Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами гиперандрогении

На правах рукописи

МАНУХИНА ЕКАТЕРИНА ИГОРЕВНА

ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ У ПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

14.01.01- Акушерство и гинекология (медицинские науки)

005012714

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МДР 2012

Москва- 2012

005012714

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Марияна Арамовна Геворкян

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Николаевич Серов

доктор медицинских наук, профессор

Наталья Михайловна Подзолкова

доктор медицинских наук, профессор

Юлия Эдуардовна Доброхотова

Ведущее учреждение

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится « "/ & - 2012г. в ^ часов

на заседании диссертационного/совета Д 208.041.06 при ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан « вз иг 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В последние годы проблема восстановления репродуктивного здоровья женщины приобретает не только медицинскую, но и социальную значимость. Увеличилась частота различных по генезу гиперандрогенных синдромов в структуре не только ановуляторного бесплодия, но и ранних потерь беременности (Сидельникова В.М., 2009.). Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами. Данный факт неоспорим, поскольку внешние факторы играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции не только яичников, но и других эндокринных желез. Кроме того, известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия различных факторов: экология, особенно урбанизированных городов; психические, физические стрессы; высокий инфекционный индекс, необоснованная лекарственная терапия и, как следствие, прогрессирующая иммуносупрессия населения (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003).

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и или яичниках - одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Кроме того, источниками гиперандрогении являются экстраовариальные факторы: жировая ткань, инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, сопутствующие метаболическому синдрому. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, аллопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного - вследствие нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. снижения репродуктивного

потенциала. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003., New MI, 2006). До настоящего времени нет четких критериев выявления данного заболевания и дифференциации с другими гиперандрогенными состояниями, в частности с СПКЯ, при котором отмечена сопутствующая надпочечниковая гиперпродукция андрогенов. В последние годы все больше исследований указывают на

многофакторность в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С - андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ (Balen А.Н. et al, 2006). У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанная гиперандрогения. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (Назаренко Т.А., 2005; Pasquali R., 2006). Однако, именно на основании высоких концентраций в крови 170НП и ДГЭА-С практикующие врачи этим пациенткам назначают дексаметазон, что усугубляет имеющиеся эндокринно-метаболические нарушения. Усиленный синтез кортизола в надпочечниках, способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют повышению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах (надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется аутопаракринными механизмами. У этих пациенток в последствие могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (Манухин И.Б, Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., 2006; Ehrmann DA., 2005).

Тактика практических врачей у пациенток, заинтересованных в беременности, направлена на индукцию овуляции, что без воздействия на все источники гиперандрогении бывает неэффективной или беременность часто заканчивается ранними потерями. В большинстве случаев это приводит к различным психо-эмоциональным нарушениям и может способствовать манифестации генетически обусловленных заболеваний (неклассической формы ВДКН).

Таким образом, восстановление репродуктивной функции у пациенток с различными формами гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Приоритетным направлением дальнейших исследований является поиск наиболее чувствительных лабораторных методов диагностики различных гиперандрогенных состояний. Определение клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, провести эффективную дифференцированную терапию, направленную на восстановление репродуктивного здоровья.

Цель настоящего исследования - повышение эффективности дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции у больных с различными формами гиперандрогении.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных с различными формами гиперандрогении.

2. Определить наиболее информативные молекулярно-биохимические критерии диагностики различных форм гиперандрогении.

3. Выделить клинико-патогенетические формы гиперандрогенных синдромов с учетом источников гиперпродукции андрогенов.

4. Изучить состояние аутоиммунитета у больных с различными гиперандрогенными синдромами.

5. Разработать алгоритм обследования пациенток с различными гиперандрогенными синдромами для выявления источников гиперпродукции андрогенов и нарушений овариальной функции.

6. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную терапию эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений у пациенток с различными формами гиперандрогении.

7. Оценить эффективность разработанного дифференцированного лечения бесплодия и провести анализ течения беременности и исходов родов у больных с различными формами гиперандрогении.

Научная новизна

Впервые определена роль молекулярно-биологических факторов и состояние аутоиммунитета в механизмах развития гиперандрогении у больных с различными нейро-эндокринными синдромами; На основании результатов современных методов исследований определены наиболее информативные методы диагностики овариальной, надпочечниковой и смешанной гиперандрогении; предложены скрининговые методики; Изучена роль гиперандрогении в нарушении овариальной функции, течении беременности и исходе родов; Определено клиническое значение компонентов аутоиммунитета у пациенток с различными гиперандрогенными синдромами. Впервые разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с гиперандрогенией с учетом клинических, эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений, направленной на восстановление генеративной функции и рождение здорового ребенка.

Практическая значимость исследования В результате исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и лечению больных с различными клинико-патогенетическими формами гиперандрогении. Практикующим врачам предложен алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями

гиперандрогении. На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с различными гиперандрогенными синдромами, направленный на восстановление репродуктивного здоровья. Коррекция выявленных нарушений в продукции эмбриотропных аутоантител повышает эффективность лечения бесплодия. Своевременное выявление источников гиперпродукции андрогенов и их коррекция способствует восстановлению репродуктивной функции, уменьшению ранних потерь беременности и профилактике плацентарной недостаточности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией; диагностические критерии гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, МС).

2. Роль СЭФР в сыворотке крови пациенток с СПКЯ и сывороточного содержания ряда аутоантител у больных с ГА с помощью ЭЛИ-П-Комплекса в разработке дифференцированных методов лечения бесплодия.

3. Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА позволяет установить источник гиперпродукции андрогенов и патогенетически подойти к терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

4. Анализ течения беременностей и исходов родов у пациенток с гиперандрогенией с выделением групп высокого риска развития акушерских осложнений (невынашивание, фето-плацентарная недостаточность, гестоз).

Личный вклад автора

Автор принял активное участие в подготовке и проведении биохимических, цитологических, генетических, и инструментальных исследований. Лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических пациентов, их систематизации по группам. Проведена

статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08.12.2011.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва - 2004, 2006, 2009; Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва -2006, 2010; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва - 2009, 2011; VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва - 2012.

Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, женских консультаций Юго-Восточного административного округа г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 23 публикациях, 17 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем диссертации Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 283 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 17 рисунков. Библиография включает 329 литературных источника, в том числе 109 отечественных и 220 зарубежных авторов.

Основное содержание работы Материал и методы исследования. Данное исследование проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ: ж/к при 50 п-ке ЮВАО, гинекологическом отделении род. дома при 68

ГКБ. Радиоиммунологические исследования гормонов в сыворотке крови обследованных больных и другие биохимические исследования проводились в независимой лаборатории «Инвитро». Иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе «ACS 180» (Bayer, Германия) определяли содержание гормонов крови (общий тестостерон, эстрадиол, 170НП, ДГЭА-С, кортизол прогестерон; ЛГ и ФСГ, пролактин, инсулин). Нарушение метаболизма глюкозы выявляли проведением глюкозотолерантного теста. При этом определяли концентрации инсулина, глюкозы натощак и каждые 30 мин. в течение 2 часов после приема 75-100 гр. глюкозы перорально. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре "One Touch" тест - полосками "Lifesean" фирмы "Jounson and Jounson" (США). Нарушение метаболизма глюкозы выявляли проведением глюкозотолерантного теста. При этом определяли концентрации инсулина, глюкозы натощак и каждые 30 мин. в течение 2 часов после приема 75-100 гр. глюкозы перорально. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом на портативном глюкометре "One Touch" тест - полосками "Lifesean" фирмы "Jounson and Jounson" (США). Концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы «Alpha Diagnostic International» (США) с последующей детекцией на ридере Е1х 800 «Bio-Tek Instruments» (США). Проба с дексаметазоном (ДМ) проводилась для подтверждения надпочечникового происхождения андрогенов: определение в крови концентраций 170НП, тестостерона и ДГЭА-С проводили до и после приема ДМ по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2-х суток (всего 4 мг). Снижение уровня 170НП, тестостерона и ДГЭА-С более чем на 50-75% свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении, а менее чем на 50% - о яичниковом происхождении андрогенов. Проба с синактеном-депо (фирмы NOVARTIS, Швейцария) проводилась после дексаметазоновой пробы с целью дифференциальной диагностики овариальной и

надпочечниковой гиперандрогении. 1 мг синактена-депо вводили в 8-9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 170НП, ДГЭА-С, Т. Повышение уровня 170НП, ДГЭА-С, Т не менее чем в 6-8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НК-ВДКН (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009; Lobo RA., 2007). Ультразвуковое исследование проводили на 4-5 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструации, на 21-23 день менструального цикла. Всем пациенткам проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников с допплерометрией внутрияичникового кровотока на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале (B-mode), цветового доплеровского кодирования (С-mode). Лапароскопию с резекцией или каутеризацией ПКЯ производили с использованием аппаратуры фирмы «Storz» и «Wizap» по общепринятой методике. Гистероскопия произведена с использованиием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде. Гистологическое исследование проводили в патогистологической лаборатории 68 ГКБ и в отделении патоморфологии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ. Состояние аутоиммунитета оценивали по определению в сыворотке крови содержания ряда естественных регуляторных аутоантител (ауто-АТ) класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью. При этом в свежеполученных сывороток пациенток определяли ауто-АТ к хорионическому гонадотропину (ХГЧ), двуспиральной ДНК, J 2-гликопротеину, антиидиотипы антител к i '2-гликопротеину («антиантитела»), ревматоидный фактор (антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулинов), к коллагену, к белку S100, к белку МР-65. Исследования проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) в иммунологической лаборатории Медицинского Исследовательского Центра «Иммункулус». Концентрацию СЭФР определяли в сыворотке крови исследуемых пациенток до лечения. Забор крови производили

утром натощак с 8 до 9 часов из кубитальной вены. Концентрацию СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и контрольной группы определяли иммуноферментным методом набором коммерческих реактивов фирмы «R&D» (США) и измеряли в пг/мл. Гентические исследования наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер Е6, V281L, Q318X, R356W, P453S) проводили 44 пациенткам с НГА и нормальной массой тела в лаборатории Центра Иммунологии и Репродукции.

Обследовано 380 пациенток с нарушением генеративной функции (бесплодие первичное, вторичное, ранние потери беременности) на фоне клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении.

Критериями включения в исследование явились: нарушения генеративной функции (бесплодие, ранние потери беременности) и клинические проявления гиперандрогении.

