Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Сравнение эффективности лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам БФМ-90 m и МБ-91

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ

^ Г Б ОД п',авах рукописи

I 5 ПОП 1325

МЯКОВА Наталья Валериевна

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ ПО ПРОТОКОЛАМ БФМ-90т И МБ-91

14.00.09— Педиатрия 14.00.29—Гематология и переливание кропи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Министерства здравоохранения РФ на базах отделений гематологии Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач — заслуженный врач России, проф. М. А. Корнюшин) и отделений онкогематологии и амбулаторной гематологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач — к. м.н. В. А. Дроздов).

Научные руководители: академик РАЕН, доктор мед. наук, профессор А. Г. Румянцев, кандидат мед. паук, доцент А. И. Карачунский.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор С. А. Майкова, доктор медицинских наук, профессор В. Г. Савченко.

Ведущее учреждение: Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН.

Защита диссертации состоится » 1995 г.

в на заседании специализированного совета Д.084.61.01

в НИИ детской гематологии Минздрава . Российской Феде-

рации (117513, Москва, Ленинский проспект, д. 117).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан «»1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор мед. наук, профессор, заслуженный врач России

А. Е. Бухны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Большинство современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей строится на принципах интенсивной инициальной ПХТ для максимального разрушения пула лейкемических клеток (Pui С. 1994). В основе идеологии создания всех этих программ лежит использование цитоста-тических препаратов в виде сменяющих друг друга комбинаций (ротации), применение высокодозных режимов химиотерапии, а также интенсивная профилактика нейролейкемии с краниальным облучением для большинства больных. Эти достижения позволили в США и странах Западной Европы к концу 80-х годов преодолеть 70% барьер 5-летней безрецидивной выживаемости при ОЛЛ у детей. К лучшим протоколам, применяемым в настоящее время, относятся протоколы, созданные группами BFM и COALL (Западная Германия), а также целый ряд протоколов американских групп CCSG, POG, StJCRH (Pui С. 1995):-

В России в конце 60-х. годов уровень 5-летней выживаемости варьировал в различных клиниках и не превышал 5-20% (Кошель И.В.1986, Кисляк Н.С. и соавт. 1989, Махонова Л.А.1991). Одним из путей улучшения данной ситуации стало применение для лечения ОЛЛ у детей в нашей стране модификаций эффективных немецких протоколов групп БФМ и COALL (Румянцев А.Г. и соавт., 1992). Однако, эта довольно интенсивная терапия, использующая высоко-дозовую ПХТ и краниальное облучение для большинства детей, оказалась достаточно сложной для проведения в России из-за тяжелых побочных эффектов, потребовавших качественного и дорогостоящего сопроводительного лечения.

В связи с этим сотрудниками института детской гематологии было решено создать менее агрессивную, но не менее эффективную программу лечения ОЛЛ у детей, с возможностью применения ее в гематологических клиниках России.

Необходимо отметить, что все протоколы создавались эмпирически на основе предшествующего клинического опыта и требовали интенсивного развития сопроводительной терапии и соответствующего типа организации клинической инфраструктуры. Наше внимание привлекли две программы: национальный протокол Нидерландов - ALL VI и протокол из Dana Farber Cancer Center (США) - DFCI 81-01 [12-14], поскольку при их создании были проведены исследования, позволившие установить значение отдельных элементов протоколов.

Протокол ALL-VI нидерландской группы был разработан только для больных стандартного риска (лейкоцитоз менээ 50т/мкл,не Т-клеточный иммунофе-

нотип, отсутствие поражения ЦНС и средостения - > 70% всех пациентов с ОЛЛ) и состоит из индукции ремиссии дексаметазоном, винкристином и L-аспарагиназой; консолидации средними дозами метотрексата (2 rp/м2 в виде 24-х часовой инфузии) и поддерживающей терапии 6-меркаптопурином и метот-рексатом, чередующейся с реиндукционными курсами - дексаметазон + винкри-стин. Профилактика нейролейкемии проводилась в течение 1-го года терапии интратекально тремя препаратами (метотрексат, цитозар и дексаметазон). Краниальное облучение не использовалось совсем. Уровень достижения полной ремиссии составил 97%, восьмилетняя безсобытийная выживаемость (eventfree survival, EFS) - 81%, общий уровень выживаемости - 85% (Veerman A.G.1996). В то же время замена дексаметазона на преднизолон приводила к снижению EFS до 57%.

Отличительной чертой программы химиотерапии Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 из США [ 13-14] являлось длительное и интенсивное лечение L-аспарагиназой, применяемой в дозе 25000 ЕД/м21 раз в неделю внутримышечно в течение 3-х месяцев. EFS после 5 лет составила 77%. В рамках этого протокола было проведено рандомизированное исследование результатам такого режима применения L-аспарагиназы для больных с ОЛЛ. В группе больных, не получавших L-аспарагиназы, EFS за 5 лет составила 47%, в то время как в группе больных, получавших интенсивное лечение L-аспарагиназой, EFS за 5 лет оказалась значительно выше и составила 72%. Общая 5-летняя выживаемость составила 85%,а EFS- 76%. Высокую эффективность программы авторы связывают с большой кумулятивной дозой L-asp, что значительно повлияло на выживаемость (Barret D.1992). Причем, неодновременное применение L-asp со стероидами и винкристином заметно снизило частоту токсических осложнений. 5-тилетняя EFS для больных Т-клеточным лейкозом не отличалась от таковой у других больных высокого риска и также составляла 72%.

