Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы, нарушений вегетативной регуляции и электрической активности миокарда левого желудочка у женщин с климактерическим синдромом

ГЛАЗУНОВА СВЕТЛАНА ИВАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.05 - кардиология

2 6 Я не 2012

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

005007857

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Струтынский Андрей Владиславович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Глезер Мария Генриховна

профессор

доктор медицинских наук, Ойкоткинова Ольга Шонкоровна

профессор

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « 20 » февраля 2012 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан « 16 » января 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Н.Г. Потешкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Общеизвестно, что сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди всех причин смертности у женщин. В структуре общей смертности они составляет 46%, из них 50% приходится на долю ИБС (Gorodeski G.I., 1994). По данным Фремингемского исследования, 40% из всех коронарных событий у женщин заканчивается фатально, причем в 67% случаев им не предшествовал анамнез каких-либо сердечнососудистых заболеваний.

ИБС у женщин развивается в среднем на 7-15 лет позже, чем у мужчин. Это объясняется, в том числе, и кардиопротективным действием женских половых гормонов (преимущественно эстрогенов) в пременопаузе (BushT.L., 1996). В последние годы отмечается рост интереса к проблемам постменопаузального периода в связи с тенденцией к увеличению продолжительности жизни женщин. Согласно данным, представленным в ежегодном докладе Всемирной организации здравоохранения (май 2011г.), средняя продолжительность жизни женщины в России составляет 73,1 года. В США за последние 20 лет число женщин старше 50 лет возросло с 30 до 43 млн. В Австрии 13% женщин находится в возрасте постменопаузы. В связи с этим особое медико-социальное значение приобретают аспекты, определяющие качество жизни женщин этого возраста.

Одним из аспектов, осложняющих физиологическое течение перименопаузы, является климактерический синдром. Как известно, отягощенное течение климактерического периода способствует росту сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин соответствующей возрастной группы. Однако дефицит информации об особенностях диагностических тестов имеет место в связи с редким участием женщин в исследовательских программах, а результаты исследований, проводившихся, главным образом, на мужской части населения, не учитывают особенностей женского организма. Это может быть одной из причин неудовлетворительного качества диагностики и низкой эффективности терапии некоторых сердечно - сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии.

На сегодняшний день клиницисты все еще испытывают ощутимые трудности при диагностике ИБС у женщин. Это связано с большим количеством ложноположительных результатов неинвазивных тестов, частота которых особенно высока у женщин с нетипичным болевым синдромом в грудной клетке.

Приведенные факты делают очевидной необходимость дальнейшего изучения диагностических возможностей современных неинвазивных методов оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы у женщин с климактерическим синдромом, включая метод многополюсного ЭКГ-картирования сердца, который по данным многочисленных авторов [Мурашко В.В., Струтынский A.B. 1988; Рябыкина Г.В., 1988; Полякова И.П., 1999; Вамбо С., Кушхова Н.М., 1999; Мохаммад Али Д. А. 1999; Глазунов А.Б., 2001; Голухова Е.З. 2002; Загидуллин Б.И., 2008] дает наиболее полное представление об изменениях электрического поля сердца и состоянии коронарного кровообращения у пациентов с различной кардиальной патологией.

Цель исследования. Изучить особенности функционального состояния сердечно-сосудистой системы, нарушений вегетативной регуляции и электрической активности миокарда левого желудочка у женщин с климактерическим синдромом.

Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности изменений основных гемодинамических показателей (по данным Эхо-КГ), результатов ВЭМ, холтеровского мониторирования ЭКГ и нарушений вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у женщин в перименопаузальном периоде в зависимости от тяжести течения климактерического синдрома и индекса массы тела.

2. Усовершенствовать метод количественной оценки нарушений распространения волны возбуждения по миокарду ЛЖ и в сопоставлении с радионуклидным исследованием сердца (ОФЭКТ) выделить неинвазивные ЭКГ-картографические признаки нарушений перфузии миокарда у женщин с климактерическим синдромом.

3. С помощью модифицированной методики анализа результатов многополюсного ЭКГ-картирования сердца оценить частоту выявления очаговых и диффузных нарушений перфузии миокарда ЛЖ у женщин с климактерическим синдромом.

4. Изучить зависимость ЭКГ-картографических и сцинтиграфических признаков локального нарушения перфузии миокарда от тяжести течения климактерического синдрома, индекса массы тела и нарушений вегетативной регуляции сердца у женщин в перименопаузальном периоде.

5. Сопоставить результаты многоплюсного ЭКГ-картирования сердца и традиционных методов неинвазивного исследования сердечнососудистой системы (ЭКГ 12, ВЭМ, ХМ, Эхо-КГ), используемых для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у женщин с климактерическим синдромом. Научная новизна. С помощью модифицированного метода количественного анализа результатов многополюсного ЭКГ-картирования сердца выделены ЭКГ-картографические критерии диагностики очаговых нарушений перфузии миокарда ЛЖ у пациенток в перименопаузальном периоде с климактерическим синдромом.

Впервые изучена частота выявления очаговых нарушений перфузии миокарда ЛЖ у женщин в перименопаузальном периоде в зависимости от тяжести климактерического синдрома и величины ИМТ.