Изначально все 380 исследуемых пациенток были разделены на две группы в зависимости от сопутствующего ожирения, поскольку висцеральная жировая ткань играет не только важную роль в биосинтезе половых стероидов, но и развитии периферической инсулинорезистентности (ИР) и, как следствие, гиперинсулинемии.

Группа I: 163 пациенток с гиперандрогенией и нормальной массой тела (ИМТ < 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 лет.

Группа II: 217 больных с гиперандрогенией и висцеральным ожирением в возрасте от 24 до 36 лет, средний возраст составил 28,1 + 2,1 лет.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 27,9 + 1,91 лет), из них 15 - с нормальной массой тела (ИМТ<25, средний возраст 27,2+1,8 лет) и 15 - с экзогенно-конституциональным ожирением (ИМТ>25, средний возраст 26,7 + 2,1 лет).

При обследовании изучали жалобы и анамнез заболевания, а затем проводили общеклинические и специальные методы исследования.

При объективном исследовании оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых признаков. Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ, вычисляемого как отношение массы тела в кг к квадрату длины тела (роста) в м2. В норме ИМТ = 20-25. Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружности талии к окружности бедер (Т/Б). Значение этого индекса менее 0,85 свидетельствует о женском (ганоидном, нижнем) типе ожирения, а Т/Б>0,85 - мужском (андроидном, висцеральном, кушингоидном, верхнем) типе ожирения. Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Ferriman-Gallwey. При этом вычисляли гирсутное число в баллах, которое в норме равняется 7-12. Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной мотивацией обращения у всех пациенток с гиперандрогенией явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (14,2 %), бесплодие II (38,7 %), бесплодие I (63,7 %). Нарушение менструального цикла отмечено у 88,3 % пациенток, избыточное оволосение - у 87,5 %. Частота ожирения среди обследованных пациенток составила 57,1 %. У большинства из них (84,8 %) наблюдался висцеральный тип ожирения, который, как известно, ассоциирован с инсулинорезитентностью (Carmina Е., Dewailly D., 2006).

Из анамнеза выяснили, что у пациенток с ГА и нормальной массой тела характер и частота перенесенных заболеваний не отличалась от таковой в контрольной группе (р>0,05). Тогда как у больных с ожирением частота перенесенных заболеваний, в частности нейроинфекций достоверно выше, чем в I основной и контрольной (р<0,05). Показано, что нейроинфекции изменяют нормальный обмен нейропептидов в ЦНС, что приводит к нарушению функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколиберина и т.д. (Мельниченко Г.А. Бутрова С.А.,

2006; Ehrmann DA., Kasza К., 2005). В результате формируется висцеральное ожирение, активируется АКТГ- зависимый синтез стероидов в надпочечниках. Вторично или по тем же механизмам нарушается гонадотропная функции гипофиза и, как следствие, овариальный фолликуло- и стероидогенез.

Наследственность отягощена по нарушению менструальной и генеративной функции одинаково часто у всех больных с гиперандрогенией независимо от массы тела.

Анализ данных, полученных при изучении анамнеза, уже косвенно указывает на возможную причину гиперпродукции андрогенов. Так, большая частота нейроинфекций и другой экстрагенитальной патологии свидетельствует о нарушении центральной регуляции биосинтеза андрогенов. И, наоборот, у пациенток практически здоровых по соматическому статусу, частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции, что может указывать на наличие генетических факторов в патогенезе гиперандогении.

У большинства исследуемых больных нарушение менструального цикла было по типу олигоаменореи. С возраста менархе нарушение менструального цикла имело место у большинства пациенток (80,3%) I группы. Во II группе у 121 (55,8%) пациенток имело место вторичное нарушение менструального цикла на фоне прогрессирующей прибавки массы тела в постпубертатном периоде. У 22,5% больных нарушение менструального цикла отмечено с возраста менархе, что является клиническим критерием СПКЯ, т.е. овариального генеза гиперандрогении.

Вторичная аменорея наблюдалась достоверно чаще среди пациенток с ожирением - 15,9% и 21,7% в I и II группах, соответственно (р<0,05).

Анализ анамнестических данных нарушений генеративной функции показал, что ранние потери беременности наблюдались одинаково часто в обеих группах исследуемых. В I группе у большинства пациенток (68,8 %, п=113) имело место первичное бесплодие. Тогда как, вторичное бесплодие отмечено у 29 пациенток (17,9 %), в том числе у 8 - после индуцированной кломифеном

беременности. Во II группе также более чем у половины (55,7%) пациенток отмечено первичное бесплодие, а остальные имели в анамнезе от 1 до 6 беременностей, закончившихся родами (п= 35), мед. абортами (п= 27). Большая частота вторичного бесплодия во II группе исследуемых можно объяснить влиянием метаболических нарушений, возникших вторично на фоне прогрессивной прибавки массы тела, на репродуктивную функцию, а потери беременности отмечали 14,3% (п=31) пациенток, и значимо не отличалось от таковых по сравнению с I группой обследованных (р<0,05).

Дальнейший анализ полученных результатов исследования показал, что у 14% пациенток I группы в анамнезе не было нарушений менструального цикла и в то же время у них были отмечены привычные потери беременности на ранних сроках гестации, что типично для НК-ВДКН.

Результаты клинического обследования позволили выявить ряд особенностей у пациенток с гиперандрогенией в зависимости от сопутствующего ожирения. Общими клиническими проявлениями были: репродуктивные проблемы (бесплодие первичное, вторичное или ранние потери беременности), нарушение менструального цикла в основном по типу олигоаменореи, дерматологические признаки гиперандрогении. Выделение первых двух групп обследованных определялось только наличием или отсутствием избыточной массы тела, поскольку ожирение само по себе способствует метаболическим нарушениям, усугубляющим изменения гормонального гомеостаза. У большинства пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие отмечались с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. Только в 19,6 % наблюдений (I группа) были выявлены клинические признаки, характерные для НК-ВДКН. Кроме того, именно у этих пациенток отмечался практически регулярный менструальный цикл и привычное невынашивание беременности ранних сроков, что также типично для НК-ВДКН.

Отличительной особенностью большинства больных (60,8%) с ГА и ожирением (II группа) явилось возникновение перечисленных признаков, а бесплодия, чаще вторичного, в постпубертатном периоде на фоне прогрессирующей прибавки массы тела после воздействия различных факторов, т.е. после периода нормальной функции репродуктивной системы. Данное заболевание подробно изучено в работах Серова В.Н и соавт. и в популярной литературе трактуется как НОЭС, протекающей по типу легкой формы болезни Кушинга. Авторы обосновывают данную терминологию общностью патогенетических механизмов развития нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники и жировой ткани, что проявляется комплексом характерных клинических и эндокринно-метаболических нарушений. В последние годы больше приемлем термин «Метаболический синдром».

При трансвагинальной эхографии у 69,9 % и 61,7 % пациенток I и II групп, соответственно выявлены признаки ПКЯ: увеличение объема яичников в среднем до 18,6±1,4 смЗ по сравнению с данными в контрольной группе (6,4±1,9 смЗ). При этом использовали общепринятые критерии диагностики ПКЯ: наличие более 810 анэхогенных фолликулов диаметром менее 8-10 мм, увеличение объема гиперэхогенной стромы более 25 % (Belosi С. et al., 2006).

Основным диагностическим критерием ПКЯ является увеличение объема гиперэхогенной стромы, что не всегда можно объективно оценить. Определялось два типа ПКЯ в зависимости от расположения анэхогенных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме: I тип - диффузное расположение фолликулов в строме выявлен у большинства пациенток с нормальной массой тела. II тип ПКЯ - периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной центральной строме определялся у большинства больных с ожирением. Трудности представляет выявление I типа ПКЯ, который трудно дифференцировать с МФЯ. Именно этот тип ПКЯ некоторые исследователи относят к «овулирующим ПКЯ» (Fulghesu A.M. et al. 2001). Геворкян M.A., 2001, на основании многочисленных эндоскопических исследований при I типе ПКЯ

выявила множественные тека-лютеиновые кисты в толще яичников по типу СЛНФ, но при этом капсула яичников была гладкая, т.е. без стигм - следов овуляции, и самое главное, значительное двухстороннее увеличение объема ПКЯ. I тип ПКЯ достоверно чаще наблюдали у пациенток I группы - в 81,5 % (п=97) и в 29,1% (п=37) среди больных II группы (р<0,05)

Нормальная структура и размеры яичников выявлены у 14,7 % и 12,9 % пациенток I и II групп, соответственно. У этих пациенток по тестам функциональной диагностики отмечались овуляторные циклы с НЛФ, а клиническая картина соответствовала неклассической форме НК-ВДКН и МС, соответственно в I и II группе исследуемых.

Признаки мультифолликулярных яичников (МФЯ) выявлены у 23,9 % пациенток II группы и только у 15,3 % исследуемых I группы. У этих пациенток при длительности менструального цикла от 35 до 50 дней тестировалась ановуляция или НЛФ.

Таким образом, трансвагинальная эхография у обследованных пациенток с гиперандрогенией позволила выявить как нормальную структуру яичников, соответствующую физиологии овариального цикла, так и ПКЯ и МФЯ, характерные для ановуляции, но различного генеза.

Гормональные исследования в течение многих лет используются в диагностике различных гиперандрогенных состояний. Биохимическими критериями надпочечниковой гиперандрогении на сегодня считается повышение в крови концентраций 170НП. Увеличение уровня тестостерона больше указывает на яичниковый их источник только при нормальных концентрациях 170НП, поскольку участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаковое - по 30 % (Azziz R., Sanchez LA., 2004). Повышенные концентрации 170НП - как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому только определение в крови содержания различных андрогенов не может достоверно указать на их источник. С этой целью проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (синактен-депо).

Имеющиеся данные о необоснованно широком применении глюкокортикоидов всем пациенткам с НГА без вирификации диагноза НК-ВДКН, то есть при ОНГА - СПКЯ, послужили толчком для поиска диагностических критериев НК-ВДКН. Таким образом, основной целью проведения гормональных проб является выявление источника гиперпродукции надпочечниковых андрогенов и диагностика НК-ВДКН. Только при дефиците С21-гидроксилазы назначение глюкокортикоидов является патогенетическим, а при СПКЯ назначение глюкокортикоидов недопустимо, так как усугубляет имеющуюся инсулинорезистентность у большинства больных с СПКЯ.

Результаты гормональных исследований и функциональных проб показали, что гиперандрогения в I и II группах была представлена не только надпочечниковой (26,9 % и 41,5 %), овариальной (45,4% и 26,9%), но и смешанной - оварально-надпочечниковой (27,6 % и 31,3 %), соответственно в I и II группе исследуемых.