Исходя из'результатов двух западных протоколов - ALL-VI (Нидерланды) и Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 (США) отделом гемобластозов НИИ ДГ совместно с клиникой Свободного Университета г.Берлина был разработан новый протокол лечения ОЛЛ у детей - Москва-Берлин-91 (ОЛЛ-МБ-91). Как основные компоненты данного протокола были использованы: из голландского протокола ALL-VI - дексаметазон и из протокола Dana Farber Cancer Institute (DFCI) 81-01 (США) - новый режим применения L-аспарагиназы. При этом специальными требованиями к новому протоколу были; отказ от применения высо-

кодозной интенсивной химиотерапии, уменьшение потребности в трансфузиях компонентов крови, лечение пациентов в основном амбулаторно, отказ от облучения у большей части пациентов.

С июля 1991 года мы начали внедрение в практику нового протокола ОЛЛ-МБ 91. При этом в качестве стандарта лечения ОЛЛ нами был использован модифицированный вариант протокола ОЛЛ-БФМ 90м, широко распространенный в России (распределение детей по протоколам сначала происходило произвольно, а с декабря 1992 года путем рандомизации).

Нам необходимо было сравнить в рамках рандомизированного исследования, как результаты лечения детей с ОЛЛ по двум протоколам, так и токсичность двух протоколов по потребности в трансфузиях компонентов крови, по частоте и тяжести развития инфекционных осложнений, по длительности стационарного лечения и по изменению биохимических параметров. Для этого необходимо было создать базу данных с эффективным менеджментом данных, позволяющим достаточно быстро и легко вводить в компьютер большое количество разнородной информации одновременно.

Таким образом актуальным представляется сравнительный анализ четырехлетних результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколу ОЛЛ-БФМ-ЭОм и новому протоколу МБ - 91 по критериям эффективности и токсичности, что позволит оценить протокол МБ-91 и возможности его применения его в гематологических клиниках.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является сравнительная оценка эффективности и токсичности лечения детей, больных ОЛЛ в рандомизированном клиническом исследовании модифицированного протокола ОЛЛ-БФМ 90м и оригинального протокола МБ - 91.

Задачи

1. Внедрить в практику новый протокол МБ-91 и организовать рандомизированное клиническое исследование с целью сравнения модифицированного протокола БФМ-90 и оригинального протокола МБ-91 у больных ОЛЛ на клинических базах НИИ детской гематологии.

' 2. Разработать базу данных для сравнительной оценки результатов и токсичности лечения детей с ОЛЛ по протоколам БФМ-90м и МБ-91.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и исходов лечения больных ОЛЛ с учетом факторов риска, показателей достижения ремиссии, частоты и локализации рецидивов, причин летальных исходов.

4. Провести сравнительный анализ токсичности по выбранным критериям протоколов БФМ-90м и МБ-91 с использованием гематологических и биохимических показателей, оценить потребность в трансфузионной, сопроводительной терапии и необходимости и длительности госпитализаций.

Научная новизна

Впервые в России проведено рандомизированное клиническое исследование двух различных протоколов лечения ОЛЛ у детей, показано, что достижения в области изучения биологии опухолевого роста при лейкемии (концепция • оккультной нейролейкемии, стратегия ПХТ-санации органов, защищенных биологическими барьерами) позволяют научно обосновывать протоколы лечения. Создана база данных для сравнительного анализа эффективности оригинального протокола МБ-91 и модифицированного протокола БФМ-90, впервые проведено сравнение токсичности двух различных терапевтических программ , показана эффективность применения реляционной базы данных в клинической практике.

Практическая значимость

Разработка и апробация нового протокола для лечения ОЛЛ в России, каким является протокол МБ-91, указывает на возможность создания и развития национальной кооперативной группы по лечению ОЛЛ у детей. Использование дексаметазона и Ьаспарагиназы в протоколе МБ-91 позволили разработать методы коррекции проявлений побочного действия этих препаратов, что имеет значение для практики.

Разработаны и внедрены в практику ряда гематологических'отделений методы оценки токсичности лечения по протоколам БФМ-90м и МБ-91, что дает возможность совершенствовать сопроводительное лечение.

Характеристика оригинального протокола МБ-91 позволяет рекомендовать его для лечения больных ОЛЛ в отечественных гематологических клиниках при условии участия конкретной клиники в мультицентровом исследовании.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику клиник НИИ ДГ на базах Морозовской детской клинической больницы г.Москвы, Российской детской клинической больницы МЗ РФ, Областной детской больницы г.Екатеринбурга, Областной детской больницы г.Н.Новгорода, Центральной детской клинической больницы г.Сочи. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.

Апробация работы

Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ ДГ и врачей онкологических и гематологических отделений 1ДКБ г.Москвы и РДКБ. Материалы диссертации были доложены на сессиях SIOP (1994, 1996 гг.), на заседании гематологического общества г.Москвы (1996г.), клинической конференции в St.Jude Research Hospital (1995г.) - •■

Структура и объем диссертации

Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований^ главы, посвященных результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Работа содержит f таблиц, яь рисунков, занимает"/«^Гстраниц машинописного текста. Библиография включает <Z<Z. источников отечественной и источников иностранной литературы.

