - эндотелии 1

- ЭКГ -электрокардиография

- МОх - метаболиты оксида азота

- N0 - оксид азота

- Pg}2 - простагландин 32

- [5-ТГ - (5 - тромбоглобулин

Подписано в печать 81211

Обьем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ №811

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б.