Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-лабораторные варианты синдрома гиперандрогении у детей и подростков

На правах-рукориси

БАРАШЕВА ОЛЬГА ВАСИЛЬЕВНА

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ВАРИАНТЫ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДНИ 2012

Санкт-Петербург

2012

005056625

005056625

Работа выполнена на кафедре педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФПК и ПП Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, Шабалов Николай Павлович Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская Академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны РФ, кафедра и клиника детских болезней, заведующий

Официальные оппоненты:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Эрман Лев Владимирович, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра поликлинической педиатрии им. А.Ф. Тура, заведующий

доктор медицинских наук Комаров Евгении Константинович, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук, отделение патологии беременных, ведущий научный сотрудник

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 10 декабря 2012 г. в часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан « » ноября 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.03

доктор медицинских наук, профессор Чухловина Мария Лазаревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Все большую значимость в последние десятилетия приобретает проблема гиперандрогенных нарушений не только у женщин фертильного возраста, но и у девочек подросткового возраста и препубертатного периода.

Для определения патологического процесса, ассоциированного с избыточной секрецией андрогенов или усилением их действия в женском организме, в последнее время наибольшее распространение получил термин «синдром гиперандрогении» (СГА) (Телунц А. В., 2001; Лисс B.JL, Нагорная И.И., Николаева Л.В. и др., 2009).

Гирсутизм в сочетании с угревой сыпью, как проявление СГА у подростков, может снижать качество их жизни вплоть до глубокой депрессии (Plouffe L., 2000; Кондратенко И.В., 2001). Пубертат относят к критическому периоду в развитии женского организма, так как на его фоне генетические и средовые факторы способствуют манифестации различных нейроэндокринных синдромов (Коколина В.Ф., 2001; Уварова, 2008; Манухин И. Б., Тумилович JI. Г., Геворкян М. А., 2010). СГА вследствие серьезных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники может сопровождаться нарушением менструального цикла, невынашиванием беременности, бесплодием, патологией метаболических процессов: гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (ИР) (Burghen G.A., Givens J.R., Kitabchi А.Е., 1980; Lobo R., 1988; Пищулин A.A., Бутов A.B., Удовиченко O.B. 1999; Tsilchorozidou T., Overton С., Convway G.S. 2004; Овсянникова T.B., 2008; Brodeil L.A., Mercurio M.G., 2010). Нередко СГА является клиническим проявлением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), доля которого достигает 70% в структуре эндокринного бесплодия (Sheehan M. T., 2004; Назаренко T.А., 2005; Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М. А., 2010). Взрослые женщины, имеющие индекс массы тела более 25 кг/м2, СПКЯ, либо другие клинические проявления ИР, составляют группу риска по развитию сахарного диабета 2 типа (American Diabetes Association, 2011; Майоров А.Ю., 2011).

Причиной СГА может быть и опухолевый процесс (Waggoner W., Boots L.R., Azziz R., 1999; Соболева Е.Л., Потин В.В., Тарасова М.А., 2007). Считается, что половина андрогенпродуцирующих опухолей имеет злокачественный рост (Swingler R., Awala A., Gordon U., 2009).

Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (НКВГКН) признана наиболее частой причиной адреналовой гиперандрогении (New M., 2006; Azziz R., 2005; Соболева Е.Л., Осиновская Н.С., Баранов B.C. и др., 2006). При несвоевременной диагностике НКВГКН, гиперандрогенемия успевает оказать повреждающее действие на женскую репродуктивную систему (Каменских Я.А., Терещенко И.В., 2012). У пациенток с этим заболеванием в 25% до лечения случаются самопроизвольные аборты, вероятность которых можно в 4 и более раза снизить адекватной глюкокортикоидной терапией. (Moran С, Azziz R, Weintrob N et al. 2006; Bidet M., Bellanné-Chantelot С.,

з

Galand-Portier M., 2010; Карева М.А., 2011; Айламазян Э.К., Соболева E.JI., Потин В.В., Осиновская Н.С, 2011).

Особенности становления женской репродуктивной системы в подростковом возрасте (нерегулярные ановуляторные циклы в течение 1,5-2 лет после менархе) затрудняют оценку овариальной функции яичников и прогноз в отношении течения СГА и фертильности (Коколина В.Ф. 2001; Богданова Е.А , 2002; Carmina Е, Oberfield S.E., Lobo R.A., 2010). Тем не менее для девушек с СГА важно правильно и своевременно определить причину гиперандрогении, так как связанные с ней проблемы в фертильном возрасте весьма значимы (Уварова Е.В., 2008; Комаров Е.К., Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Добротворцева O.A., 2009).

Дебют СГА может начинаться уже до пубертата. Причиной СГА в этом возрасте может быть андогенпродуцирующая опухоль. В препубертатном возрасте к причинам гиперандрогении, проявляющейся в виде пубархе, присоединяются НКВГКН и преждевременное адренархе (ПА) (Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А., 2002; Панфилова Е.В., Карева М.А., Колесникова Г.С., Яровая И.С., 2006; Nader S., 2007; Armengaud J., Charkaluk M., Trivin С. et al., 2009). Последнее может иметь такие последствия, как функциональная овариальная гиперандрогения в подростковом возрасте и развитие СПКЯ (Rosenfield R, 2007; Ibáñez L., Díaz R, López-Bermejo A., Marcos M.V., 2009; Шилин Д.Е., 2009).

Следовательно, раннее обследование девочек и девушек с СГА помогает определить правила наблюдения и тактику лечения пациенток, имеющих риск развития нарушений со стороны репродуктивной системы.

Цель исследования:

Представить клинико-лабораторную характеристику различных форм синдрома гиперандрогении в детском и подростковом возрасте для совершенствования дифференциальной диагностики и тактики наблюдения пациенток.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту СГА у девушек.

2. Изучить структуру СГА в детском и подростковом возрасте.

3. Выявить особенности разных форм СГА в пубертатном возрасте.

4. Изучить проявления СГА в препубертатном возрасте.

5. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики СГА в подростковом возрасте.

Научная новизна

Установили распространенность СГА в пубертатном возрасте среди девушек, проживающих в Санкт-Петербурге.