Таким образом, стимуляционный тест с синактеном-депо (| концентраций 170НП более чем в 6 раз) позволил диагностировать НК-ВДКН у 26,9 % пациенток с нормальной массой тела.

Рисунок 1. Результаты проведения гормональных проб у пациенток с НГА и

ОНГА.

ОНГА Синактен

ОНГА

базальн...

НГА Синактен

НГА

базальн...

40 60 80

■ Т нг/мл Ш 170НП

■ ДГЭА-С

На основании результатов проведенных исследований критерии диагностики СПКЯ: клинические/или биохимические проявления гиперандрогении, ановуляция, эхографические признаки ПКЯ определены у 119 (73,1%) и 127 (58,5%) пациенток соответственно I и II групп. У всех пациенток с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой ГА уровни тестостерона и 170НП были достоверно выше, чем в группе пациенток с овариальной ГА и группой контроля (р>0,05). Критерии диагностики НК-ВДКН выявлены только у 26,9 % пациенток I группы, т.е. при нормальной массе тела. У 41,5 % больных с ожирением (II группа) повышенные концентрации в крови 170НП и ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола, что свидетельствует об активации стероидогенной функции надпочечников в результате избыточной продукции АКТГ. Повышенный синтез кортизола способствует висцеральному ожирению, инсулинорезистентности и, как следствие, развитию метаболического синдрома. Немаловажная роль также отводится гиперандрогении, поскольку, имеются убедительные доказательства (Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б., 2006) тому, что андрогены способствуют нарушению чувствительности к инсулину путем изменения структуры мышечных клеток, на уровне которых и проявляется инсулинорезистентность.

Если на сегодня есть возможность установления источника гиперпродукции андрогенов, но причины этих нарушений определить сложнее. По результатам исследования у 27,6 % пациенток с нормальной массой тела и овариально-надпочечниковым генезом гиперандрогении, наиболее вероятно, имеются генетически детерминированное нарушение активности цитохрома Р450с17 -ключевого фермента в биосинтезе андрогенов - в надпочечниках АКТГ-зависимого, а в яичниках - ЛГ-зависимого.

Таблица 1. Результаты клинических, эхографических, гормональных и метаболических исследований у больных с различным генезом

гиперандрогении.

Показатель Без ожирения С ожирением

НГА п=44 ОНГА п==45 ОГА п=74 НГА п=90 ОНГА п=68 ОГА 11=59

Возраст 26,3+1,5 23,1+0,9 25+1,2 29,2+1,1 25,1+2,3 26+2,1

ИМТ 21,6+1,7 23,4+1,1 22,7+1,4 35,9+2,5 31,8+1,7 28+2,2

Нарушение МЦ с менархе 26/44 39/45 69/74 - 55/68 48/59

Нарушение МЦ в постпубертате 4/44 4/45 69/74 71/90 10/68 11/59

Бесплодие I 4/44 35/45 72/74 10/90 60/68 51/59

Бесплодие II 12/44 5/45 2/74 49/90 8/68 8/59

Невынашива ние 18/44 5/45 31/90 -

Гирсутное число 18,5+1,9 17,9+2,1 18,3 20,4+1,8 22,1+2,3 23,2

Нигроидный акантоз - - 12/74 86/90 35/68 46/59

Полосы растяжения - - 2/74 87/90 19/68 11/59

Яичники не изменены 24/44 - - 26/90 - -

ПКЯ(УЗИ) - 43/45 71/74 16/90 64/68 57/59

МФЯ 20/44 2/45 3/74 46/90 4/68 2/59

ДГЭА-С мкмоль/л 11,4+1,6 10,7±0,3 7,2+0,42 11,6±0,8 8,6±1,4 7,2+0,4

ЛГМЕ/л 7,6+1,6 15,9+1,2 14,8±1,4 8,8+1,4 12,6+1,7 12,5+1,6

170НП иг/мл 3,2+0,7 2,4+0,3 0,9+0,28 2,5+0,2 2,3+0,3 0,9+0,23

Общ Т нг/мл 2,9+0,3 3,5+0,4 4,2+0,3 3,4+0,6 4,6+0,6 4,4+0,4

Кортизол нмоль/л 348+12,7 560,1+24,2 580±16,2 620,5+18,3 621+29,1 720+22,7

Гиперинсули немия 4/44 19/45 29/74 78/90 60/68 49/59

Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с НГА концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем у пациенток с ОГА и ОНГА. Данный факт свидетельствует о том, что независимо от причины ГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а, следовательно, и овариальной функции. Изменение секреции гонадотропинов может быть первичным в результате нарушения цирхоральной секреции гонадолиберина или вторичной - в ответ на нарушение овариального стероидогенеза по принципам обратной афферентации. При этом у 73,1 % больных с овариальной и овариально-надпочечниковой гиперандрогенией и другими клиническими признаками СПКЯ выявлены биохимические критерии СПКЯ - увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5. Показано, что нормальное содержание в крови стероидных и гонадотропных гормонов не исключает диагноз СПКЯ (Glintborg D, Hermann АР, Andersen M., 2006). Нормальные концентрации ЛГ у пациенток с СПКЯ многие исследователи объясняют повышенной чувствительностью тека клеток к ЛГ. Эта гипотеза подтверждена результатами исследований, в которых выявлена гиперреакция тека клеток ПКЯ на нормальные концентрации ЛГ. Ibanez L. et al.(2008) показали, что как при высоких, так и нормальных уровнях ЛГ в тека клетках ПКЯ повышен синтез 170НП и тестостерона.

Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения. У инсулинорезистентных больных, независимо от массы тела, достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в ПКЯ, так и опосредованного в результате подавления продукции ПССГ в печени и приводит к повышению биологической активности тестостерона (Goverde AJ, van Koert AJ, 2009).

Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ) выявили гиперинсулинемию у 31,9 % (п=бЗ) и 86,1 % (п=187) пациенток с ГА, соответственно, с нормальной массой тела и ожирением. Гиперинсулинемия выявлена в основном у пациенток I группы с ОГА и ОНГА и другими признаками СПКЯ - 39,2% и 42,3%, пациенток, соответственно, и только у 4 пациенток с НГА. Во II группе исследуемых выявлена большая частота инсулинорезистентности независимо от источника гиперпродукции андрогенов (НГА - 86,7%, ОНГА - 88,2% и ОГА - 83%), что можно объяснить сопутствующим ожирением.

Результаты исследования липидов крови выявили достоверное повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и низкие концентрации в крови ЛПВП у пациенток с ГИ независимо от ожирения. Клинически эти метаболические нарушения манифестируют позже, ухудшая качество жизни пациенток с СПКЯ в пери- и постменопаузальном периоде. Оказывая негативное влияние на состояние основных систем и органов, ожирение значительно повышает риск патологического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин, перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных.

Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой - проба с аГнРГ при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников, соответственно, что не доступно для широкого использования в практике. Определение ДГЭАС, а тем более 17 КС не могут быть основанием для диагностики неклассической формы ВДКН. Поэтому, одной из задач данной работы был анализ представленных выше результатов проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА.

Основой для такого анализа явились результаты гормональных исследований и функциональных проб, позволившие выделить пациенток с НГА, ОГА и смешанной овариально-надпочечниковой ГА (ОНГА) в обеих исследуемых группах, которые были изначально разделены по ИМТ.

В I группе НГА, ОГА и ОНГА диагностирована у 26,9 %, 45,3% и 76,6 % пациенток, соответственно. Во II группе НГА выявлена у 41,5 % пациенток, ОГА - у 27,2%, а ОНГА - у 36,4 %.

Таким образом, на основании анализа результатов комплексного обследования 380 пациенток гиперандрогенией выделено 3 синдрома: НК-ВДКН 11,5%), СПКЯ при нормальной массе тела (31,3%), МС (23,7%) и СПКЯ при сопутствующем висцеральном ожирении (15,5%) и разработан алгоритм обследования пациенток с гиперандрогенией (рисунок 2, 3).

Всем пациенткам с НГА и нормальной массой тела было проведено генетическое обследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена СУР21 методом аллель-специфической ПЦР (СУР1/СУР21, РЗОЬ, 12зр1, Е3с1е1, 1172Ы, кластер Е6, У281Ь, С>318Х, Я356\^ Р4538). У всех обследованных пациенток были выявлены гетерозиготные мутации гена СУР21, а самой распространенной (76,3%) явилась мутация гена У281Ь. Таким образом, у всех пациенток, с установленным надпочечниковым источником гиперпродукции андрогенов подтверждено наличие мутаций в гене СУР21, что указывает на НК-ВДКН.

Рисунок 2. Алгоритм обследования больных с ГА и нормальной массой тела.

Нарушение менструального цикла Гирсутизм

С МЕНАРХЕ

БЕСПЛОДИЕ I

Ановуляция I тип ПКЯ

С ПРЕПУБЕРТАТА

Нарушение генеративной функции

РАННИЕ ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ

»тип ПКЯ

МФЯ

Гормоны крови

170НП<2,0 нг/мл>М 170НП £ 2,5нг/мл-^-

Функциоиальные пробы !

1170НП, Т <в5 раз ч- синактен-► | 170НП, Т >в 6-7 раз

1170НП, ДГЭА-С,Т *- ДМ —► 1170НП, ДГЭА-С, Т < в Зр

> в 4р

Глюкозотолерантный тест

НК-ВДКН

Рисунок 3. Алгоритм обследования больных с ГА и избыточной массой тела.

Нарушение менструального цикла Гирсутизм\^^ С МЕНАРХЕ В ПОСТПУБЕРТАТЕ

Нарушение генеративной функции

БЕСПЛОДИЕ I

Ановуляция I тип ПКЯ МФЯ

Н<170НП<2,5

ТДГЭА-С, 170НП, кортизола

БЕСПЛОДИЕ II

Н<170НП<2,5

1ДГЭА-С, 170НП, кортизола

Функциональные пробы

не информативны

Глюкозотолерантный тест

ГИ

НИ

\

С ПКЯ

мс

Состояние естественного ауто иммунитета у пациенток с гиперандрогенией

Для оценки сывороточного содержания панели естественных регуляторных аутоантител использовали иммуноферментный метод «ЭЛИ-П-Комплекс». Метод позволяет оценить содержание естественных аутоантител класса характеризующихся эмбриотропной активностью: к а-АТ к хорианическому гонадотропину (ХГЧ); к а-АТ к ДНК; к а-АТ к фосфолипидсвязывающему (32-гликопротеину I + а-АТ к фосфолипидам антиидиотипических антител, связывающих а-АТ к анти- р2-гликопротеину I; к а-АТ к Ес-фрагментам иммуноглобулинов (ревматоидный фактор); к а-АТ к основному белковому компоненту межклеточного матрикса - коллагену; к а-АТ к белку Б-100; к а-АТ к белку МР-65;

В рамках данного исследования была проведена оценка состояния естественного аутоиммунитета у всех 380 пациенток с выделенными формами гиперандрогении (I группа - 44 пациентки с неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников, II группу составили 246 пациентки с СПКЯ и III - 90 пациенток с метаболическим синдромом.