Работа выполнена в НИИ ДГ на базах отделений онкогематологии (зав.отделением - к.м.н.А.И.Карачунский), отделения амбулаторной гематологии (зав.отделением - Н.М.Жесткова) Российской детской клинической больницы МЗ РФ, отделения гематологии Морозовской детской клинической больницы (зав. отделением - к.м.н.А.М.Тимаков), отделения гематологии МДГБ г.Сочи (зав. отделением В.В.Лебедев), отделения гематологии №1 Гематологического Центра ОДКБ г. Екатеринбурга (рук. центра Л.Г.Фечина, зав. отделением О.П.Хлебникова), отделения гематологии ОДКБ г. Нижнего Новгорода (зав. отделением А.В.Шамардина)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клинический материал и методы исследования

I

Пациенты.

В анализ были включены первичные пациенты с OJ1J1 из клиник, входящих в данное мультицентровое исследование, с момента вступления конкретной клиники в исследование до 1 июля 1996 года. Рандомизированное исследование сравнительной эффективности двух протоколов ALL-MB91 и ALL-BFM 90т началось с 1.12.92 в отделении онкогематологии РДКБ (зав. отделением, А.И.Карачунский)'. С ноября 1993 года по июль 1995 года в исследование были включены больные из отделения амбулаторной гематологии РДКБ (зав. отделением Н.М.Жесткова). С апреля 1995 года в исследование стали входить пациенты, получавшие терапию в гематологическом отделении Морозовской больницы (ДКБ №1) г. Москвы (зав. отделением А.М.Тимаков). С августа 1995 года в исследовании стали участвовать пациенты из отделения гематологии МДГБ г.Сочи (зав. В.В.Лебедев) и из отделения гематологии №1 Гематологического Центра ОДКБ г. Екатеринбурга (рук. центра Л.Г.Фечина, зав. отделением

0.П.Хлебникова), а с апреля 1996 года - пациенты из отделения гематологии ОДКБ г. Нижнего Новгорода (зав. отделением А.В.Шамардина). С момента включения каждого центра в исследование все пациенты не позже 3-х суток от момента поступления в клинику (2-х суток от момента диагностики ОЛЛ) регистрировались группой рандомизированного исследования MB-BFM НИИ ДГ, при соблюдении следующих условий:

1. Возраст на момент постановки диагноза составляет от 0 до 16 лет

2. Дата начала индукционной терапии находится внутри временного промежутка данного исследования.

3. Диагноз ОЛЛ доказан морфоцитохимическим и иммунологическим анализом опухолевого субстрата (все пациенты с В-ОЛЛ были исключены из данного исследования).

4. Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее мультицентровое исследование. .

Каждый пациент, включенный в исследование, после получения согласия врачей из соответствующей клиники был рандомизирован для лечения по одному из двух протоколов - ОЛЛ-МБ 91 или ОЛЛ-БФМ 90м, при отсутствии следующих признаков:

=> - ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль; => - ОЛЛ - рецидив заболевания

=> - наличие тяжелого сопутствующего заболевания, которое существенно затрудняло проведение химиотерапии по протоколу (многочисленные пороки развития, пороки сердца, болезни обмена веществ и др.);

=> - отсутствие важных исходных данных (трудности в дифференциальной диагностике ОЛЛ-ОМЛ; невозможность стратификации в соответствии с группой риска);

=> - однократное введение любых цитостатических препаратов за исключением стероидных гормонов и/или терапия преднизолоном более 10 дней; => - отклонения в терапии, не предусмотренные протоколом и не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания

Рандомизация проводилась с использованием ряда случайных чисел.

Всего было зарегистрировано 184 первичных больных, из которых.166 пациен-

i

тов было рандомизировано. Пациенты, включенные в анализ эффективности лечения представлены в таблице 1. Десять пациентов были исключены из анализа уже после рандомизации.

Таблица 1. Пациенты, включенные в анализ эффективности (1.12.92-1.07.96)___

характеристика пациентов всего БФМ 90м МБ 91

первичные пациенты 184

рандомизировано 166 (90,2%) 82 84

исключено из исследования из-за:

- переезд в другую клинику 1 0 1

- лечение по другим протоколам 5 1 4

- отказ родителей 4 2 2

пациенты, вошедшие в исследование 156 79 77

В сравнительный анализ токсичности интенсивной фазы лечения двух протоколов были включены все пациенты, поступившие в отделения онкогематологии и амбулаторной гематологии РДКБ и отделение гематологии ДКБ №1 г. Москвы с момента вхождения данной клиники в исследование по 31 августа 1995 года, при соблюдении следующих условий: ч наличие всех данных для анализа • полное завершение интенсивной части терапии

Больные с отсутствием ремиссии на 33-36 сутки терапии и получавшие протокол выокого риска программы А1ЬВРМ 90 в анализ токсичности включены не были. Больные, включенные в анализ токсичности, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Пациенты, включенные в сравнительный анализ токсичности интенсивной фазы химиотерапии (1.12.92-31.08.95)

всего рандомизировано 104

нет данных 2

очень ранний рецидив 2

лечение по протоколу высокого риска 2

смерть в индукции 4

отказ от лечения 2

включено в анализ токсичности 94

МБ-91 46

БФМ-90м 48

Диагностика и определение событий.

Диагноз острого лимфобластного лейкоза ставился на основании морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга пациентов при наличии бластоза >25%, с лимфобластными цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата.

Диагноз поражения ЦНС ставился при наличии более 5% лимфобластов в цитопрела-рате и цитозе >5 клеток/мкл.