Впервые в отечественной литературе представили структуру СГА в подростковом возрасте.

Выявили, что поликистоз яичников отличает от других случаев СГА повышенная частота ИР и соотношения ЛГ/ФСГ'>2 и тенденция к гипоэстрогении.

Выяснили, что особенностями преждевременного адренархе (ПА) являются ускорение костного возраста, повышение уровня андростендиона, а в части случаев общего тестостерона, и гиперинсулинемия.

Показали, что исключение НКВГКН должно быть обязательным компонентом обследования при СГА в детском и подростковом возрасте.

Практическая значимость работы

Сформулированы принципы наблюдения пациенток с яичниковой гиперандрогенией, не сопровождающейся ультрасонографическими признаками поликистоза яичников.

Обосновано назначение метформина девушкам с СПКЯ и девочкам преждевременным адренархе и гиперинсулинемией.

Подтверждено, что все девочки с клиническими проявлениями СГА нуждаются в определении базального, а при необходимости и стимулированного уровней 17-гидроксипрогестерон (17-ОНП) в крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущей причиной СГА у девушек является нарушение функции яичников, а у девочек препубертатного возраста - надпочечниковая гиперандрогенемия.

2. У девушек с неопухолевой яичниковой гиперандрогенией вне зависимости от наличия или отсутствия УЗ-признаков овариального поликистоза чаще чем при идиопатическом гирсутизме выявляют нарушение менструального цикла (НМЦ) и более высокие уровни тестостерона и андростендиона. Это позволяет рассматривать ЯГ без ультрасонографических признаков овариального поликистоза как возможный предшественник СПКЯ.

3. Инсулинорезистентность при СГА является фактором риска развития СПКЯ.

4. Повышение андростендиона и опережение костного возраста являются маркерами СГА неопухолевого генеза у девочек в препубертатном возрасте.

5. НКВГКН отличается от других неопухолевых форм СГА повышенными базальными и стимулированными уровнями 17-ОНП, а при диагностике в пубертатном периоде еще и андроидным морфотипом и опережением костного возраста.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме,

1Ж - шотеинизирующий гормон

ФСГ - фолликулостимулируклций гормон

составление программы исследования пациенток с СГА, профилактический осмотр девочек-подростков в школах; выявление лиц с СГА, работа с архивными медицинскими документами; сбор анамнестических сведений, наблюдение, обследование и лечение пациенток в условиях эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА, статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на российских и международных конгрессах: 2-й Российской научной конференции «Педиатрия из XIX из XXI век", посвященной 125-летию со дня рождения М.С.Маслова, Санкт-Петербург (2010); 10-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении», Санкт-Петербург (2011), VI Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» в ФЦСКЭ им. Алмазова, Санкт-Петербург (2011); VIII международной научно-практической конференции «Найновите научни постижения - 2012», Болгария, София (2012); VI всероссийском конгрессе эндокринологов, Москва (2012).

Внедрение в практику

Результаты исследования включены в лекционный курс и семинарские занятия для интернов, клинических ординаторов и курсантов, проходящих учебный цикл общего усовершенствования «Эндокринология детского и подросткового возраста» на кафедре педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФГПС и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

Результаты исследования внедрены в практику эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России и отделения эндокринологии и дневного стационара детской городской больницы № 19 им. К.А.Раухфуса.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в ведущих рецензируемых научных журналах, в том числе, 1 - включен в международные базы цитирования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, главы с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 23 рисунками, содержит 2 приложения. Библиографический список включает 170 источников, из которых 111 зарубежных и 59 отечественных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Контингент обследованных пациентов и объем исследования

Работа выполнена на кафедре педиатрии, эндокринологии и абилитологии ФПК и ПП ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Клиническое исследование проводили на базе эндокринологического отделения клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Гормональное обследование - в иммуноферментной лаборатории ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.

При формулировке диагноза использовали общепринятую терминологию. Синдрому гиперандрогении яичникового генеза соответствовал шифр Е28.1, СПКЯ - Е28.2 по МКБ X. Так как преждевременное адренархе у девочек является неполной формой гетеросексуального преждевременного полового развития, то диагноз шифровали по коду Е25. При диагностике неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников использовали код Е25.0. Код, соответствующий идиопатическому гирсутизму в МКБ X отсутствует.

Для верификации НКВГКН проводили АКТГ-тест (тест с синактеном) с исследованием уровней 17-ОНП, андростендиона (A4), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) через 1час и через 10-12 часов после внутримышечного введения синактена-депо (Synacthen depot, Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd, Австралия) в дозе 0,2 мг/м2, но не более 0,25 мг. Тест считали положительным, если уровень стимулированного 17-ОНП превышал 10 нг/мл (Azziz R., Dewailly D., Owerbch D., 1994; Скородок Ю.Л., Плотникова E.B., 2006; Escobar-Morreale H.F., Sanchon R., San Millan J.L., 2008)

В случаях необходимости исключения СГА опухолевого генеза проводили дексаметазоновый тест (Скородок Ю.Л., Плотникова Е.В., 2006).

Диагноз СПКЯ устанавливали на основании наличия 4 из 5 критериев, разработанных группой исследователей в области подростковой гинекологии согласно Роттердамскому консенсусу по диагностике СПКЯ у женщин фертильного возраста (The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group, 2003). Данные критерии учитывали особенности подросткового возраста и в настоящее время приняты в России для диагностики СПКЯ у девушек (Sultan С., Paris F., 2006; Carmina Е., Oberfield S.E., Lobo R.A., 2010; Кохреидзе H.A., Ульрих E.A., Кутушева Г.Ф., 2011).

1. Олигоменорея или аменорея через 2 года после менархе.

2. Клиническая гиперандрогения: выраженные акне, гирсутизм.

3. Биохимическая гиперандрогения: повышение уровня тестостерона плазмы > 50 нг/дл (1,73 нмоль/л), ЛГ/ФСГ>2.

4. ИР/гиперинсулинемия: абдоминальное ожирение, черный акантоз, нарушение толерантности к глюкозе.