Впервые у пациенток в перименопаузальном периоде продемонстрирована взаимосвязь ЭКГ-картографических и сцинтиографических признаков очагового нарушения перфузии миокарда ЛЖ и нарушений вегетативной регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость. В результате исследования разработаны

количественные ЭКГ-картографические критерии диффузных и очаговых

нарушений перфузии миокарда ЛЖ, определена их частота выявления у

женщин перименопаузального периода с климактерическим синдромом, а

также взаимосвязь с тяжестью климактерического синдрома, расстройствами

вегетативной регуляции и величиной ИМТ. Определен комплекс

обязательных диагностических исследований (с оценкой их

информативности) у женщин перименопаузального периода с

климактерическим синдромом и болями в области сердца, включающий,

помимо традиционных методов исследования (ЭКГ в покое, суточное

мониторирование ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности ритма сердца,

Эхо-КГ, ВЭМ), многополюсное автоматическое ЭКГ-картирование с

использованием оригинальной методики анализа кривых динамики

положительного и отрицательного экстремумом картограммы.

Положения, выносимые на защиту:

1. У 77,6% женщин перименопаузального периода с

климактерическим синдромом и болями в области сердца при проведении

многополюсного ЭКГ-картирования и нагрузочной ОФЭКТ выявляются

очаговые нарушения перфузии миокарда ЛЖ. Из них почти у 1/3 пациенток

з

эти нарушения соответствуют типичным сцинтиграфическим и ЭКГ-картографическим признакам ИБС (стресс-индуцированная ишемия, интрамуральные рубцовые изменения миокарда, площадь которых превышает 10-12% от общей площади ЛЖ). У 2/3 пациенток - признаки локальной гипоперфузии миокарда, выявляемые в покое и/или при нагрузке, менее выражены и отражают, вероятно, наличие очаговых микроциркуляторных нарушений кровообращения сердечной мышцы, возможно обусловленных дисгормональной кардиомиопатией или отражающих начальные стадии формирования ИБС (Х-синдром). Только у 22,4% пациенток, преимущественно с легкой степенью тяжести климактерического синдрома, очаговые нарушения перфузии миокарда полностью отсутствуют.

2. В результате модифицированной нами методики количественного анализа электрического поля сердца выделены наиболее информативные ЭКГ-картографические критерии экспресс-диагностики выраженных очаговых нарушений перфузии миокарда ЛЖ в виде увеличения: 1) длительности электрической негомогенности миокарда (1энгм >14 мс); 2) времени левожелудочкового эпикардиального прорыва (1т1п > 59 мс) и 3) амплитуды отрицательного экстремума картограммы в момент окончания деполяризации желудочков (-А) < 0,08 мВ). Сочетание 2-х из трех перечисленных диагностических критериев с достоверностью более 75% позволяет выделить группу лиц с высокой вероятностью наличия у них наиболее выраженных очаговых нарушений коронарного кровообращения, в большинстве случаев соответствующих сцинтиграфическим признакам сформированной ИБС (независимо от наличия или отсутствия типичных клинических проявлений заболевания).

3. Выраженность количественных ЭКГ-картографических и сцинтиграфических признаков очаговой гипоперфузии миокарда у женщин в перименопаузальном периоде тесно коррелирует с тяжестью климактерического синдрома, частотой возникновения у них НЖЭС и ЖЭС и нарушениями вегетативной регуляции сердца, в первую очередь с активацией симпатического и относительным снижением активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Корреляция с индексом массы тела выявляется только у женщин с легким течением климактерического синдрома. В то же время посленагрузочная депрессия сегмента 8Т более 1 мм при проведении ВЭМ или холтеровского мониторирования ЭКГ выявляется лишь у части обследованных с

4

выраженными очаговыми нарушениями перфузии миокарда, преимущественно у женщин с тяжелым течением климактерического синдрома (3-я группа), тогда как в случаях верифицированной умеренной гипоперфузии сердечной мышцы эти методы исследования оказываются малоинформативными, хотя и отражают неспецифическое снижение толерантности к физической нагрузке у этих больных. Корреляция количественных ЭКГ-картографических и сцинтиграфических признаков очаговой гипоперфузии миокарда с эхокардиографическими показателями систолической функции ЛЖ на этой стадии заболевания практически отсутствует.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику лечебно-диагностической работы терапевтических отделений ГКБ № 31 г. Москвы, а также в практику научной деятельности кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РНИМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных научных работ, в том числе 4 - в медицинских журналах, рекомендованных ВАК РФ. Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РНИМУ и сотрудников ГКБ № 31 г. Москвы 24 ноября 2011 г. Основные положения диссертации доложены также на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология без границ» 7-9 октября 2008г., г. Москва; 11 Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» 7-8 февраля 2008г. г. Москва; Научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. Москвы, 2010г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов. Текст изложен на 199 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В основу данной работы положены результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования 98 женщин в возрасте от 40 до 55 лет (средний возраст 49,2±3,2 лет), находившихся в климактерическом периоде.

Критерии включения:

1. женщины в возрасте от 40 до 55 лет с ранними признаками климактерических расстройств (Кулаков В. И., Сметник В. П. 2001, Шапошник О. Д. 2005г):

• изменение менструального цикла (чередование регулярных циклов с задержками менструаций от нескольких дней-недель до нескольких месяцев; наличие олигоменореи; чередование периодов олигомепореи с дисфункциональными маточными кровотечениями) в течение 6 и более месяцев;

• вазомоторные признаки (приливы жара, стойкий красный дермографизм, ознобы, повышенная потливость, частые приступы выраженной головной боли, эпизоды артериальной гипотонии или пароксизмальное повышение АД, учащенное сердцебиение);

• эмоционально-вегетативные признаки (раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, невнимательность, снижение либидо),

2. наличие болевого синдрома в области сердца,

3. информированное согласие пациентки на исследование.

Критерии исключения:

1. наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нарушение мозгового кровообращения, заболеваний щитовидной железы, психических заболеваний, алкогольной и наркотической зависимости,

2. наличие врожденных заболеваний сердца (за исключением пролапса митрального клапана),

3. наличие АГ 3 степени, клапанных пороков сердца, ГКМП, ДКМП,

4. наличие хронических заболеваний почек,

5. отказ пациентки от обследования или его продолжения.

