Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности функционального состояния почек у детей с острым лейкозом, находящихся на лечении по программам БФМ

7ГБ ОД О а ноя из

на правах рукописи

МАНЖУОВА ЛЯЗАТ НУРБАПАЕВНА

УДК 616.155.392-616.61/63.-053.2

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ЛЕЧЕНИИ ПО

ПРОГРАММАМ КФМ.

14.00.09 - педиатрия

Авторсфсра!

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы 1999

Работа выполнена в ордена Дружбы народов Научном Центре педиатрии и детской хирургии Мин ЗОС РК

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор К. О. Омарова

доктор медицинских наук, профессор Л. Б.Канатбаева

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор А. К. Машкеев

доктор медицинских наук С. А. Диканбаева

Ведущая организация: Семипалатинская Государственная Медицинская Академия.

Защита состоится «8»...сентября.................................1999г. в II""часов

на заседании Диссертационного совета Д. 09.10.01 в Научном Центре педиатрии и детской хирургии комитета здравоохранения Министерства образования, здравоохранения и спорта Республики Казахстан. Адрес: г.Алматы, пр.Аль-Фараби,146.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦП и ДХ комитета здравоохранения, образования и спорта РК

Автореферат разослан «...»...............1999г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета.

доктор медицинских наук, профессор N . Ш.Н.Хусаинова

Р'Ч Ъъ. у//. олл. к - У -О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы:

Проблема лечения лейкозов остается одной из важнейших задач медицины, последние годы достигнуты значительные успехи в использовании асокоэффективных терапевтических программ лечения различных форм острого гйкоза [К.Отагоуа, У.Оегет, С.5аигапЬае\а,1999; В.Г.Савченко с соавт., 1997]. овременная терапия позволяет в 86-90% случаев в зависимости от стадии и зеточного типа лейкозов достигнуть полной ремиссии, а в определенном эоценте случаев говорить и об излечении [С.А. Майкова, 1986; А.И. Карачунскин соавт, 1996). Одной из таких прогрессивных программ лечения является грманская программа БФМ, включающая шгтенсивную полихимиотерапию, >рмональныс, антибактериальные, противогрибковые и противовирусные эепараты, а также заместительную терапию препаратами крови. Данная эограмма предусматривает введение ряда высокодозированных цнтостатикоп на оне длительной и .массивной инфузионной терапии. В этих условиях возрастают >ебования к системам, обеспечивающим гомеостаз. Начиная такую ногокомпонентную терапию, требуется знание функционального состояния всех )ганов и систем. Почкам, как выделительном)- органу, уделяется особое шмание.

Необходимость проведения этих исследований диктуется не только 1СТОТОЙ почечной патологии у больных острым лейкозом (ОЛ), но и тем, что ее >зникновение отрицательно сказывается на теченин основного заболевания, а югда определяет его исход [Л.В. Леонова, 1974; Л.С. Бирюкова, 1997].

Клинические проявления почечной патологии, но данным многих авторов, ,1 я аз я юте я значительно реже патологоанатомических [Ю.О. Александров, 1978; И. Рябов с соавт.,1988; Я.Р.Мооге Л а1, 1984; М.Б.РаПег, 1990].

Во многих работах указывается на наличие патологических изменений в 1ализах мочи в виде протеинурии, лейкоцитурии, цилиндрурии и гематурии 1.В. Леонова, 1974; И М. Менделеев с соавт., 1977; Л.Г. Ковазева, 1990]. Эти 1менения наблюдаются в начале заболевания и купируются при эффективности юводимой терапии [Л.Г. Ковалева, 1990].

По данным других исследователей, при ОЛ отмечается преходящее 1ижение фильтрационной и концентрационной функций [Х.М. Рамазанова, 1985; И. Воробьев, 1985]. Описаны случаи развития острой пачечной недостаточности >ПН) при терапии ОЛ. В основном ОПН при гемобластозах возникает в связи с кпрукцией мочевыводящих путей солями мо"евой кислоты .А.Таболина,1981]. Последняя обусловлена нарушением метаболизма пуринов I фоне неконтролируемой пролиферации клеток при ОЛ, а также цитолизом при ¡миотерапии. Другим фактором, приводящим к ОПН, является замещение >чечной паренхимы опухолевой массой [А.5.Ьеип§ е1 а1, 1984].

Присоединение ОПН неблагоприятно влияет на течение ОЛ и затрудняет введение специфической терапии.

В литературе имеются данные по поводу побочного действия цитостатических препаратов на почки и мочевыводящую систему. Изменения со стороны почек, возникающие при лечении острого лейкоза И.В. Кошель [1983] называет цнтостатичсскими нсфропатиями: ОПН, как нефротоксическая реакция на цнтостатики, мочекислая нефропатия и циститы. Несмотря на проведение различных профилактических мероприятий, частота ОПН на фоне современной терапии лейкозов остается высокой. Исследования, посвященные изучению частоты и структуры почечной патологии у детей с ОЛ на фоне многокомплексной миелотокснческон программы полихимиотерапии БФМ, не проводились. Все это свидетельствует об актуатьности данной проблемы, и определило направления наших исследований.

Цель исследования: Изучить функциональное состояние почек у детей с острым лейкозом при лечении цитостатическими препаратами по программе БФМ для разработки методов профилактики и коррекции выявляемой патологии почек.

Задачи исследовании:

1. Установить частоту, структуру почечной патологии и причины поражения почек у детей с острым лейкозом, получающих лечение по программе БФМ.

2. Изучить клинические особенности острой почечной недостаточности у детей с острым лейкозом.

3. Изучить динамик)- микроальбуминурии на этапах терапии острого лейкоза.

4. Выработать тактик)" профилактики и методы коррекции выявляемой почечной патологии.

Научная нопизна: Впервые установлена частота нарушений функций почек у детей с острым лейкоюм, получавших лечение по программе БФМ.

Определены этпопатогенегические механизмы и особенности острой почечной недостаточности у детей с острым лейкозом. Выявлено, что в этиологии разлччш,1\ нарушений функции почек у детей с острым лейкозом ведущая роль принадлежит тубулошперепшиальному поражению паренхимы почек лсйкемичсскоН инфильтрацией и в результате токсического действия х и м и от феиара гов.

На основе исследования микроальбуминурии доказано токсическое поражение клубочкового аппарата нефрона высокодозированными хнмиопрепаратами, в частности метотрсксатом и цитозаром (подана заявка на изобретение).

Доказана эффективность эналаприла в качестве нефропротектора на фоне химиотерапии.

Практическая значимость: Обоснована необходимость обязательного комплексного исследования функционального состояния мочевыделительной системы у детей с острым лейкозом с включением исследования мпкроатьбуминурии и УЗИ почек.

Показана необходимость проведения комплексных профилактических !еропрнятнй до начала полнхимиотерапни детям с изначальным иперлейкоцитозом и выраженным неопластическнм синдромом, а также детям с тягощенным анамнезом по заболеваниям почек.

Для выявления поражения ннтсрстнцня гючек предложен опплерографнческий метод определения внутрнпочечной гемодинамики.

Доказана необходимость применения средств, улучшающих почечную емодинамику и фильтрационную функцию почек в активную фазу заболевания и а протоколах, включающих высоколегированные хнмионрепараты.

Внедрение: Результаты исследования внедрены в работу Республиканского етского онко-гематологнчесого центра (РДОГЦ) при Нау чном центре педиатрии детской хирургии, отделения гематологии областной дстекой больницы .Караганды.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и осуждены на республиканской научно-практической конференции НЦ педиатрии детской хирургии МЗ РК «Актуальные проблемы педиатрии» (1997), 1еждународной научно-практической конференции «Актуальные вопросы етской нефрологии и урологии» (1998), республиканской научно-практической онференцни «Актуальные вопросы гематологии» (1998), «Актуальные вопросы ематологин и ревматологии» (1999). Подана заявка на изобретение «Способ нагностикн поражения клубочкового аппарата почек при терапии острого ейкоза у детей» под №990624.1.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Высокий риск поражения почек у больных острым лейкозом в процессе ечення по про!рамме БФМ обусловлен ленкемическон инфильтрацией почек, иперурнкемией и токсическим действием химиопрепаратов.

