Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности функционального состояния коры надпочечников у пациенток с синдромом поликистозных яичников

На правах рукописи

Богуславская Дарья Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО состояния КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ яичников

14.00 01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2008

003171586

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Линева Ольга Игоревна

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Целкович Людмила Савельевна

доктор медицинских наук,

профессор Попов Александр Анатольевич

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Казанская государственная академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 2008 года в ^^

часов на заседании диссертационного совета Д 208 085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443079, г Самара, проспект К Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443001, г Самара, ул Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан 2008

года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук ^ С.Н. Черкасов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), затрагивающий от 4 до 12% женской популяции фертильного возраста (Беляков Н А , 2005), является одной из наиболее распространенных эндокринопатий Частота встречаемости и степень выраженности его клинических проявлений варьируют среди различных этнических групп (Goodaizi М , 2005) По данным Population Reference Bureau, в мире около 105 миллионов женщин страдают СПКЯ, и число их неуклонно растет Синдром является ведущей причиной ановуляторного бесплодия, а также связан с высоким риском развития сахарного диабета Птипа и кардиоваскулярной патологии Вместе с тем до настоящего времени его этиология неизвестна

Систематический анализ 527 исследований, опубликованных в MEDLINE за период 1980-2005 гг , свидетельствует о том, что у женщин с СПКЯ наиболее универсальным клиническим признаком синдрома является избыток андрогенов (Azziz R, 2006) Несмотря на то, что исследования последних лет рассматривают инсулинрезистентность как основной этиологический фактор СПКЯ, ее нельзя считать абсолютно характерной для данного заболевания, ведь только у части женщин с нарушенной чувствительностью к инсулину развивается синдром поликистозных яичников Напротив, клиническая или субклиническая гиперандрогения является основополагающим признаком синдрома При этом секреция овариальных стероидов подвержена воздействию многочисленных факторов, включающих ожирение, ановуляцию, гиперинсулинемию (Калинкина ОБ, 1998, Legro R, 2008), в то время как на надпочечниковый стероидогенез воздействие экстраадренальных факторов ограничено В связи с этим изучение патологии синтеза андрогенов in vivo дает наиболее валидные результаты при исследовании именно надпочечниковых фракций

При СПКЯ нарушение секреции надпочечниковых стероидов может играть первичную роль, провоцируя последующее развитие овариальной гиперандрогении (Гончаров Н П 2004, Линева О И , 2006, Yen S , 1980, Goodaizi М, 2008) Было выявлено, что наследственные факторы играют существенную роль в регуляции уровня циркулирующих надпочечниковых андрогенов (Azziz R , 2006, Yildiz В, 2007) В последние годы ведутся исследования нарушений метаболизма глюко корт i iko идо в у пациенток с СПКЯ (Tsilchorozidou Т, 2003, Stewart Р, 2007)

Однако до настоящего времени механизмы патофизиологического взаимодействия глюкокортикоидов, андрогенов коры надпочечников и овариальных стероидов недостаточно изучены, а имеющиеся данные крайне противоречивы При этом характер базальной секреции андрогенов, а также ответ коры надпочечников на стимуляцию АКТГ может определять тактику назначения глюкокортикоидов и выбор схем для индукции овуляции у пациенток с СПКЯ (КопёоЬУ, 1999)

Вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило теоретической основой для проведения настоящих исследований

Цель исследования. Определить роль адренокортикальной дисфункции в патогенезе и клинической картине СПКЯ с последующей разработкой и огтгим изацией алгоритма диагностики

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить особенности клинического течения и дифференциальной диагностики СПКЯ по Самарскому региону, выявить потенциальные клинические признаки адренокортикальной дисфункции у пациенток с данным синдромом

2 Оценить характер базальной секреции андрогенов коры надпочечников, глюкокортикоидов и их предшественников у пациенток с СПКЯ

3 Исследовать особенности секреции глюкокортикоидов и их предшественников на фоне стимуляции АКТГ

4 Определить наличие и характер взаимосвязи уровней базальной секреции андрогенов и стимулированной секреции глюкокортикоидов и их предшественников

5 Выделить клинические подгруппы из числа пациенток с СПКЯ в зависимости от полученных данных

6 Разработать и внедрить в практику алгоритм диагностики СПКЯ с учетом роли функции надпочечников в патогенезе данного заболевания

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

- Впервые выявлены особенности течения СПКЯ у женщин, проживающих в Самарском регионе

- Доказана базальная гиперсекреция глюкокортикоидов у пациенток с СПКЯ

- Впервые найдены корреляционные и бимодальные связи базальных уровней андрогенов и функции коры надпочечников на фоне стимуляции АКТГ

- Выделены подгруппы пациенток с надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией, формируемые в зависимости от ответа коры надпочечников на стимуляцию кортикотропином

- Установлена роль особенностей функционального состояния коры надпочечников в патогенезе СПКЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

- Для выделения подгрупп пациенток с надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией в клиническую практику внедрена схема стимуляции коры надпочечников путем внутримышечного введения рекомбинантного АКТГ

- В практическое здравоохранение внедрена модифицированная шкала Ферримана-Голлвея (Hatch R, 1981), позволяющая оптимизировать диагностику гирсутизма у пациенток с СПКЯ

- Доказана целесообразность определения региональных норм концентрации андрогенов в сыворотке крови

- Разработан и внедрен в практику клинический протокол ведения пациенток с СПКЯ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Синдром поликистозных яичников у женщин, проживающих в Самарской области, имеет региональные особенности клинического течения заболевания

2 Функциональное состояние коры надпочечников у больных с СПКЯ характеризуется генерализованной базальной гиперсекрецией и наличием корреляционных и бимодальных связей с циркулирующим и ацдрогенами