Дизайн исследования включал в себя определение ММИ, ИМТ, выполнение ЭКГ-12 в покое (с помощью 6-канального кардиографа «SCHILLERCardiovitAT-5» (Швейцария)), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с оценкой ВРС (при помощи аппарата SCHILLERMT 200 HolterECG версии 1,81), ВЭМ (на велоэргометре фирмы «SCHILLERCH-6340 BAAR» (Швейцария), Эхо-КГ (с помощью эхокардиографа фирмы Vivit 7 (США)), поверхностного многополюсного ЭКГ-картирования (на аппарате PREDICTOR BSM-32 (США)), ОФЭКТ (на ротационных томографических гамма-камерах «FORTE» (Phillips, США) и «DIGIRAD» 2020tc (США)).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0». Для определения статистической значимости различия независимых групп, имеющих нормальное распределение признака, использовали t-критерий Стьюдента. В качестве метода множественного сравнения вводили поправку Ньюмена-Кейлса. Результаты представлены в виде среднего значения ± стандартное (среднее) отклонение - М ± о.

Пациентки были разделены на 3 группы в зависимости от степени тяжести климактерического синдрома, определяемой при помощи шкалы оценки нейровегетативного блока модифицированного менопаузального индекса Kupperman в модификации Е.В.Уваровой.

В 1-ю группу вошли 26 женщин со слабой степенью выраженности климактерического синдрома. Во 2-ю группу были включены 44 женщины со средней степенью выраженности климактерического синдрома. 3-ю группу составили 28 женщин с тяжелой формой климактерического синдрома. Контрольную группу составили 16 женщин без признаков климактерического синдрома и общепринятых клинико-инструментальных данных, указывающих на наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При анализе ЭКГ-12, зарегистрированной в покое, были выявлены неспецифические изменения, наличие которых давало повод для дальнейшего их обследования с целью уточнения генеза данных изменений.

Анализируя данные, полученные после проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, было выявлено статистически значимое увеличение количества пациенток с частыми НЖЭС и ЖЭС по мере нарастания тяжести климактерического синдрома. При оценке динамики сегмента ST обращало на себя внимание статистически значимое увеличение количества случаев депрессии сегмента ST по мере прогрессирования тяжести климактерического синдрома (рис. 1).

ЧмтмаИжэс

■ 1 группа

■ 2 групп*

■ 3 группа

Рис. 1. Частота выявления некоторых показателей

длительного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группах с различной степенью тяжести климактерического синдрома (* - р<0,05)

При проведении велоэргометрической пробы была выявлена тенденция к увеличению гипертонической реакции, а также к уменьшению толерантности к физической нагрузке у женщин в зависимости от степени тяжести климактерического синдрома, что объясняло статистически значимое увеличение количества сомнительных и неинформативных проб в группах с более тяжелым течением климактерического синдрома, а также тенденцию к увеличению положительных нагрузочных проб в группах с более тяжелым течением климактерического синдрома (до 29,6±5,6%) (рис. 2).

?

Смнялтма про4<

В1 группа

12 группа л^в.

13 группа

Рис. 2 Результаты ВЭМ в группах с различной степенью тяжести климактерического синдрома (* - р<0,05)

Сопоставляя результаты Эхо-КГ было выявлено, что средние значения ММЛЖ, иММЛЖ, КДР, КСРД 8%, КДО, КСО, ФВ во всех трех группах были сходны между собой независимо от тяжести климактерического синдрома и мало отличались от аналогичных показателей у женщин контрольной группы. Только у пациенток с выраженными метаболическими изменениями (ИМТ > 30 кг/м2) при тяжелом течении климактерического синдрома выявлялось статистически значимое (р<0,05) повышение показателей иММЛЖ, КДО и КДР.

Анализ изменений ВРС у женщин с климактерическим синдромом свидетельствовал об определенной разбалансировке вегетативного контроля над функцией сердечно-сосудистой системы у пациенток даже с легким течением климактерического синдрома. Снижение показателя обнаруженное у пациенток 1-й группы, в основном отражало некоторое преобладание симпатических влияний на сердечный ритм, что могло иметь прямое отношение к возникновению у этих женщин нейровегетативных расстройств и жалоб на боли в области сердца.

В то же время увеличение показателей гМБЗЭ (на 62% (р<0,05)) и р№450 (на 88% (р<0,05)) по сравнению с контрольной группой, отражало, вероятно, компенсаторное увеличение парасимпатической активности в ответ на повышение тонуса симпатического звена вегетативной НС.

Во 2-й и 3-й группах зафиксировано дальнейшее снижение уровня по сравнению с таким же показателем контрольной группы. Однако, в отличии от 1-й группы пациенток, во 2-й и особенно в 3-й группах наблюдалось относительное снижение среднесуточных значений гМЗББ и рЫШО, которые приближались к таковым в контрольной группе (табл. 1)

Эти данные свидетельствуют о том, что у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением климактерического синдрома имеют место более глубокие нарушения вегетативной регуляции, во многом обусловленные относительным снижением активности парасимпатического звена, не компенсирующего гиперактивацию симпатической нервной системы.

При этом дисбаланс ВРС был более выражен в подгруппах с более глубокими метаболическими изменениями (подгруппы с ИТМ > 30кг/м2), а эффективность компенсаторных механизмов при данных нарушениях выражена при наличии минимальных метаболических изменений (в подгруппах с ИТМ < 30кг/м2) (рис. 3).