5. Поликистозные яичники по данным УЗИ: увеличение овариального объема >10 см3 с признаками поликистозного изменения яичников (12 фолликулов и более, имеющих диаметр 2-9 мм, распределенных в основном по периферии с возможным уплотнением стромы и капсулы гонады).

Обследовали 103 пациентки, которые родились и выросли в Санкт-Петербурге: 62 из которых (12-18 лет) с клиническими проявлениями СГА и 41 (4-8 лет) с преждевременным пубархе. Провели профилактический осмотр 350 девушек 14-18 лет среди школьниц 8-11 классов средних общеобразовательных школ и лицеев Приморского, Невского и Калининского районов Санкт-Петербурга.

Методы исследования:

1. Клинический метод. Выраженность гирсутизма оценивали по шкале Ферримена и Голлвея (1961 г). Гирсутизмом легкой степени считали сумму баллов (гормональное число, ГЧ) 4-14, умеренной степени - 15-25, тяжелой 2636 (Шилин Д.Е., 1992). Физическое развитие оценивали по параметрическим критериям, морфотип телосложения - по соотношению обхвата талии к обхвату бедер (От/Об) и ширины плеч к ширине таза Шп/Шт). За андроидный морфотип принимали значения индексов 0т/0б>0,8; Шп/Шт>1,08. Оценка полового развития проводили по общепринятой методике Таннера (1980).

2. Гинекологический осмотр проводила детский гинеколог, доцент кафедры детской гинекологии и женской репродуктологии ФПК и ГИТ ГОУ ВПО СПбГПМА к.м.н. Зернюк А.Д.

3. Инструментальные методы. УЗИ органов малого таза, щитовидной железы и надпочечников на аппарате «Asucon Sequoia 512» (зав. кафедрой лучевой диагностики и биомедицинской визуализации ФПК и ПП ГОУ ВПО СПбГПМА, д.м.н. проф. Синельникова Е.В.)

Темпы окостенения определяли по рентгенограммам костей кисти с использованием метода Грюлиха.

4. Исследование уровней гормонов методом иммуноферментного анализа (у девушек - в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла на 3-5 день): ЛГ, ФСГ, 17-ОНП, А4, ДГЭА-С, пролактина, эстрадиола (Э2), тиреотропного гормона (ТТТ), кортизола, общего тестостерона (Т), глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС) с расчетом индекса свободных андрогенов (ИСА) по формуле ИСА=Т/ГСПС*100; иммунореактивного инсулина (ИРИ) с расчетом индекса ИР НОМА.

НОМА = (глюкоза натощак (ммоль/л) * ИРИ) / 22,5. В норме индекс НОМА = 2,0 - 4,0.

За норму диапазона верхнего и нижнего уровня гормонов были взяты параметры, определенные согласно возрасту и/или стадии полового развития по Таннеру (Берман Р.Э., Клигман P.M., Дженсон Х.Б., 2009) (Зав. лабораторией к.б.н. доцент кафедры патологической физиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвигия России Кравцова A.A.)

5. Биохимический анализ крови. При повышении уровня глюкозы > 5,6 ммоль/л и выявлении ИР проводили стандартный ОПТ.

6. Функциональные пробы с синактеном и дексаметазоном - по медицинским показаниям.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты профилактического осмотра

" При осмотре 350 девушек 14-18 лет общеобразовательных школ Приморского, Невского и Калининского районов Санкт-Петербурга выявлено 14 случаев СГА в виде гирсутизма в сочетании с нарушением менструального цикла, угревой сыпью или только в виде гирсутизма. Таким образом, распространенность СГА среди девушек Санкт-Петербурга составила 4%. При этом, 95-процентный доверительный интервал, рассчитанный с помощью точного метода Фишера, составляет от 2,2% до 6,3%.

Полученные нами результаты в сравнении с распространенностью СГА (47 %) среди девушек-подростков в Центральном Федеральном Округе России (ГНилин Д. Е., 2003) заметно не отличаются.

Результаты обследования пациенток 12-18 лет

По результатам обследования выделили 4 группы пациенток. У 3 девушек (4,9%) диагностировали НКВГКН (1-я группа). У 9 (14,5%) пациенток выявили СПКЯ (2-я группа).

У 29 девушек (46,8%) имела место функциональная яичниковая гиперандрогения (ЯГ) без УЗ-признаков поликистоза яичников (3-я группа). У 21 пациентки (33,8%) - установили диагноз идиопатический гирсутизм (ИГ) путем исключения других форм СГА (4-я группа). Структура СГА представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Структура СГА у девушек-подростков

Ведущее место в структуре СГА в подростковом возрасте занимает неопухолевая яичниковая гиперандрогения, что согласуется с данным зарубежных исследователей, занимающихся проблемой СПКЯ у подростков. Структура СГА в подростковом возрасте в России нами представлена впервые.

НКВГКН вследствие недостаточности 21-Г у девушек (1-я группа)

Средний возраст пациенток составил 14±2 лет. Рост находился в пределах 2 8Б (IV-VI дентальный коридор), у 2-х было ожирение I и II степени. Две пациентки имели андроидный морфотип. Половое развитие соответствовало IV стадии по Таннеру, менархе - в возрасте 11-13 лет (в пределах нормальных показателей). У всех обследуемых было преждевременное пубархе в анамнезе. Появление гирсутизма у 2 девочек предшествовало менархе. Выраженность гирсутизма в момент обследования соответствовала умеренной степени тяжести. У 1 девочки гирсутизм отсутствовал. Вирилизацию наружных гениталий I степени по Прадеру выявили только у 1 пациентки, не имеющей гирсутизма. У двух пациенток с ожирением отмечалась НМЦ по типу опсоменореи, по УЗИ органов малого таза у них был выявлен овариальный поликистоз, у одной из них была доказана ИР. Опережение костного возраста (КВ) у пациенток в среднем составило 3,3±0,5 лет.

При проведении гормонального обследования зарегистрировано значимое (>2 нг/мл) повышение уровней базального уровня 17-ОНП 2,9±0,4 нг/мл, что требовало в дальнейшем проведения АКТГ-теста, результат которого был положительным. Средняя концентрация стимулированного 17-ОНП составила 12,1±0,9 нг/мл. Сравнение базальных уровней 17-ОНП при различных вариантах СГА у девушек представлено на рисунке 2.