3 Проведение длительной стимуляции коры надпочечников рекомбинангным АКТГ является информативным методом для формирования клинических подгрупп

4 Функциональное состояние коры шдпочечников играет существенную роль в патогенезе развития СПКЯ, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областной научно-практической конференции «Патология полового созревания, методы диагностики и пути коррекции» (Самара, 2006), на 89-м ежегодном Конгрессе Международного эндокринологического общества в рамках конференции Международного общества по изучению авдрогензависимых заболеваний (Торонто, 2007), на XVII конференции Российской ассоциации репродукции человека (Казань, 2007), а также на межрегиональном практическом тренинге «Андрогензависимые заболевания в акушерской и гинеколог теской практике» (Самара, 2007), на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2008)

Личный вклад автора. Автором лично производилось клиническое обследование 132 женщин с подозрением на СГЖЯ, обследование 95 женщин контрольной группы осуществлялось совместно с врачами ОАО «Медицинская компания ИДК» с использованием клинических, функциональных и инструментальных методик Для регистрации данных, полученных в ходе обследования, разработана и апробирована специализированная анкета, позволяющая оптимизировать алгоритм диагностики СГЖЯ Статистическая и графическая обработка полученных результатов также осуществлялась лично автором

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Материалы диссертации и вытекающие из них рекомендации по стимуляции коры надпочечников с использованием внутримышечного введения рекомбинангного АКТГ «Бупасйгеп ОероЬ> для дифференциальной диагностики СГЖЯ с неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, а также для выделения подгрупп пациенток с надпочечниковой и овариальной гиперавдрогенией в составе самого синдрома внедрены в лечебно-диагностический процесс ОАО «Медицинская компания ИДК» Применяются они также в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» Клинический протокол по диагностике и

лечению СПКЯ внедрен в практику лечебных учреждений гг Самары и Тольятти. Подготовленное автором и изданное пособие по данной тематике используется врачами общеклинической сети при работе с пациентками, страдающими СПКЯ.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них одна статья - в журнале, рекомендованном ВАК РФ (Российский вестник акушера-гинеколога), и на международном уровне (Материалы конференции Androgen Excess Society in conjunction with the Endocrine Society 89th Annual Meeting)

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержи 207 литературных источников (56 отечественных, 151 иностранный), включает 31 таблицу, 32 рисунка и два приложения

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал, методы и объем исследования

Для выполнения данной работы было проведено проспективное исследование в течение 2005-2007 гг на базе лечебно-диагностического учреждения ОАО «Медицинская компания ИДК» г Самары (клиническая база кафедры акушерства и гинекологи ИПО СамГМУ) Учетными документами служили амбулаторные карты и специализированные анкеты Под наблюдением находились 227 женщин репродуктивного возраста (16-39 лет), из них 132 женщины проходили динамическое обследование по поводу нарушений менструального цикла и/или гиперандрогении (основная группа), и 95 здоровых женщин составили группу контроля

Для изучения особенностей течения заболевания в основной группе был проведен сравнительный анализ полученных нами данных с данным и литературы по распространенности (НОМЦ, ОД, ПКЯ, ГА, Г) и степени выраженности (Г) основных симптомов СПКЯ в других популяционных группах (США, Италия, Япония) (Carmina Е et ai., 1992, Tnvax В , Azziz R, 2007)

Критерием включения обследуемых в основную группу служило наличие верифицированного синдрома поликисюзных яичников (СПКЯ) Диагноз

ставился на основании классификации Европейской ассоциации репродукции человека (ESHRE) и эмбриологии и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), Роттердам 2003, включающей два из следующих трех признаков: 1)гиперандрогенемия и/или гирсутизм,2)овуляторная дисфункция, 3) поликистозная структура яичников по УЗИ (при исключении сходных нозологий, в частности гиперпролактинемии, гипотиреоза, гипогонадотропных состояний, неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдрома и болезни Иценко-Кушинга) В процессе обследования из основной группы были исключены 16 женщин в связи с выявлением сопутствующих эндокринопатий

Отбор женщин в контрольную группу основывался на следующих критериях регулярный менструальный цикл длительностью 26-32 дня, отсутствие гирсуткзма (количество баллов по модифицированной шкале Ферримана-Голлвея менее 6), нормальная структура яичников по результатам ультразвукового исследования

Группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, этнической и национальной принадлежности, региону проживания, семейному статусу, профессиональной принадлежности В исследование не включались женщины моложе 16 лет и старше 40 лет, перенесшие гистерэктомию и\или оваркэктомию, а также лииа, получавшие терапию стероидными гормонами в течение 3-х месяцев до настоящего исследования

В процессе исследования собирался стандартный гинекологический и эндокринологический анамнез с учетом следующих параметров особенностей внутриутробного развития, характера течения пубертата сроков наступления пубархе, метрхе, начала развития молочных желез, наличия связи манифестации клинической картины СПКЯ с воздействием стрессовых факторов (как физиологических, так и морбидных); семейного анамнеза и структуры наследственности до родственников второго звена и сибсов пробанда

Гинекологическое исследование осуществлялось по общепринятой методике для исключения сопутствующей патологии Наличие роста терминальных волос по мужскому типу оценивалось полуколичественным методом с использованием модифицированной шкалы Ферримана - Голлвея (Hatch R, 1981) в 9 андрогекзависимых областях тела Наличие гирсутизма определялось при значении гирсутного числа > 6 Наличие акго оценивалось по степени тяжести (Г-IV) Индекс массы тела подсчигывался по формуле вес.