Таблица 1. Показатели вариабельности ритма сердца у женщин в зависимости от тяжести климактерического синдрома

Показатели Контроль п-16 1 группа п-26 2 группа п-44 3 группа п-28 Р2-з Рм

1 2 3 4

ЭОШ, мс день 142±3,1 116±3,5 107±2,9 107±2,3 <0,05 -

ночь 127±2,5 117±3,б 105±3,2 105±3,7 - -

сутки 132±3,1 И8±2,4 106±3,1 106±3,2 <0,05 -

ББАШ, мс день 120±2,7 103±2,7 92±2,6 94±2,3 <0,05 -

ночь 112±2,4 85±2,6 80±2,4 83±2,6 <0,001

сутки 115±3,3 98±2,5 86±2,6 89±2,9 <0,05 -

БОШЫ, мс день 51 ±3,0 55±2,6 51±2,3 49±2,9 - -

ночь 58±2,0 67±2,2 52±2,3 54±3,2 <0,01 -

сутки 54±2,8 60±2,4 52±2,5 51 ±2,8 <0,05 -

гМББР, мс день 26±1,8 42±2,8 29±2,1 28±2,4 <0,05 -

ночь 32±1,5 54±2,1 38±2,1 34±2,1 <0.01 -

сутки 29±2,2 47±2,5 33±2,2 31±2,2 <0,05 -

рШ50, % день 6,3±0,6 10±1,3 7±1,3 6±1,4 <0,01 -

ночь 7,4±0,5 20±1,3 13±1,5 11±1,7 <0,001 -

сутки 6,9±0,8 13±1,4 9±1,5 8±1,4 <0,05 -

Тримечэние: Жирным шрифтом и штриховкой обозначены показатели, статистически значимо отличающиеся от нормы (р<0,05).

□ Контроль В1 группа

■ 2 группа

■ 3 группа

£

■у

Рис. 3. Показатели ВРС у женщин перимеиопаузялыюго периода в зависимости от тяжести климактерического синдрома и ИМТ (* - р<0,05).

Одним из основных методов обследования в нашей работе было многополюсное автоматическое ЭКГ-картирование сердца, результаты которого сопоставлялись с данными ОФЭКТ и позволяли визуализировать локальные нарушения перфузии миокарда (A.B. Струтынский, А.Б. Глазунов).

В результате обследования 98 женщин раннего постменопаузального периода были выделены несколько типов изменений ЭПС.

Первый тип наблюдался у 22% обследованных пациенток, у которых по данным ОФЭКТ и ЭКГ-картирования сердца убедительных признаков очагового нарушения перфузии миокарда ЛЖ обнаружено не было, хотя наблюдалось диффузное увеличение электрической активности передней или/и задней стенки ЛЖ, особенно выраженное у больных с АГ (рис. 4).

тт

Интегральная карта QRS (пациент - усредненная норма)

Интегральная карта <3118 (пациент после нагрузки -пациент до нагрузки)

% »>!*> МЛ» u< rcuut l»Mtt Ы* ТО в» LH» «t в ttl» № в г : О 6в 00 00«. HfAO« v»o ucirw» о... »»raiNni»

[J % IM Wt! 0*ta От (•<«и Cr. s-s« О 00 00 0W»4 НГЛЭ < ..«■<:• 1MMW» €•>'» »1 i>«J C-.V-e* wwi 14?«

ОФЭКТ с нагрузкой

Рис. 4. Первый тип (объяснения в тексте)

Второй тип наблюдался у 6% обследованных пациенток с локальными интрамуральными Рубцовыми изменениями миокарда, подтвержденными данными ОФЭКТ (рис. 5).

Интегральная карга СЖв Интегральная карта С>Я5 (пациент - усредненная (пациент после нагрузки -норма) пациент до нагрузки)

Рис. 5. Второй тип (объяснения в тексте)

ОФЭКТ с нагрузкой

Третий тип наблюдался у 9% обследованных, у которых локальные нарушения перфузии миокарда, выявленные в покое, значительно увеличивались после нагрузки, что было расценено как стресс-индуцированная ишемия миокарда на фоне выраженной хронической ишемии или интрамуральных очагов фиброза (рис. 6).

Четвертый тип наблюдался у 8% обследованных, у которых по данным ОФЭКТ и ЭКГ-картирования также выявлялись стресс-индуцированные нарушения перфузии миокарда, однако в покое отсутствовали достоверные сцинтиграфические и ЭКГ-картографические признаки хронической ишемии или очагового фиброза (рис. 7).

Интегральная карта О^Я Интегральная карта <3118 (пациент - усредненная (пациент после нагрузки -норма) пациент до нагрузки)

Рис. 7. Четвертый гип (объяснения в тексте)

ОФЭКТ с нагрузкой

Интегральная карта 0118 Интегральная карта (3118 (пациент - усредненная (пациент после нагрузки -норма) пациент до нагрузки)

Рис. 6. Третий тип (объяснения в тексте)

ОФЭКТ с нагрузкой

Пятый наиболее распространенный тип изменений у женщин с климактерическим синдромом имел место у 49% обследованных пациенток, у которых по данным ОФЭКТ и ЭКГ-картирования область очагового

нарушения перфузии миокарда выявлялась как в покое, так и после нагрузки, но общая площадь ишемии была менее 5% от площади ЛЖ, и отсутствовали убедительные признаки стресс-индуцированной ишемии. Изменения ЭПС характеризовались локальным снижением электрической активности отдельных сегментов ЛЖ с сохранением в этих зонах жизнеспособного миокарда, что, как правило, сопровождалось локальным увеличением электрической активности миокарда ЛЖ при нагрузке (рис. 8).