В соответствии с оценкой сывороточного содержания естественных регуляторных аутоантител класса 1дО были выделены 3 подгруппы: А подгруппа (нормореактивные) (30,6%); В подгруппа (гиперреактивные) (51,8%); С подгруппа (гипореактиные) (17,6%).

У 87% (п=38) пациенток с ВДКН преобладал нормальный тип реагирования иммунной системы, гиперреактивный тип был выявлен у 11% (п=5), гипореактивный - у 2% (п=1).

Среди пациенток с СПКЯ подгруппу нормореактивных составили 22,2% (п=55), гиперрективных - 56,8% (п=140) и гипореактивных - 21% (п=51).

Из 90 пациенток с МС подгруппу А составили 17,7% (п=16) больных, подгруппу В - 57,8% (п=52) и 24% (п=22) - подгруппу С.

Анализ данных исследования состояния естественного аутоиммунитета в зависимости от формы гиперандрогении выявил, что у большинства пациенток с

НК-ВДКН (86%) иммунореактивность не нарушена. Среди пациенток групп с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом достоверно чаще отмечался гиперреактивный тип реагирования иммунной системы (51,8%) и положительно коррелировал со степенью выраженности гиперандрогении и инсулинорезистентностью. Гипореактивный тип иммунореактивности отмечался у пациенток в возрасте старше 35 лет, с высоким инфекционным индексом, длительностью бесплодия (ановуляции) более 8 лет, инсулинорезистентностью и ожирением (17,6%). Состояние иммунореактивности у пациенток с гиперандрогенией ранее не изучалось, а результаты данного исследования позволяют повысить эффективность терапии бесплодия у пациенток с ГА, так как очевидно, что иммунные нарушения у пациенток с ГА есть и они требуют коррекции.

Содержание СЭФР в сыворотке крови обследованных пациенток с СПКЯ

Полученные результаты исследования показали, что СПКЯ занимает лидирующее место в структуре различных форм гиперандрогении, составляя 64,7%. В последние годы все больше исследований посвящено ауто-паракринным механизмам овариального стероидогенеза в патофизиологии СПКЯ. В частности показана важная роль фактора роста эндотелия сосудов в патофизиологии СПКЯ и синдрома гиперстимуляции яичников, который часто осложняет различные консервативные методы стимуляции овуляции (Hurst BS, Hickman Ж, Matthews ML, 2009).

Анализ полученных данных показал, что в качестве порогового уровня СЭФР для пациенток с риском развития СГЯ является уровень 240 пг/мл: у 73,7% пациенток I группы и 30,9% пациенток II группы был уровень СЭФР > 240 пг/мл.

Для изучения взаимосвязи между содержанием СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и различными эхографическим показателями были выбраны наиболее значимые для ПКЯ критерии: объём яичников, количество фолликулов и пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС) в стромальных

артериях яичников. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования с показателями СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ.

Факторы риска СГЯ:

• Высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл) независимо от типа ПКЯ;

• I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов по отношению к строме);

• Объем ПКЯ более 20 смЗ независимо от типа ПКЯ;

• Количество фолликулов более 15;

• ПСС более 70 см/с;

• Уровни ЛГ более 15 МЕ/л;

• Инсулинорезистентность независимо от типа ПКЯ.

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия.

Результаты лечения

Учитывая различный генез гиперандрогении, а также важную роль жировой ткани в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, результаты лечения обследованных больных представлены отдельно в зависимости от выделенных синдромов.

Терапия бесплодия у пациенток с НК-ВДКН.

I этапом терапии у 4 пациенток с ИР было лечение инсулинорезистентности метформином (сиофор), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Сиофор назначали по 1000-1500 мг в сутки в течение 3 - 6 мес. Контрольные исследования базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина свидетельствовали о положительной динамике. Кроме

того, у 2 пациенток уменьшилась длительность менструального цикла у 1 -тестирована овуляция.

Вторым этапом проводилась терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов в надпочечниках глюкокортикоидами. Важным вопросом остается выбор глюкокортикоида. Наиболее часто для терапии НК-ВДКН используются гидрокортизон (кортеф), преднизолон и метипред. Прием таких глюкокортикоидов необходим для коррекции ГА у матери. Эти препараты не преодолевают плацентарный барьер и не угрожают подавлению функции коры надпочечников у здорового плода при наступлении беременности (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009).

С целью коррекции НГА назначали метипред по 2-4 мг под контролем 170НП. Критериями эффективности лечения явились снижение концентраций 170НП в крови и восстановление овариальной функции, что тестировалось по базальной температуре и УЗ мониторингу фолликулогенеза. Пациенткам с неклассической формой ВДКН (п=44) назначали метипред по 2-4 мг в сутки и продолжали в случае наступления беременности до 14-16 недель. На фоне лечения глюкокортикоидами беременность наступила у 30 пациенток. Остальным 12 больным в связи с тестированием НЛФ добавили клостил-бегит по 50 мг с 5 по 9 день цикла. Беременность наступила еще у 6 пациенток. Всем пациенткам планирование беременности проводили на фоне приема препаратов натурального прогестерона Дюфастон по 1x2 раза в день с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим и антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия.

Одной пациентке с НК-ВДКН с пониженным уровнем выработки эмбриотропных а-АТ наряду с Метипредом рекомендовали Амиксин по 250 мг в сутки - 2 дня, далее по 125 мг через день -2-4 недели внутрь; так же назначали иммуномодулятор: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней.

У 4 пациенток беременность не наступила. Произведенная лапароскопия выявила трубно-перитонеальные факторы бесплодия. Беременность наступила еще у 2 пациенток.

Таким образом, патогенетическая терапия надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с НК-ВДКН способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % (п=36) больных, суммарная эффективность лечения бесплодия составила 86,4% (п=38) (рисунок 4).

Рисунок 4

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С НК-ВДКН

11,6% п=44

JD-

I ЭТАН

МЕТИПРЕД 2-4 мг/сут ДЮФАСТОН 1 х 2р/сут

ii ЭТАП

КЛОМИФЕН 50-100 мг/сут ДЮФАСТОН 1 х 2р/сут

82,2% БЕРЕМЕННОСТЕЙ

лек

СУММАРНЫЙ % БЕРЕМЕННОСТЕЙ ПОСЛЕ ЛСК СОСТАВИЛ 86,4

Терапия бесплодия у пациенток с СПКЯ.

В I группе больных с нормальной массой тела СПКЯ установлен у 73% (119) пациенток и у 58,5% (127) пациенток II группы с избыточной массой тела. Среди всех обследованных больных с гиперандрогенией и нарушением генеративной функции СПКЯ диагностирован в 64,7% наблюдений. Гиперинсулинемия выявлена у 40,3% (48) пациенток без ожирения, у 85,8% (109) среди больных с ожирением. Учитывая важную роль ГИ, которая снижает результаты стимуляции

овуляции, на I этапе лечения проводили комплексную метаболическую терапию, направленную на нормализацию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метформин (сиофор) назначали 59 пациенткам I группы с ГИ по 500 мг два или три раза в сутки в течение 6 месяцев. На фоне лечения отмечено достоверное (р<0,05) снижение уровня стимулированного глюкозой инсулина, снижение концентрации общего тестостерона и ЛГ. Характер менструального цикла также изменился на фоне лечения метформином. У 18 пациенток наблюдали уменьшение длительности менструального цикла, а у больных с аменореей характер менструального цикла стал по типу олигоменореи. Несмотря на положительную динамику изменения в характере менструального цикла и гормонального статуса, овуляции не было ни у одной пациентки.

Таким образом, медикаментозная терапия ИР у пациенток с СПКЯ без ожирения эффективна в лечении метаболических нарушений. При этом нормализация эндокринно-метаболических нарушений не приводила к восстановлению овуляции и генеративной функции.

Основным принципом консервативного лечения больных СПКЯ с ожирением является нормализация массы тела на фоне медикаментозной коррекции ИР с последующей стимуляцией овуляции. Снижение массы тела достигали редукционной диетой и физическими нагрузками. Наиболее частой ошибкой в ведении таких пациенток - проведение стимуляции овуляции, в том числе каутеризации ПКЯ при лапароскопии без нормализации метаболических нарушений. Такая тактика лечения не только не эффективна, но и вредна, поскольку на фоне беременности возникают идентичные метаболические изменения, которые характерны для нормальной гестации и являются фоном для развития гестоза. Пациенткам с вторичной аменореей и с длительностью цикла 60-120 дней назначали дросперинон-содержащие ОК (Ярина, Джес) метаболически инертные препараты с антиандрогенным действием.

На фоне диетотерапии в сочетании с физическими нагрузками, применением регуляторов нейромедиаторного обмена, ингибиторов желудочно-кишечной липазы у всех пациенток с ожирением и СПКЯ применяли медикаментозную терапию гиперинсулинемии метформином, направленную на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Анализ результатов комплексной метаболической терапии свидетельствует о высокой ее эффективности не только в нормализации метаболических, но и эндокринологических нарушений у пациенток с ожирением. Наблюдали положительную динамику в изменении содержания инсулина при проведении ГТТ, снизились уровни общего тестостерона, ЛГ. У пациенток с аменореей сократилась длительность менструального цикла и составила 50-70 дней, а у больных с олигоменореей - 35-65. У 19 пациенток тестирована овуляция с НЛФ. Уменьшилось число больных резистентных к кломифену.

II этапом было проведение стимуляции овуляции с учетом факторов риска развития СГЯ. У инсулинорезистентных пациенток стимуляция овуляции проводилась на фоне Метформина (1500 мг/с), а у больных с ожирением после редукции массы тела. Больным из группы риска развития СГЯ по всем выявленным факторам, назначали антигонадотропную терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения ребаунд-эффекта. АГнРГ назначали 60 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 4-6 инъекций на курс. Марвелон получали 28 пациентки в пролонгированном режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию. Выбор подобной схемы терапии основан на более выраженном подавлении гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается синтез ЛГ.