нг/мл

3 2 1 О

И 1-я го В2-япэ ИЗ-яго О4-я го

Рисунок 2. Уровни базального 17-ОНП при различных вариантах СГА

Базальный уровень 17-ОНП в 1-й группе достоверно отличается от 17-ОНП в остальных группах (р<0,05).

Все пациентки получали постоянную терапию дексаметазоном на ночь. Девушкам, которым были выявлены СПКЯ и ожирение, назначали метформин и эстроген-гестагенный препарат, содержащий в качестве антиандрогена гестаген ципотерона ацетат - Диане-35.

СПКЯ у девушек (2-я группа)

Средний возраст пациенток составил 16±1,6 лет. Рост девушек средний (IV-V центильный коридор), у 4 пациенток (44,4 %) выявили ожирение I и II степени. У 2 девушек отмечался андроидный морфотип. Половое развитие соответствовало по IV степени по Таннеру, возраст менархе в среднем (12±1,3 года) соответствовал нормальным срокам. У 6 девушек (67%) появление гирсутизма установлено в перименархеальный период, у 3 (33%) - через 2 года после менархе. В анамнезе у 2 девушек пубархе предшествовало увеличению молочных желез (изолированное пубархе). Выраженность гирсутизма соответствовала легкой и умеренной степени тяжести. У 1 пациентки выявили вирилизацию I степени по Прадеру. У 8 (88,9%) пациенток диагностировано НМЦ: у 7 (77,8%) - по типу опсоменореи, у 1 (11,1%) - вторичной аменореи. У 100%) обследуемых регистрируются отклонения по УЗИ органов малого таза по типу овариального поликистоза. КВ соответствовал паспортному.

Уровни гонадотропных гормонов и половых гормонов представлены таблице 1.

Таблица 1.

Гормон, единица измерения ЛГ, мМс/мл ФСГ, мМе/мл ЛГ ФСГ Э2, пг/мл т, нмоль/л A4, нмоль/л ДГЭАС, мкмоль/л

2-я гр. п=9 6,28 ±1,24 5,27 ±2,43 1,2 ±0,6 48,5 ±47,0 3,08± 1,72 16,21 ±9,1 8,6 ±4,83

Норма для IV стадии 0,4-11,7 1,5-11,7 не > 2 30120

Из таблицы видно, что базальные концентрации ЛГ и ФСГ у всех девушек также были в пределах нормы. Повышение ЛГ/ФСГ > 2 зафиксировали в 3 случаях (33,3%). Таким образом, нормальное соотношение ЛГ/ФСГ не исключает СПКЯ, повышенное - подтверждает. Несмотря на то, что средний уровень Э2 был в норме, медиана (31,6 пг/мл) соответствовала нижней границе возрастного диапазона, что позволяет говорить о тенденции к гипоэстрогении у этих пациенток. Уровень пролактина в среднем (381,3±94,0 мМе/л) был в пределах нормы. Выявлено повышение уровней Т и A4 в 2 раза по равнению с верхней границей нормы. ИРИ в среднем составил 21,2±3,7 мкЕд/мл, что соответствует верхней границе нормы. Нарушений углеводного обмена не выявлено. У 50 % девушек индекс НОМА был повышен, причем ИР имела место, как у пациенток с ожирением, так и без него. ТакИхМ образом, частота ИР при СПКЯ выше, чем при простом ожирении и сопоставима с таковой при MC (Махрова И.А, 2011).

В качестве медикаментозной терапии было рекомендовано: 2 девушкам без ожирения, но с ИР и НМЦ - метформин и Диане-35; 3 девушкам без ожирения, но имеющим НМЦ - Диане-35; 4 девушкам с ожирением -метформин (двоим в качестве ионотерапии, одной - в комбинации с эстроген-

гестагеновым препаратом, содержащим гестаген с антиандрогеновыми свойствами - дроспиренон; одной девушке со вторичной аменорей - в комбинации с дюфастоном).

ЯГ без овариального поликистоза у девушек (3-я группа)

Возраст пациенток был в среднем 15,9± 1,1 лет. У всех обследуемых рост был в пределах III-VI центильного коридора, у 10 (34,5 %) пациенток диагностировано ожирение I и II степени. Морфотип у всех девушек был гипоидный. Половое развитие соответствовало IV стадии по Таннеру, менархе в возрасте 12,1±1,1 лет. У 8 девочек было изолированное пубархе, у 4 -преждевременное пубархе в анамнезе. У 20 девушек (69 %) гирсутизм выявили в перименархеальный период; у 9 (31)% - через 2 года после менархе. На момент обследования гирсутизм легкой и умеренной степени тяжести. У 20 девушек (69%) диагностировано НМД, преимущественно по типу опсоменореи.

У 22 обследуемых (76%) регистрировали отклонения по УЗИ органов малого таза (мультифолликулярные яичники, фолликулярные кисты, УЗ-признаки недостаточности I или II фазы менструального цикла).

Опережение КВ констатировали у 6 девушек (20,7%), что не отличается от 2-й группы и достоверно реже, чем в 1-й группе (р<0,05).

Данные об уровне андрогенов, ГСПС и 17-ОНП и сравнение их с нормой и результатами, полученными во 2-й группе, представлены в таблицах 2 и 3. Из таблицы 2 видно, что в среднем уровень Т повышен в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, А4 - умеренно повышен, ДГЭА-С - незначительно повышен. Отмечено повышение индекса ИСА при тенденции к снижению уровня ГСПС, что согласуется с литературными данными (Rieder J., Santoro N., Cohen H.W. et al.). Достоверных отличий по уровню андрогенов и ГСПС во 2-й и 3-й группе не наблюдали. Из таблицы 3 видно, что концентрации 17-ОНП во 2-й и 3-й группе были одинаковыми, но достоверно ниже, чем в 1-й.