2. Острая почечная недостаточность у детей с острым лейкозом арактеризуется отсутствием олигурии, маю выраженными изменениями водно-олевого обмена н быстрой обратимостью азотемии.

4. Применение препаратов " группы ингибиторов ангиотензнн ревращающего фермента способствует улучшению функционального состояния очек.

Объем и структура диссертации: Работа изложена па 93 страницах [ашинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав обственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, рактическнх рекомендаций и списка литературы, включающего источники на усском (77) и иностранном (112) языках. Работа иллюстрирована 10 рисунками, 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования

Согласно пели диссертации изучалось функциональное состояние мочевыделитедьной системы детей с ОЛ, проходивших лечение в Республиканском детской онко-гематологическом центре. Нами был обследован 151 пациент, возраст детей был от 11 месяцев до 15 лет. Во всех возрастных группах превалировали матьчнки.

Большую часть группы (75,7%) составили дети с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), тогда как дети с острым мнелобластным лейкозом (ОМЛ) составили 24,3% от всех обследованных больных. Дети с ОЛЛ были разделены на 3 группы ри,ска по критериям БФМ.

Дети с ОЛЛ получат терапию по германским программам БФМ-90 для стандартного и среднего риска и программам терапии для группы высокого риска. Детям с ОМЛ проводилась терапия по программе БФМ-87.

На каждом этапе терапии рассматривались 2 группы: группа детей с проявлениями ОП11, в которою входили пациенты с повышением уровня креатиннна более 1.2м17?» я уровнем мочевины более Юммоль'л, и лети без признаков ОПН.

Всем детям проводились общепринятые клннико-лабораторные исследования, включающие общие апатиты крови, мочи, биохимические исследования с определением обшего белка, креатиннна, мочепины, мочевой кислоты, калия, нагрия в сыворотке кропи. Фильтрационная функция почек оценивалась по клиренсу зндогенного креатиннна, концентрационная функция -по пробе Зимнимкого. Полученные данные сопоставлялись с результатами УЗИ Для дифференциации протеннурии (гломерулярного или тубулярного) 65 детям определялся уровень микроальбуминурии (МЛУ) с помощью диагностические гест-полосок <'М1сгаИск1» (ВоеЬгй^ег МаппЬешп ФРГ). Тест на МЛУ считало положительным при окраске по.тоски, соответствующей 20ту/1 и более п утренник порциях мочи. Внутрипочсчная гемодинамика оцениватась по дамны\ допплерографии сосудов почек. Для диагностики инфекции мочеш.тодяпцг путей проводились бактериологические посевы мочи с определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам.

Статистическую обработку проводили методом вариационной статистики < помощью критерия Стыодента 0). Различия считались достоверными при р<0,0: [Каминский, 1968]. Сравнивались как абсолютные, так и относительны* величины.

Результаты исследования и их обсуждение:

Анализ клинико-лабораторных данных показат, что ведущим в клинике детей в период активности лейкоза был неопластический синдром. Рост лейкозных клеток, вне органов гемопоэза является закономерным этапом опухолевой профессии. Так, в период активности лейкоза увеличение ршмсрон печени наблюдалось у 92,9±2,4% детей с ОЛЛ и в 75±7,2% случаев ОМЛ: селезенка была увеличена у детей с ОЛЛ в 69,6±4,3% случаев, а у детей с ОМЛ- в 36,1±8,0%; увеличение лимфоузлов было у 76,8±3,9 и V 50+8,3% летС1> с ОЛЛ и ОМЛ.

Одним из типичных внекостномозговых очагов лейкозной инфильтрации (ЛИ) являются также почки {А.И. Воробьев, 1985|. Увеличение размеров почек в нашем исследовании определялось по данным УЗИ. Нефромегалия на момент установления диагноза выявлена а 68,5±4,4% ОЛЛ и в 61,1±8,|% случаев ОМЛ. Как показало дальнейшее исследование, именно ЛИ почек обусловила рагтнчнои степени выраженности поражение почек.

Для изучения клинических особенностей ОПН у детей с ОЛ была обследована группа детей с повышением уровня креатинина более 1,2 мг/%, мочевины более 10 ммоль/л.

В момент первичного установления диагноза до начата специфической терапии повышение уровня креатинина отмечалось у четырех детей с ОМЛ и у 13 детей с ОЛЛ.

На основании клинико-лабораторных данных установлено, что основной причиной ОПН в период активности ОЛ была ЛИ. Так, увеличение почек было выявлено у 10 детей с ОЛЛ (76,9±11,6% случаев из группы детей с ОПН) и у трех детей с ОМЛ (75,0±21,6%). Нсфромегатия в большинстве случаев (69,2± 12,8% у детей с ОЛЛ, 75,0±21,6% при ОМЛ) сочеталась с гипсрпластнческнм синдромом и гиперлейкоцнтозом (таблица 1).

Исследование раздельных функций почек у детей с нефромегатией в группе больных с ОПН показало снижение скорости клубочковои фильтрации (СКФ) ниже 80 млДминх 1,73м2) у 76,9±11,7%. При оценке пробы Зимницкого отмечалась гипостенурия у II детей (84,6± 10,0% среди пациентов с ОПН). Выявленные изменения объясняются ЛИ почек, которая, сдавливая кровеносные сосуды, оубочки и канатьцы, ведет к ишемии органа и нарастанию отека, снижению точечного кровотока и клубочковои фильтрации. Расположение клеточной шфилмрации в межуточной ткани почек ведет к тому, что структурные единицы 1ефрона, действующие как противоточно поворотно множительная система, жазываются раздвинутыми друг от друга.. Вследствие этого нарушается ¡заимосвязь между сосудами и канальцами, и снижается количество элементов, юеепечиваюших возрастание осмотической концентрации мозгового слоя почек.

Таблица I .

Характеристика клинической картины и функций почек у детей с признаками ОПН до терапии ОЛ

Признаки ОЛЛ ОМЛ

Дети с ОПН Дети без ОПН Дети с ОПН Дети без . ОПН

Нефромсгалня 7б,9±11,6% ¡67,314,7% 75,0121,6% 52,818,3%

Увеличение печени, селезенки, лимфоузлов 69,2112,8% 168,4% ♦75,0121,6 % ♦31,218,2%

: Геморрагический с-м 30,8±12,8% 1 51,0±5,0% 50,0+25,0% 78,117,2%

; Снижение АД (>±34.2% 10+6,4% 0162,8% 0117,4%

( Анемия (Шх50г/л) 30,8112,8% 41,8±4,9% 50,0125,0% 43,7518,8%

! Гннердейкоцитоз »69,2112,8 I *32,6±4,7% 75,0121,6% 40,618,7%

¡Снижение осмотической (* »61,5± 10,7 | »*17,3±3,8 .'концентрации 1% |% ♦75,0121,6 % ♦25,017,6%

; Снижение СКФ (%) ! **69,2±!2,8 ! "26,514,4 50,0125,0% 18,7516,9%

; Перенесенные в анамнезе: 15,4110,0% | 7,1±2,6% ; заболевания почек [ | 0162,8% 3,113,0%

.»аппл _^

Таким образом, ЛИ почек ведет к снижению клубочковой фильтрации и концентрационной функции, которые в свою очередь ведут к накоплению в крови конечных продуктов азотистого обмена (мочевина и креатннин), а без соответствующей терапии - к профсссирующему развитию уремического синдрома.