В результате лечения беременность наступила у 24 (48,9%) и 14 (36%) пациенток, соответственно I и II группы. Отсутствие овуляции после подобной терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену, поэтому, учитывая наличие факторов риска СГЯ, остальным 50 пациенткам проведена лапароскопия

с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила еще у 35 больных, что повысило частоту наступления беременности до 82,6% (85,7% и 79,5% соответственно у больных I и II группы).

Остальным пациенткам 69 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами. Инсулинорезистентным пациенткам стимуляцию овуляции проводили на фоне терапии Сиофором (1500 мг/сутки). Кломифен цитрат назначали 35 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50-100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов на овуляцию или базальной температуры. Дюфастон назначали по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Беременность наступила у всех пациенток I группы и у 10 из 13 пациенток II группы на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг. Дальнейшее увеличение дозы препарата не повышает частоту овуляции, но повышает риск развития СГЯ (Доброхотова Ю.Э., 2009; Иикег М„ 2001).

Комбинированная терапия КЦ и гонадотропинами проводилась у 34 пациенток только с II типом ПКЯ. Кломифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее ежедневно подкожно водили по 50 ЕД Пурегона (рФСГ) по протоколу <«1ер ир» под ультразвуковым контролем растущих фолликулов. При наличии доминантного фолликула диаметром более 18 мм назначали Прегнил 5000 ед (хориогонин) и Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводили в течение 3-4 циклов. Беременность наступила у 22 пациенток (64,7%).

Доля больных, забеременевших в результате консервативной терапии (п=92) составила 58,6% или 37,4% от общего числа. При проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали только у 4 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ. Проведение консервативной терапии наиболее эффективно было у пациенток до 25 лет.

Хирургическое лечение проведено 154 больным с СПКЯ (65 пациенткам, у которых консервативные методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, и 49 пациенткам, которым ранее проводилась стимуляция овуляции без эффекта). При лапароскопии использовали методику разрушения стромы монополярным электродом по типу демедуляции, поскольку механизм хирургической стимуляции овуляции основан на максимальном удалении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ. В результате снижается внегонадный синтез эстрона и нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза, определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре, назначали Дюфастон по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что у этих пациенток наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СПЯ. В анамнезе СГЯ тяжелой степени на фоне терапии гонадотропинами (рФСГ) наблюдался у 11 (10,7% в группе с высоким риском развития СГЯ) пациенток, а СГЯ легкой и средней степени тяжести при стимуляции овуляции кломифеном в сочетании с хориогонином - у 55 (51,6%) больных. В послеоперационном периоде инсулинорезистентные пациентки продолжали прием Сиофора по 1500 мг/сутки, что повышает частоту наступления беременности. В результате хирургического лечения беременность наступила у 69 пациенток из 89, что составило 77,5% или 28,0% от общего числа больных и у 45 из 65, составляя 69,2% или 18,3% от общего числа больных.

При планировании беременности всем пациенткам назначали Дюфастон на II фазу цикла и при наступлении беременности продолжали до 16-18 недель беременности. Пациенткам с низким уровнем а-АТ (п=51) на фоне основной терапии назначали Амиксин по 250 мг в сутки - 2 дня, далее по 125 мг через день -2-4 недели внутрь; иммуномодулятор: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней индивидуально повторным курсом, под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ».

Суммарный эффект от проведенного лечения (хирургического и консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ и коррекции аутоиммунитета составил 83,7% (рисунок 5).

Рисунок 5

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СПКЯ 64.7% п=246

при 1 а-.\Т - Амиксин по 250 мг/сугки - 2 дня, по 125 мг через день

Полиоксндоний 12 мг интравагинально -10 дней под контролем «ЭЛН-П-ТЕСТ»

Лечение бесплодия у пациенток с МС.

В результате комплексного обследования МС был диагностирован у 36,6% (90) больных. У большинства пациенток отмечен висцеральный тип ожирения, причем средний ИМТ был достоверно выше у больных с надпочечниковой гиперандрогенией по сравнению с ОНГА, 35,9+2,5 и 31,8+1,7, соответственно, при МС.

Поскольку ожирение играет важную роль в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, первым этапом проводили комплексную метаболическую терапию. И одновременно назначали дросперинон-содержащие ОК.

Результаты исследования метаболических нарушений у большинства больных 86,6 % (п=78) выявили инсулинорезистентность. Нормальная чувствительность к инсулину отмечена только у 12 (13,4 %) пациенток, у которых ИМТ не превышал 30, т.е. соответствовал избыточной массе тела.

Метформин (сиофор) назначали 78 пациенткам по 500 мг три раза в сутки в течение 6 месяцев, что повысило эффективность диетотерапии. Положительным результатом считали снижение массы тела на 5 килограмм в месяц. На фоне комбинированного лечения с метформином этот показатель составил 8-9 кг. У этих больных исходная масса тела была значительно больше.

Анализ результатов комплексной терапии, в том числе с применением метформина, показал высокую ее эффективность в нормализации массы тела, показателей гормонального и метаболического гомеостаза.

Контрольные исследования базальных и стимулированных уровней инсулина, содержания 17-ОНП, тестостерона достоверно снизились по сравнению с исходными показателями. Снижение уровней тестостерона было более значительным у пациенток с МС, что указывает на первостепенную роль жировой ткани и надпочечников в продукции тестостерона. Тогда как у пациенток с СПКЯ, незначительное снижение уровней тестостерона (за счет внегонадной продукции) свидетельствует о первостепенной роли ПКЯ в синтезе тестостерона. Отмечена положительная динамика в изменении содержания базальных и стимулированных концентраций инсулина. Анализ полученных данных показал, что в подгруппе исследуемых с МС восстановление регулярных менструаций и овуляции, в том числе с НЛФ, отмечено у 77 из 90 пациенток.

Таким образом, комплексная метаболическая терапия, направленная на нормализацию массы тела и повышение чувствительности к инсулину,

включавшая обязательным этапом диету, физические нагрузки, регуляторы нейромедиаторного обмена, медикаментозное лечение инсулинорезистентности метформином, была эффективна в восстановлении овуляторных циклов у 85,7 % пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и ожирением (MC).

Результатом того, что функциональные изменения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, вследствие хронической ановуляции, перешли в анатомические (сформировался морфологический субстрат - поликистозные яичники) является отсутствие овуляции после нормализации метаболического гомеостаза (G.A. Brey, D.H. Ryan., 2006; Douglas СС, Gower ВА, 2007). Только у 16 пациенток этой подгруппы (с MC) отсутствие овуляции свидетельствует о формировании вторичных ПКЯ. Длительность заболевания у них была больше, по сравнению с пациентками, у которых наступила беременность после коррекции метаболических нарушений: 3,5±1,2 и 6,7±1,6 лет, соответственно.

В зависимости от уровня отклонений и специфики в продукции эмбриотропных аутоантител проводилась иммунокорригирующая терапия. Следующим этапом было планирование беременности, которая наступила без применения стимуляторов овуляции у 41 пациенток (45,5 %) с MC. Остальным 49 больным с MC и НЛФ или ановуляцией (вторичные ПКЯ) назначали 50-100 мг кломифен-цитрата, дюфастон (утрожестан) по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Стимуляцию овуляции проводили в течение 3-4 циклов. В общем, по группе беременность после стимуляции овуляции кломифеном наступила еще у 18 (20,0%) пациенток. При неэффективности консервативной терапии, больным рекомендовано было хирургическое лечение - лапароскопия. После резекции ПКЯ и проведения соответственно выявленной сопутствующей патологии хирургических вмешательств, беременность наступила еще у 19 из 31 пациенток с MC. В результате суммарная эффективность лечения бесплодия повысилась до 82% (п=74) (рисунок 6).

Суммируя результаты лечения больных с различными формами гиперандрогении, можно заключить, что патогенетическая терапия нарушений функции репродуктивной системы с выявлением источника гиперперпродукции андрогенов повысила эффективность различных методов стимуляции овуляции, направленных на восстановление генеративной функции. Кроме того, эффективность комплексной терапии выше при НГА (ВДКН, МС) по сравнению с пациентками с овариально-надпочечниковой и овариальной гиперандрогенией (СПКЯ), что свидетельствует о более выраженных нарушениях репродуктивной функции у больных со смешанным генезом гиперандрогении.

Профилактика ранних потерь беременности, анализ течения беременностей

и исходов родов

Под наблюдением находились 318 беременных. Эффективность комплексной патогенетически обоснованной терапии, направленной восстановление генеративной функции составила: 86,4% (п=38) у пациенток с НК-ВДКН, 83,7% (п=206) с СПКЯ и с МС - 82% (п=74).

Диагностика врожденной ферментопатии у беременных представляет определенные трудности, обусловленные, прежде всего, изменениями метаболизма стероидов в связи с формированием фетоплацентарного комплекса и высокой активности стероидогенеза у плода. Нормативные уровни 170НП и ДГЭА-С, разработанные и предложенные производителями тест-систем не учитывают особенности секреции гормонов возникающие во время беременности, что может послужить источником диагностических ошибок, и как следствие, неоправданному назначению глюкокортикоидов (ГК).

' Тактика ведения беременности в I триместре была направлена на профилактику, раннее выявление и коррекцию осложнений - плацентарной недостаточности, гестоза, угрозы прерывания беременности.

Раннюю диагностику беременности проводили на основании исследования концентрации Р-ХГ в плазме крови. Помимо общепринятого обследования в ранних сроках беременности исследовали параметры развернутого гемостаза, биохимические параметры крови с определением печеночных ферментов. Гормональные исследования включали определение в сыворотке крови уровней 170НП, ДГЭА-С. Глюкокортикоиды получали только пациентки с НК-ВДКН до срока 14-16 недель гестации, так как после формирования плаценты защитную роль от ГА выполняет плацентарная ароматаза, превращающая андрогены в эстрогены, поэтому угроза прерывания беременности резко снижается. Осложнениям глюкокортикоидной терапии во время беременности было посвящено исследование Шустиковой Е.Ф. (2011), где было показано, что применение глюкокортикоидов во время беременности вызывает нарушения в

системе гемостаза, подавляя фибринолиз. То есть такая терапия вызывает изменения, характерные для ДВС - синдрома, и способствует развитию среднетяжелых и тяжелых форм гестоза. В исследовании Baisden В. (2007), показана роль глюкокортикоидной терапии в развитии плацентарной недостаточности. Согласно проведенным исследованиям, глюкокортикоидная терапия должна проводиться только у пациенток с НК-ВДКН до 14-16 недель беременности. Во II и III триместре применение глюкокортикоидов нецелесообразно, поскольку эндокринология беременности подразумевает гиперкортизолизм.