кг\рост, м3. Прогаводилась оценка наличия и характера кожных стрий и нигровдного акангоза в различных областях тела

Для определения структуры яичников все женщины проходили ультразвуковое исследование малого таза Исследование проводилось с использованием трансвагинального доступа преимущественно на аппарате Logic 200 (General Hectric, США) с частотой датчика 6,5 МГц Наличие или отсутствие ПКЯ оценивалось согласно сонографическим критериям ESHRE/ASRM, Роттердам, 2003

Биохимические исследования (инсулин, глюкоза, липидный спектр) осуществлялись по общепринятым методикам

У пациенток основной группы проводился анализ образцов сыворотки крови на концентрацию нижеперечисленных гормонов с соблюдением общепринятых стандартов гормонального исследования и учетом дня менструального цикла и суточного ритма. Исследование уровней л юте цитирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролакгина (ПРЛ), общего дигидроэпиацдростерона сульфата (ДЭЕАС), кортизола (F), прогестерона (Р4) выполнялось на иммунохемшпоменисцеотном анализаторе «Immulite» (Siemens), уровень тиреогропного гормона (ТТТ), общего тестостерона (Т) исследовался на автоматизированной системе «Architect» (Abbott), а уровень 17 гцдроксипрогестерона (17-НР) определялся путем проведения иммунофермеотного анализа с использованием реактивов фирмы «Dig», США В случае использования пациентками других тест-систем данные учитывались, но не использовались для сравнения

Недостаточность лютеиновой фазы у регулярно менструирующих женщин определялась по результатам гистологического исследования аспирата эндометрия во II фазу цикла при несоответствии морфологической картины дню менструального цикла

Стимуляция коры надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ) производилась 51 женщине основной группы и 20 контрольной Исследование осуществлялось в 1-ю фазу менструального цикла, супрессия дексаметазоном перед стимуляцией не проводилась с целью достоверного определения базального уровня стероидов У пациенток обеих групп с 7 30 до 8 00 натощак в 1-ю фазу менструального цикла осуществлялся забор крови для исследования базального

s

уровня горюнов (кортизол, 17-НР, общий тестостерон, ДЭАС), далее в 8 00 утра вводилась 1 ампула препарата «Synacten Depot» 1мг\ш внутримышечно в область плеча. Через 9 часов (пиювая концентрация) производился повторный забор крови для исследования уровней 17-НР, гортизола (Дфинян ЭР , 1997) В случае повышения концентрации 17-НР на фоне стимуляции «Synacten Depot» более 30 нмоль/п (Grunwald К, 1990, Peterson М, 1992, Speiser Р, 2003) женщины исключались из исследования в связи с выявлением у них неклассичесюй формы врожденной дисфункции юры надпочечников Схема дизайна исследования представленанарисунке 1

Были выполнены следующие статистические анализы стандартный описательный, дисперсионный (двусторонний критерий Стьюдента), непараметрический для оценки различия групп (фитерии: U-критерий Манна-Уитни), корреляционный (метод ранговой иэрреляции Спирмена, rs), таблицы сопряженности (критерий ■£ с поправкой Йетса), кластерный анализ (метод бинарного разделения)

При определении необходимою объема исследуемой совокупности использовали формулу (1) с известным числом наблюдений в генеральной совокупности

- p*q*t2*N

П= A2*N+pxqxt2 (1)

где п - минимальная численность выборочной совокупности, р — показатель вероятности встречаемости изучаемого явления, q - альтернативная вероятность; t - коэффициент надежности; Д - предельная ошибка показателя выборочной coBoiynHocTH.N- численность генеральной сово^пносга

Оценка нормальности распределений производилась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова / Лиллифора, Шапиро-Уилкса Выраженность корреляционной зависимости оценивалась по следующим критериям' г<0,29 -связь слабая, 03<г<0,49 - связь умеренная, 0,5<г<1 - связь тесная (Pallant J, 2006) Достоверность статистической значимости различий, уровней значимости и достоверность корреляционных коэффициентов принималась при р<0,05 Обработка данньк осуществлялась с использованием статистического пакета «SPSS for Wmdiws», версии 15 0, а также «Statistica 6,0»

АНАМНЕЗ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ ОСМОТР УЗИ ИССЛЕДОВАНИЕ

/

отсутствие гинекологической патологии и выявлено наличие 2х из Зх симптомов

1) регулярный менструальный цикл 26-35 дней, 1) менструальная дисфункция с ановуляцией,

2) гирсутизм по модифицированной шкале Ф-Г<6, 2) гирсутизм по модифицированной шкале Ф-Г>в,

3) нормальная структура яичников по УЗИ 3) поликистозная морфология по УЗИ

16 женщин ¡исключены из исследования \ Выявлены 1) гипотиреоз <л=3), 2) гипогонадотропный гилогонадизм (п~2), 3) неклассическая форма ВДКН (п=11),

дообследование

1) для исключения гиперпролактинемии, гипотиреоза, ВДКН, неклассической формы, синдрома и болезни Иценко- Кушинга,

2) оценка биохимическое гиперандрогении

дообследование 1)ои,енка I

биохимической гиперандрогении

сравнение клинических

данных ■>. ____

|п=20 п=бГу

АКТГ СТИМУЛЯЦИЯ

п=5ТТ~

£¡=20

сравнение лабораторных данных

Рис 1 Схема дизайна исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности дифференциальной диагностики сшщрома. СПКЯ является диагнозом исключения других эвдокринопатий, вызывающих гипернандрогению и/или олигоовуляцию П типа по ВОЗ После проведения клинического и гормонального исследования на основании показателей базальных уровней концентрации гонадотропинов и I'll нами из обследуемой группы (п=132) были исключены 5 женщин у 3 (2,26%) был выявлен гипотиреоз, у 2 (1,5%) -гипоталамическая аменорея Распространенность данных заболеваний не отличалась от среднестатистических данных (Laisen Р et al, 2003) После стимуляции надпочечников кортикотропином, проведенной 62 пациенткам с клинической картиной СПКЯ, мы исключили из исследования еще II (17,7%) женщин в связи с выявленной не классической формой ВДКН, частота встречаемости которой превысила ожидаемые показатели (10% среди женщин с гиперавдрогенией) Это имеет важную практическую значимость, так как свидетельствует о высокой распространенности данной патологии в самарской популяции и ставит вопрос о необходимости организации ПЦР диагностики мутаций по гену CYP 21 с последующей селекцией пациенток на пренатальную диагностику и терапию