Предположение о роли ЛИ в развитии ОПН косвенно подтверждается данными допплеро!рафии сосудов почек. Для оценки" внутрипочечной гемодинамики были обследованы группы детей в раз личные периоды ОЛ (таблица 2). Достоверное снижение скорости кровотока на почечной артерии с повышением резистентных характеристик в фуппе детей с активными проявлениями ОЛ не сравнению с контрольной группой свидетельствует об очаговом или диффузном обеднении кровотока и может быть расценено как проявление ишемии органа зг счет периваскуляриого отека, а также массивной интерстициальной ЛИ почек Ра-рессия опухолевой массы на фоне химиотерапии ведет к уменьшении: сопротивляемости сосудов и усилению кровотока на артерии и, как следствие, I увеличению кровенаполнения органа к моменту установления ремисси» основного заболевания.

Таблица 2.

Динамика внутрипочечной гемодинамики у больных ОЛ

Группа исследования Скорость кровотока на артерии Индекс 1 Скорость ! резистентности на | кроногока на пенс { артерии ! |

Контрольная группа *39,8±1,2 0,593+0,01 | 16,4±0,4 |

Первично-активный лейкоз *32,3±3,5 »0,69610,02 1 16,8±1,5 1 !

Дети, только достигшие ремиссии 37,2±1,3 *0,592±0,03 16,4±0,9 1 1

Дети, заканчивающие терапию 34,6±0,7 0,692±0,02 19,95±1,05 |

*р<0,01

Анализ причин ОПН в остальных четырех случаях, при которых изменении ультразвуковой картины почек не наблюдалось, показал наличие выраженного геморрагического синдрома и глубокой анемии у двух детей (один ребенок с ОЛЛ и один ребенок с ОМЛ). Восстановление функций почек и нормализация уровня креатиннна после проведенной гемостатической и заместительной терапии орнтроцитарной и тромбомассой дает основание предположить преренальную этиологию ОПН. Физиологически прн больших потерях жидкости, артериальной гипотензни и анемии происходит снижение объема циркулирующей крови (ОЦК). При этом может уменьшаться как почечный кровоток, так и СКФ, что ведет к олигурии.

При изучении анамнестических данных выяснилось, что два других ребенка с ОЛЛ без явных признаков ЛИ на момент ОПН перенесли ранее пиелонефрит. При этом у одного мальчика ОЛ део!ртировал с патологических изменении в анализах мочи. Таким образом, можно предположить, что поражение тубуло-интерстнциальной ткани почек мнкробно-воспалит£льньш процессом создает предпосылки для почечной недостаточности. Даже незначительная клеточная инфильтрация при ОЛ усугубляет имеющиеся изменения в почечной паренхиме, ведет к снижению почечного кровотока и почечной недостаточности

Сравнительный анализ по группам риска среди детей с ОЛЛ показал более частое поражение почек у детей из группы высокого риска. Так, 53,8% детей с проявлениями ОПН по критериям БФМ вошли в группу высокого риска, тогда как 30,8% - в группу среднего риска, и лишь 15,4% - в группу стандартного (низкого) риска (рисунок 1).

Средний уровень креатиннна в группе детей высокого риска также оказался достоверно выше, чем в группе стандартного риска. Так, в группе детей высокого риска он составил 1,9±0,3 мг/%, тогда как в группе среднего риска он был равен 1,4±0,05 мг/%, в группе стандартного риска - 1,3±0 мг/%. Вероятно, большая опухолевая масса у детей из группы высокого риекз ведет к более выраженному нарушению функции почек.

Распределение детей с ОПН по группам риска ОЛЛ

15.<04

Рисунок 1.

Обычно ОПН начинается с ол и гурии или анурии [А.Ю. Николаев, Ю.С. Милованов, 1997]. В большинстве случаев (85,7±9,3%) ОПН, выявленная в ходе нашего исследования, протеката без изменений диуреза. Лишь у двух детей с ОЛЛ биохимические сдвиги сопровождались олигурней и выраженным отечным синдромом (асцит, перикардит, периферические отеки). Еще одной особенностью ОПН при ОЛ являлось быстрое купирование азотемии и восстановление функций па фоне ннфузиопной и химиотерапии.

С момента установления основного диагноза всем детям начиналась полихимиогерапия. При наличии выраженного гиперпластнческого синдрома и гиперлейкоцитоза программы химиотерапии начинались с вводных фаз. У детей с ОЛЛ назначались 2/3 суточной дозы преднизолона из расчета 20мг/м* с постепенным повышением дозы до бОмг/м". А у детей с ОМЛ при I иперлеикоцитозе более 50 тысяч химиотерапия начиналась с циторедуктишюй профазы, включающей в себя 6-тиогуанин 40мг/м2, цитозар 40мг/м2. Данная вводная фаза предусмотрена для постепенного уменьшения массы опухоли.

У всех детей с ОМЛ и у 6 детей с ОЛЛ, у которых до начата терапии отмечались проявления ОНИ, уже в период профазы отмечает си снижение уровня

креатшшна и мочевины в сыворотке крови, улучшаются фильтрационная и концентрационная функции. Еще у 4 детей с ОЛЛ замечено повышение СКФ до нормальных цифр, хотя уровень креатшшна и мочевины оставатись высокими, э и некоторых случаях еще более повышатись.

В ходе нашего исследования установлено, что на начальном згапе химиотерапии ОЛ происходит учащение случаев ОПН (рисунок 2). Эго подтверждается литературными данными ¡¡R,D. Мс Croskey et al, 1990] На фоне преднпзолоповой профазы и после первого введения цитостатических препаратов при ОЛЛ уровень креатинкна и мочевины оказатся повышенным у 23 детей, чю составило 20,7±За8% из общего числа детей с ОЛЛ (до терапии ОПН наблюдалась в 11,7±3,1% случаев). А при ОМЛ в период циторедуктивной профазы и индукционной терапии ОПН зарегистрирована у 13,9±5,7% больных, тогда когда до терапии она наблюдалась в 11,1± 5,2% случаев.

Частота ОПН на этапах терапии ОЛ

дотаралим фаза 1 лрог.1 фаэ«2прсг.1 oporoton М лрогоюл 2

Рисунок 2,

Объяснением частоты ОПН в данный период служит массивный распад 5ластных клеток на фоне химиотерапии, который ведет к выбросу в кровь кшьшого количества продуктов распада белка, мочевой кислоты, качин и дапнтию синдрома острого лизиса опухоли. Это состояние усугубляется

замедленным внутрипочечным кровотоком в результате клеточной ннфилырацни и отека интерстиция ночек.

В ходе нашею исследования на этом этапе терапии среди детей с ОПН обнаружено увеличение линейных размеров почек в 86,96±7,0% (20 детей) случаев ОЛЛ, в 40,0±21,9% О МП, что отражает сохраняющуюся ЛИ почек у этих детей.

Сравнение данных исследования по группам риска вновь показало более высокие показатели-креатннина и мочевины в группе детей высокого риска, что подтверждает зависимость поражения почек от степени злокачественности основного процесса. Повышение среднею уровня креатннина и мочевины по сравнению с этими же показателями до терапии было характерно для всех групп детей.

У трех детей с ОМЛ ОПН развилась в терминальном периоде. Причиной почечной недостаточности явилось снижение ОЦК на фоне септического шока в двух случаях и вследствие геморрашческого синдрома в одном. В группе ОЛЛ у двух детей ОПН также имела прерснальный характер. Однако эти изменения были обратимы и быстро купировались на фоне соответствующей терапии.