Средние значения ЛГ (6,29±2,84 мМе/мл), ФСГ (7,04±2,03 мМе/мл), ПРЛ (440,2± 153,1 мМе/л) и Э2 (59,47±42,8 пг/мл) в пределах нормы. Повышения соотношения ЛГ/ФСГ>2 не выявлено ни у одной девушки из 3-й группы. Среднее значение ИРИ составило 16,83±7,24 мкЕд/мл и находилось в пределах нормы. Однако у 5 девушек с ожирением было выявлено повышение ИРИ и индекса ИР НОМА (30,3±4,3 мкЕд/мл и 6,4±0,9 соответственно).

В качестве лечения пациентки получали: 5 человек с ожирением и ИР -метформин (4 - в виде монотерапии; 1-е комбинированным оральным контрацептивом (КОК), содержащим гестаген (дроспиренон); 4 девушки без ожирения - Диане-35. Двоим девушкам был назначен КОК с гестагеном, имеющим антиандрогенную направленность (диеногест). 3 пациентки для коррекции гормональных нарушений принимали Дюфастон.

ИГ у девушек (4-я группа)

Возраст пациенток составил 15,6±1,3лет. Рост средний и выше среднего (IV-VI центильный коридор), у 6 (28,5 %) девочек было ожирение. Морфотип -гиноидный. Половое развитие соответствовало IV степени по Таннеру. Менархе в среднем появилось в нормальные возрастные сроки (13±1,3 года). У 5 девушек было изолированное пубархе, у 1 - преждевременное пубархе в анамнезе. У 17 девушек (81%) появление гирсутизма отмечали в перименархеальный период, у остальных - через 2 года после менархе. Данная группа разнородна по выраженности гирсутизма: от 4 до 23 баллов. У большинства девушек менструальный цикл регулярный, у 24% - НМЦ, что соответствует популяционной распространенности (Rigon F, De Sanctis V, Bemasconi S et al., 2012). У 17 человек (81%) отклонений по УЗИ органов малого таза не выявлено. У 14 девушек имеют место мультифолликулярные яичники. KB соответствовал паспортному, что достоверно отличалось от 1-й группы (р<0,05). Уровни андрогенов, ГСПС и ИСА у девушек 2, 3 и 4 группы отражены в таблице 2.

Таблица 2.

Уровни андрогенов, ГСПС и ИСА во 2, 3 и 4 группах

Гормон, единица измерения Т, нмоль/л А4, нмоль/л ДГЭАС, мкмоль/л ИСА, % ГСПС, нмоль/л

4-я группа 1,7±0,7 10,2±4,3 7,32±3,1 8,8±5,4 23,9±14,6

2-я группа 3,08±1,72 16,21 ±9,1 8,6±4,83 12,7±9,9 35,3±23,0

3-я группа 3,22±1,03 14,6±5,5 8,9±3,9 16,6±2,3 26,6±16,0

*р 2,3-4<0,05 * *

Норма для IV стадии 0,45-2,22 2,69-8,38 1,51-6,76 0,8-11 15-120

Из таблицы видно, что средние уровни Т и ИСА у девушек 4-й группы соответствуют верхней границе нормального диапазона и достоверно ниже, чем в остальных группах. Средние уровни ГСПС - в норме. Средние концентрации 17-ОНП у пациенток 4-й группы в сравнении с другими группами и нормой отражены в таблице 3.

Таблица 3.

Уровни 17-ОНП у девушек с СГА в 1-4 группах

Гормон, единица измерения 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа Норма для IV стадии по Таннеру Р

17-ОПП, нг/мл 2,9±0,4 1,61±0,59 1,64±0,86 1,3±0,3 0,18-2,3 Р 1-2,3,4<0,05 Р 2.3-4<0,05

Значения 17-ОНП у пациенток 4-й группе были достоверно ниже (р<0,05),

чем в остальных группах. Уровни ЛГ (5,8±2,8 мМе/мл), ФСГ 5,7±1,8 (мМе/мл),

ПРЛ (399,5±276,8 мМе/л) и Э2 (56,3±14,0 пг/мл) у пациенток 4-й группы находились в пределах нормы.

Нарушений углеводного обмена не выявили. Данные по уровню ИРИ и индекса ИР НОМА в группах отражены на рисунке 3. Средние концентрации ИРИ были нормальными (15,3±6,6 мкЕд/мл). В отличие от пациенток с СПКЯ, среди девушек этой группы повышение НОМА определялось в 2-х случаях, причем при наличии ожирения.

-О- ИРИ мкМе/мл -В-НОМА

1-гр 2-я гр 3-я гр 4-я гр

Рисунок 3.Уровни ИРИ и индекса ИР НОМА при различных вариантах СГА

Медикаментозную коррекцию гиперандрогенных нарушений проводили только 1 пациентке с гирсутизмом средней степени тяжести (получала Диане-35).

Следует отметить, что уровни Т у девушек во всех группах коррелировали с выраженностью клинических проявлений СГА. Выявлена прямая корреляция средней силы между уровнем Т и ГЧ (г=0,5; р<0,01). У пациенток с НМЦ уровень Т (2,99±1,4 нмоль/л) и ИСА (14,58±8,75%) достоверно выше, чем у девушек с регулярным менструальным циклом (Т=2,26±0,93нмоль/л) (ИСА=9,29±5,5 %) (р<0,05). Уровни ДГЭА-С слабо коррелировали с ГЧ (г=0,35; р<0,05). Связи концентраций А4 с выраженностью СГА не найдено. Таким образом, Т является наиболее надежным маркером СГА.

Выявлено, что у пациенток из 3-й и 4-й групп, матери которых имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (выкидыши и аборты в анамнезе; угроза прерывания или гестоз в период настоящей беременности) достоверно чаще встречаются нарушения менструального цикла (р<0,05).

Учитывая указания в литературе на СПКЯ как фактор риска метаболического синдрома, мы оценили распространенность ожирения и ИР у девушек с СГА (таблица 4).

Таблица 4.

Частота ожирения и ИР у девушек с СГА

СПКЯ Вторичный поликистоз яичников (НКВГ'КН) ЯГ ИГ Критерий достоверности Р

Ожирение 44,4% 66,7% 34,5% 28,5% р>0,05

НОМАсредний 4,63±1,5 4,45±0,8 4,0±1,68 3,8±1,3 р>0,05

ИР в % 50% 50% 17% 10% Р |.2-3.4<0,05

При поликистозе яичников, как первичном, так и вторичном (при НКВГКН), достоверно чаще, чем при его отсутствии, встречалась ИР, даже у девочек с нормальной массой тела. Между тем, ожирение при СГА наблюдалось в 36% случаев. В связи с чем мы решили проанализировать особенности течения СГА у таких больных (таблица 5).