Интегральная карта ОЯЗ Интегральная карта С^Э

(пациент - усредненная (пациент после нагрузки -

норма) пациент до нагрузки)

Рис. 8. Пятый тип (объяснения в тексте)

ОФЭКТ с нагрузкой

Наконец, шестой тип наблюдался у 4% обследованных, у которых по данным ОФЭКТ, ЭКГ-картирования и других методов исследования отмечалось расширение полости ЛЖ, а также диффузное снижение накопления радиофармпрепарата и диффузное снижение электрической активности по всему миокарду ЛЖ (рис. 9).

Интегральная карта <3118 Интегральная карта (ДО

(пациент - усредненная (пациент после нагрузки -

норма) пациент до нагрузки)

Рис. 9. Шестой тип (объяснения в тексте).

ОФЭКТ с нагрузкой

Только у 1/5 части женщин раннего постменопаузального периода отсутствовали сцинтиграфические и ЭКГ-картографические признаки регионального нарушения перфузии миокарда ЛЖ. Еще примерно у 23% больных выявлены вероятные признаки ИБС, что подтвердилось результатами ОФЭКТ.

Важно подчеркнуть, что почти у 50% обследованных женщин как на ОФЭКТ, так и при ЭКГ-картировании также выявлены признаки регионального нарушения перфузии миокарда, которые не укладывались полностью в концепцию коронарогенных нарушений кровообращения у

больных ИБС и, вероятно, являлись отражением локального нарушения перфузии дисгормонального генеза или признаками начальной стадии формирования коронарной болезни сердца на уровне микрососудов.

Таким образом, у 77,6% женщин с климактерическим синдромом были выявлены очаговые нарушения перфузии миокарда ЛЖ, которые представляли собой электрофизиологический субстрат для возникновения нарушений сердечной деятельности, в том числе появления болевого синдрома в области сердца и аритмий.

На следующем этапе исследования мы проводили количественную оценку выявленных при ЭКГ-картировании нарушений перфузии. С этой целью мы модифицировали разработанную на кафедре методику количественного анализа кривых динамики положительного и отрицательного экстремумов картограмм. На основании тщательного анализа индивидуальных значений некоторых амплитудных и временных показателей ЭКГ-картограммы у больных с различными типами изменений ЭПС (см. выше) были выделены наиболее информативные количественные критерии, отражающие локальную задержку распространения возбуждения, обусловленную очаговыми нарушениями перфузии миокарда ЛЖ: 1) -А) < 0,08 мВ - амплитуда отрицательного экстремума картограммы в момент окончания комплекса ОЯБ (в точке j (2118); 2) 1т1п (ВТлж) > 59 мс - время достижения минимума отрицательного потенциала, соответствующего левожелудочковому эпикардиальному прорыву; 3) 1,„гм > 14 мс - время существования электрической негомогенности миокарда ЛЖ (ЭНГМ).

Для определения информативности этих количественных ЭКГ-картографических критериев очаговых нарушений перфузии миокарда мы сравнили частоту их обнаружения у пациенток двух подгрупп. В 1-ю подгруппу были включены 27 женщин, у которых по данным ОФЭКТ и ЭКГ-картирования были выявлены признаки выраженных очаговых нарушений перфузии, соответствующие II типу изменений (интрамуральные рубцы), III и IV типам (стресс-индуцированная ишемия) и VI типу изменений (выраженное диффузно-очаговое нарушение перфузии). Во 2-ю подгруппу включены 22 пациентки с ЭКГ-картографическими изменениями ЭПС I типа (отсутствие очаговой гипоперфузии) и 49 женщин с умеренной очаговой гипоперфузией (V тип изменений) (табл. 2).

Таблица 2. Частота обнаружения ЭКГ-картографических критериев локальных нарушений перфузии миокарда у пациенток с признаками выраженной и умеренной очаговой гапоперфузии ЛЖ по данным ОФЭКТ и ЭКГ-картирования сердца.

ЭКГ-картографические критерии Пациентки с признаками выраженного нарушения перфузии п-27 Пациентки с признаками умеренного нарушения перфузии или с их отсутствием п-71 Р Положительная предсказательная ценность (ППЦ),%*

Атах> 1,4 MB 24 (88,9%) 64(90,1%) - 49,2

Атш< 1,5 мВ 7 (25,9%) 19 (26,8%) - 48,6

Vmax < 0,043 MB/MC 8 (29,6%) 25 (35,2%) - 45,6

- Aj < 0,08 мВ 17 (63,0%) 18(25,3%) <0,01 71,0

tirra > 43 MC 12(44,4%) 32(45,1%) - 49,2

tmiri_> 59 MC 22(81,5%) 8(11,3%) <0,001 87,7

tact > 30 MC 18(66,7%) 43 (60,6%) - 52,2

t,„™> 14 MC 25 (92,6%) 23 (32,4%) <0,001 73,7

Примечание: положительная предсказательная ценность рассчитана с коррекцией числа больных в обеих подгруппах.

Как видно из таблицы, выделенные ЭКГ-картографические критерии очаговых нарушений перфузии миокарда ЛЖ действительно явились наиболее информативными показателями: частота их обнаружения в 1-й подгруппе больных с выраженной очаговой гипоперфузией сердечной мышцы колебалась от 63% до 92,6%, а положительная предсказательная ценность - от 71% до 87,7%, что достоверно отличалось от частоты их выявления у пациенток 2-й подгруппы с умеренной локальной гипоперфузией или ее отсутствием (р<0,01). Сочетание 2-х из трех перечисленных диагностических критериев с достоверностью более 75% позволяет выделить группу лиц с высокой вероятностью наличия у них наиболее выраженных очаговых нарушений коронарного кровообращения, в большинстве случаев соответствующих сцинтиграфическим признакам сформированной ИБС (независимо от наличия или отсутствия типичных клинических проявлений заболевания).