Как было отмечено ранее, перенесенные до ОЛ заболевания мочевыдслшслмюй системы создают структурные предпосылки для развития ОПН В целом в группе детей с проявлениями ОНИ в первичиоактивный период 7 детей имели и анамнезе предшествовавшую опухоли почечную патологию.

Лишь у одного ребенка ОПН на фоне химиотерапии протекала с олигурией и отеками.

Таким образом, анализ этнологических моментов ОПН показал, что основной причиной ОПН у детей с активными проявлениями ОЛ является ЛИ ночек. Последняя, нарушая внутриночечный кровоток, ведет к снижению СКФ. Кроме того, создаются условия для нарушения концентрационной функции почек, что в сочетании со снижением СКФ приводит к накоплению азотистых оснований. Установлено, что перенесенная ранее патология ночек создает условия для возникновения ОПН при ОЛ. Дети, имевшие предшествовавшую опухоли почечную патологию, составляют ¡руппу риска по развитию ОПН. В некоторых случаях ОПН может иметь прсренальную этиологию. Риск ОПН увеличивается на начальном этапе химиотерапии в связи с клеточным цитолизом и выбросом в кровь продуктов распада белка, калия, <|юсфатов. К моменту достижения ремиссии основного заболевания уровень креатннина и мочевины нормализовались у всех обследу емых детей.

Усиление клеточного метаболизма и неконтролируемая пролиферация клеток при ОЛ, также как цитолиз при полихимиотерании, сопровождаются повышенным выделением пуринов, являющихся метаболитами нуклеиновых кислот. Конечным продуктом пуринового обмена является мочевая кислота. Лихорадочное состояние, рвота, диарея и сопутствующие им ацидоз, пнюхлоремня, гшюволемия способствуют отложению моченой кислоты в

паренхиме почек и мочевыводящнх путях, возникновению ОНИ {Л.С.Бирюкова, 1997].

Исследование уровня мочевой кислоты при ОЛ выявило нарушение пуринового обмена при всех вариантах ОЛ. Замечено, что повышение уровня мочевой кислоты может происходить независимо от уровня крсатиннна и мочевины, а в некоторых случаях предшествует пшеркреатннннемнн. Это объясняет причину ОПН на фоне химиотерапии. Т.е. массивный распад клеток под воздействием цнтостатиков сопровождается выбросом в кровь большого количества мочевой кислоты, которая в условиях замедленного кровотока в почках ведет к обструкции мочевых протоков и развитию OUI 1.

По данным многих авторов [Madero Lopez L. et al, 1985; Richards Loelyn, Weinman Edward J., 1996], риск обегрукгивнон мочекислой нефропатии усиливается к 3-4 дню химиотерапии, так как именно этот период характеризуется усиленным цитолизом бластных клеток, синдромом острого лизиса опухоли. В ходе нашего исследования увеличение среднего уровня мочевой кислоты и учащенйе случаев гиперурнкемнн также отмечалось в первую неделю терапии.

Другим фактором развития гипсрурикемии при OJ1 является сннженне фильтрационной функции почек на фойе поражения их лейкозным процессом. Замечена отрицательная умеренная корреляционная связь (г=-0,47) между СКФ и уровнем мочевой кислоты.

При положительной динамике заболевания уже с 7-8 дня от начала терапии происходит снижение уровня мочевой кислоты, что можно объяснить уменьшением эндогенного ее образования и улучшением ее выведения из организма из-за "освобождения" паренхимы почек от клеточной инфильтрации.

Па фоне дальнейшей интенсивной полихнмнотерапии в период ремиссии случаев гиперурнкемнн не зарегистрировано, т.е. гиперурнкемия не зависит от токсичности применяемой химиотерапии.

Как известно, поражение почек может развиваться на любом этапе интенсивной химиотерапии в результате непосредственного действия цнтостатиков или нефротокенчных антибактериальных препаратов. Чаще всего поражение почек вызывает метотрексат, который, экскретнруясь через почки, оказывает прямое нефротоксическое действие.

В ходе нашего исследования ОПН на протоколе "М" с повышением уровня кретиннна и мочевины наблюдалась у 4 детей (3,8±0,1#%).

При анализе генетических данных замечено, что у всех этих детей была отягощена наследственность по заболеваниям почек. У одной девочки до заболевания ОЛ в анамнезе был перенесенный ВГВ и первичный туберкулезный комплекс, что также создало предпосылки для поражения почек.

Исследование раздельных функций почек показало значительное сннженне как СКФ, так и осмотической концентрации у всех детей с ОПН (таблица 3). Уровень СКФ колебатся от 18,7 до 55,4 млДминх 1,73м2). В анализе мочи у всех детей с проявлениями ОПН наблюдалась протеинурия от следов белка до 0,3г/л,

лейкошпурия, микрогематурия (в одном случае - макрогематурия), у двух детей - цнлнндрурия. При УЗИ у трех детей выявлено повторное к этому периоду увеличение размеров ночек н изменения со стороны чашечно-лоханочной системы. Выявленные изменения рассматривались как токсическое поражение почечной паренхимы на фоне химиотерапии. В ходе динамического наблюдения за клинико-лабораторными показателями замечено, что чаще ОПН и нарушение функций почек наблюдалось на фоне III, IV введений высокодознрованного мстотрсксата. У двух детей ОПН сопровождалась обострением вирусного гспанпаВ.

Таблица 3.

Показатели 01II1 у детей с ОЛЛ на протоколе "М" и на протоколе 2.

Параметры Протокол "М" Протокол 2

Средний уровень креатннина (мг/%) 1,9±0,4 1,4±0,04

Средний уровень • 18,7±4,7 : ° мочевины (ммоль'л) I 4,8±0,6

• Средний уровень СКФ в | 41,7±6,9 | м.|/(мин 1.73м2) 1 • 54,9±9,1

; Частота снижения СКФ ! 100±57,5 1 (%) 100±69,3

| Частота снижения | осмотической плотности мочи(°») 100±57,5 66,7±27,2

; Частота оли гурии.(%) . 75±21,6 0±69,3

На протоколе II ОПН наблюдалась у 3 детей (3,5+0,2%). Во всех трех случаях повышение уровня креатннина наблюдалось лишь на высоте проявлений вирусного I спатита. Изменений диуреза не наблюдалось. Фильтрационная функция страдала в 100%, концентрационная.-- в 66,7%.

В группе детей с ОМЛ проявлений ОПН на фоне полихммнотерапии в период ремиссии не выявлено. Несмотря на то, что протоколы интенсификации КФМ-87 предусматривают введение высокодознрованных цнтостатпков, биохимические показатели оставались в норме, нарушений диуреза не было. Наблюдались только случаи снижения функций почек, патологический мочевой синдром.

Таким образом, в ходе нашего исследования выявлены случаи ОПН на фоне вмеокодозной полн.чимиогерашш. ОПН в период ремиссии встречается относительно редко и чаше носит преходящий характер (после отмены препарата биохимические показатели обычно нормализуются). Наибольший риск г.олшкпог.еипя ОНИ представляет введение высокодознрованного мстотрсксата.

<оторын, оказывая нефротокснческое действие, нарушает выведение его из организма, замыкая тем самым порочный круг. Поражение почек чаше протекает ¡крыто, в виде небольших изменений в анатнзах мочи и на ультразвуковой сартнне почек, редко бывает изменение диуреза. Однако без постоянного .юннторннга функций почек и своевременной коррекции это состояние опасно, гак как поражение почек ведет к усилению токсического дейстпня метотрекаиа на трутне органы и ткани, в том числе на костный мозг. Одно из частых осложнений -ерапии ОЛ-вирусный гепатит-также может спровоцировать ОПП. '>го может >ыть связано как с повреждающим действием самих вирусов гепатита 13, так и с ■ем, что нарушается метаболизм в печени некоторых хнмиопрепаратон и •силнвается их токсическое действие, выявленные изменения подчеркивают 1еобходимость постоянного контроля функций почек.