Таблица 5.

Сравнительная характеристика лабораторных показателей у пациенток с СГА с ожирением и нормальной массой тела.

Лабораторный показатель ИРИ, мкЕд/м.л НОМА ГСПС, нмоль/л Мочевая кислота, ммоль/л

Рожирсние-нормальная масса тела р<0,05 р<0,05 р<0,05 р<0,05

ожирение 20,0±8,5 4,7±1,7 17,9±6,7 0,26±0,05

нормальная масса тела 15,0±6,3 3,4±1,0 31,4±17,9 0Д9±0,03

У девушек с СГА и ожирением менархе (11,9± 1,2 лет) наступало достоверно раньше, чем у девочек без ожирения (12,6±1,36 лет) (р<0,05). Ожирение ассоциировано с более высоким уровнем ИРИ, НОМА и мочевой кислоты и более низким уровнем ГСПС (р<0,05).

На основании анализа полученных данных мы разработали алгоритм диагностики СГА у пациенток подросткового возраста (рисунок 4).

Алгоритм диагностики СГА у подростков

■ - ■ I этап. Ктииескаядиагностика

Подсчет «гор мональ йог о ЧНС ЛЯ» по шкале Феррямева-Голлвея | 0 4 балла Г ; Нетгирсутизма !

Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи или аменорея

шрсутшм 4> КЗ Угревая сыпь ± повышенная сапьность кожи

5-14 баллов I степени Андроидный морфотип± барифония

14-25 баллов II степени Вирилизация наружных гениталий (Г ст - гипертрофия клитора)

26- 36 баллов III степени

СГА

Рисунок 4. Алгоритм диагностики СГА у подростков

П этап. Диагностика СТА неопухолевого генеза

в 7-8 утра проба крови (17-ОНП) на 3-5 день менетр. цикла

Г ДГЭА-С < 21,5шшоль/л Т< 7 нмоль/л

АКТГтест

¿Г

17-ОНП 2 10 нг/!»ш

17-ОНП < 10 нг/мл

нквгкн

вследстшге недос т аточнос та 21- гидр окашазы

на 3-5 день мшстр цикла: ЛГ, ФСГ, Э 2, ПРЛ В любой день: ИРИ, Т, ГСПС, А4

нормальные уровни

ЛГ.ФСГ.ТТГ, т, А4, Э2, ДГЭА-С.ПРЛ ГСПС

+ регулярный

менструальный

цикл

Ф!Без

I патологии

Есть

структурные изменения в яичниках

Л

Ндиопаигческий гнрсутнзм

; ПХ чтап

Ш этап. Диагностика фушадюнааьнойшпгажовойпшерпвдрагешп!

|Т> 1,73 нмоль/л и/или |А4 ± | Э2 ТПРЛ (в 3-х пробах крови)

УЗИ органов малого таза

Синдром гиперпролактинемии

Есть структурные изменения, но без УЗ-признаков поликиетоза яичников

УЗ-прнадякнпялнкштота яичников: наличие 12 и более фолликулов до 8 им в диаметре, объем яичника болееЮ мл ±увеличение площади гипержогенной стромы >25%

Яичниковая гшкр андр ог«нмя

Если есть 4 из 5 критериев:

1. Олиго-илиаменореячерез 2годапосле менархе

Клиняческаягиперандрогения гирсутизм,выраженное акне Лабораторно подтвержденнаягиперандрогения: Т >1,73 нмоль/л йнсулинорезистентность/гиперинсулинемия Поликистоз яичников по данным УЗИ

СНЕСЯ

Рисунок 4. (Продолжение)

СТА у девочек препубертатн01 о возраста (4-8 лет)

Обследовали 41 девочку, у которых наблюдали преждевременное появление лобкового и/или аксиллярного оволосения.

Структура СГА в препубертатном возрасте

В результате обследования было выделено 2 группы пациенток. У 3 девочек (7,3%) диагностирована НКВГКН вследствие недостаточности 21-Г (1-я группа).

38 девочкам (92,7%) был установлен диагноз ПА (2-я группа).

Структура СГА в препубертатном возрасте представлена на рисунке 5.

Рисунок 5. Структура СГА у девочек препубертатного возраста

По данным литературы, частота НКВГКН среди детей с преждевременным пубархе варьирует от 4 до 8,3 % (Панфилова Е.В., Карева М.А., Колесникова Г.С., Яровая И.С. и др., 2006; Агте^аи<11, СЬагЫик М., Тгтп С,., 2009), что совпадает с нашими данными.

НКВГКН вследствие недостаточности 21-Г у девочек 4-8 лет (1-я группа)

Возраст девочек в среднем составил 6,77±1,9 лет. Диагноз НКВГКН одной девочке установлен в возрасте 4,2 лет, второй в 6,9 лет, третьей - в 7,9 лет. Рост девочек (1,9±0,17 БЭ) был выше среднего (У1-УН центильный коридор). У 2 девочек было ожирение II степени. Манифестация пубархе у одной девочки была необычайно ранней (3 года), у остальных двух пубархе появилось в сроки, характерные для преждевременного адренархе (5,5 и 6,5 лет). Одна из них страдает сахарным диабетом 1 типа. Обследование данной пациентки проводилось в условиях компенсации углеводного обмена. Опережение КВ от паспортного у двоих 2 года; у одной 3 года. Вирилизации наружных гениталий не наблюдалось. Размеры матки и яичников по УЗИ соответствовали возрастным значениям. УЗИ надпочечников патологии не выявило.

Уровни ЛГ (0,49±0,42 мМе/мл), ФСГ (1,83±1,06 мМе/мл), Э2 (0,57±0,12 пг/мл) у всех пациенток находились в пределах допубертатных значений. Содержание ТТГ (2,26±0,67 мМЕ/мл) и пролактина (290±197 мМе/л) у всех

Опухоли 0 %

енквгкн

92,7%

девочек было в пределах нормы. Концентрации надпочечниковых андрогенов и 17-ОНП представлены на рисунке 6.