I триместр беременности продолжали с гормональной поддержкой дюфастоном, начатой в лютеиновую фазу по 10 мг 2 раза в день. По данным В.М. Сидельниковой (2009) терапия прогестероновыми препаратами может проводиться до 18 недель (после этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности). Дидрогестерон во время беременности не обладает андрогенным и анаболическим эффектами, способствует сохранению благоприятного действия эстрогенов на липидный профиль крови, не оказывает неблагоприятного действия на углеводный обмен, артериальное давление, не влияет на гемостаз и не вызывает тромбофилических нарушений. С целью профилактики плацентарной недостаточности назначались стимуляторы биосинтеза белка, средства защиты мембран и увеличения АТФ в клетке: витамин Е 400 МЕ, актовегин, эссенциале, хофитол. Для улучшения реологических свойств крови назначали курантил.

При физиологически протекающей беременности происходит постепенное увеличение резистентности к инсулину, что выражается в снижении действия инсулина на 50% в конце III триместра. Наличие физиологической ИР и сохранность компенсаторных механизмов обеспечивает нормальное развитие беременности. У женщин с наследственной неполноценностью инсулярного аппарата или при существовании каких-либо сбоев механизмов компенсации увеличение степени ИР будет способствовать переходу физиологической ИР в

патологическую, и приводить как к развитию осложнений беременности, так и к различным метаболическим нарушениям (Т.А.Колопкова с соавт., 2008). Особого внимания заслуживают пациентки с избыточной массой тела и выявленной ИР, беременность у которых наступила на фоне комплексной метаболической терапии. Группу беременных с ожирением составили 20,8 % (п= 66), средний ИМТ на момент наступления беременности был 27-28.

В настоящее время гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), и не имеет тенденции к снижению. Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2005г. - 12,7%, в 2010г. - 14,3% (Росстат). Перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18-30 %о, перинатальная заболеваемость - 640-780 %о (Кулаков В.И.с соавт., 2006; Серов В.Н., Пырегов A.B., Заварзина О.О., 2008). Сочетанный гестоз, в частности, гестоз на фоне MC, соответственно будет протекать более тяжело, чем «чистая» форма и возникает в более раннем гестационном сроке.

У пациенток с избыточной массой тела показатели биохимического исследования крови свидетельствовали о нарушении у них функции печени, почек, а также об отклонении в системе гемостаза в сторону гиперкоагуляции.

Беременным с избыточной массой тела (п=66) рекомендовали диетотерапию. В питании беременных было ограничено потребление животных жиров, полисахаридов, исключены легкоусвояемые углеводы, отдавалось предпочтение растительным жирам, фруктам, овощам, цельнозерновым продуктам. Для обеспечения оптимального увеличения массы тела у беременных рассчитывались энергетические потребности организма. Рекомендована лечебная гимнастика, занятия в бассейне.

Метаболические нарушения контролировали по базальному уровню глюкозь крови натощак. В 10-12 недель гестации уровень гликемии натощак более 5, ммоль/л был выявлен у 22,4% пациенток с избыточной массой тела. На фоне профилактического лечения к 30-32 неделям гестации уровень глюкозы у данного

контингента беременных снизился и составил 4,95±0,26 ммоль/л, однако к 32-33 неделям гестации было отмечено достоверное повышение (5,37±0,24ммоль/л), по сравнению с беременными без метаболических нарушений (3,9±0,24ммоль/л , р<0,05).

Заслуживают пристального внимания данные о динамике уровня триглицеридов сыворотки крови у беременных с ожирением. У всех (20,8%) пациенток, имеющих уровень триглицеридов сыворотки крови >295 мг/дл в 10-12 недель гестации, вторая половина беременности осложнилась развитием гестоза. Отклонения в системе гемостаза при первичном обследовании не были выявлены, к 32 неделям гестации количество пациенток с нарушениями в системе гемостаза составило 18,6% (п=59) больных.

Течение I триместра осложнилось угрозой прерывания беременности у 29,5 % (п=93) забеременевших женщин, из них 63% (п=23) пациенток с НК-ВДКН, 27,2% (п=56) пациенток с СПКЯ и 18,9% (п=14) с МС.

38 пациенток находились в стационаре по поводу угрозы прерывания беременности, причем 18 из них были госпитализированы повторно с этим же диагнозом.

В амбулаторных условиях для лечения угрозы прерывания беременности индивидуально увеличивали дозу дюфастона до 60-80 мг/сут по показаниям с последующим снижением до исходных 20 мг/сут. Дозу метипреда у пациенток с НК-ВДКН контролировали на основании уровней в крови 170НП. 12 пациенткам с НК-ВДКН и уровнем 170НП > бнг/мл потребовалось увеличение дозы Метипреда до 4 мг. Применяли фитоседативные препараты, спазмолитики, магне-В6.

У 24% (п=76) беременных была выявлена и произведена хирургическая коррекция истмико-цервикальной недостаточности (наложение циркулярного шелкого шва на шейку матки) в сроке 16-17 недель беременности. В III триместре довольно частым осложнением - в 32,5% (п=102) наблюдений, было развитие ОПГ- гестоза. Стационарное лечение потребовалось 51,3% (п=53) пациенткам в

сроке 34-37 недель беременности, в основном, это была легкая и средняя степень тяжести гестоза. Тяжелый гестоз развился у 7,3% (п=23) больных. По данным УЗИ фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 26 пациенток, СЗРП I степени у 2 пациенток по поводу чего проводилось стационарное лечение и назначалась комплексная терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока.

Беременности закончились срочными родами у 98,1% (п=312) больных. При анализе методов родоразрешения у женщин с гиперандрогенией отмечается высокий процент операций кесарева сечения - 33,6% (п=107). Показаниями к операции служили: упорная слабость родовой деятельности, неподдающаяся медикаментозной терапии (18,7%), анатомическое сужение таза, неправильное положение плода (4,7%), тяжелый гестоз (7,3%). Остальным 68% (п=73) беременным оперативное родоразрешение проведено по сумме относительных показаний, с учетом длительности бесплодия в анамнезе. 2 беременным потребовалось досрочное родоразрешение: 1 - по поводу декомпенсации плацентарной недостаточности в сроке 34-35 недель беременности, и 1 - по поводу тяжелого гестоза, неподдающегося лечению в сроке 36-37 недель беременности.

Состояние новорожденных оценивалось по установленным параметрам. В обследованных группах случаев перинатальной смертности выявлено не было. Дети рождались с оценкой по шкале Апгар 7-10 баллов, средней массой 3340±280 граммов. Пороков развития плодов выявлено не было.

У 4 пациенток беременности закончились самопроизвольными выкидышами на сроках 6-8 недель. У 2 (0,6%) пациенток было произведено прерывание беременности по медицинским показаниям.

Рисунок 7.

Осложнения течения беременности у пациенток с ГА.

Фето-плацентарная недостаточность (14,5%)

ОПГ гестоз (32,6%)

Истмико-цервикальная недостаточность (21%)

Угроза прерывания беременности в I триместре (29,5%)

О 10 20 30 40 50 60 70

Таким образом, беременность, наступившая у пациенток с ГА после лечения бесплодия, а особенно после индукции овуляции, относится к группе высокого риска по невынашиванию и развитию осложнений течения бременности. Поэтому тактика ведения I триместра беременности этой группы пациенток должна быть направлена на профилактику, раннее выявление и лечение угрозы прерывания беременности, плацентарной недостаточности и гестоза. Комплексный подход к ведению беременных высокой группы риска позволяет снизить частоту невынашивания. В таком случае успехом лечения можно считать не только достижение беременности, но и благополучное ее течение с последующим рождением здорового ребенка. Таким образом, рождение жизнеспособных детей составило 98,1% (п= 312).

мс

I спкя ■ нк-вдкн

выводы

1. Частота ожирения в популяции больных с гиперандрогенией составила 60,3 %.У пациенток с нормальной массой тела основными причинами были - неклассическая форма врожденной дисфункциии коры надпочечников у 26,9 %, синдром поликистозных яичников у 73,1 %, у больных с ожирением - метаболический синдром у 36,6 % и синдром поликистозных яичников у 63,4 % пациенток.

2. Наиболее информативным методом диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня 170НП до и после проведения пробы с АКТГ. Превышение базальных концентрации 170НП более 2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 31,9 % пациенток с нормальной массой тела (9,0 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 40,3 % при синдроме поликистозных яичников); и у 86,2 % больных с ожирением (86,7 % при метаболическом синдроме и 85,8 % при синдроме поликистозных яичников).

4. У больных с гиперандрогенией гиперреактивный тип реагирования иммунной системы выявлен у 51,8% больных, который чаще отмечался у пациенток с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом. Гипореактивный тип отмечался лишь у 17,6% пациенток с гиперандрогенией (в возрасте старше 35 лет и с высоким инфекционным индексом). Нарушения иммунореактивности положительно коррелировали со степенью выраженности гиперандрогении, инсулинорезистентностью, длительностью ановуляции.

5. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования больных с синдромом поликистозных яичников и с учетом показателей СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ и обосновать выбор метода стимуляции овуляции.

6. Эффективность комплексной поэтапной патогенетически обоснованной терапии бесплодия составила: 86,4% в группе пациенток с НК-ВДКН, 83,7% у пациенток с СПКЯ и с МС - 82%. Проведение иммунокоррегирующей терапии гипореактивности Амиксином в сочетании с Полиоксидонием позволяет повысить эффективность лечения бесплодия на 7,6%. Суммарная эффективность терапии в восстановлении генеративной функции у пациенток с гиперандрогенией составила 83,7%.

7. Проведен анализ уровней 170НП в сыворотке крови беременных с НК-ВДКН. Уровень 170НП > 6 нг/мл следует считать критичным и требует назначения глюкокортикоидов.

8. Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в I триместре в 29,5 % наблюдений, истмико-цервикальной недостаточностью - в 24%, ОПГ - гестозом - у 32,6% пациенток. Фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 8,2% беременных. Процент кесарева сечения составил 33,6%. Рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с нарушением генеративной функции и клиническими проявлениями гиперандрогении необходимо комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования для выявления источника гиперпродукции андрогенов и выбора метода лечения бесплодия.

2. Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции надпочечников (НК-ВДКН) для широкого клинического применения является двукратное определение базальных уровней 170НП (гидроксипрогестерона) в раннюю фолликулярную фазу. Значение 170НП >2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. У 48,9% пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела выявлена овариально-надпочечниковая гиперандрогения по повышенным концентрациям 170НП в сыворотке крови выше референтных значений, но ниже 2,5 нг/мл, что исключает НК-ВДКН и не требует назначения глюкокортикоидов, усугубляющих часто сопутствующую СПКЯ инсулинорезистентность.

4. У пациенток с висцеральным ожирением (в 41,5% - МС, в 58,5% - СПКЯ) обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности Сиофором по 1500 мг в сутки).

5. Терапия глюкокортикоидами показана только пациенткам с диагностированной НК-ВДКН. Планирование беременности нужно проводить на фоне терапии Метипредом, при наступлении беременности продолжать лечение до 14-16 недель под контролем уровней 170НП.

6. Стимуляцию овуляции у пациенток с СПКЯ необходимо проводить с учетом факторов риска СГЯ. Факторами риска являются: высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл); I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов); объем ПКЯ более 20 смЗ независимо от типа ПКЯ; количество фолликулов более 15; ПСС более 70 см/с; уровни ЛГ более 15 МЕ/л; инсулинорезистентность.

Таким больным необходимо проводить стимуляцию овуляции в щадящем режиме (аГнРГ или Регулоном в пролонгированном режиме).

7. Пациенткам с гиперандрогенией необходимо определение значений ЭЛИ-П Комплекса.

При низком уровне эмбриотропных аутоантител проводить

иммунокоррегирующую терапию Амиксином под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ» в течение 3-6 месяцев по схеме 250 мг в сутки - 2 дня, далее по

125 мг через день -2-4 недели внутрь; Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Минкина Т.Н.. Эффективность Дюфастона в лечении угрозы прерывания ранних сроков беременности. Проблемы репродукции, М-2004, № 6, с. 63-64.

2. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с надпочечннковой гиперандрогенней. Вопросы гинекологии, акушерства и перинаталогии, М-2004, № 8, с. 68-72.

3. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И.. Результаты стимуляции овуляции у больных с различными типами поликистозных яичников. Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. М - 2004, с.36-38.

4. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Григорова Л.В.. Бодимарин в комплексной терапии метаболического синдрома. Проблемы репродукции, 2006, № 6, с. 36-38.

5. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б..Синдром поликистозных яичников.Акушерство и гинекология, М-2007, № 5, с. 62-66.

6. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.,Макарищев A.5L, Скобенникова М.В. Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с Синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2007, №5,с.74-76.

7. Раджабова З.Г., Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических

процессов эндометрия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции, М-2008, №5, с.35-39.

8. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Выбор метода индукции овуляции у пациенток с I типом ПКЯ. Российский вестник акушера-гинеколога, М-2008, №3, с. 84-86.

9. Манухина Е.И., Геворкян М.А.. Современные методы диагностики различных форм гиперандрогении. Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М -2009, с. 357-358.

10. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Результаты лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников.Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М- 2009, с.357-358.

П.Геворкян М.А., Манухина Е.И.. Репродуктивное здоровье у женщин с метаболиическим синдромом. Лечащий врач, М-2009, №11, с.11-14.

12.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Частота неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников в структуре нарушений репродуктивной функции.Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. М - 2010, с. 254 - 255.

13.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Современный взгляд на механизмы нарушений репродуктивной функции у пациенток с гиперандрогенией. Проблемы репродукции, М-2010, № 6, с. 21- 33.

14.Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Современные принципы патогенетической терапии пациенток с гиперандрогениыми синдромами. Проблемы репродукции, М-2011, № 1, с. 12-17.

15. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. Кузнецова Е.М. Результаты лечения гирсутизма у женщин с синдромом поликистозных яичников. Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М-2011 -с.144-145.

16. Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б.. Контрацептивные и лечебные эффекты влагалищного гормонального кольца при использовании в различных режимах. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, М-2010, №6 (9), с.31-35.

17. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кузнецова Е.М. Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста у больных с синдромом поликистозных яичников. Лечащий врач, М-2011, №3, с. 36-41.

18. Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Оценка качества жизни у пациенток с дерматопатиями. Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М - 2011, с.337.

19. Кузнецова Е.М., Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецоа И.М.. Состояние гормонального и оксидантного статуса у пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями «Проблемы репродукции» М-2011, №5 с. 46-49.

20. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Состяние аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией. «Проблемы репродукции» М- 2011, №6 с. 37-40.

21. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Повышение эффективности патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и избыточной массой тела. «Врач скорой помощи» М- 2012, №1 с. 54-59.

22. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Профилактика ранних потерь беременности, течение беременности и исходы родов у пациенток с гиперандрогенией. «Врач скорой помощи» М- 2012, №2 с.56-59.

23. Манухина Е.И., Геворкян М.А., Кузнецова Е.М.. Эффективность патогенетически обоснованной терапии бесплодия у пациенток с

надпочечниковой гиперандрогенией и нормальной массой тела. Лечащий врач, М- 2012, № 2, с. 25-27.

Список сокращений

170НП - 17-гидроксипрогестерон A-AT - ауто-антитела

аГнРГ - агонисты гонадотропного рилизинг-гормона

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ВСД - вегето - сосудистая дистония

ГА - гиперандрогения

ГИ - гиперинсулинемия

ГнРГ - гонадотропный рилизинг-гормон

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДГЭА-С - дигидроэпиандростерона сульфат

ДМК - дисфункциональное маточное кровотечение

ДГЭА-С (ДГА-С) - дегидроэпиандростерона сульфат

ИМТ - индекс массы тела

ИНСД - инсулинонезависимый сахарный диабет

ИР - инсулинорезистентность

КЦ - кломифена цитрат

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МС - метаболический синдром

НИ - нормоинсулинемия

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

ПСС - пиковая систолическая скорость

ПССГ - половые стероид-связывающие глобулины

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СЭФР - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Т- тестостерон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 1078. Тираж 100 экз.

Проблема восстановления репродуктивного здоровья женщины в последние годы приобретает не только медицинскую, но и социальную значимость в связи с резким снижением уровня рождаемости. В последние годы отмечено увеличение частоты различных по генезу гиперандрогенных синдромов в структуре не только ановуляторного бесплодия, но и ранних потерь беременности (Сидельникова В.М. 2002). Многие исследователи объясняют это социально-экономическими факторами. Данный факт неоспорим, поскольку внешние факторы играют важную роль в нарушении нейроэндокринного контроля функции не только яичников, но и других эндокринных желез. Кроме того, известно, что экспрессия большинства генетически обусловленных заболеваний также происходит в результате воздействия различных факторов: экология, особенно урбанизированных городов; психические, физические стрессы; высокий инфекционный индекс, необоснованная лекарственная терапия и, как следствие, прогрессирующая иммуносупрессия населения (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003).

Избыточная продукция андрогенов в надпочечниках и или яичниках - одна из наиболее частых причин нарушений репродуктивной функции. Кроме того, источниками гиперандрогении являются экстраовариальные факторы: жировая ткань, инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия, сопутствующие метаболическому синдрому. Клинически гиперандрогения любого генеза проявляется избыточным ростом волос на андрогензависимых областях тела, угревой сыпью, себореей и, реже, аллопецией. Повышение продукции андрогенов в надпочечниках может быть результатом первичного, генетически детерминированного нарушения ферментативной активности биосинтеза стероидов или вторичного - вследствие нарушения гипоталамогипофизарной регуляции функции надпочечников. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) традиционно считалась основной причиной повышенного синтеза андрогенов в надпочечниках и, как следствие, нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, т.е. снижения репродуктивного потенциала. ВДКН является генетически детерминированным заболеванием, наследуемым рецессивным путем; в результате дефицита фермента С 21-гидроксилазы нарушается биосинтез стеридов в надпочечниках в сторону избыточной секреции андрогенов. Частота ВДКН очень вариабельна, поскольку генетически детерминированная энзимопатия экспрессируется под влиянием средовых и других факторов в различные периоды жизни женщины и может иметь бессимптомное течение (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003, Redmond-GP., 1995). В связи с чем нет четких критериев выявления данного заболевания и дифференциации с другими гиперандрогенными состояниями, в частности с СПКЯ, при котором отмечена сопутствующая надпочечниковая гиперпродукция андрогенов. По данным Дуринян Э.Р. (1997) более чем у 50% пациенток с СПКЯ выявляется ВДКН. Azizz R. et al. (2007) на основании результатов не только лабораторных, но и генетических исследований, ВДКН выявили только у 2-6% пациенток с надпочечниковой гиперандрогенией и у 10% женщин с гирсутизмом.

В последние годы все больше исследований свидетельствуют о многофакторности в генезе гиперандрогении у больных с СПКЯ. При этом подчеркивается, что основным источником андрогенов являются поликистозные яичники. Повышенный уровень ДГЭА-С - андрогена, преимущественно синтезируемого в надпочечниках, отмечен более чем у 50% пациенток с СПКЯ (Balen А.Н. et al., 1999). Авторы также показали, что у этих больных нет дефицита ферментов 21-гидроксилазы, 11-0-гидроксилазы и 3-р-гидроксистероид дегидрогеназы, что исключает ВДКН. Была выдвинута гипотеза, что причиной овариальной гиперандрогении у пациенток с СПКЯ является усиление стероидогенеза путем активации цитохрома Р450с17а- ключевого в биосинтезе андрогенов, который происходит по единому механизму, как в яичниких, так и в надпочечниках. Этот фермент кодируется одним и тем же геном, расположенным в 10 хромосоме, и экспрессируется в надпочечниках и тека клетках яичников, что может указывать на генетически детерминированное нарушение стероидогенеза, который имеет смешанный генез (надпочечниковый и яичниковый) у некоторых пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела. У больных с СПКЯ и ожирением также имеется смешанный генез гиперандрогении. Но причиной надпочечниковой дисфункции является нарушение центральной регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелирует с концентрацией кортизола (Назаренко Т.А., 2005). Наиболее частыми причинами нарушений нейроэндокринного контроля гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, по мнению большинства исследователей, являются нейроинфекции и различные стрессовые ситуации. При этом помимо активации андрогенной функции, усиливается синтез кортизола в надпочечниках, что способствует формированию висцерального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и дислипидемии. Метаболические нарушения способствуют усилению синтеза андрогенов не только в эндокринных железах (надпочечниках и яичниках), но и в жировой ткани, где стероидогенез регулируется аутопаракринными механизмами. У этих пациенток в последствие могут сформироваться вторичные поликистозные яичники, которые также становятся источниками повышенной продукции андрогенов (Кононенко И.В. и соавт., 1999).