Современная терапия опухолей, включающая химиотерапию, облучение, рансплантацшо костного мозга, сопровождается значительным увеличением тела больных, длительно живущих или выздоровевших. Но успех интенсивной ерапии ' во многом зависит от мер, предупреждающих заболеваемость и етатьность в ходе ее проведения - т.е. от сопроводительной терапии. (Д.Г. 'умянцев, Е.Г. Самочатова и Др., 1994; Г.И. Тогнзбаева, 1997].

Одним из грозных осложнений терапии является ОПН, которая еблагоприятно влияет на течение ОЛ и затрудняет проведение специфической ерапии. Чрезвычайно важно проведение комплексных мер в начальном периоде олезнн, до назначения специфической противоопухолевой терапии, поскольку етатьность на первых неделях интенсивной терапии оетаегся достаточно ысокой.

Комплекс профилактических мер назначался с момента установления сновного диагноза. Учитывая, что чаше ОПН возникает у детей из группы ысокого риска, всем детям со значительным увеличением размеров печени, глезенкн и лимфоузлов, с гиперлейкоцитозом до начата специфической терапии азначалась инфузнонная терапия с использованием низкоконцентрированных зстворов глюкозы (5%) и NaCl (0,9%), с добавлением 4% раствора бикарбоната атрия. Достаточный диурез со слабощелочной мочой является основным репятствием обтурацни мочевыводящцх путей мочекиспымн и кальциевыми злями. Гидратация проводится в объеме Зл/м*/с>т. При нарушении диуреза таново назначался фуросемид от 1 до 10мг/кт путем инфузий.

Вся инфузнонная терапия проводится под контролем количества введенной выведенной жидкости, артериального давления, кислотно-основного состояния, i мочи, один раз в 24-48 часов контролировались биохимические показатели реатинин, мочевина, электролиты). Для большего учета диуреза рекомендуется штрольное взвешивание больного.

В комплекс профилактических мер для уменьшения образования мочевой юлоты при терапии ОЛ был включен аллопуринол (ингибитор антиноксидазы). Он назначался в дозе 10мг/кг в день в течение 3-8 дней.

Как указывалось выше, основным фактором возникновения ОГ1Н у детей с активными проявлениями О Л является лсйкемическая инфильтрация почек. Поэтому в основе тсраиии ОНИ при лейкозе должна лежать правильно подобранная адекватная полихимиотерапия. Под нашим наблюдением находились дети с ОЛ, получавшие лечение но программам БФМ-90 и БФМ-87. Но в целях предупреждения СОЛ в этих программах предусмотрены вводные фазы (прединзолоновая профаза в программе БФМ-90 и назначение цитозара и 6-тиогуанина при терапии ОМЛ), которые необходимы для постепенного уменьшения опухолевой массы. Адекватным показателем положительного ответа на терапию наряду с улучшением анализа крови и купированием гепатосплсномегаши является нормализация размеров почек. К 33-му дню протокола 1 размеры почек были нормальными в 52,9% случаев ОЛЛ. При ОМЛ проведенное УЗИ после протокола индукции показало нормализацию размеров почек в 40,0°о. Кроме того, исследование функций почек показало нормализацию СФК в 84,3±5,1% ОЛЛ и в 96,0±3,9% ОМЛ и осмотической плотности мочи у 75±6,2% детей с ОЛЛ, 59,1±10,5% при ОМЛ, Исследование пуринового обмена показало нормализацию уровня мочевой кислоты у всех обследованных детей в ходе терапии, что также отражает эффективность проводимой цнтостатической и сопроводитедьиой терапии, описанной выше.

Необходима своевременная профилактика и купирование геморрагического синдрома, так как в некоторых случаях он является причиной ОГ1Н. Гемостатнческая терапия включает местное применение гсмостатическнх средств и заместительные переливания тромбовзвсси. Показаны церелнвания тромбовзвеси больным с числом тромбоцитов менее 10-20 тыс./л. Глубокая анемия и гиНоальбуминемия также требуют своевременной коррекции. Эритронитарная масса вливалась при значениях Нв ниже 70г/л.

В целом динамический контроль по всем параметрам и проведенные в период активности лейкоза комплексные сопроводительные мероприятия позволили предупредить развитие ОНИ в 73,9±4,2% ОЛЛ и в 75,0±7,2% ОМЛ. Развившиеся проявления ОПН купировались в ходе инфузионной и химиотерапии.

Одним из опасных этапов терапии по риску возникновения ОПН является протокол «М». Программами БФМ предусмотрено введение высоколегированных цитостатиков на фоне массивной инфузионной терапии.

Также как в начале химиотерапии ннфузионная терапия на фоне вмеокодогированного мстотрексата должна назначаться из расчета Зл/.м~ с обязательной коррекцией калия. Необходимо добавление соды, так как метолрексат, как и моченая кислота, более растворим в щелочной среде. Гидратация и ощелачивание мочи путем внутривенной инфузии бикарбоната значительно уменьшает частоту нсфротоксичсского действия высоколегированного мелотрексага.

M.B.Garnick, R.J.Mayer рекомендуют до лечения метотрексатом при обследовании больных проводить внутривенную пиелографию. Лечение, считают они, можно начинать при нормальных данных пиелографии и клиренсе креатиннна в пределах 60 мл/(минх1,73м2). Учитывая, что внутри пенная урография сама достаточно токсична и опасна, мы рекомендуем в комплекс обязательных обследований включить УЗИ с оценкой допплерографических показателей. А к внутривенной пиелографии прибегать крайне редко. Сравнение частоты осложнений при различной СКФ показало, что уже при СКФ ниже 80мл/(минх 1,73м') частота различных осложнений значительно выше. Поэтому введение высокодозированного метотрексата желательно начинать при клиренсе эндогенного креатинина более 80мл/(минх 1,73м2).

Необходим контроль уровня метотрексата в крови для своевременной коррекции и профилактики осложнений, а также для точного подбора дозы антидота ленковорина.

На фоне проводимых профилактических мероприятий, на протоколе «М» ОПН развазась лишь в 3,4% случаев.

Известно, что циклофосфан, метаболиты которого экскретируются с мочой, оказывает токсическое и канцерогенное действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Однако в ходе нашего исследования случаев поражения мочевого пузыря не выявлено. Вероятно, это связано с правильно организованными профилактическими мероприятиями, которые включают в себя ннфузионную терапию (Зл/м" в течение суток) для обеспечения высокого диуреза, коррекция электролитов и назначение уромитексана (3 введения через каждые 3 часа с момента введения циклофосфана).

Несмотря на то, что на протоколах интенсификации используется высокодозированный цитозар, обладающий нефротоксичным действием, случаев ОПН в периоде ремиссии , ОМЛ благодаря использованию описанных профилактических мероприятий не наблюдалось.

Таким образом, правильно организованная сопроводительная терапия позволяет зачастую избежать осложнений. Основными мерами профилактики и терапии ОПН является адекватная инфузионная терапия на фоне химиотерапии, которая должна осуществляться при постоянном мониторинге функции почек, биохимических показателей (креатинин, мочевина, белок, электролиты), контроле введенной и выведенной жидкости, контрольном взг.ешнвании больных. При риске развития ОПН, т.е. в случаях отягощенного по заболеваниям почек анамнеза, раннее начато иифузнонной терапии необходимо независимо от и ¡начального уровня лейкоцитов. При наличии патологического моченого синдрома (протеимурня, микрогематурия, кристаллу'рия), а также при снижении фильтрационной и концентрационной функции на фоне нсфромегазии. свидетельствующих о лснкемнческом поражении почек, начинать хммиоюрапню также желательно в сопровождении инфузиоином к-рапии.