■ Норма для I стадии ИЗ !-я группа, п=3

О Норма для II стадии

ДГЭА-С, A4, 17-ОНП, мкмоль/л нмоль/л нг/мл

Рисунок б.Уровни ДГЭА-С, А4 и 17-ОНП у девочек 1-й группы

Уровни базального 17-ОНП были > 2 нг/мл, что значительно выше нормы даже для стадии II по Таннеру, но не достигали диагностического уровня (5 нг/мл) и составили в среднем 3,47±0,85 нг/мл. Стимулированные в ходе АКТГ-теста уровни 17-ОНП были повышены (>10 нг/мл) и составили 13,6±3,03 нг/мл. Средние концентрации ДГЭА-С у девочек I группы соответствовал препубертатным значениям, тогда как А4 - II стадии по Таннеру.

Уровни Т у 2 девочек младше 7 лет соответствовали допубертатным значениям, в то время как у пациентки 7,9 лет - IV стадии по Таннеру. Уровни ИРИ у двух девочек составил 11 мкМе/мл и 10,7 мкМе/мл, что выше возрастной нормы. Нарушений углеводного обмена у них выявлено не было. У одной пациентки, страдающей сахарным диабетом 1 типа, ИРИ не исследовался.

Все пациентки получали постоянную терапию дексаметазоном на ночь. Одной девочке с ожирением II степени и гиперинсулинемией был назначен метформин.

Преждевременное адренархе у девочек 4-8 лег (2-я группа)

Возраст девочек в среднем составил 7,45±0,67 лет. Рост девочек был выше среднего (1,79±1,13 SD) (VI-VII центильный коридор). У 56,25% девочек отмечалось ускорение темпов роста. Ожирение I степени диагностировали в 26,3% случаев. Возраст пубархе соответствовал 6Д4±0,87 годам, min - 4,5 года, тах - 7,5 лет. У половины обследованных девочек (48,6%) лобковое оволосение сочеталось с аксиллярным. Среди жалоб в 45,7% случаев отмечали «взрослый» запах пота; в 58,8% - эмоциональную лабильность, повышенную утомляемость. У 8,1%) пациенток были единичные элементы угревой сыпи. КВ опережал

паспортный в среднем на 1,95±1,16 года, что не отличалось от 1-й группы (р>0,05). Вирилизации наружных гениталий не наблюдалось. По данным УЗИ размеры внутренних гениталий соответствовали возрасту. УЗИ надпочечников у всех обследуемых было без патологии.

Уровни ЛГ (0,37±0,11 мМе/мл), ФСГ (1,66±1,24 мМе/мл), пролактина (234,2±105,4 мМе/л) находились в пределах возрастной нормы.

Данные о содержании андрогенов и 17-ОНП представлены на рисунке 7.

Рисунок 7. Уровни ДГЭА-С, A4 и 17-ОНП у девочек 2-й группы

Как видно из рисунка, средняя концентрация 17-ОНП составила 1,02±0,36 нг/мл, что достоверно ниже, чем в 1-й группе (р<0,05). Уровень 17-ОНП у 13 человек (34,2%) соответствовал норме для допубертатного возраста. У 25 человек (67,4%) содержание 17-ОНП превышало возрастную норму и соответствовало 1J-III стадии полового развития по Таннеру. НКВГКН у них была исключена с помощью отрицательного АКТГ-теста. В среднем стимулированные показатели 17-ОНП были 3,12±1,46 нг/мл.

Средние концентрации ДГЭА-С соответствовали возрастной норме, А4 - II стадии пубертата по Таннеру, что в целом согласуется с данными зарубежных авторов (Paterson W.F., Ahmed S.F., Bath L. et al., 2010). Уровни надпочечниковых андрогенов у девочек 2-й группы не отличались от таковых у девочек 1-й группы.

Умеренное повышение уровня Т по сравнению с возрастной нормой выявили у 29 % девочек 2-й группы, у остальных концентрация гормона была нормальной. Медиана ГСПС 42 нмоль/л, что соответствует возрастной норме.

Таким образом, наиболее специфичным маркером СГА у девочек препубертатного возраста является повышение А4, что подчеркивает связь гиперандрогении в этом возрасте с чрезмерной активацией адреналового андрогенеза.

3,49

в Норма для I стадии В 2-я группа, п=38

И Норма для II стадии

ДГЭА-С, A4, нмоль/л

17-ОНП, нг/мл

мкмоль/л

Содержание Э2 превысило возрастную норму у 11 девочек (28,13%) и соответствовал II-III стадии пубертата по Таннеру, у большинства девочек уровень Э2 соответствовал возрастной норме.

Концентрация ИРИ в среднем была повышена и составила 15,04±8,81 мкЕд/мл. Только у 3 девочек уровень ИРИ был меньше 10 мкЕд/мл. Нарушения углеводного обмена выявлено не было. Данные об умеренной гиперинсулинемии у девочек с ПА имеют место и в результатах зарубежных исследователей (Paterson W. F., Ahmed S. F., Bath L. et al., 2010).

При обследовании всех пациенток с СГА в препубертатном периоде выявлены следующие прямые корреляции:

между уровнем A4 и ДГЭА-С (г=0,61), (р<0,001);

A4 и кортизолом (г=0,58), (р<0,001);

ДГЭА-С и кортизолом (г=0,46), (р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о надпочечниковом происхождении препубертатной гиперандрогении.

При оценке сопряженности клинических показателей и уровней гормонов у пациенток 2-й группы (ПА) получены следующие результаты:

1. при отягощенном акушерско-гинекологическом анамнезе у матерей девочек с ПА уровни ДГЭА-С и А4 достоверно (р<0,001) выше по сравнению с детьми с ПА и неотягощенным антенатальным периодом,

2. эмоциональная лабильность и повышенная утомляемость достоверно коррелирует с повышением ДГЭА, A4 (р<0,01), кортизола (р<0,05), что позволяет считать ПА, как состояние, имеющее клиническое значение, способное отразиться на качестве жизни.