Регистрация ремиссии проводилась при наличии в костномозговом пунктате < 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии.

Рефрактерными к терапии (nonresponder) считались пациенты, не достигнувшие ремиссии на 36 день терапии по программе МБ или на 33 день по программе БФМ.

Рецидив регистрировался при определении >25% бластов в костном мозге после достижения ремиссии.

Пациент считался потерянным из наблюдения (Lost-to-follow-up - LFU) при отсутствии информации о нем более 6 месяцев

Краткое описание протоколов ОЛЛ-МБ 91 и ОЛЛ-БФМ 90м.

Мы проводили модифицированный вариант протокола ОЛЛ-БФМ 90, широко распространенный в России, с использованием в протоколе М 1 грамма метотрексата за 36 часов.

Распределение больных по группам риска по протоколу МБ 91 принципиально отличается от таковой по протоколу БФМ 90м. Программа ОЛЛ-МВ-91 предусматривает распределение пациентов на две группы риска - стандартную группу риска (SRG) и группу риска (RG): К стандартной группе риска относятся пациенты, которые соответствуют следующим условиям:

- лейкоцитоз при поступлении менее 50 000/мкл;

- возраст более 1 года;

- отсутствие инициального поражения ЦНС;

- отсутствие пре Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения.

Все остальные пациенты составили группу риска.

Лечение по протоколу ОЛЛ-МБ 91 состояло из предварительной фазы лечения Dexa в дозе 6 мг/м2 в течение недели, затем индукция ремиссии для пациентов стандартного риска состояла из ежедневного приема Dexa в той же дозе, еженедельных введений Vc в дозе 1,5 мг/м2, одного инициального введения Rb в дозе 45 мг/м2 2-х внутримышечных введений L-asp в дозе 10000 ЕД/м2 раз в неделю на 5-ой и 6-ой неделях индукции и еженедельных зндолюм-

£алм«>|* ведений Мй. Аm-Q и группы рта нелюоли 1 ддпоптел^т es§=

mm Rb на §2 еутки индукции.

Консолидация для пациентов стандартного риска состояла из еженедельного введения L-asp в дозе 10000 ЕДЛи2 внутримышечно параллельно с ежедневным пероральным приемом 6-МР в дозе 50 мг/м2 и еженедельным внутримышечным введением Mtx в дозе 30 мг/м2, которые прерывались реиндукционными курсами Vc+ Dexa. У этих пациентов облучение не использовалось совсем. Пациенты группы риска получали дополнительно 5 введений Rb в дозе 30 мг/м2 и краниальное облучение в дозе 18 Gr.

Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-МР (50 мг/м2), еженедельного внутримышечного введения Mtx (30 мг/м ), которые прерывались каждые 6 недель курсами реиндукций Vc+ Dexa с эндолюмбальным введением препаратов . Не было никаких различий в поддерживающей терапии между группами риска за исключением того, что больные группы риска не получали интратекально Mtx из-за предшествующего облучения черепа. Интратекальные введения препаратов продолжались до 61 недели терапии (до конца 1 года); общая продолжительность терапии составила 2 года.

Анализ результатов

Результаты терапии ОЛЛ оценивались по проценту достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии (CCR), а также по кривым безсобытийной (EFS) и общей выживаемости, построенными по методу Каплан-Майер. Для проведения сравнительной оценки токсичности двух протоколов были рассмотрены следующие параметры: Трансфузии: % больных, получавших трансфузии;

суммарное количество трансфузий, приходящихся на одного больного (среднее и медиана) Инфекции: % больных, имевших инфекционные эпизоды;

суммарная длительность антибактериальной терапии на одного больного в днях (среднее и медиана). Стационарное лечение: % больных, нуждавшихся в госпитализации;

суммарная длительность госпитализаций на одного больного в днях (среднее и медиана) Гематопогическая токсичность :% больных с эпизодами падения Hb <70g/l

% больных с эпизодами тромбоцитопении < 25000/jil % больных с эпизодами агранулоцитоза < 500/мкл и длительностью >10 дней Изменения биохимических параметров сыворотки крови: % больных с увеличением трансаминаз более 5 норм; % больных с увеличением амилазы более 125 ED % больных с увеличением билирубина более 30 д!/1 % больных с увеличением креатинина более 1,5 возрастных норм ' % больных с увеличением мочевины более 1,5 возрастных норм % больных с увеличением глюкозы более 6 ммоль/л

Расчет этих показателей проводился как для всей интенсивной части обоих протоко-

лов, так и для отдельных их элементов. При этом для сравнительного анализа токсич-" ности отдельных элементов протоколы были условно разделены на следующие сопоставимые друг с другом 4 этапа терапии:

1 этап включает в себя фазу индукции ( первые 6 недель терапии) для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-МБ 91, и 1-ю фазу 1-го протокола для Пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-БФМ 90м;

2 этап включает в себя 8 недель первой части консолидации для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-МБ 91 и 6 недель 2-й фазы 1 протокола для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-БФМ 90м;

3 этап включает в себя 8 недель второй части консолидации для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-МБ 91, и 10 недель протокола М для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-БФМ 90м;

4 этап включает в себя 8 недель втерей части консолидации для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-МБ 91, и 9 недель 2-го протокола для пациентов, получавших лечение по программе ОЛЛ-БФМ 90м.