Как было отмечено ранее, патология почек при ОЛ чаще протекает скрыто, без явных клинических признаков. Наиболее часто поражение почек выявлялось по изменениям в анализах мочи.

Патологический мочевой синдром характеризовался умеренной нротеииурией, микро-, реже макрогематурией, цилиндрурией, лейкоцитурией, бактернурией, кристаллурией.

Умеренная протеинурия, наблюдавшаяся у всех больных с экстрамедуллярной лейкозной инфильтрацией еще до начала терапии, рассматривалась как синдром специфического поражения почек. У большинства больных протеинурия сочеталась с микрогематурией, которая может быть проявлением тубулоинтерстициального компонента. В почечной ткани имеются структурные и функциональные предпосылки к появлению гематурии даже в условиях нерезковыраженных изменений гемодинамики. Так как последние имеют место при выраженной лейкозной инфильтрации почек, то механизм микрогематурии в начале заболевания можно объяснить этими нарушениями. Зачасту ю (в 50%) эти изменения в моче сочетались с крнсгаллурией. Последняя была представлена в основном солями мочевой кислоты (65,8%), реже оксалатами (28,9%) , в 2 случаях (5,3%) - фосфатами. Кристаллурия, нарушая стабильность цнтомембран, может также способствовать возникновению гематурии. Выраженная микро- и макрогематурия была обусловлена также и общим геморрагическим синдромом, в основе которого при ОЛ лежат полисиндромные нарушения гемостаза [А.И. Воробьев, 1985].

Данные изменения варьировали в зависимости от варианта ОЛ, активности основного процесса, иногда сопровождались различными клиническими проявлениями, но в основном наблюдался изолированный мочевой синдром.

Так, к моменту установления диагноза до начала специфической терапии изменения в анализах мочи наблюдались в 78,4±3,9% случаев ОЛЛ и в 86,1±5,7% случаев ОМЛ. Сравнение результатов исследования анализов мочи у детей из различных групп риска ОЛЛ показало, что чаще патологический мочевой синдром наблюдался в группе высокого риска. Характер мочевого синдрома также был неоднороден в различных группах детей.

На фоне начавшейся полихимнотерапии, как показало наше исследование, изменения в моче встречались чаще (в 84,7±3,4% ОЛЛ и в 94,5±3,8% ОМЛ). Это обусловлено наличием различных осложнений (инфекционных, геморрагических) на фоне активности лейкозного процесса. В связи с повышенным выведением продуктов распада бластных клеток усиливается кристаллурия в основном за счет уратурии. В последнее время рассматривается много работ [Л.А.Сильвестрова, Т.В. Сергеева и др. 1991; Г.А. Маковецкая, Н.Ф. Владимирцева и др. 1991]. указывающих на присоединение вторичных интерстициальных изменений со стороны почек при метаболических расстройствах, в том числе при нарушении обмена мочевой кислоты и кальция.

К моменту достижения ремиссии патологический мочевой синдром встречался реже, однако, полной нормализации анализов мочи не произошло. В 64,0±5,1% при ОЛЛ и в 83,9±6,7% при ОМЛ изменения в анализах мочи сохранялись.

Вероятно, протеинурия с .микрогематурией в этот период объясняются поражением тубулоинтерепшнальной ткани почек в результате токсического действия хнмиопрепаратов и повреждающим действием кристаллурии. В этот период возрастает удельный вес ленкоцитурни. Сравнение результатов по группам риска достоверных различий в этот период не выявило, тогда, как в период активности лейкозного процесса патологический мочевой синдром в группе стандартного риска встречатся достоверно реже. К моменту установления диагноза эта разница нивелируется за счет купирования ЛИ почек.

Наиболее выраженный патологический синдром (рисунок 3) наблюдается на фоне введения высокодозированных хнмиопрепаратов. Так, на протоколе «М» и на блоках высокого риска у детей с ОЛЛ изменения в анатизах мочи выявлены в 87,0±3,1%, а в группе детей с ОМЛ на протоколах интенсификации патологический мочевой синдром встречатся во всехШ0% случаев. Известно, что лекарственная нефропатия протекает по типу интерстициального нефрита [И.В.Кошель, 1983].

Динамика патологического мочевого синдрома на этапах терапии ОЛ

100,00

нолл

'0ОМП

терзп»«* г.»гн«оа

уСГЯИОЧ.'К^»'^ гротсноп М, Г»'М»СС>М ингснсифиьлнии

Для ранней диагностики поражения клубочков нефрона и дифференциации характера протеинурии (гломеруллярного или тубулярного) 22 детям с ОМЛ и 43 больным с ОЛЛ на фоне терапии исследовалась микроальбуминурия (МАУ).

Исследование МАУ на этапах терапии ОЛ выявило нарушение гломеруляриого фильтра с повышением его проницаемости для мелкодисперсных белков плазмы. В ходе динамического »^следования отмечено учащение положительных тестов на МАУ и среднего уровня МАУ к концу интенсивного курса полихимиолераини (таблицы 4, 5).

Таблица 4.

Динамика МАУ у детей с ОЛЛ на этапах терапии

Этап терапии До терапии Протокол 1 MDMtxl-2 MDMtx3-4 Протокол 2

МАУ мг/л 27,8±4,3 *23,7±4,1 30,6±5,5 ♦45,0±7,4 38,7±6,9

*р<0,01

Таблица 5. Средний уровень МАУ у детей с ОМЛ на этапах терапии

Этап терапии До терапии Индукция Консолида ция Ингенсифи кация 1 Интенсифи кация 2

МАУ мг/л 23,2±6,1 47,5±6,9 *28,75±б,2 39,3±7,6 *57,0±9,7

♦р<0,02

Доказано, что в основе этих изменений лежат гемодинамические нарушения, возникающие на фоне поражения иитерслицня почек лейкозным процессом и проводимой терапией. Так, в ходе допплерографии сосудов почек установлено, что скорость кровотока на почечной артерии в период активности ОЛ и у детей, заканчивающих интенсивный курс химиотерапии, была снижена по сравнению с контрольной группой, тогда как скорость кровотока на вене оказалась несколько повышена. При вычислении соотношения скоростей кровотока на артерии и вене замечено, что при ОЛ разница между этими скоростями меньше, чем в контрольной группе. В результате этого происходит повышение гидростатического давления в клубочках, что ведет к повышению проницаемости и гидратации базалыюй мембраны с последующей фильтрацией белка. И.Е. Тареева [1997], изучая механизмы прогрессирования гломерулонефрита, отмечает, что стойкая внутрипочечная гипертензия повреждает базальную мембрану клубочков, которая теряет отрицательный заряд. В результате этого базальная мембрана становится проницаемой для макромолекул, которые, откладываясь в мезангиуме, могут привести к

фок&тьному гиалинозу и склерозу. Таким образом, нарушения внутрнпочечной гемодинамики являются одним из факторов, приводящих к почечной недостаточности. Одним из маркеров нефропатии может быть повышение МАУ.

Поражение интерстиция отражается на функциональном состоянии почек.

Так, к моменту установления диагноза у детей с ОЛЛ нарушение концентрационной функции наблюдалось в 46,3±6,8%, а фильтрационной - в 58,3±6,4% случаев, то к 33-му дню протокола 1 эти показатели достоверно снизились (р<0,02), составив 25,0±6,2% для концентрационной и 15,7±5,1% для фильтрационной функции. Т.е. к моменту достижения ремиссии функция почек значительно улучшается. Однако полной нормализации функции не происходит. Это говорит о необходимости наряду с основной терапией при ОЛ (особенно при наличии ЛИ почек в период активности лейкоза и в дальнейшем па протоколах «М» и интенсификации) проводить мероприятия, улучшающие почечную гемодинамику. В динамике на протоколе «М» СКФ снизилась у 38,7±3,6% детей (р'<0,001), а гипостенурия наблюдалась в 44,8±5,7% случаев (р<0,02). Достоверных отличий функционального состояния почек у детей с ОЛЛ на протоколах «М» и 2 не выявлено, т.е. восстановления функций почек после окончания введения высокодозированиого метотрсксата не происходит.