Особенности клинического течения синдрома. Для изучения особенностей течения СПКЯ в локальной популяции и обеспечения адекватной повторяемости эксперимента была проведена классификация клинических подгрупп пациенток с СПКЯ согласно рекомендациям Общества по изучению андрогензависимых заболеваний (AES) от 2006 г, критериям Национального института здоровья США (NM, 1991) и критериям ESHRE7ASRM, 2003 (табл 1)

Табчпца1

Распространенность клинических фенотипов СПКЯ н их соотношение с различными классификациями

КЛИНИЧЕСКИЕ — ПРИЗНАКИ КЛАС С11ФПКАЩ1Я СПКЯ ФЕНОТППЫ (%)

24,1 21,1 12,9 38,9

Овуляторная дисфункция (ОД) N \ \

Пошкистозная морфология (ПКЯ) \' V V

гнперлндрогенемия (ГА) / Гирсутнзм (Г) \' \ V

NIH199» \ \

ESHRE/ASRM 2003 V V V i V

AES 2006 \ \

К «классическим фенотипам» были отнесены подгруппы женщин с наличием гирсутизма и/или гиперандрогенемии и овуляторной дисфункцией. Термином «стертые формы» мы обозначили течение заболевания, характеризующееся только НОМЦ и поликистозной морфологией по УЗИ. На основании полученных данных распространенность «стертых форм» составила 38,9% случаев, «классическая» манифестация синдрома-61,1%

Для выяснения причины относительно высокой частоты встречаемости стертых форм заболевания нами был произведен сравнительный анализ течения и/или степени выраженности основных клинических симптомов по классификации Е$НКЕУА8КМ (НОМЦ, ОД, ПКЯ, ГА, Г), атакже сопутствующих им осложнений с данными других популяций с СПКЯ (Тпуах В., кгш. И... 2007) (рис. 2), а также с группой контроля.

* критерий yZ i> 0.05: критерий у2 р 0.01

основная группа

среднестатистические

лопуляционкые

данные

(Triva* S-. Azziz R.. 2007)

НОМЦ ПКЯ

Рис. 2.Частота встречаемости основных клинических признаков СПКЯ

Распространенность НОМЦ в группе пациенток с СПКЯ составила 87,1% с преобладанием олигоменореи в 79,3% случаев, что сопоставимо с данными зарубежных и отечественных авторов (Беляков H.A., 2005; Манухин И.Б., 2006), согласно которым частота нарушений цикла составляет 85-100%. Клиническими последствиями нарушений овариально-менструального цикла и олигоовуляции при СПКЯ могут являться недостаточность лютеиновой фазы, бесплодие, в некоторых случаях - невынашивание беременности. Количество спонтанных или индуцированных беременностей было значимо ниже в основной группе -25,6% по сравнению с контрольной - 71 % (х2-тест р<0,001). Бесплодие в анамнезе у женщин с СПКЯ встречалось чаще - 60,9% чем среди здоровых - 8% (х'-тест

р<0,0001). Распространенность самопроизвольного прерывания беременности была сравнима в обеих группах (х -тест р=0,48, различия недостоверны). У 12 (80%) из 15 регулярно менструирующих женщин с гиперандрогенией отличительной особенностью было наличие недостаточности лютеиновой фазы.

Сравнительная оценка наличия ПКЯ производилась только для пациенток, осмотренных трансвагинально на одном и том же ультразвуковом оборудовании. В основной группе характерная поликистозная структура была выявлена у 57 го 76 женщин (75,8%), что согласуется с данными литературы.

Среди пациенток с СПКЯ, не использовавших перманентных методов эпиляции (п=79), мы выявили наличие гирсутизма у 31 (39,2%) женщины, что было достоверно ниже (¡Лтест р<0,001) среднестатистических данных (рис. 2). Степень выраженности гирсутизма также отличалась от аналогичных показателей других этнических групп (Саптнпа Е е1 а!., 1992) (рис. 3).

Гирсутизм. балл

средний средний балл

балл среди

в группе гирсутных женщин

Рис. 3. Средний балл гирсутного числа при СПКЯ в различных этнических группах и группе контроля

Средний балл гирсутного числа в основной группе составил 4,01±4,3 (рис. 3). В подгруппе гирсутных женщин (ТС>6) средний балл составил 8,56±2,55 что является более приемлемым для проведения сравнительного анализа с популяционным и данными, которые получены с использованием классификации N111, 1990. Аналогичный показатель в группе контроля составил 1,04±1,5 балла 0-

тест р<0,0001), что отражает низкую гирсутность исследуемой популяции в целом.

В качестве дополнительного клинического признака ГА мы рассмотрели наличие акнэ. Оно было выявлено у 41 (39,4%) из 104 женщин основной группы, не применявших специализированных косметических средств, и у 18 (20,0%) из 90 здоровых добровольцев (%2-тест р<0,05). Это указывает на его диагностическую ценность в качестве вспомогательного неспецифического маркера клинической гиперандрогении при СПКЯ, что крайне важно ввиду низкой гирсутности популяции.