Для введения и менеджмента данных в среде Paradox 4,5 for DOS была создана реляционная база данных, состоящая из нескольких таблиц, связанных между собой по ключевым полям отношениями один к одному и один ко многим. Центральны^ звеном базы являлась специальная форма для ввода и редактирования данных, позволявшая в момент анализа истории болезни конкретного

»

пациента "вносить различные типы данных в различные таблицы одновременно. Схема организации базы данных представлена на рис.1.

Всего в базу данных в результате анализа историй болезни 94-х больных, включенных в оценку токсичности, было внесено 685 госпитализаций, 312 септических эпизода, 663 трансфузии, 314 анализа на гепатиты В и С, 6047 общих анализа крови и 4108 биохимических анализа крови.

Статистический анализ кривых выживаемости проводился с использованием Log-rank критерия. Анализ достоверности различий по процентному соотношению больных, по средним и медианам проводился с помощью двухвыбо-

рочного t-критерия и непараметрическим методам статистики, таким как %-квадрат, критерий Манна-Уитни, медианный критерий. Обработка данных проводилась на ЭВМ IBM PC/AT с использованием программы для статистической обработки данных .STATISTICA for Windows 4.3.

Рисунок 1. Схема организации базы данных

*- для данных объектов имеется система вспомогательных справочных таблиц с кодами значений.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Результаты лечения по протоколам ОЛЛ-БФМ 90м и ОЛЛ-МБ 91.

При анализе состава больных по возрасту, полу, фактору риска, инициальному лейкоцитозу, иммунологическому фенотипу, наличию нейролейкемии и поражению лимфатических узлов средостения достоверных различий в двух группах не выявлено (см.таблицы 3-5).

Таблица 3 -.Характеристики пациентов

ВРМ 90т МВ 91 р-1еуе1

всего 79 77

возраст, медиана (разброс) 5 л. 11 мес. (7 мес. - 15л.2мес.) 5 л. 8 мес. (1г. 1мес. - 14л.8мес.) 0.87

мальчики , 41 (51,9%) 43 (55,8%) 0.62

ЦНС-поражение , 6 (7,6%) 6 (7,8%) 0.96

поражение средостения 9 (11,4%) 6 (7,8%) 0.45

КР, медиана (разброс) 1,0 (0,1 -2,2) 0,90 (0,1 -2,0) 0.63

Таблица 4: Инициальный лейкоцитоз

лейкоцитоз/ц1 ВРМ 30т МБ 91 р-1еуе1

< 20 000 56 (70,9%) . 57 (74,0%) 0.66

20 000 - 100 000 14 (17,7%) 12(15,6%) 0.72

> 100 000 9(11,4%) ' 8(10,4%) 0.84

Таблица 5: Иммунофенотип

вариант ВРМ 90т МВ 91

нет данных 5 (6,3%) 10 (13,0%)

общий 42 (53,2%) 39 (50,6%)

пре-пре-В 13(16,5%) 12 (15,6%)

пре-В 8 (10,1%) 6 (7,8%)

пре-Т 6 (7,6%) 4 (5,2%)

промежуточный-Т 0 2 (2,6%)

зрелый-Т 5 (6,3%) 4 (5,2%)

Х2: р=п.э.

Распределение по группам риска среди больных, получавших терапию по протоколу ОЛЛ-МБ 91 значительно отличалось от такового среди больных, получавших терапию по протоколу ОЛЛ-БФМ 90м (Табл.6). Значительная часть (74%) пациентов на программе ОЛЛ-МБ 91 относится к стандартной группе риска, в отличие от программы ОЛЛ-БФМ 90, где только 34% пациентов попало в эту группу.

Таблица 6 : Распределение больных по группам

группа риска АИ-ВРМ 90т АИ-МВ 91

27 (34,2%) 57 (74,0%)

Ив 50 (63,3%) 20 (26,0%)

няв 2 (2,5%) -

Эффективность нового оригинального протокола МБ-91 оказалась такой же,: как

у применяемого протокола БФМ-90 (см.таблицу 7 и рис.2).

Таблица 7. Результаты лечения детей по протоколам БФМ-90 и МБ-91

событие ВРМ 90т МВ 91

количество пациентов 79 77

ранняя смерть 1 3

нет ответа на терапию 2 3

полная ремиссия 76 (96,2%) 71 (92,2%)

рецидив 3 (3,8%) 4 (5,2%)

смерть в ремиссии 3 (3,8%) 1 (1,3%)

потеряны из наблюдения 1 1

полная продолжительная ремиссия 69 (87,3%) 65 (84,4%)

Между двумя режимами химиотерапии не наблюдалось различий по уровню достижения ремиссии и количеству рецидивов, а также по кривой безс'обы-тийной выживаемости за четыре года с медианой наблюдения 18 месяцев для протокола ОЛЛ-БФМ 90 и 20 месяцев для протокола ОЛЛ-МБ 91.

Рисунок 2.Выживаемость детей с ОЛЛ по протоколам БФМ-90 и МВ 91

Е Г 5

1.0 п

0.5 -

а.в

^ 1У ' ''—/ ею* м< ц-*<.и

10.11.96

" ' " ' - 21

4 УЛЗ

ПРОТОКОЛ А1Х-ВГМ 90т: ПРОТОКОЛ АЫ>МВ 91:

N = 79 N = 77

69 1Н ССК (0.80 ± 0.09) 65 Ш ССЛ <0.86 * 0.06)

2.Сравнение токсичности проведения лечения ОЛЛ у детей по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

Эпизоды анемии и трансфузии эритроцитов

Число детей, имевших анемические эпизоды на индукции и на завершающем 4 этапе терапии было практически одинаково. Однако, на 2 и 3 этапах терапии количество больных с НЬ<70д/1 на протоколе БФМ-90 оказалось значительно больше, чем на протоколе МБ-91 (р<0,01) (см.рисунок 3).

Рисунок 3. Процент детей, имевших эпизоды анемии (содержание НЬ<70 г/л) при проведении терапии по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 .

100 -г 80 --

X -60

54,2

40 -20 -О

р<0.00001 60,4

□ BFM

□ MB

45,7

Ы

Wbf

Ш&,

р<0.02 37,5

15,2

SJ.i

15,6

18,2 16,3

индукция

этапы терапии

Количество трансфузий эритромассы на одного больного и процент больных, нуждавшихся в трансфузиях эритроцитов на каждом этапе терапии представлены в таблице 8 и на рисунке 4. Потребность в трансфузиях эритроцитов у пациентов, получавших протокол ALL-MB 91 была значительно ниже таковой у пациентов, получавших протокол ALL-BFM 90.

Таблица 8. Количество трансфузий эритроцитов на 1 ребенка за

число детей среднее+SE медиана

BFM 90m 48 5.541.0.53 5.00

MB 91 45* 2.93±.0.44 2.00

p-Ievel Mann-Whitney: <0.00001 T-tests: <0.00001 KS: <0.001 Median x2: <0.0000

*- один пациент не был включен в анализ токсичности за весь период интенсивной ПХТ (смерть на 3 этапе терапии)

Рисунок 4. Процент детей, нуждавшихся в трансфузиях эритромассы при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91

р<0.0000|

><

л

X

л Ц

о ю

100 - 93,5

80 -

60 - f/Ш U

40 - m

20 ■ tttt

0 -i

89,1

85,4

ifei: ДЙ;'

ш

Щ

Ш: Ш

23,9

р<0.00001 56,3

'¡¿М.

г*й

fi-t-n

15,6

38,6

Р

□ BFM

□ MB

20,9

Эпизоды тромбоцитопении и трансфузии тромбоцитов.

Количество детей, имевших эпизоды тромбоцитопении <25000/(11 было существенно больше только на 3-м этапе протокола БФМ (М-протокол) (р<0,001), в то время как на других этапах лечения отличий между двумя программами не отмечалось (см.рисунок 5).

Рисунок 5.Процент детей, имевших эпизоды тромбоцитопении (<25000/мкл) при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

100 90 80 70 60 50

х

15 г л с;

ю 40 * 30 20 10 0

.. 64,6 63

□ ВРМ

□ МВ

50

р<0.001 47,9

•Си/.

32,6

; 'Л-

34.'

15,6

23,3

индукция

этапы терапии

Число трансфузий тромбоцитов на одного больного в течение всей интенсивной части терапии по обеим программам существенно не различалось, однако количество больных, получивших трансфузии тромбоцитов на 2 и 3 этапах терапии, было достоверно больше на программе АИ-ВРМ 90 (см.рисунок 6).

Рисунок 6.Процент детей, нуждавшихся в трансфузиях тромбокойцентрата при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91

100 -

80 - X

I 60 - 52,1 52,2

1 40° 20 - ш

п .

р<0.02 20,8

2,2

р<0.004 20,8

13,6

»гй;

4,7

3

□ ВРМ

□ МВ

о

Агранулоцитоз, лейкопения и инфекционные осложнения.

Количество детей с длительностью агранулоцитоза >10 дней было достоверно больше на программе ALL-BFM 90, чем на пр(?грамме ALL-MB 91 (91,6% против 73,3% - р<0.04). Количество детей с эпизодами лейкопении на 2,3,4 и агранулоцитоза на 3 и 4 этапах терапии было существенно больше на протоколе БФМ-ЭОм. - р<0,001 и р<0,05 соответственно (рисунки 7 и 8).

Рисунок 7. Количество детей с эпизодами лейкопении <1 000/мкл

13 15 17

Недели

19 21 23 25 27 29

Существенных различий по количеству инфекционных осложнений за весь период интенсивной ПХТ между больными, находящимися на различных программах терапии обнаружено не было, однако количество пациентов с тяжелыми септическими эпизодами (рисунок 9), получавших интенсивную антибактериальную и противогрибковую терапию в условиях стационара (фортум, ванкоми-цин, амикацин, тиенам, амфотерицин В и т.д.), оказалось существенно выше на 2 и 3 этапах лечения по протоколу БФМ-90 по сравнению с теми же этапами протокола МБ-91 (р<0,05).

Рисунок Э.Процечт детей, имевших тяжелые инфекционные осложнения при

проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

100 т 80 60 -40 -20 -0

ЕЗВРМ □ МВ '

28,3

16,7

20,8 р<0.05 4,3

18,8

4,4

13,6

9,3

лКЭД

индукция

2

3

этапы терапии

Госпитализации

В таблице 9 представлена средняя длительность стационарного лечения на протяжении всего периода интенсивной ПХТ по двум протоколам на одного больного. Длительность госпитализации у больных, находящихся на программе ОЛЛ-МБ 91 оказалась почти в 2 раза меньше, чем у больных на программе ОЛЛ-БФМ 90. Эти различия были обусловлены прежде всего необходимостью госпитализации больных на протоколе ОЛЛ-БФМ 90 в связи с проведением курсов ПХТ. Химиотерапия по программе ОЛЛ-МБ 91 проводилась, как правило, амбулаторно.

число детей среднее±ЗЕ медиана

ВРМ 90т 48 51.9±4.31 41.5

МВ 91 45 29.8±3.27 23.0

р-!еуе! Мапп-УУМпеу: <0.000001 Т-1ез<5: <0.00001 КБ: <0.001 МесКап %2' <0.0067

Число детей, госпитализированных по причинам, не связанным с ПХТ, существенно не отличалось в обеих группах. Основной причиной госпитализации

являлись инфекционные осложнения (лихорадка в аплазии, сепсис, катетерная инфекция,-герпес, пневмония, менингит и т.д.).

Аспарагиназа

Боли в животе, тошнота, повторная рвота, связанные с применением аспа-рагиназы, отмечались у 14,6% детей на протоколе БФМ и у 23,9% пациентов на протоколе МБ-91. Однако различия не были статистически достоверными (р>0,3). Применение инфузионной терапии позволяло снизить токсические осложнения в виде тошноты и рвоты и продолжить введения 1_-аспарагиназы у всех больных. В то же время были обнаружены статистически достоверные различия по частоте встречаемости аллергических реакций, которые наблюдались только у 2 детей (4,2%) на программе БФМ 90 и у 10 детей (21,7%) на программе МБ 91 (р<0.03). Аллергические реакции в большинстве случаев проявлялись в виде кожной сыпи и зуда, и проходили после использования стандартных антигистаминных средств. Только у 3 больных из 10 на программе МБ и у 1 из 2 больных на программе БФМ из-за развития тяжелых аллергических реакций (отек Квинке и бронхоспазм) введение аспарагиназы было прекращено. Тромботических и геморрагических осложнений при применении Ьаэр в нашем исследовании зафиксировано не было.

Трансаминазы

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось у значительно большего количества детей при лечении по протоколу МБ-91 на 1 и 2 этапе терапии) (рисунки 10 и 11)

Рисунок 10.Процент детей, у которых отмечались эпизоды повышения уровня АЛТ при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

Ю0 -г р<0.003 р<0.05

до 4- 84,8 84,8

80 -70 60 -50 --

>< л

X

л с

ю 40 + 5? 30 20 + 10 + 0

54,2

"-¡■"'А

64,6

'■Гй'м

68,9

□ ВРМ

□ мв

62,5

56,8

60,5

Рисунок 11. Процент детей, у которых отмечались эпизоды повышения уровня ACT при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

100 т

X

2 г

л Ц

о ю

80

60 --

20 --

р<0.004 65,2

40 -- 33,3

56,3 58,7

□ BFM

□ MB

50

42,2

29,5

37,2

т

■чй

индукция 2 3 '4

этапы терапии

Количество детей с эпизодами повышения уровня билирубина было практически одинаково в обеих группах.

Различий по повышению уровня креатинина между двумя группами больных обнаружено не было. Повышение концентрации мочевины отмечалось у большего количества детей на 1 и 4 этапе терапии протокола ALL-BFM 90 по сравнению с протоколом ALL-MB 91 (рисунок 12).

Рисунок 12. Процент детей, у которых отмечались эпизоды повышения уровня мочевины при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

100 j 80 -60 40 20 0

EJBFM □ MB

41,7

23,9

vVÍ-

р<0.0004

34,1

6,3

2,2

0 2,2

fi3 Si-Ч

2,3

индукция

этапы терапии

Различия по частоте эпизодов гипергликемии наблюдались между двумя протоколами на всех этапах лечения. Однако если на индукции ремиссии количество больных с гипергликемией было достоверно больше на программе ОЛЛ-МБ 91 чем на программе ОЛЛ-БФМ 90м, то на всех остальных этапах лечения

число больных с гипергликемией, наоборот, было больше на программе ОЛЛ-БФМ 90м. •

Рисунок 13. Процент детей, у которых отмечались эпизоды повышения уровня глюкозы при проведении терапии по протоколам БФМ-90 и МБ-91.

х

3

х j

с о ю

100 - р<0.03

80 ■

60 - 52,1

40 -

20 -0 - Ü щ

76,1

индукция

р<0.02 43,8

р<0.04

52,1

р<0.004 47,7

□ BFM

□ MB

т*

Ш: Щ

17,4

щ

щр

о, -

28,9

ш ш

16,3

этапы терапии

Число детей с гипопротеинемией и с гиперамилаземией было практически одинаково в двух терапевтических группах.

Обсуждение

Результаты наших исследований по программе ALL-BFM 90, в частности кривая выживаемости, рассчитанная по Каплан-Майер и анализ нашей базы данных свидетельствуют о том, что эффективность лечения в нашей клинике соответствует международным стандартам и сравнение эффективности этой программы терапии с новым протоколом лечения ОЛЛ является правомочным.

Посде разрешения некоторых инициальных проблем эффективность нового протокола ALL-MB 91 оказалась такой же, как у стандартного протокола ALL-BFM 90. Между двумя режимами химиотерапии не наблюдалось различий

по уровню достижения ремиссии и количеству рецидивов, а также по кривой

i

выживаемости за четыре года. . •

Вместе с тем протокол ALL-MB 91 имеет ряд преимуществ. Как в нашей клинике, так и в других центрах при лечении по протоколу ALL-BFM 90 более 60% детей с ОЛЛ входит в группы среднего и высокого риска. Все эти дети получают краниальное облучение. Подавляющее большинство пациентов протокола ALL-MB 91 входили в стандартную группу риска (74%) и облучение головы для этих детей не использовалось совсем. У этой же группы больных была рез-

ко редуцирована кумулятивная доза антрацикпинов. Побочные эффекты на программе ALL-MB 91 были умеренно выражены, пациентам требовалось меньше трансфузий эритроцитов, и они меньше и реже находились в отделении. Хотя количество тяжелых инфекционных осложнений на отдельных этапах терапии было ниже на протоколе МБ-91, однако достоверных отличий в длительности госпитализации, связанной с инфекциями, не отмечалось. Обнаружен ряд различий между протоколами в частоте изменений биохимических параметров, однако большинство из этих изменений были обратимыми, и их клиническая значимость требует дальнейшего изучения.

. Для окончательной оценки двух протоколов необходимо в рамках проводимого мультицентрового рандомизированного исследования проанализировать большее количество больных и наблюдать их более длительное время. Однако уже сейчас видно, что хорошие результаты длительной безрецидив.-ай выживаемости у детей с ОЛЛ могут быть получены с помощью обоих протоколов при существенно меньшей токсичности, а значит и стоимости со стороны протокола ALL-MB 91.

ВЫВОДЫ

1. Разработан и внедрен в практику оригинальный протокол лечения ОЛЛ у детей МБ-91 и организовано рандомизированное исследование протоколов лечения БФМ-90м и МБ-91 на клинических базах НИИ ДГ и ряда клиник гематологии/онкологии России.

2. Терапевтические протоколы ОЛЛ-БФМ-ЭОм и ОЛЛ-МБ-91 обладают одинаковой эффективностью в лечении острых лимфобластных лейкозов у детёй. Эффективность терапии соответствует международным стандартам. Между двумя режимами химиотерапии не наблюдается различий по уровню достижения ремиссии, по количеству рецидивов и показателям летальности.

3. Оригинальный протокол ОЛЛ-МБ-91 в целом обладает меньшей токсичностью по сравнению со стандартным протоколом ОЛЛ-БФМ-90 по гематологическим и биохимическим параметрам, а также меньшей потребностью в интенсивной сопроводительной терапии.

4. Используемая в исследовании реляционная база данных при анализе историй болезни пациентов позволила провести полную и объективную оценку всех имеющихся показателей и дала возможность сравнительного анализа

эффективности и токсичности различных терапевтических программ по объективным критериям.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол МБ-91 может применяться для лечения детей, больных острым лимфобластным лейкозом, наряду со стандартными западными протоколами в отечественных гематологических клиниках только после обучения врачей и среднего медперсонала на рабочем месте в НИИ ДГ при условии участия конкретной клиники в кооперативном клиническом исследовании.

2. Разработанные критерии токсичности объективно отражают изменения, происходящие при проведении полихимиотерапии и могут использоваться для оценки состояния больного и выбора оптимальной сопроводительной терапии.

3. Реляционная база данных может быть использована для ведения онко-гематологической статистики и анализа терапевтических программ в отделениях гематологии/онкологии России.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Сравнение протоколов ОЛЛ-БФМ-ЭОМ и ОЛЛ-МБ-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия 2, 1995,10-16. (соавт.Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Штакельберг А. идр.)

2. Interim results of two childhood ALL regimens in Russia: ОЛЛ-БФМ-ЭОМ and MB-91. Абстракт. SIOP, 1994 (соавт. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др.) Med.Ped.Onc. v.23, N3, р.172

3.Острый лимфобластный лейкоз у детей. Медицинская помощь, 1996, N4, стр.38-43 (соавт.Карачунский А.И.).

4. Randomised comparison of two protocols for childhood ALL in Russia: MB-91 and modified ALL-BFM-90. Med.Ped.Onc.v.27 N4,1996,p.266. Abstract SIOP (соавт. Карачунский A., Штакельберг А., Румянцев А. идр.)

5. Toxicity, supportive care and costs of the two chemotherapy protocols for treatment of childhood ALL in Russia modified ALL-BFM-90 and MB-91.. Med.Ped.Onc.v.27 N4,1996,p.247. Abstract SIOP (соавт. Карачунский А., Шта-

кельбергАчХенцзГ, идр;)

Список сокращений

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

БФМ-90м - модифицированный протокол лечения ОЛЛ Берлин-Франкфурт-Мюнстер

МБ-91 - протокол лечения ОЛЛ Москва-Берлин ЦНС - центральная нервная система АЛТ - аланин-амино трансфераза ACT - аспарагин- амино трансфераза

НИИ ДГ - научно-исследовательский институт детской гематологии

УЗИ - ультразвуковое исследование

ПХТ - полихимиотерапия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

L-asp - L-аспарагиназа

Dexa - дексаметазон

Рг-преднизолон

Vc - винкристин

Rb -рубомицин

Ага-С - цитозин-арабинозид

6-МР - 6-меркаптопурин

Mtx - метотрексат

CCR - полная продолжительная ремиссия (complete continues remission)

CCSG - Children Cancer Study Group

POG - Pediatric Oncology Group

StJCRH - St. Jude Children's Research Hospital

DFCI - Dana-Farber Cancer Institute