Исследование раздельных функций почек у детей с ОМЛ показало аналогичную динамику изменений. Однако, в отличие от ОЛЛ, достоверного улучшения всех функций почек при ОМЛ к моменту достижения ремиссии (на протоколе консолидации) не происходит. Заметно улучшаются лишь показатели СКФ. В дальнейшем на протоколах интенсификации отмечается повторное ухудшение функций почек.

Динамика нарушений функций почек у детей с ОЛЛ на этапах

терапии

1 -

0,8 -

0,6 0.4

0.2 -

0 ,

-фильтрационная - концентрационная пат.мочевой с-м

<> ^

«Г

Таким образом, при исследовании динамики функционального состояния почек видны 2 пика снижения функции (в период активности основного процесса и к концу интенсивного курса полихимиотерапии). Эти нарушения, на наш взгляд, объясняются морфологическими изменениями почечной ткани. Это нашло отражение в данных УЗИ.

УЗИ выявило увеличение линейных размеров почек в 68,5% ОЛЛ и 61,1% ОМЛ, изменение эхогенности паренхимы в 34,2% и 31,8% при различных вариантах ОЛ. Реакция ЧЛС наблюдалась в 22,5% ОЛЛ н в 36,1% ОМЛ. Исчезновение ЛИ на фоне химиотерапии ведет к улучшению эхографнческой картины почек. Так, в этот период УЗИ выявило нефромегалию в 29,4% при ОЛЛ и в 38,2% при ОМЛ, изменение эхогенности паренхимы в 7,9% случаев ОЛЛ, что значительно ниже (р<0,001) по сравнению с теми же показателями УЗИ до терапии. К концу терапии увеличение размеров почек было у 53,7%, изменение эхогенностн у 13,4%, реакция ЧЛС наблюдалась у 26,9% детей с ОЛЛ. При ОМЛ эти показатели составили 68,75%, 45,5% и 31,3% соответственно.

Таким образом, исследование функционального состояния почек н УЗИ выявило более выраженные изменения у детей с ОМЛ. Вероятно, это связано с большей злокачественностью заболевания и агрессивностью терапии при ОМЛ.

Для коррекции выявленных функциональных и гемодинамическнх нарушений был применен препарат из группы ингибиторов АПФ. Клиническая оценка эиалаприла показала, что в ходе терапии » 72,2±8,8% отмечается улучшение фильтрационной функции почек, стабилизация АД, уменьшение или купирование протеинурии (таблица 6).

Таблица 6.

Действие эналапршт на АД, СКФ, протеинурию и МАУ

Параметры До терапии После терапии !

Артериальное давление 126,9/69,8 107,5/61,7

СКФ *76,2±11,2 *102,2±5,1 1

Протеинурня 0,088±0,02 (),037±0,01 |

МАУ ♦♦77,8±8,3 **16,7±4,9 |

*р<0,05, **р<0,001

Анализ данных допнлерографии сосудов почек выявил улучшение внутрипочечной гемодинамики (достоверное снижение индекса резистентности, и усиление кровотока на артерии), что привело к снижению МАУ (таблица 7).

Таблица 7. Действие эналаприла на внутрипочечнуло гемодинамику.

Параметры Скорость к-ровотока на артерии Скорость кровотока на вене Индекс резистентное ти Артерио-венознос соотношение

До энама »30,312,2 см/сек 18,14±1,4 см/сек »»0,65210,01 ** 1,610,09

После энама ♦36,98±2,2 см/сек 17,110,5 см/сек »♦0,59710,02 »»2,210,2

»р<0,05, **р<0,01

В ходе нашего исследования встречались случаи инфекции мочевыводящих путей. Установлено, что уроннфекция у детей с ОЛ протекает в большинстве случаев без явных клинических симптомов, проявляется только, в виде лейкоцитурии и бактериурин. Чаще всего она сопровождает различные инфекционные осложнения (пневмонию, стоматит и другие). Основным фактором, приводящим к уроинфскцни, является подавление нормального кроветворения и иммунитета в результате лейкоза. При современных программах химиотерапии ОЛ клинико-гематологнческая ремиссия сопровождается фазой глубокого миелотоксического аграиулоцитоза со снижением общего числа лейкоцитов до 500-400 в 1мкл [Л.Г. Артемснко, 1994]. Последнее также играет большую роль в развитии уроинфекции. В результате нефротокенчного действия создаются структурные предпосылки для наслоения инфекции. Следовательно, присоединение инфекции мочевыделнтельной системы, следует рассматривать как одно из проявлений патологии терапии.

Таким образом, поражение почек при ОЛ у детей, является следствием тяжелых изменений, имеющих место у больного лейкозом и протекающих как один из синдромов течения современного лейкоза. С точки зрения патогенеза они являются проявлением, как самого лейкозного процесса, так и выражением терапевтически обусловленного пато.морфоза и патологии терапии, а также осложняющих лейкоз инфекционных заболеваний.

ВЫВОДЫ:

1 .Особенностью современного течения ОЛ является высокая частота вовлечения почек в патологический процесс на фоне лечения по программе БФМ. Наиболее частым проявлением поражения почек был патологический мочевой синдром, который выявлен в 75,2±2,2% случаев ОЛЛ и в 93,9±1,97% случаев ОМЛ.

2. Функциональное состояние почек, мЬчевой синдром и ультразвуковые данные изменяются на этапах терапии. В основе этих изменений лежат лейкемическая инфильтрация почек в период активности ОЛ, регрессия и купирование ее на фоне специфической терапии и тубулоинтерстициальное поражение почек в результате токсического действия химноирепаратов.

3. ОПН наблюдалась в П,Ш,6% при ОЛЛ и в 7,4±2,2% при ОМЛ. В этиологии ОПН при ОЛ основная роль в период активности лейкоза принадлежит лейкемической инфильтрации почек, синдрому цитолиза с гиперурикемией. Преренальными факторами, приводящими к ОПН, являются снижение ОЦК на фоне геморрагического синдрома, предшествующая почечная патология. На фоне терапии ОПН возникает в результате токсического действия химиопрепаратов, в частности - метогрексата, и на фоне вирусного гепатита.

4. Особенностями ОПН у детей с ОЛ являются отсутствие олиго-анурии (в 85,7%), бедность мочевого синдрома (нет выраженной нротеинурии и макрогематурии, говорящих о диффузном воспалительном процессе), маловыраженные изменения электролитного обмена. Характерна быстрая нормализация биохимических показателей при своевременной терапии осложнений.

5. Наличие микроальбуминурии и данные допплерографии сосудов почек свидетельствует о гемодннамическом механизме поражения почек при ОЛ с повышением проницаемости базальной мембраны клубочков. Наличие микроальбуминурии может служить критерием нефрогоксичностн химиотерапии.

6. Использование эналаприла из группы ингибиторов ангнотензин превращающего фермента в 72,2±8,8% случаев способствовало улучшению фильтрационной функции и уменьшению протеинурии, что доказывает его эффективность в качестве нефропротектора на фоне проводимой химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

]. Всем детям до начала специфической терапии и на всех ее этапах независимо от наличия клинических признаков поражения почек должно проводиться исследование функционального состояния почек, ультразвуковое исследование с оценкой допплерографнческнх данных.

2. Для ранней диагностики поражения клубочкового аппарата нефрона рекомендуется исследование наличия млкроальбуминурии с помощью «МгсгаИезО».