Биохимическая гиперандрогения, определенная по уровням общего тестостерона и ДЭАС с использованием среднестатистических референсных показателей (Ьапзеп Р., 2003), была выявлена у 50 (52%) из 96 обследованных по единой методике женщин (рис. 4) основной группы. Повышение уровня общего тестостерона наблюдалось у 25 (26,0%) пациенток при использовании референсных показателей, рекомендуемых фирмой-производителем, что было значимо ниже литературных данных (х2-тест р<0,05), однако при использовании среднестатистических нормативных показателей распространенность биохимической гиперандрогении по уровню общего тестостерона оказалась сравнимой и наблюдалась у 44 (45,8%) из 96 женщин (х2-тест р>0,05). Абсолютное повышение уровня ДЭАС у женщин с СПКЯ наблюдалось только у 12 (12,5%) из 96 женщин, обследованных на едином анализаторе. Полученные данные были достоверно ниже аналогичных показателей других популяций (рис.

Рис. 4. Распространенность биохимической гиперандрогении при СПКЯ в зависимости от вида исследуемых андрогенов

4).

О критерий-¿2 р - 0,05: * * критерий /2 р 0.01

| | основная группа

(референсные показатели фирмы производителя тест систем) Щ основная группа (стандартизированные референсные показатели)

И среднестатистические популяционные данные Птах В.. /\zziz К.. 2007)

Тсв Тоб ДЭАС

В качестве дополнительных клинических признаков СПКЯ мы рассмотрели наличие г ипоталамо-гипоф тарной дисфункции (повышение уровня ЛГ, изменение соотношения ЛГ/ФСГ), нарушений углеводного и липидного обмена у женщин основной группы

У 62 пациенток основной группы определяли уровень гонадотропинов по единой методике, что обеспечивает достоверность при сравнении их показателей. При этом у 7 (11,3%) женщин отмечалось абсолютное повышение уровня ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ более двух - у 14 (22,5%) женщин, что несколько ниже данных консенсуса ЕМШАБЯМ, 2003 Средний показатель отношения ЛГ/ФСГ в основной группе составлял 1,66±1,22

Показатели углеводного обмена и липидного спектра не имели специфических для региона особенностей Базальный уровень инсулина в основной группе составил 12,6±11,3 мМе/л Однако частота встречаемости клинического эквивалента инсулинрезистенгности - нигровдного акакгоза в группах достоверно не различалась (%2-тест р=0,48) Средний уровень холестерина составил 5,0±0,74 ммоль/л

Индекс массы тела в основной группе не отличался от группы контроля (21,9±4,2) (¡-тест р>0,05)

Особенности семейного анамнеза у пациенток с СПКЯ. Мы не выявили различий в семейном анамнезе по ССЗ и СД IIтипа среди женщин с СПКЯ и здоровых добровольцев ((-тест р>0,05) Однако наследование СД II у пациенток с СПКЯ велось преимущественно по женской линии

В группе пациенток с СПКЯ, которым была доступна полноценная информация в отношении НОМЦ у родственников до третьего звена (п=34), были выявлены нарушения цикла в 10 (29,4%) случаях по сравнению с пациентками контрольной группы (п=92), у которых отягощенный семейный анамнез имел место у 6 женщин (6,4%, критерий х2=Ю> р<0,001) Анализ распространенности гирсутизма среди родственников 34 пациенток основной группы выявил его наличие у 9 (26,5%) человек В контрольной группе (п=92) гирсутизм наблюдался у 7 (7,6%) родственников (критерий х2=6,36, р<0,05) Нами было установлено, что наследование по НОМЦ у пациенток с СПКЯ происходит преимущественно по женской линии (п=8, 23,5%), а гирсутизма (п=7, 20,5%) - по мужской, что предполагает существенную роль генетической предрасположенности к развитию данного синдрома (рис 5)

Характер наследования НОМЦ

Характер наследования гирсутизма

Отцовская Материнская Отцовская Материнская

линия линия линия линия

■ Гирсутизм у ОТЦ.Л S3 Гнрсутазм у прародителей по

ОТЦОВСКОЙ Л ПН 111-1

Ш Гирсутизм у с 11Gсоп отпца

□ Гирсутизм у мзггери

!—i Гирсутизм у прародителей по материнской линии

23,5

еНОМЦ у прародителей по отцовской линии

а НОМЦ у сибсов отца

Рис. 5. Характер наследования гирсутизма и НОМЦ в основной и контрольной группе

Клинические пршнаки адренокортикальной дисфункции. К

клиническим признакам адренокортикальной дисфункции при СПКЯ относят раннее адренархе (Ges А., 1983), которое может быть ассоциировано с низкой массой тела при рождении (Ibanez L., 1998., Gillman М., 2007), а также наличие связи клинической манифестации синдрома с препубертатным стрессом (Yen S., 1980).

Сравнительный анализ массы тела при рождении в основной и контрольной группах не выявил значимой разницы, однако у женщин с СПКЯ было обнаружено наличие относительно раннего адренархе (11,5±1,3; 12,4±1,4 соответственно) и телархе (11,1±1,5; 12,5±1,8 соответственно) по сравнению с контролем (t-тест, р! '0,05; р2<0,001). Подчеркнем, что возраст менархе в группах достоверно не различался.

Согласно нашим данным, 20 (46,5%) из 43 анкетированных женщин с СПКЯ отмечали наличие хронических стрессовых факторов в течение года до клинической манифестации синдрома, причем в 20,9% наблюдений (п=9) стресс имел связь с периодом пубертата. Психологический стресс, не связанный с пубертатным периодом, отмечался у 9,4% больных (п^1). Связь возникновения

СПКЯ с изменением массы тела, а также послеродовая манифестация синдрома встречались несколько реже (рис. 6.).

о 20

□ Стрессовый фактор не выявлен Ш Стрессовый фактор выявлен

53,5

Наличие/отсутствие стрессового фактора

НПрелубертатный стресс В Психологический стресс ^Другие факторы @ Увеличение массы тела □ Морбидный стресс 0 Роды 9.4

7,0

4.7

2.3 2.3

Тип стрессовых факторов

Рис. 6. Распространенность и характер стрессовых факторов, предшествующих клинической манифестации синдрома

Нами также была выявлена более высокая частота встречаемости кожных стрий у 33 (82,5%) из 40 детально обследованных на их наличие пациенток с СПКЯ по сравнению с контролем - 21 (52,5%) из 40 осмотренных (критерий

Х2=Ю, р<0,05).

Особенности функционального состояния коры надпочечников. Нами проведено изучение базальной и стимулированной секреции кортизола и 17 НР, а также наличия и характера их взаимосвязи с циркулирующим уровнем андрогенов у пациенток обследуемых групп.

Сравнение уровня базального кортизола (Р0) показало, что у пациенток основной группы его уровень был достоверно выше, составляя Ме 449,7 нмоль/л, чем в группе контроля, где он был равен Ме 323,0 нмоль/л (и-критерий Манна-Уитни, р<0,001). Базальный уровень 17 НР также был выше в основной группе -Ме 3,9 нмоль/л по сравнению с контролем — Ме 3,31 нмоль/л (и-критерий Манна-Уигни, р<0,05) (рис. 7 и 8).

В результате анализа базальных уровней андрогенов (ДЭАС, тестостерон) был установлен более высокий уровень ДЭАС в подгруппе пациенток с СПКЯ без надпочечниковой гиперандрогении (Ме 6180 нмоль/л) по сравнению с контролем (Ме 4860 нм оль/л) Ш-критерий Манна-Уитни, р<0,05). Что касается тестостерона, то его уровень у пациенток с синдромом поликистозных яичников (Ме 3,21

нмоль/л) также был выше, чем у здоровых женщин (И 2,09 нмоль/л), (Ц-

критерий Манна-Уитни, р<0,001).

нмоль\л нмоль\л

КОНТРОЛЬ

спкя

р«0)

Е- {0>

КОНТРОЛЬ

спкя

10,00 8,00

I

11 НР (0)

1? НР (0)

Рис. 7. Уровни банального кортизола в контрольной и основной группе (Л-критерий Манна -Уптни р<0,001)

Рис. 8. Уровни банального 17 НР в контрольной н основной группе (11-критерий Манна-Уитни р<0,005)

Сравнительный анализ сталированных уровней кортизола в основной (М, 1263 нмоль/л) и контрольной группе (М: 1197 нмоль/л) не выявил существенных различий между группами (и-критерий Манна-Уитни р=0,13). После 9 часов стимуляции АКТГ уровни 17 НР также оказались сопоставимы (И 18,2 нмоль/л, И 18,7нмоль/л соответственно;и-1фитфий Манна-Уитни,р=031)(рис.9 и 10). нмоль\л нмоль\л

КОНТРОЛЬ

2090,00"

uoo.ee-

16»»,0«

1290,00" т

1000,00 " Ж

»00,ое - ■2Я

400,00 _ I

Р (94)

СПКЯ

Р (9ч)

КОНТРОЛЬ

17НР (9ч)

_СПКЯ

17НР (9ч)

Рис.9. Уровни стимулированного Ж Рис.10. Уровни стимулированного 17НР в основной и контрольной группе в основной и контрольной группе (11-критерий Манна-Уитни р=0ДЗ) (1т-крнтернй Манна-Уитнн р=0,31)

При анализе показателей изменения уровня кортизола (ДБ) и 17 НР (Д17

НР) на фоне стимуляции в основной и контрольной группах Р^-Бо, рассчитанного

как разница между базальными и стимулированными уровнями гормонов, нами не установлены достоверные различия между группами (11-кригерий Манга-Уигни, р=0,7 и р=0,8 соответственно).

Исследовав наличие и характер взаимосвязи между циркулирующими уровнями андрогенов (Т, ДЭАС) у пациенток с СПКЯ и реакцией коры надпочечников на введение АКТГ, мы получили умеренную корреляцию базального уровня ДЭАС и 17НР9ч (г=-0,3, р<0,05), которая носила негативный характер (рис 11)

нмольш

и «о- *

« оо" V■ ■ I . 1 «1

а гН 8 О»" ■ ■ - V ■ ■ 1 ■ " ^ а в0*6«

•ДО $600 01 1М11И I имдо МЮМО

ДЭАС (0)

Рис 11 Корреляция уровней ДЭАС0 и 17НР,.„ после стимуляции .АКТГ (1—-0,3, р<0,05)

При сопоставлении базального уровня тестостерона (То) как со стимулированным уровнем кортизола (Р9ч) (г=0,01, р=0,95), так и с уровнем 17 НР (17НР9ч) (г=0,1, р=0,2), мы не зарегистрировали наличия линейной связи Однако проведенный кластерный анализ выявил 3 интервала базального уровня кортизола, достоверно различающихся между собой по уровню Т0 При построении графиков медиан (рис 12 и 13) было установлено, что взаимосвязь тестостерон с кортизолом на фоне стимуляции (Р9ч) и с ПНР (17 НР9ч) носит бимодальный характер При этом максимальные значения Т0 приходятся на «низкий» и «высокий» ответ коры надпочечников

Кроме того, была выявлена корреляция уровня ЛГ и базального кортизола в подгруппе пациенток с «низким» ответом кортизола на стимуляцию (<1557 нмоль/л) (гЮ,5, р<0,05), что свидетельствует о наличии в этой группе пациенток преимущественно функциональной овариальной гиперандрогении

ПМО.и» -1

Рис. 12. Характер взаимоотношения л ровней ба шыюго Т с 17НР 9ч Пнтервдлы: <20.2;20.2-24 б,>24.6 нмочь/т

Рис 13. Характер взапмоотнощеши л ровней ба мльного Тер 9ч. Интервалы < 1557,1557-1776;>1776 нмоль/л

Следовательно, у пациенток с СПКЯ мы выделяем следующие особенности функционального состояния коры надпочечников

1) базальную гиперфункцию коры надпочечников, выражающуюся в абсолютной или относительной гиперпродукции кортикостероидов (Р), надпочечниковых андрогенов (ЦЭАС) и их предшественников (17 НР),

2)сравнимую с контролем секрецию Р и 17 НР коры надпочечников в ответ на стимуляцию АКТГ, которая может свидетельствовать о наличии компенсированной субклинической недостаточности коры надпочечников выражающейся в сопоставимом ответе на стимуляцию у группы с СПКЯ с контролем за счет базальной гиперпродукции стероидов,

3) наличие зависимости уровня циркулирующих андрогенов (ДЭАС, Т) от функции надпочечников При этом отношение уровня базального ДЭАС к концентрации 17 НР на фоне стимуляции носит характер негативной линейной корреляции, для базального тестостерона и кортюола на фоне стимуляции выявлен бимодальный тип зависимости,

4) связь уровня концентрации ЛГ и базального кортгаола у подгруппы пациенток с «низким» ответом на стимуляцию, это предполагает наличие функциональной овариальной гиперандрогении у данной подгруппы и делает возможным выделение подгрупп женщин с овариальной, надпочечниковой гиперандрогенией, а также «стертых» клинических форм синдрома в зависимости от уровня коргизола на фоне стимуляции.

АНАМНЕЗ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ ОСМОТР УЗИ ИССЛЕДОВАНИЕ

•Особенности течения пубертата, семейный анамнез по ГА и НОМЦ, оценка наличия стрий

выявлено наличие 2хиэ Зх симптомов

1) менструальная дисфункция с ановуляцией,

2) гирсутизм по модифицированной шкале Ф~Г>6,

3) поликистозная морфология по УЗИ * Оценка наличия и степени акнэ

дообследование

1) для исключения гиперпролактинемии, гипотиреоза, ВДКН, неклассической формы, синдрома и болезни И ценно- Кушинга,

2) оценка биохимической гиперандрогении

"с учетом референсных показателей популяции * исследование прогестерона во Ню фазу у пациентов с регулярном циклом

ПЦР диагностика СУР 21

АКТГСТИМУЛЯЦИЯ

Р<1557 нмоль/л , Я1557 - 1776нмоль/л , , Р>1776 нмоль/л

Ведущий синдром Функциональная овариальная гиперандрогения «Стертые» формы Ведущий синдром Надлочечниковая гиперандрогения

Рис 14 Алгоритм дифференциальной диагностики неклассической формы ВДКН и различных видов гиперандрогении при СПКЯ

Полученные нами данные ставят вопрос о первичном нарушения метаболизма кортизола на гипоталамическом уровне у женщин с функциональной овариальной гиперавдрогенией с возможным вовлечением рецепторов КГРГ, опосредованном влиянии на ГнРГ с изменением частоты и амплитуды его пульсации, ведущим к гиперсекреции ЛГ

Данное исследование подтверждает, что дисфункция и\или дисрегуляция синтеза глкжокортикоидов и андрогенов коры надпочечников может являться причиной как надпочечниковой, так и овариальной гиперандрогении и играть значимую роль в патогенезе данного синдрома Такая трактовка функциональной роли коры надпочечников в патогенезе СПКЯ диктует необходимость оптимизации диагностического алгоритма и коррекции проводимой гормональной терапии Алгоритм дифференциальной диагностики неклассической формы ВДКН и различных видов гиперандрогении при СПКЯ представлен на рисунке 14 Внедрение данного алгоритма в клиническую практику будет способствовать улучшению дифференциальной диагностики СПКЯ, повышению выявляемое™ неклассической формы ВДКН (17,7% случаев) с последующей селекцией на пренатальную диагностику и терапию Кроме того, предоставляется реальная возможность формирования дифференцированного подхода к назначению кортикостероидов для лечения нарушений менструальной функции и бесплодия у данной группы пациенток Оптимизация диагностики способствовала наступлению спонтанной беременности у 4-6% женщин на цикл, при индукции овуляции - у 11-22,9% а при использовании ВРТ (в случае наличия дополнительных факторов мужского, трубного и т д) - у 43,6% пациенток

ВЫВОДЫ

1 К особенностям клинического течения СПКЯ у женщин, проживающих в Самарском регионе, можно отнести наличие «стертых» форм (38,9%), низкую распространенность гирсутизма (39,2%), гиперандрогенемии (52%), недостаточность лютеиновой фазы у 12 (80%) из 15 регулярно менструирующих женщин с гиперандрогенией, нормальный индекс массы тела (21,9±4,2), наличие отягощенного семейного анамнеза, ассоциированного с нарушениями менструального цикла (29,4%) и гирсутнзмом (26,5%), относительно раннее адренархе (11,5±1,3) и телархе (11,1±1,5) по сравнению с контролем (12,4±1,4, 12,5±1,8 соответственно, р1<0,05, р2<0,001), относительное превалирование

кожных стрий (82,5%, р<0,05), а также наличие связи клинической манифестации синдрома со стрессовыми факторами (47,0%)

2 Назальная секреция авдрогенов коры надпочечников у пациенток с СПКЯ носит характер абсолютной или относительной гиперандрогении по сравнению с контролем (р<0,05), базальная секреция глюкокортикоидов проявляется в виде относительного гиперкортицизма (р<0,001), что свидетельствует о генерализованной базальной гиперфункции коры надпочечников

3. Секреция кортизола и 17-гидроксипрогестерона на фоне стимуляции АКТГ у больных с синдромом поликистозных яичников сопоставима с таковой у здоровых женщин (р>0,05 в обоих случаях)

4. Установлена взаимосвязь стимулированных уровней глюкокортикоидов и/или их предшественников и базальных уровней андрогенов При этом отношение с ДЭАС носиг характер умеренной негативной линейной корреляции (г=-0,3, р<0,05), а с тестостероном - бимодальный характер

5 Среди пациенток с СПКЯ выявлено наличие трех подгрупп с надпочечниковой (19,6%) и овариальной гиперандрогенией (58,8%), а также «стертых» форм синдрома (21,6%) в зависимости от уровня кортизола на фоне стимуляции АКТГ

6 Разработанный алгоритм диагностического поиска с учетом особенностей функционального состояния коры надпочечников при синдроме ГЖЯ позволяет дифференцированно подходить к выработке врачебной тактики с достаточно высокой клинической эффективностью

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В связи с низкой гирсутностью пациенток с СПКЯ в Самарском регионе рекомендовано использование в клинической практике модифицированной шкалы Ферримана-Голлвея для полуколичественной оценки гирсутизма

2. С целью оптимизации диагностики биохимической гиперандрогении у больных с СПКЯ в связи с низкой распространенностью гиперандрогенемии необходимо проводить определение популяционных норм андрогенов для каждой лаборатории, работая с тщательно отобранной контрольной группой. Лабораторные исследования должны проводиться не прямым и методам и детекции стероидов (экстракция и хроматография) с последующим радиоиммунным анализом или масс-спектрометрией согласно рекомендации Международного

эндокринологического сообщества, 2007 При невозможности выполнения данных рекомендаций можно использовать референсные нормативы для тестостерона и ДЭАС, указанные для европеоидной расы в фундаментальных клинических руководствах

3 Учитывая повышенную распространенность неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, рекомендовано использовать АКТГ-стимуляционный тест для пациенток с гиперандрогенией и\шш олигоменореей при минимальных повышениях базального уровня 17 HP При повышении уровня 17 гидроксипрогестерона на фоне стимуляции более 30 нмоль\л показано определять мутации СУР 21 как у женщины, так п у ее супруга для последующей селекции на пренатальную диагностику или терапию

4 Для оптимизации и дифференцированного подхода к лечению пациенток следует внедрить разработанный нами алгоритм диагностики СПКЯ в клиническую практику

5 Для улучшения информированности пациенток с СПКЯ о прогнозе течения заболевания и возможных отдаленных осложнений рекомендуется использовать разработанное нами пособие, при реализации общеобразовательных программ и проведения школ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Богуславская ДВ Эффективность лечения методами вспомогательных репродукций в зависимости от возраста // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ИПО -Самара ГУСО«Перспектива», 2003 -С 25

2 Богуславская Д В , Линева О И, Маслова С Э , Тугушев М Т, Вершинин И В , Azziz R Adrenal response to 9-hour ACTH stimulation in oligomenorrhea women bimodal relationship to circulating androgens // Материалы конференции «Androgen Excess Society in conjunction with the Endocnne Society 89lh Annual Meeting» - Торонто, 2007 -С 28

3 Линева О И, Пекарев В А, Кузичкина НБ , Богуславская Д В , Маслова СЭ Клинический опыт коррекции недостаточности люгеиновой фазы утрожестаноч // Российский вестник акушера-гинеколога - 2007 - №6 - С 6568

4 Богуславская ДВ , Маслова СЭ Субклиническая адренокортикальная дисфункция у пациентов с олигоменореей базальный статус и реакция на

стимуляцию с рекомбинангным АКТГ // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии ИГО.-Самара ГУСО «Перспектива», 2008. - С 271-272

5 Богуславская Д В, Алешина Ю В Сравнительная характеристика фенотипов СПКЯ в свете метаболических, репродуктивных осложнений и индекса массы тела // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кафедры акушерства и гинекологии НПО - Самара-ГУСО «Перспектива», 2008 -С 273-277.

6 Богуславская ДВ, Маслова СЭ Синдром поликистозных яичников Пособие для врачей общей практики - Самара Алфавит, 2008 -46 с

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

Г - гирсутгом

ГА - гиперандрогснем ия

ДЭАС - дигидроэпиандростерон сульфат

ИМТ - индекс массы тела

КТРГ - кортикотропин релиз инг гормон

ЛГ - лкггеинизирующий гормон

НОМЦ - нарушение овариально-менструального цикла

ПКЯ - поликистозные яичники

СПКЯ -синдром поликистозных яичников

Т - тестостерон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

АЕ5 - Международное общество по изучению андрогензависимых заболеваний

АБЯМ - Американская ассоциация репродуктивной медицины

СУР 21 - ген, кодирующий 21 -гидроксилазу

Е5Ш1Е - Европейская ассоциация репродуктивной медицины и

эмбриологии

И - кортизол

NIH - Национальный институт здоровья США

ПНР - 17-гидроксипрогестерон

БОГУСЛАВСКАЯ ДАРЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО состояния КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Подписано в печать 22 05 2008 Формат 60x84 1/32 Бумага офсетная Тираж ПО экз Заказ №301

ООО «ИНСОМА-ПРЕСС» 443011, г Самара, ул Советской Армии, 217, тз 3