Положительная предсказательная ценность остальных амплитудных и временных критериев не превышала 45-52%.

Целью следующего этапа работы явилось изучение взаимосвязи количественных ЭКГ-картографических показателей выраженных локальных нарушений перфузии миокарда с результатами клинического и

инструментального исследования, проведенного у женщин с климактерическим синдромом.

Таблица 3. Изменение количественных показателей ЭКГ-картограмм в зависимости от тяжести течения климактерического синдрома

Показатели Норма 40-50 лет 1 группа п - 26 2 группа п - 44 3 группа п-28 Рм

1 2 3 4

-А;, мВ 0,020±0,01 -0,033±0,01 -0,078±0,01 -0,086±0,01 <0,001 <0,05

Ъгап, МС 49±1,0 54,2±1,2 57,0±1,0 56,7±1,0 <0,05 -

4,6±0,9 9,8±1,0 15,6±1,4 20,3±1,3 <0,01 <0,05

Примечание: Жирным шрифтом и штриховкой обозначены показатели, статистически

значимо отличающиеся от нормы (р<0,05).

Как видно из таблицы 3, количественные признаки выраженных очаговых нарушений перфузии миокарда, особенно 1,нгм, тесно коррелировали с тяжестью климактерического синдрома, что лишний раз подтверждало возможную патогенетическую связь этих нарушений со степенью дисгормональных расстройств.

В то же время взаимосвязь признаков очаговых нарушений перфузии миокарда ЛЖ с ИМТ обнаруживалась только у пациенток 1-й группы с легким течением климактерического синдрома. В остальных группах степень ожирения, по-видимому, во многом теряла свое патогенетическое значение, уступая место более значимым дисгормональным нарушениям и, возможно, расстройствам вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы.

Особый интерес представляло изучение взаимосвязи количественных признаков выраженной гипоперфузии миокарда и показателей ВРС (табл. 4). Согласно полученным данным, у пациенток с умеренной гипоперфузией или ее отсутствием имело место достоверное уменьшение ВРС по сравнению с контрольной группой в виде статистически значимого снижения ЭБЫИ и компенсаторного увеличения маркеров парасимпатической активности (гМБЗО и рИШО). В противоположность этому, у пациенток с выраженной гипоперфузией миокарда отмечалось не только значительное уменьшение но и гМЗБО, р№450. Таким образом, выраженная очаговая гипоперфузия миокарда ЛЖ ассоциировалась с резкими расстройствами вегетативной регуляции сердца, в частности со снижением активности парасимпатического и гиперактивацией симпатического звена ВНС.

Таблица 4. Изменение показателей ВРС у женщин в зависимости от степени _гипоперфузин миокарда. __

Контроль Выраженная Умеренная

Показатели ВРС п= 16 гипоперфузия гипоперфузия и Р2-з

миокарда ее отсутствие

п - 27 п-71

1 2 3

день 142±3,1 100±5,8 117±6,4 <0,05

БОШ, мс ночь 127±2,5 98±5,5 П1±5,7 -

сутки 132±3,1 99±5,4 11б±5,6 <0,05

день 120±2,7 90±5,6 100±5,2 -

БОАШ, мс ночь 112±2,4 78±4,8 88±5,4 -

сутки 115±3,3 85±5,8 95±5,3 -

день 51±3,0 43±5,2 57±5,8 -

БОШ Ы, мс ночь 58±2,0 40±4,7 61±5,3 <0,05

сутки 54±2,8 46±4,9 64±6,3 <0,05

день 26±1,8 27±3,8 38±3,4 <0,05

гМББО, мс ночь 32±1,5 39±3,5 48±3,3 <0,05

сутки 29±2,2 32±3,6 42±3,5 <0,05

день 6,3±0,6 3,0±1,3 10,9±1,2 <0,001

рШ50, % ночь 7,4±0,5 7,4±1,6 20±3,5 <0,001

сутки 6,9±0,5 4,7±1,0 14±4,1 <0,001

Примечание: Жирным шрифтом и штриховкой обозначены показатели, статистически значимо отличающиеся от нормы (р<0,05).

Было показано, что важной клинической особенностью лиц с выраженной очаговой гипоперфузией миокарда ЛЖ явилась достоверно большая частота выявления у этих больных частых НЖЭС, 5КЭС и смещении сегмента ИБ-Т (рис. 10). Между тем, обращал на себя внимание факт, что посленагрузочная депрессия сегмента БТ > 1 мм при проведении ВЭМ или холтеровского мониторирования ЭКГ выявлялась лишь у части обследованных больных с выраженными очаговыми нарушениями перфузии миокарда (28-44%), преимущественно у женщин с тяжелым течением климактерического синдрома (3-я группа), что свидетельствует о сравнительно малой информативности этих традиционных методов в диагностике ишемических изменений миокарда ЛЖ. Более того, во 2-й подгруппе обследованных, у значительной части которых выявлялись ЭКГ-картографические и сцинтиграфические признаки умеренной очаговой гипоперфузии миокарда, значимая депрессия сегмента ЭТ во время ВЭМ или холтеровского мониторирования выявлялась только в 5-9% случаев, что подчеркивает полную неинформативность ВЭМ и холтеровского

16

мониторирования в ранней диагностике начальных стадий формирования ишемических изменений миокарда у женщин с климактерическим синдромом.

Депрессия 5Т;1мм Депрессия ЙТгЗомин./сут.

гипоперфузия

* - р<0,05, р<0,001

Рис. 10. Некоторые показатели сердечной деятельности в зависимости от выраженности очаговой гигюперфузии миокарда.

Таким образом, результаты клинического обследования женщин с климактерическим синдромом, в том числе оценка характера болевого синдрома в области сердца и традиционных инструментальных методов диагностики преходящей ишемии миокарда (ВЭМ, ХМ) или систолической дисфункции ЛЖ (ЭхоКГ) в подавляющем большинстве случаев не позволяют оценить ранние (до- и субклинические) признаки очаговых нарушений перфузии миокарда, которые, по меньшей мере, свидетельствуют о начальной стадии морфологических изменений в сердечной мышце и уже на этом этапе требуют соответствующей немедикаментозной и медикаментозной коррекции. Единственными неинвазивными методами оценки этой начальной стадии заболевания у больных с климактерическим синдромом является многополюсное ЭКГ-картирование сердца и ОФЭКТ, что подчеркивает необходимость последовательного включения этих методов в комплекс обязательного обследования пациенток с климактерическим синдромом.

ВЫВОДЫ

1. У пациенток в перименопаузальном периоде со среднетяжелым и тяжелым течением климактерического синдрома и болями в области сердца (2-я и 3-я группы) в 18-29% случаев выявляются частые НЖЭС, ЖЭС, неспецифическое снижение толерантности к физической нагрузке, а у женщин с ИМТ больше 30 кг/м2 наблюдается достоверное увеличение

17

иММЛЖ, причем при тяжелом течении климактерического синдрома (3-я группа) достоверно увеличиваются также диастолические размеры ЛЖ (КДР, КДО), хотя признаки систолической дисфункции ЛЖ (снижение ФВ и ДБ%) отсутствуют.

2. У женщин с легким течением климактерического синдрома (1-я группа) наблюдается умеренная активация симпатического звена ВНС в виде достоверного уменьшения 80>ПЧ и БОАКМ, которое сопровождается значительным компенсаторным увеличением маркеров парасимпатической активности (гМ8БО и рЫЫ50), что способствует, вероятно, относительно стабильному течению заболевания и отсутствию у них признаков электрической нестабильности сердца и снижения толерантности к физической нагрузке. У пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением климактерического синдрома на фоне более значительной активации САС, особенно у женщин с ИМТ больше 30 кг/м2, компенсаторное увеличение парасимпатической активности отсутствует, в результате чего сердце в большей степени подвержено влиянию метаболических и гормональных нарушений, характерных для климактерического синдрома.

3. При проведении нагрузочной ОФЭКТ и многополюсного ЭКГ-картирования сердца по разработанной нами методике у 77,6% женщин перименопаузального периода выявляются очаговые нарушения перфузии миокарда ЛЖ. Причем у 1/3 из них выявляются типичные признаки Рубцовых изменений миокарда и/или стресс-индуцированной ишемии сердечной мышцы, площадь которых превышает 10-12% от общей площади ЛЖ, что соответствует типичным сцинтиграфическим и ЭКГ-картографическим признакам ИБС.

4. У половины женщин с климактерическим синдромом как до, так и после нагрузочного теста выявляются менее распространенные очаговые нарушения перфузии (менее 10% площади ЛЖ), свидетельствующие, вероятно, о наличии у этих пациенток дисгормональной кардиомиопатии или начальной стадии формирующихся микроваскулярных расстройств коронарного кровообращения. Только у 22,4% пациенток, преимущественно с легкой степенью тяжести климактерического синдрома, очаговые нарушения перфузии миокарда полностью отсутствуют.

5. Выраженность сцинтиграфических и ЭКГ-картографических признаков очаговой гипоперфузии миокарда у женщин в перименопаузальном периоде взаимосвязана с тяжестью климактерического

синдрома, нарушениями вегетативной регуляции сердца и частотой возникновения у них НЖЭС и ЖЭС.

6. Посленагрузочная депрессия сегмента БТ более 1 мм при проведении ВЭМ или холтеровского мониторирования ЭКГ выявляется лишь у части обследованных с выраженными очаговыми нарушениями перфузии миокарда, преимущественно у женщин с тяжелым течением климактерического синдрома (3-я группа), тогда как в случаях верифицированной умеренной гипоперфузии сердечной мышцы эти методы исследования оказываются малоинформативными, хотя и отражают неспецифическое снижение толерантности к физической нагрузке у этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем женщинам в перименопаузальном периоде с признаками климактерического синдрома и с жалобами на боли в области сердца показано комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включающее, помимо традиционных методов исследования (биохимического анализа крови, ЭКГ в покое, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру с оценкой вариабельности ритма сердца, Эхо-КГ, ВЭМ), применение методики многополюсного автоматического ЭКГ-картирования сердца с использованием разработанного нами количественного анализа кривых динамики положительного и отрицательного экстремумов картограммы, что вместе с анализом моментных и интегральных карт распределения электрических потенциалов позволяет оценить у этих пациенток характер и выраженность очаговых нарушений перфузии миокарда и выявить возможный морфологический субстрат повышенной эктопической активности желудочков сердца и/или ранних признаков нарушения коронарного кровообращения.

2. Наиболее информативными количественными ЭКГ-картографическими признаками очаговых нарушений перфузии миокарда являются следующие критерии: 1) увеличение длительности ЭНГМ, определяемой на кривых динамики экстремумов потенциалов (1)игм >14 мс); 2) увеличение времени левожелудочкового эпикардиального прорыва 0тш > 59 мс); 3) увеличение амплитуды отрицательного экстремума картограммы в момент окончания деполяризации желудочков (-А, < 0,08 мВ). Сочетание 2-х из трех перечисленных диагностических критериев с достоверностью более 75% позволяет выделить группу лиц с высокой вероятностью наличия у них

выраженных очаговых нарушений перфузии миокарда, обусловленных формирующейся ИБС или дисгормоналыюй кардиомиопатией.

3. Окончательная верификация диагноза требует проведения нагрузочной сцинтиграфии миокарда (ОФЭКТ), позволяющей подтвердить наличие типичных признаков ИБС более чем у 23% женщин раннего постменопаузалыюго периода с болями в области сердца, а еще у 50% женщин-очаговые нарушения перфузии миокарда, обусловленные наличием дисгормональной кардиомиопати или начальных стадий формирующихся микроваскулярных расстройств коронарного кровообращения.

4. Оценка ВРС у женщин перименопаузального периода позволяет точнее определить характер и степень вегетативных нарушений, усугубляющих стойкие или преходящие нарушения перфузии миокарда и способствующие прогрессированию заболевания. При этом наиболее неблагоприятные изменения вегетативной регуляции характеризуются выраженной активацией САС в виде достоверного уменьшения SDNN и SDANN в сочетании с отсутствием компенсаторной активации парасимпатического звена ВНС и относительным снижением маркеров парасимпатической активности (rMSSD и pNN50).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Струтынский A.B., Скворцова В.И., Кочетова С.И. и др. Сравнительный анализ вариабельности сердечного ритма у больных с осложненным и неосложненным течением гипертонической болезни и ХСН //Материалы VIII Всероссийского конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (РОХМИНЭ) «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» 19-20 апреля 2007г - М„ 2007 - С.41

2. Струтынский A.B., Глазунов А.Б., Банзелюк E.H., Кочетова С.И. и др. Диагностика ишемической болезни сердца у женщин в климактерическом и раннем постменопаузальном периодах. //Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ-М„ 2007 - С.62

3. Струтынский A.B., Бакаев Р.Г., Кочетова С.И., и др. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка у больных хроническим легочным сердцем. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ- М., 2007 - С.73

4. Глазунов А.Б., Струтынский A.B., Бакаев Р.Г., Кочетова С.И. и др. Особенности электрического поля сердца при синдроме Бругада и блокадах правой ножки пучка Гиса// Материалы IX Всероссийского конгресса РОХМИНЭ «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине» 13-15 мая 2008 г. С.64

5. Струтынский A.B., Вахромеева М.Н., Кочетова С.И. и др. Ранние признаки нарушений перфузии миокарда левого желудочка, индуцированных нагрузочным тестом, у женщин климактерического и раннего постменопаузального периода. // Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - М., 2008 - С.58

6. Струтынский A.B., Каракин A.A., Кочетова С.И. и др. Влияние избыточной массы тела и ожирения на систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у женщин раннего постменопаузального периода. // Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». - М., 2008 - С.55

7. Бакаев Р.Г., Банзелюк E.H., Кочетова С.И. и др. Особенности ремоделирования левого желудочка у женщин раннего постменопаузального периода в зависимости от наличия избыточной массы тела, артериальной гипертензии и расстройств вегетативной регуляции сердца.// Вестник новых медицинских технологий - 2008 - Т. XV, № 3-С. 54

8. Струтынский A.B., Каракин A.A., Кочетова С.И. и др. Взаимосвязь процессов ремоделирования ЛЖ в раннем постменопаузальном периоде и ИМТ, АГ и расстройств вегетативной регуляции// Врач, 2008, №6: С. 77-80.

9. Глазунов А.Б., Струтынский A.B., Вахромеева М.Н., Кочетова С.И. и др. ЭКГ-картографическое выявление очаговых нарушений перфузии и жизнеспособного миокарда у пациентов с различными формами ИБС// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, Т. 7. № S2. С. 89а-89.

10. Струтынский А.В, Каракин A.A., Борискина Т.В., Кочетова С.И. и др. Ремоделирование левого желудочка у женщин раннего постменопаузального периода с избыточной массой тела, артериальной гипертензией и расстройствами вегетативной регуляции сердца// Врач, 2009, №4, С. 66-68

11. Струтынский A.B., Бакаев Р.Г., Кочетова С.И. и др. Терапия лизиноприлом в раннем постменопаузальном периоде больных с артериальной гипертензией и ХСН// Врач, 2010, № 5, С. 17-20

21

12. Глазунов А.Б., Струтынский А.В, Рейснер А.А, Вахромеева М.Н., Банзелюк E.H., Кочетова С.И. и др. Возможности выявления очаговых нарушений перфузии у пациентов с ИБС// Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. Москвы, 2010, С.140-141

13. Струтынский A.B., Глазунов А.Б., Рейснер A.A., Мошкова Н.К., Кочетова С.И. и др. Зависимость систолической и диастолической функции левого желудочка от избыточной массы тела у женщин раннего постменопаузалыюго периода// Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. / С. 147-149

14. Струтынский A.B., Рейснер A.A., Глазунов А.Б., Кочетова С.И. и др. Способы выявления ранних признаков нарушения перфузии миокарда у женщин раннего постменапаузального периода// Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию ГКБ №31 г. С.150-151.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВЭМ - велоэргометрия

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ЖЭС - желудочковая экстрасистола

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

ЛЖ - левый желудочек

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММИ - модифицированный менопаузальный индекс

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистола

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ХМ - Холтеровское мониторирование

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭНГМ - электрическая негомогенность миокарда

ЭПС - электрическое поле сердца

ЭхоКГ - эхокардиография

-А] - амплитуда отрицательного экстремума картограммы в момент окончания деполяризации

МЕТ - метаболический эквивалент

рЬПЧ50 - процент NN5 от общего количества пар последовательных интервалов NN

гМББО - квадратный корень из суммы квадратов разностей величин последовательных интервалов NN

8В№1 - стандартное отклонение величин интервалов NN