3. Профилактика ОПН должна проводиться с момента установления диагноза. Она должна включать в себя при наличии выраженного гиперпластического синдрома, гиперлейкоцитоза более 50х10кл/мл инфузионную терапию под контролем биохимических показателей, кислотно-основного состояния, функции почек и контрольного взвешивания детей; назначение аллопурннола; своевременную коррекцию геморрагических и инфекционных осложнений. При риске развития ОПН, т.е. в случаях отягощенного по заболеваниям почек анамнеза, при наличии патологического мочевого синдрома (протеннурия, микрогематурия, кристаллурия, лейкоцитурия), значительном снижении функции почек на фоне нефромегалии, ■свидетельствующих о лейкемнческом поражении почек, раннее начало инфузионной терапии необходимо независимо от изначального уровня лейкоцитов.

4. Для улучшения внутрипочечной гемодинамики рекомендуется применение препарата из группы ингибиторов ангиотензин превращающего фермента.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. К.О. Omarova, А.В. Kanatbaeva, L.N. Manguova. Rénal function abnormalities in acute leiikemia.// Abstract book. Foiirth régional congres of societies of turkish speaking countries with internetional participation.- 1997,- september 21-25,- Baku, Azerbaijan.

2. Л.Н.Манжуова, К.О.Омарова, А.Б.Канатбаева. Особенности функционального состояния мочевыделительной системы у детей с острым лейкозом.// Здравоохранение Казахстана. -1998,-№3-4.-с.34-36.

3. К.О.Омарова, А.Б.Канатбаева, Л.Н.Манжуова. Диагностика поражения почек у детей при остром лейкозе.// Материалы региональной научно-практической конференции «Экология и дети» (6-8 мая, 1998).-г.Кызылорда.-с.90-91.

4. Л.Н.Манжуова. Особенности поражения почек у детей, больных острым лейкозом, находящихся на лечении но программам BFM.// Материалы Республиканской научно-практической конференции по актуальным вопросам педиатрии и детской хирургии. - 15-17 октября, 1997,- том 2.- с.60.

5. К.О.Омарова, А.Б.Канатбаева, Л.Н.Манжуова, Ж.Б.Сауранбаева. Нарушение пуринового обмена у детей с острым лейкозом.// Материалы международной научно-практической конференции- «Актуальные вопросы детской нефрологии и урологии»,- 13-14 октября 1998.- с. 17.

6. Л.Н.Манжуова. Ультразвуковая диагностика поражения почек при остром лейкозе.// Материалы 5-го конгресса педиатров России «Здоровый ребенок».-16-18 февраля 1999,- с.315.

7. Л.Н.Манжуова. Исследование функции почек при остром лейкозе.// Сборник трудов конференции молодых ученых стран СНГ «Новые организационные и лечебно-диагностические технологии в медицине».-1998.-е.72-73.

8. Л.Н.Манжуова, И.П. Морозова. Эхографическая особенности поражения почек у детей с острым лейкозом.// Педиатрия и Детская Хирургии.- 1998.-№ 3-4,-с.

9. Л.Н.Манжуова. Оценка показателей внутрипочечной гемодинамики у детей с острым лейкозом.// Новое в теоретической, экспериментальной и клинической медицине. Сборник трудов II конференции молодых ученых медиков.-1999.-с. 192-194.

Манжуова Лэзат Нурбапа^.пы

Жедел лейкоз ауруларыныц БФМ бавдарламасы бонынша, емдеу нэтижес1ндеп буйрек ^ызмст1ш1|1ерекшел1ктер1.

Медицина рылымдар!ка иди даттыь; рылыми атарьш алу жошнде 14.00.09 - педиатрия

ТУЖЫРЫМ

Жумыетыц ма^саты - жедел лейкозбен ауырган баталардагы цитостатикатьп; препараттармен БФМ багдарламасы бойынша, емдслут кезшде буйрек кызметш зерттеу болды. Жедел лейкозбен ауырран 151 базаныц концентрациялыц, фильтрацияльпу, азот белшу1 - жалпы эд|'стерге суйене отырып, буйрек ^ызмет1, микроальбумипурия децгеш зерттелдк Алынган нэтижелер ультрадыбысты^ зерттеу ^ортындыларымен салыетырылды. Буйрек шплш >уШ айназымы буйрек к^и тамырларыныц допплерографиялыь; зерттеут нэтижелер1мен бататанды. Буйректтц зак,ымдату кврнпстер!, патологиялы^ зэр белгюпц, жш •болуы, жедел лимфоблаетты лейкозда (ЖЛЛ) - 75,2±2,2% жэне жедел мислобластты лейкозда (ЖМЛ) 93,3±1,97% жавдшда ай^ын болды. ЖЛЛ ауруларында 11,1 ±1,6% жэне ЖМЛ ауруларында 7,4±2,2% жедел буйрек жеттспеушЫп (ЖБЖ) байк;атды. Жедел лейкозда ЖБЖ этиологиясында лейкемиялык; инфильтрация баеты орыи атады, геморрагиялы^ белп'де Гутн айнатымынмц колсм1ш'||, темеылеут буйрек ауруына экеп согады. Емдеу непзшдеп ЖПЖ болуы химиопрепаратгардыц улы эеерлерше байланысты жэне вирусп гепатитпц иэтмжесшен ас^ынады. ЖБЖ ерекше.и'ктерше: олиго-анурияныц (85,7"«) болмауы, ззр белпейпц, азаюм, электролиттср атмаеуыныц аз молшердеп 031 ер!стер), атклткы корнпс! пререназьдк белплерден басталуы, емдеу НЭТИЖСС1НДС белплер.-цц тез !унпымды болуы баГпуТлды. Лейкоздыц, белсеид)' кетепйуте жзне жогары молтердеп' химиопреиарагтарды енгтзу кезшде буйрек к,1.иметт жш брылады. Микроальбуминурияны зертгеуде:

микроатьбумипуриямьпе, жиь'пгт мен ортаита депгеш химиотерапняныц еоцгы курсында арпушдыи.ш корсегп. Лтаткан езгер!стерд1 к,атп1>1на тетру мак,еатымен энам препараты ^олданды.

Lasat N. Manzuova

The features of the renal functional states in children with acute leukemia cured by

BFM programs.

Thesis leading to a candidate of medicine science degree 14.00.09 - pediatrics

SUMMARY

The aim of our work was investigation of the renal functional state in children with acute leukemia in cure by cytostatic drugs at BFM programs. By generally accepted methodic were examined .filtration, concentration and nitrogen-excretion function of kidney in 151 children. The microalbuminuria (MAU) were examined by "Micraltest". The obtained data were compared with ultrasound investigation outcomes. Intrarenal hemodynamic was estimated by sonography of the renal vases. The pathology urinary syndrome revealed in 75,2±2,2% of ALL cases and in 93,9+1,9% of AML cases. In 11,1±1,6% of ALL and 7,4±2,2% of AML cases was occurred the acute renal insufficiency (ARI). In etiology of ARI the main role in active period of acute leukemia belong to leukemic infiltration, to syndrome of cytolysis with hyperuricemia, decreasing of blood volume, which occurred in haemorragic syndrome. ARI at treating of leukemia arise in resulting of chemiodrugs toxic action and hepatitis. The absence of oligo-anuria (in 85,7%), poverty of urinary syndrome, insignificant changes in electrolytes exchange, beginning with prerenal symptoms and rapid normalization of biochemical data in curing - are peculiarity of ARI. Renal functions more often were defeated in active period of leukemia and in using of chemiodrugs. The investigation of microalbuminuria showed increasing'of frequency and middle level of MAU to ending of the treating course. For correction of the all-revealing breaches we used enlapryl - angiotensin converting enzyme inhibitors.