ВЫВОДЫ

1. Частота синдрома гиперандрогении среди девушек 14-18 лет Санкт-Петербурга составляет 4%.

2. Причинами синдрома гиперандрогении неопухолевого генеза в пубертатном возрасте являются нарушение функции яичников (61,3%), идиопатический гирсутизм (33,8%) и неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности фермента 21 -гидроксилазы (4,9%), а у девочек препубертатного возраста -неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (7,3%) и преждевременное адренархе (92,7%).

3. Выраженность клинических проявлений синдрома гиперандрогении и структурные изменения яичников у девушек достоверно коррелируют с уровнем тестостерона.

4. Идиопатический гирсутизм характеризуется отсутствием гиперандрогенемии и патологических изменений в яичниках.

20

5. Поликистоз яичников, как первичный, так и вторичный, отличается от других случаев синдрома гиперандрогении в пубертатном возрасте, кроме типичных ультрасонографических признаков, повышенной частотой инсулинорезистентности и соотношения ЛГ/ФСГ>2, тенденцией к гипоэстрогении.

6. Особенностями гиперандрогении в препубертатном возрасте являются ускорение костного возраста, повышение уровня андростендиона, в части случаев, тестостерона и гиперинсулинемия.

7. Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников и преждевременное адренархе в препубертате имеют сходные клинические проявления, а в пубертате неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников отличается от других неопухолевых форм синдрома гиперандрогении только наличием андроидного морфотипа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все девочки с клиническими проявлениями синдрома гиперандрогении нуждаются в исключении неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников: определении базального, а при необходимости - стимулированного уровней 17-гидроксипрогестерона.

2. Выявление гиперинсулинемии у девочек с препубертатной шперандрогенией позволяет обосновать им назначение препаратов метформина.

3. Принимая во внимание клинико-лабораторное сходство синдрома поликистозных яичников и яичниковой гиперандрогении без ультрасонографических признаков овариалыюго поликистоза, наблюдать пациенток обеих групп необходимо по следующему алгоритму:

• всем девушкам показаны режим, диетотерапия и физические упражнения,

• при выявлении у пациенток с синдромом поликистозных яичников и яичниковой гиперандрогенией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе или ожирения, следует назначать препараты метформина под наблюдением эндокринолога,

• при отсутствии доказанной инсулинорезистентности, возможно проводить коррекцию гиперандрогенных нарушений с использованием эстроген-гестагеновых препаратов, содержащих гестагены, обладающие антиандрогенной активностью, под контролем гинеколога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Барашева О.В., Плотникова Е.В., Ткач М.А. Распространенность и структура преждевременного адренархе у девочек//Материалы 2-й Российской научной конференции Педиатрия: из XIX из XXI век, посвященной 125-летию со дня

рождения профессора Михаила Степановича Маслова. Санкт-Петербург, 2010. С. 9.

2. Барашева О.В. Особенности девочек с изолированным преждевременным адренархе//Материалы X Всероссийской научно-практической конференции. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном учреждении». Санкт-Петербург, 2011. Приложение Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. 33(1). С. 314.

3. Дифференциальная диагностика преждевременного адренархе у девочек/ Плотникова Е.В., Барашева О.В., Тыртова Л.В., Кравцова A.A., Дитковская Л.В.//Тезисы VI междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный». Санкт-Петербург, 2011. Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. Приложение. С. 96-97.

4. Преждевременное адренархе у девочек/Барашева О.В., Плотникова Е.В., Тыртова Л.В., Скородок Ю.Л., Кравцова A.A., Зернюк А.Д., Дитковская Л.В., Шабалов Н.Ш/Педиатрия Журнал им. Г.Н.Сперанского. Москва, 2012. 91(1). С. 151-152.

5. Преждевременное адренархе у девочек Северо-Западного региона России: клинико-лабораторные характеристики/Барашева О.В., Плотникова Е.В., Тыртова Л.В., Оленев A.C., Досовицкая Е.Р., Казаченко Н.В., Толкачева Н.Ф.//Найновите научни постижения - 2012//Материали за VIII международна научна практична конференция. София «Бял ГРАД-БГ». Лекарство 2012. 26. С. 42-45.

6. Клинико-лабораторные особенности преждевременного адренархе у девочек/ Барашева О.В., Плотникова Е.В., Тыртова Л.В., Скородок Ю.Л., Кравцова A.A., Зернюк А.Д., Дитковская Л.В., Шабалов Н.П.//Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. Санкт-Петербург, 2012.37(1). С. 80-82

7. Синдром гиперандрогении у девочек-подростков/Барашева О.В., Плотникова Е.В., Тыртова Л.В., Дитковская Л.В., Кравцова А.А.//Сборник тезисов VI Всероссийского конгресса эндокринологов. Москва, 2012, С. 527.

8. Барашева О.В., Плотникова Е.В., Шабалов Н.П. Синдром гиперандрогении и его особенности в подростковом возрасте//Педиатр. Санкт-Петербург, 2012.Т. 111(3). С 79-88.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

A4 - андростендион

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГИП ЦНС - гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы

ГСПС - глобулин, связывающий половые стероиды ГЧ - гормональное число, подсчитанное по шкале Ферримена и Голлвея ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфата ИГ - идиопатический гирсутизм

ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность ИРИ - иммунореактивный инсулин КВ - костный возраст

КОК - комбинированный оральный контрацептив

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

НКВГКН - иеклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников

НМЦ - нарушение менструального цикла

ОГТТ - оральный глгокозо-толерантный тест

От - обхват бедер

Об - обхват талии

ПА- преждевременное адренархе

ПРЛ - пролактин

СГА - синдром гиперандрогении

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

Т - общий тестостерон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

Шт - ширина таза

Шп - ширина плеч

Э2 - эстрадиол

ЯГ - яичниковая гиперандрогения

17-ОНП - 17-гидроксипрогестерон

21 -Г - 21 -гидроксилаза

НОМА - индекс инсулинорезистентности

Мах - максимум

Мт - минимум

ББ - стандартное отклонение

Лицензия N 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 07.11.2012. Ф-т 60x84'/,Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. N 78_

Отпечатано в ЦМТ СП6ГТ1МУ. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.