Исходя из выше изложенного становится очевидным, что изолированная надпочечниковая гиперандрогения наблюдается редко и только при ВДКН. В клинической практике чаще наблюдаются пациентки со смешанным генезом гиперандрогении - надпочечниковым, яичниковым. Лабораторная диагностика надпочечниковой гиперандрогении основана на определении в моче метаболитов андрогенов - 17-КС и в крови - 170НП, ДГЭА-С, что недостаточно информативно. Поэтому в настоящее время наиболее чувствительным тестом является проведение пробы с АКТГ. С широким скрининговым внедрением в клиническую практику ультразвукового исследования, мы сталкиваемся с гипердиагностикой СПКЯ у пациенток с дерматологическими проявлениями гиперандрогении.

Тактика практических врачей у пациенток, заинтересованных в беременности, направлена на индукцию овуляции, что без воздействия на все источники гиперандрогении бывает не эффективной или беременность часто заканчивается ранними потерями, что приводит к различным психо-эмоциональным нарушениям и может способствовать манифестации генетически обусловленных заболеваний (неклассической формы ВДКН).

Исходя из вышеизложенного, восстановление репродуктивной функции у пациенток с различными формами гиперандрогении является актуальной медико-социальной проблемой. Приоритетным направлением дальнейших исследований является поиск наиболее чувствительных лабораторных методов диагностики различных гиперандрогенных состояний. Определение клинических, эхографических и эндокринно-метаболических особенностей у пациенток с гиперандрогенией позволит выделить различные клинико-патогенетические формы данной патологии, что повысит эффективность терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Повышение эффективности дифференцированной патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление репродуктивной функции у больных с различными формами гиперандрогении.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить особенности клинических и эндокринно-метаболических нарушений у больных с различными формами гиперандрогении.

2. Определить наиболее информативные молекулярно-биохимические критерии диагностики различных форм гиперанрогении.

3. Выделить клинико-патогенетические формы гиперандрогенных синдромов с учетом источников гиперпродукции андрогенов.

4. Изучить состояние аутоиммунитета у больных с различными гиперандрогенными синдромами.

5. Разработать алгоритм обследования пациенток с различными гиперандрогенными синдромами для выявления источников гиперпродукции андрогенов и нарушений овариальной функции.

6. Разработать дифференцированную патогенетически обоснованную терапию эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений у пациенток с различными формами гиперандрогении, направленную на восстановление генеративной функции.

7. Оценить эффективность разработанного дифференцированного лечения бесплодия и провести анализ течения беременности и исходов родов у больных с различными формами гиперандрогении.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые определена роль молекулярно-биологических факторов и состояние аутоиммунитета в механизмах развития гиперандрогении у больных с различными нейро-эндокринными синдромами;

На основании результатов современных методов исследований определены наиболее информативные методы диагностики овариальной, надпочечниковой и смешанной гиперандрогении; будут предложены скрининговые методики.

Изучена роль гиперандрогении в нарушении овариальной функции и нормального течения беременности;

Впервые определено клиническое значение компонентов аутоиммунитета у пациенток с различными гиперандрогенными синдромами.

Впервые разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с гиперандрогенией с учетом клинических, эндокринно-метаболических и аутоиммунных нарушений, направленная на восстановление генеративной функции и рождение здорового ребенка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования предложен научно-обоснованный подход к диагностике и лечению больных с различными клинико-патогенетическими формами гиперандрогении.

Практикующим врачам предложен алгоритм обследования пациенток с клиническими и/или биохимическими проявлениями гиперандрогении.

На основании результатов исследования разработан алгоритм лечения больных с различными гиперандрогенными синдромами, направленный на восстановление репродуктивного здоровья.

Коррекция выявленных нарушений продукции эмбриотропных аутоантител повышает эффективность лечения бесплодия, а на фоне беременности способствовует профилактике раних потерь.

Своевременное выявление источников гиперпродукции андрогенов и их коррекция дисфункции надпочечников способствует восстановлению репродуктивной функции и уменьшению ранних потерь беременности и профилактике плацентарной недостаточности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Клинико-морфологические и эндокринно-метаболические особенности у пациенток с гиперандрогенией; диагностические критерии гиперандрогенных синдромов (НК-ВДКН, СПКЯ, МС).

2. Роль СЭФР в сыворотке крови пациенток с СПКЯ и сывороточного содержания ряда аутоантител у больных с ГА с помощью ЭЛИ-П-Комплекса в разработке дифференцированных методов лечения бесплодия.

3. Разработанный алгоритм обследования пациенток с ГА позволяет установить источник гиперпродукции андрогенов и патогенетически подойти к терапии, направленной на восстановление репродуктивного здоровья.

4. Анализ течения беременностей и исходов родов у пациенток с гиперандрогенией с выделением групп высокого риска развития акушерских осложнений (невынашивание, фето-плацентарная недостаточность, гестоз).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор провел подготовку и проведение биохимических, цитологических, генетических, и инструментальных исследований.

Автором проведена клиническая работы по гинекологическому клиническому и инструментальному обследованию тематических пациентов, их систематизации по группам. Автор провёл статистическую обработку полученных данных и анализе результатов исследований.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, интернами, врачами, в лекционном материале и методических рекомендациях.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 08.12.2011.

Материалы диссертации были представлены и доложены на Российском конгрессе по гинекологической эндокринологии и менопаузе, Москва, 2004, 2006, 2009; Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» Москва -2009, 2011., Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва - 2006,2010, 1012.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, женской консультации №50 Юго-Восточного административного округа г.

Москвы, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации отражены в 22 публикациях, 17 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 283 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 17 рисунков. Библиография включает 329 литературных источника, в том числе 109 отечественных и 220 зарубежных авторов.

выводы

1. Частота ожирения в популяции больных с гиперандрогенией составила 60,3 %.У пациенток с нормальной массой тела основными причинами были - неклассическая форма врожденной дисфункциии коры надпочечников у 26,9 %, синдром поликистозных яичников у 73,1 %, у больных с ожирением -метаболический синдром у 36,6 % и синдром поликистозных яичников у 63,4 % пациенток.

2. Наиболее информативным методом диагностики надпочечниковой гиперандрогении является определение в крови уровня 170НП до и после проведения пробы с АКТГ. Превышение базальных концентрации 170НП более 2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. Инсулинорезистентность выявлена у 31,9 % пациенток с нормальной массой тела (9,0 % при врожденной дисфункции коры надпочечников и 40,3 % при синдроме поликистозных яичников); и у 86,2 % больных с ожирением (86,7 % при метаболическом синдроме и 85,8 % при синдроме поликистозных яичников).

4. У больных с гиперандрогенией гиперреактивный тип реагирования иммунной системы выявлен у 51,8% больных, который чаще отмечался у пациенток с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом. Гипореактивный тип отмечался лишь у 17,6% пациенток с гиперандрогенией (в возрасте старше 35 лет и с высоким инфекционным индексом). Нарушения иммунореактивности положительно коррелировали со степенью выраженности гиперандрогении, инсулинорезистентностью, длительностью ановуляции.

5. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования больных с синдромом поликистозных яичников и с учетом показателей СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ и обосновать выбор метода стимуляции овуляции.

6. Эффективность комплексной поэтапной патогенетически обоснованной терапии бесплодия составила: 86,4% в группе пациенток с НК-ВДКН, 83,7% у пациенток с СПКЯ и с МС - 82%. Проведение иммунокоррегирующей терапии гипореактивности Амиксином в сочетании с Полиоксидонием позволяет повысить эффективность лечения бесплодия на 7,6%. Суммарная эффективность терапии в восстановлении генеративной функции у пациенток с гиперандрогенией составила 83,7%.

7. Проведен анализ уровней 170НП в сыворотке крови беременных с НК-ВДКН. Уровень 170НП > 6 нг/мл следует считать критичным и требует назначения глюкокортикоидов.

8. Течение беременности осложнилось угрозой прерывания в I триместре в 29,5 % наблюдений, истмико-цервикальной недостаточностью - в 24%, ОПТ - гестозом - у 32,6% пациенток. Фето-плацентарная недостаточность была выявлена у 8,2% беременных. Процент кесарева сечения составил 33,6%. Рождение доношенных жизнеспособных детей составляет 98,1%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациенткам с нарушением генеративной функции и клиническими проявлениями гиперандрогении необходимо комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторно-инструментальные методы обследования для выявления источника гиперпродукции андрогенов и выбора метода лечения бесплодия.

2. Наиболее информативным в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции надпочечников (НК-ВДКН) для широкого клинического применения является двукратное определение базальных уровней 170НП (гидроксипрогестерона) в раннюю фолликулярную фазу. Значение 170НП >2,5 нг/мл указывает на наличие НК-ВДКН.

3. У 48,9% пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела выявлена овариально-надпочечниковая гиперандрогения по повышенным концентрациям 170НП в сыворотке крови выше референтных значений, но ниже 2,5 нг/мл, что исключает НК-ВДКН и не требует назначения глюкокортикоидов, усугубляющих часто сопутствующую СПКЯ инсулинорезистентность.

4. У пациенток с висцеральным ожирением (в 41,5% - МС, в 58,5% -СПКЯ) обязательным этапом является метаболическая терапия, направленная на редукцию массы тела (редукционная диета, физические нагрузки, медикаментозная коррекция инсулинорезистентности Сиофором по 1500 мг в сутки).

5. Терапия глюкокортикоидами показана только пациенткам с диагностированной НК-ВДКН. Планирование беременности нужно проводить на фоне терапии Метипредом, при наступлении беременности продолжать лечение до 14-16 недель под контролем уровней 170НП.

6. Стимуляцию овуляции у пациенток с СПКЯ необходимо проводить с учетом факторов риска СГЯ. Факторами риска являются: высокие концентрации СЭФР (более 240 пг/мл); I тип ПКЯ (диффузное расположение фолликулов); объем ПКЯ более 20 смЗ независимо от типа ПКЯ; количество фолликулов более 15; ПСС более 70 см/с; уровни ЛГ более 15 МЕ/л; инсулинорезистентность.

Таким больным необходимо проводить стимуляцию овуляции в щадящем режиме (аГнРГ или Регулоном в пролонгированном режиме).

7. Пациенткам с гиперандрогенией необходимо определение значений ЭЛИ-П Комплекса.

При низком уровне эмбриотропных аутоантител проводить иммунокоррегирующую терапию Амиксином под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ» в течение 3-6 месяцев по схеме 250 мг в сутки -2 дня, далее по 125 мг через день -2-4 недели внутрь; Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней.