Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности функционального состояния эндотелия и системы гемостаза у больных артериальной гипертензией пожилого возраста

На правах рукописи

ЛЫКОВА ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Людмила Александровна Некрутенко Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Туев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Олег Владимирович Соловьев доктор медицинских наук, доцент Ярослава Борисовна Ховаева

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов,

г. Москва

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.067.02 в Пермской государственной медицинской академии по адресу: (614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В.В. Щёкотов

2004-4 25378

АКТУАЛЬНОСТЬ. Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных представлений патогенеза артериальной гипертонии (АГ). но и критическим пересмотром многих позиций о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания. К началу наступившего века отчетливо сформировалось направление, которое позволило обозначить эндотелий как орган-мишень при АГ (Ю.В.Мареев, 2001; В.И.Бувальцев, 2002). В настоящее время наличие дисфункции эндотелия при эссенциальной артериальной пшертензии (АГ) не вызывает сомнения (Ф.Т.Агеев, 2001; Л.А.Некрутенко, 1994; Т.МРипп, 2003; ВАВизир, 2001) В клиническую практику входят новые неинвазивные методы, позволяющие оценить сосудодвигательную функцию эндотелия при различных состояниях, основанные на измерении диаметра сосуда с помощью- ультразвуковых аппаратов высокого разрешения в допплерографическом режиме (Д.Джурич, 2000; Л.О.Минушкина, 2000; D.S.Celermajer, 1992;M.Chouveau, 1985).

Артериальная гипертензия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, 84% которых составляют тромбогенные ситуации (RA Vogel, 1998; P.M.Vanhoutte, 1996). Вместе с тем, дисфункция эндотелия инициирует тромбофилические сдвиги в системе гемостаза (Л.А.Некрутенко, 1994; К.С.Маланьина, 1998). Актуальность комплексного изучения эндотелиальной функции и системы гемостаза, в том числе у лиц пожилого возраста, обусловлена продолжающимся «постарением» населения, а также высокой распространенностью АГ в этой когорте, которая достигает 80% (А.И.Мартынов, 2000; О.В.Коркушко, 1988).

Основой нового клинического направления стал постулат о необходимости восстановления функции эндотелия как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ЭД) не может считаться

успешно решенной клинической задачей (В.С.Задионченко, 2002; В.И.Бувальцев, 2002, Ю.Н.Беленков, 2001). Большой интерес в этом аспекте представляет тиазидоподобный диуретик - индапамид-ретард, который кроме гипотензивного эффекта оказывает прямое вазодилатирующее действие за счёт увеличения синтеза эндотелиального простациклина и обладает антиоксидантными свойствами, повышая биодоступность NO (D.S.Junquero, 1991; V.Richard, 1996; V.B.Schini, 1990; C.M.Boulanger, 1993; Delbarre, 1990; A.Bataillard, 1999; C.Breugnot, 1992; D.B.Campbell, 1990). По результатам экспериментального исследования (Bocker, 2000) индапамид вызывал регрессию гипертрофии миокарда, обусловленную перегрузкой давлением за счёт снижения активности ангиотензинпревращающего фермента в плазме и миокарде с одновременным уменьшением активности m-РНК АПФ в миокарде и уровня альдостерона в плазме. Имеются сведения о способности индапамида блокировать потенциалозависимые кальциевые каналы, что сопровождается уменьшением входа в клетку ионов кальция и освобождения его из эндоплазматической сети в ответ на введение ангиотензина П (J.Mirroneau, 1986; M.Del Rio, 1995; JACalder, 1994;).

ИЗЛОЖЕННОЕ ВЫШЕ ОПРЕДЕЛИЛО ВЫБОР ЦЕЛИ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить структурно-функциональное состояние эндотелия и основных параметров системы гемостаза у больных артериальной гипертензией пожилого возраста и обозначить возможности коррекции выявленных нарушений.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ.

1. Изучить эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую релаксацию у больных артериальной гипертензией пожилого возраста.

2. Оценить состояние комплекса интима-медиа в регионе плечевых артерий.

3. Представить характеристику показателей основных звеньев системы гемостаза у исследуемых пациентов..

4. Изучить характер взаимоотношений- показателей эндотелиальной функции и основных параметров системы гемостаза.

5.. Оценить возможности коррекции выявленных нарушений в процессе терапии ретардированной формой индапамида.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование функции эндотелия у больных артериальной гипертензией пожилого возраста с использованием ультразвукового метода, позволяющего оценить сосудодвигательные реакции и структурные особенности плечевой артерии, а также основных показателей системы гемостаза. Впервые для определения прогностической; значимости, развития сердечно-сосудистых осложнений использован показатель толщины комплекса интима-медиа плечевой артерии.

Полученные данные позволили выявить взаимосвязи эндотелиальной дисфункции и нарушений в системе гемостаза, зависимые от возраста, сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе, а также значимую взаимообусловленность эндотелиальной дисфункции и сердечно сосудистых осложнений.

Впервые представлена сравнительная характеристика актуальных показателей практически здоровых лиц пожилого возраста и больных АГ, что позволяет оценить вклад возрастных изменений, в процесс развития эндотелиальной дисфункции.

Впервые выявлено позитивное влияние терапии ретардированной формы индапамида на показатели гемостаза, вазорелаксирующюю функцию эндотелия и толщину комплекса интима-медиа у больных артериальной гипертензией пожилого возраста.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований непосредственно относятся к практической медицине.

Полученные в комплексном, исследовании данные о наличии эндотелиальной дисфункции и нарушений в системе гемостаза у больных артериальной гипертензией пожилого возраста позволяют прогнозировать степень риска сердечно-сосудистых осложнений. Указанные предикторы в обязательном порядке следует включать в программу обследования больных АГ пожилого возраста.

Ретардированная форма индапамида (арифон-ретард) существенно оптимизирует сосудодвигательную функцию эндотелия, его структуру и основные параметры гемостаза, что подтверждает лидирующее положение диуретиков среди препаратов первого выбора в лечении артериальной гипертензии пожилых.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных артериальной гипертензией пожилого возраста выявляются как нарушения эндотелийзависимой релаксации, так и структурные изменения плечевой артерии.

2. Система гемостаза больных артериальной гипертензией пожилого возраста характеризуется тромбофилическим состоянием.

3. Наличие значимой корреляции между дисфункцией эндотелия, ремоделированием плечевой артерии и частотой кардиоваскулярных осложнений, возрастом, а также общим риском развития осложнений позволяет эндотелиальную дисфункцию рассматривать в качестве предиктора очень высокого сердечно-сосудистого риска.

4. Применение индапамида-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста приводит к значительному улучшению структурно-функционального состояния сосудистой стенки, что представлено достоверным увеличением прироста диаметра артерии на фоне

реактивной гиперемии, уменьшением толщины комплекса интима-медиа, оптимизацией коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты работы внедрены в практику кардиологической клиники Пермской областной больницы, терапевтических участков поликлиник № 1, ГКБ №2, ГКБ №4 г. Перми.

АПРОБАЦИЯ. РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ. Результаты, работы доложены на научной сессии Пермской государственной медицинской академии (2001 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов. «От. исследований к стандартам лечения» (1-9 октября 2003 г.), 12-ом Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу (Глазго, Шотландия, май 2001 г.).

По теме диссертации опубликовано 1 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.. Диссертация представляет, рукопись на русском языке объемом 125 печатных страниц и состоит из введения, 6 глав; 6 выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 56 источников отечественных и 200 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 25 рисунками и диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Группа обследования составила 61 человек пожилого возраста с артериальной гипертензией (AT) II-III стадии, 13 степенью повышения АД, 3-4 риска. Критерием включения был возраст пациентов старше 55 лет. Критерии исключения: наличие в анамнезе хронических болезней легких, почечной и печеночной недостаточности, острая стадия инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, нарушения мозгового кровообращения в острой фазе, аритмии, анемия, повышение температуры тела, инфекционные болезни, сердечная недостаточность IV ФК по NYHA, ревматические болезни, состояния, требующие гормональной стероидной терапии или назначения антикоагулянтов, а также другая

патология; способная оказать влияние на состояние гемостаза и реактивность периферических артерий.

Среди 61 пациента основной группы у 29 выявлена III, а у 32 - II стадия АГ. Повышение АД 1 степени отмечено у 6 человек (10%), 2 - у 28 (46%), 27 человек (44%) составили группу с 3 степенью повышения АД. У 17 больных (28%) имела место изолированная систолическая артериальная гипертензия (ИСАГ). Риск развития сердечно-сосудистых осложнений определялся как очень высокий у 32 пациентов (53%), у остальных (n=29,47%) констатирован высокий риск. Средний возраст больных составил 66,39+0,83 лет, диапазон колебаний 55 - 78 лет. Продолжительность заболевания - 17,39+1,44 лет, индекс массы тела - 29,0+0,57. У 29 человек (51%) ранее наблюдались сердечно-сосудистые осложнения в виде инфаркта мозга и сердца. Так, инсульт в анамнезе отмечен у 7 (19%), 18 человек перенесли инфаркт миокарда (35%), у 4 пациентов в анамнезе выявлены оба осложнения. Группа' сравнения включала 20 практически здоровых, средний возраст которых 63,10+0,88лет, различия по возрасту с группой больных АГ незначимы (р=0,06).

Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате S0N0S-4500 (фирма «Hewlett Packard» США) линейным датчиком 10 МГц (по методу D.S.Celermajer et al., 1992). Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, была реактивная гиперемия. Проводилось измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) плечевой артерии в фазу диастолы.

Оценка сосудисто-тромбоцитарного звена проводилась по ристомицин-индуцированной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (А.С. Шитикова 1984). Состояние внутреннего коагуляционного каскада изучалось по тесту активировашюго парциального тромбопластинового времени (АПТВ) по методу J. Caen и соавт. (1968), внешнего - по протромбиновому

времени (ПТВ) (Аршк, 1966). Определялся уровень фибриногена (РЛ. Рутберг 1961). Состояние фибргаюлитической системы оценивалось по ХПа -калликреин-зависимому фибринолизу (ХЗФ) (Б. Ogston, 1969; А.Г. Архипов ссоавт., 1980).

Методика лечения: индапамид-ретард в дозе 1,5 мг (арифон-ретард фирмы «Сервье», Франция) назначался открытым способом в виде ионотерапии в течение 12 недель.

Результаты исследования обработаны с применением. статистического пакета программ 8ТЛТ18Т1СЛ 6.0. Определялись среднее значение, ошибка средней величины, критерий достоверности Стьюдента. Для оценки достоверности групповых различий зависимых переменных применялся. непараметрический метод с использованием критерия Вилкоксона или критерий знаков. Достоверность различия независимых переменных в двух группах определялась с использованием критерия и Манна-Уитни. Для. ранговой корреляции использован критерий Спирмена, Кендалла. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Дисфункция эндотелия (ЭД) у больных АГ пожилого возраста выявлена в 59% случаев в тестах на реактивность плечевой артерии с эндотелийзависимым стимулом. Показатель прироста диаметра артерии на фоне гиперемии, выраженный в процентах к исходному диаметру, был снижен и составил 8,23+1,15% (табл.1). Характер нарушений в сосудодвигателыюй реакции плечевой артерии представлен снижением релаксации у 43 % больных и парадоксальной вазоконстрикцией > в 16% случаев.

Однако, эндотелиальная дисфункция (ЭД), несмотря на пожилой возраст, определена не во всей когорте больных АГ, что можно объяснить возможным генетическим детерминированием. Эндотелиальная дисфункция выявлялась

чаше у лиц с прогрессированием заболевания и развитием сердечнососудистых осложнений. Так, из 36 человек с выявленной дисфункцией у 21 пациента (58%) ранее наблюдались кардиоваскулярные осложнения (инсульты, инфаркты миокарда). Среди больных с выявленной парадоксальной вазоконстрикцией, которая является более тяжелым вариантом ЭД, у большинства (7 человек из 9) также ранее отмечены осложнения, что свидетельствует о значимом влияние ЭД на прогноз и течение заболевания.

Результаты исследования реактивности плечевой артерии с нитроглицерином показали, что ответ на экзогенный вазодилатор является достаточным и составляет более 10% у лиц с АГ, независимо от стадии АГ и перенесенных сердечно-сосудистых осложнений. Достоверных различий в ЭНВД между группой лиц с АГ и практически здоровыми ровесниками не получено. Результаты исследований представляют адекватный ответ на экзогенные нитраты во всех исследуемых группах, причем у пожилых лиц без АГ ответ на нитроглицерин достоверно интенсивнее (+21%), чем релаксация на гиперемию (+17%; р=0,041), что свидетельствует об усиленной дилатации артерии на введение экзогенных вазодиляторов.

Толщина комплекса интима-медиа дает возможность представить непосредственную картину сосудистого ремоделирования. Результаты измерения толщины КИМ плечевой артерии в конце диастолы у больных АГ выявляют значимое её увеличение в сравнении с группой контроля. Причем данный показатель имел тенденцию к увеличению у лиц с сердечнососудистыми осложнениями в анамнезе, что позволяет обозначить КИМ анатомическим маркером ремоделирования сосудов при прогрессировании АГ(табл.1).

Таблица 1

Состояние сосудодвигательной функции у (больных с АГ пожилого возраст

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬ N=20 БОЛЬНЫЕ С СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ N=29 Р БОЛЬНЫЕ БЕЗ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В АНАМНЕЗЕ N=32 Р ОБЩАЯ | ГРУППА 1 БОЛЬНЫХ АГ R N=61 I Р I

ЭЗВД плечевой. 17.19i3.64 4,45*1,56 0,025 11,65±1,43 0,1 8.23*1.15 1

артерии, % р*=0,013 0.005 1

ЭНВД' плечевой артерии, % 21.27*5,80 11.45i2.19 0,1 17,06±2.32 0.1 14.39i1.63 I

р*=0,073 0,12 1

КИМ' плечевой артерии, см 0,043±0,002 0,082±0,003 0,000001 0,068*0,003 0001 0,075±0,0023 1

р*=0,0016 0.00001 1

ЭЭВД- экдот*пи(Ьввисимвя вазодня&тгция, ЭНВД - энаспглнйнезввисимая ваэодклггаци* р - достоверность различий покаэггелей больных и практически моровых

р*- достоверность различий показателей в группах с наличием или отсутствием кврдиоваскулярных осложнений в вкампеэе

Таблица 2

Динамика структурных и функциональных показателей плечевой артерии в различных возрастных группах у больных АГ и практически здоровых пожилого возраста

Показатель 55-60 лет 60-65 лет старше 65 лет

Группа больных п=9 Группа сравнения п=б Группа больных п=19 Груша сравнения п=6 Группа больных п=33 Группа сравнения п=8

Толщина КИМ, см 0,061*0,003 0.041*0,002 0,071 ±0.004 0,042*0,003 0,082*0,003 0,04410,004

И.0001 (М),00001 0,00001

ЭЗВД, % 13,09*4,70 18,56*4,16 7,27*2,04 14,30*1,74 7,72*1,47 14,31*7,37

р=0,04 р=0.00001 р=0,00001

ЭНВД, % 21,05*4,62 18.66*346 12.89*3,16 25,72*6,34 13,63*2,14 21,26*7,77

р=0,30 р=0,00001 0=0.00001

р - достоверность различий в группах больных АГ и практически здоровых

Проведен корреляционный анализ между морфологическими и функциональными характеристиками плечевых артерий. Величина КИМ-плечевой артерии тесно взаимосвязана. с показателем прироста диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии (Я=-0,37; р=0,025) у больных АГ с выявленной ЭД (рис.1). Таким образом, с утолщением КИМ в артерии снижается способность к дилатации при реактивной гиперемии, что объясняется длительно существующим функциональным дефицитом, который приводит к структурным изменениям в плечевых артериях.

Толщина комплекса интима-медиа высоко коррелирует с наличием ранее перенесенных сердечно-сосудистых осложнений (Я=0,55 р=0,000032)(рис.2). Наиболее значимая связь обнаружена между КИМ и наличием в анамнезе инсульта (Я=0,31 р=0,017), а также инфаркта миокарда (Я=0,30 р=Ю,0022). Найдена корреляция толщины сосудистого комплекса с возрастом пациентов (Я=0,42 р=0,0007) и общим сердечно-сосудистым риском (Я=0,28 р=0,028). Взаимосвязи между основными показателями липидов крови (холестерин, индекс атерогенности, ЛПНП) и наличием нарушений в эндотелийзависимой релаксации артерий (Я=0,3, р=0,05), а также КИМ артерий не выявлено (Я=0,2,р=0,18).

Реакция артерии на фоне реактивной гиперемии обратно коррелировала с наличием осложнений (Я=-0,5, р=0,00021). Наиболее высокая обратная связь обнаружена между наличием в анамнезе инсультов и снижением реакции на эндотелийзависимый стимул (Я=-0,39, р=0,004). Связь с перенесенными инфарктами была слабее (Я=-0,295, р=0,021). Обратная корреляция установлена между риском развития сердечно-сосудистых осложнений и % прироста диаметра артерии на гиперемию (Я= - 0,38, р=0,007). Реактивность плечевой артерии на фоне приема нитроглицерина обратно коррелировала с количеством перенесенных инфарктов (Я=-0,27, р=О,ОЗЗ).

Рис 1. Корреляционные взаимоотношения между ЭЗВД плечевой артерии и толщиной КИМ в группе больных с выявленной эндотелиальной дисфункцией (И=-0,37 р=0,025)

Рис 2. Эвдотелиальная дисфункция выявляется чаще у лиц с прогрессированием заболевания и развитием сердечно-сосудистых осложнений (Д=-0,5, р=0,00021)

Таким образом, показатель ЭЗВД, наряду с толщиной КИМ, демонстрировали значимую связь с сердечно-сосудистыми осложнениями, позволяя расценивать эти показатели в качестве предикторов высокого риска.

Выявленная отрицательная корреляция между релаксацией артерии на фоне приема нитроглицерина и наличием инфаркта миокарда в анамнезе (Я--0,27, р=О,ОЗЗ), что объясняется периодическим приемом нитросодержащих препаратов в обследуемой когорте и развитием тахифилаксии.

При сопоставлении показателей реактивности плечевых артерий и КИМ у больных АГ пожилого возраста и практически здоровых выявлено, что ЭД в контрольной группе имеет место, но выражена существенно меньше: в группе сравнения ЭД представлена недостаточной, дилатацией артерии на фоне гиперемии всего у 30% (п=6), а парадоксальной вазоконстрикдии не выявлено ни в одном случае. Наличие недостаточного ответа на эндотелийзависимый стимул может представлять существование так называемой инволютивной дисфункции сосудов вне зависимости от присутствия АГ.

Анализ структурных и функциональных параметров плечевой артерии в различных возрастных группах у больных АГ и практически здоровых выявил однонаправленные сдвиги, а именно утолщение КИМ и снижение дилатации на фоне реактивной гиперемии с возрастом (табл. 2). Однако эти изменения происходят значительно быстрее и интенсивнее при АГ, что позволяет предположить наличие при АГ дополнительных факторов, оказывающих влияние на развитие ЭД и ремоделирование сосудов (рис.3,4).

Анализ изучаемых показателей плечевых артерий в группе с ИСАГ не выявил значимых различий с основной группой больных АГ, так ЭЗВД на фоне гиперемии +11,6% (р=0,18), ЭНВД на фоне нитроглицерина +12,7% (р=0,49), а толщина КИМ 0,075 см (р=0,81).

Рис 3. Изменение ЭЗВД с возрастом у больных АГ и в группе контроля

Рис4. Изменение толщины комплекса интима-медиа с возрастом у больных АГ и в группе контроля

При анализе показателей гемостаза у больных АГ выявлена тенденция к укорочению времени ристомицин - индуцированной агрегации тромбоцитов в сравнении с группой контроля (табл.3). Укорочение времени РИС агрегации тромбоцитов скорее всего маркирует эндотелиалъную дисфункцию, так как именно эндотелий является основным местом продукции фактора Виллебранда и при его повреждении уровень этого реологического «клея» в плазме крови возрастает.

Получены также данные об увеличении уровня фибриногена у больных АГ, при этом значимо выше этот показатель был в группе лиц, перенесших сосудистые катастрофы (инфаркт, инсульт), что еще раз демонстрирует высокую прогностическую роль этого показателя в развитии кардиоваскулярных событий (табл. 3).

Кроме повышения уровня фибриногена, тромбофилия представлена угнетением внутреннего пути активации плазминогена от факторов контактной фазы. Снижение активности фибринолитической системы отмечено у 95% больных, причём наиболее выраженная депрессия этого звена гемостаза определена в группе больных без предшествующих осложнений.

Анализ корреляционных взаимоотношений демонстрирует прочную положительную связь между уровнем фибриногена и наличием кардиоваскулярных осложнений в анамнезе, а также возрастом больных АГ.

Отсутствие корреляции между параметрами гемостаза и показателями структуры и функции плечевой артерии скорее всего свидетельствует о существовании нескольких самостоятельных механизмов прогрессирования и развития осложнений АГ, в том числе дисфункции эндотелиального монослоя и нарушений в различных звеньях гемостаза.

Таблица 3

Показатели гемостаза у больных АГ пожилого возраста в зависимости от наличия в анамнезе сердечно-сосудистых осложнений (M±m) t

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬ N=20 БОЛЬНЫЕ С НАЛИЧИЕМ В АНАМНЕЗЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ N=29 Р БОЛЬНЫЕ БЕЗ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В АНАМНЕЗЕ N=32 Р .. 1 —~ 1111 ■ ОБЩАЯ ГРУППА БОЛЬНЫХ №61 Р

АДФ-агрегация, с 14,93*0,18 15,4810,6 0,48 17i0,77 0,053 16,28±0,50 0,15

р*=0,13

РИС-агрегация, с 14,53±0,19 14,14*0,36 0,39 13,92±0,35 0,23 14,0210,25 02

р* = 0,68

А НТВ, с 33.25*0,52 39.75±0,63 0.001 40.39^0.61 0,01 40.07i0.43 0.001

р*=0,45

ПТВ,с 15,4510,34 17,0010,32 0,05 16,9310.25 0,01 16,9610 ,20 0,005

р*=0,86

Фибриноген, г/л 3.32*0.11 4.46*0.27 0,025 3.68±0,11 0,1 4.0410,15 0.1

р*=0,0042

XIU-калликренв зависимый ■ фибринолиз, мин 8.0Q±0,11 20.80t1.35 0.0000001 24.39i0.93 0.000001 22,59i0,85 0.000001

р*=0,026

р - достоверность различий с покаэкгелями групп контроля

р°- достокрностъ различий больных с наличием или отсутствием сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе

Второй этап нашей работы был посвящен изучению возможностей медикаментозной- коррекции выявленных изменений в структурно-функциональном статусе плечевых артерий и системе гемостаза у больных АЛ пожилого возраста в процессе терапии ретардированной формой индапамнда.

В течение 12 недельного лечения индапамидом ретард систолическое артериальное давление (АД) снизилось достоверно с 175,05+2,45 мм рт. ст. до 138,90+2,50 мм рт. ст (р=0,0008), диастолическое АД с 92,47+1,71 до 83,782+1,51 мм рт. ст. (р=0,0156). Нормотензивные значения систолического АД достигнуты у 60%, диастолического у 95% больных. Эти результаты позволяют назвать препарат эффективным.

После проведенной 12-недельной терапии индапамидом-ретард выявлена положительная динамика показателей сосудодвигательной функции. Так, эндотелийзависимая вазодилатация увеличилась достоверно с 8,37% до 15,6% (табл. 5). Исходно дисфункция эндотелия обнаруживалась у 59% (п=36) пациентов с АГ, после лечения ЭД сохранялась лишь у 25% (п=15). Отсутствие эффекта восстановления функции эндотелия у этой части больных связано, возможно, с необратимостью изменений, представляющих третью стадию развития эндотелиальной дисфункции, которая характеризуется истощением функционального резерва эндотелия- и замедлением процессов репарации.

Максимальный эффект препарата по восстановлению функции эндотелия проявился в группе больных АГ с исходно недостаточной вазодилатацией на реактивную гиперемию: у них ЭЗВД с 2,9% возросла до 15,51%(табл. 4).

Одновременно с улучшением функции эндотелия констатируется эффект обратного ремоделирования артерии с уменьшением толщины КИМ (табл. б), что можно объяснить рядом дополнительных свойств индапамида: уменьшением содержания в плазме альдостерона и снижением активности ангиотензинпревращающего фермента.

Следует подчеркнуть, что улучшение сосудодвигательных свойств эндотелия и структурного компонента плечевых артерий происходило независимо от гипотензивного эффекта.

Таблица4

Эндотелийзавнсимая вазодилатацня плечевой артерии до и после терапии арифоном-ретард в различных группах больных с АГ

ГРУППЫ БОЛЬНЫХ в ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ДО ЛЕЧЕНИЯ ЭЗВД ДО ТЕРАПИИ ЭЗВД ПОСЛЕ ТЕРАПИИ ДОСТОВЕРНОСТЬ РАЗЛИЧИЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ (Р)

I групп* • нормально функция эндотелия до лечения 15,9011,20% 15,75±2,43% 0,86

I II группа - дисфункция эндотелия 1 до лечения 2.91*1,53% 15,5113,48% 0,0024

I - больные С ЭЗВД более кон рааной 10% (до лечения)

II • больные с ЭЗВД менее 10% (до дечення)

Таблица 5

Функциональные и структурные показателя плечевой артерии до и после леченая индапамидом-ретард в различных группах больных АГ

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬ N=20 БОЛЬНЫЕС НАЛИЧИЕМ В АНАМНЕЗЕ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ N=29 БОЛЬНЫЕ БЕЗ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ N-32 ОБЩАЯ ГРУППА БОЛЬНЫХ АГ N-61

| ЭЗВД плечевой 4,45±1,56 12,1013.3 11,6511,43 19,3112,12 №±1.15

1 артерии на | реактивную | гиперемию, % 17,1913.64 РЧ0.003 р'^,001 Н.52 р*=0.009 р-0,69

| ЭНВД плечевой | артерии на | нитроглицерин, 1 % 21,27±5,80 11,45±2,19 9,1813,37 17,0612,32 16.87i2.07 14.39i1.63

р*=0,53 р=0,03 р'=0,95 р=0,30 р'-О.БЗ р-0,09

0,08210,003 0,05610,03 0,06810,003 0,052±0,002 0,07М.0023

КИМ, плечевой 0,043±0,002

артерии

см р*=0,00001 р =0,0002 р*=0ДО01 р -0,0002 р-=0,00001 р =0.00001

р* - достоверность рилнчия показггелей ло н после лечения

р достоверность рвзличкя покштелев у больных АГ после лечения ы у здоровых ровесников

Влияние индапамида-ретард на показатели гемостаза в процессе 12-недельной терапии также представлено положительной динамикой: удлинилось время ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов, что можно объяснить снижением уровня фактора Виллебранда в плазме вследствие нормализации функции эндотелия (табл.6).

Таблицаб

Динамика показателей гемостаза в процессе лечения индапамидом-ретард у больных АГ

ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЬ N=20 ОБЩАЯ ГРУППА БОЛЬНЫХ АГ (N=61)

до лечения после лечения Р

Р*

АПТВ, с 33.2540,52 40,07*0,44 37.94iO.46 0,00049

0.00001

ПТВ,с 15,451034 16,96*0,20 16,98*0,14 0,63

0,00001

Фибриноген, г/л 3,32*0,11 4,04*0.15 3,93*0,20 0,52

0.055

ХПа- зависимый фибрннолиз, мин 8, ОСЫ). 001 22,60*0,85 12,15*0,89 0,0000001

0.0033

ЛДФ - агрегация, с 14,93*0,18 16,28±0.50 16,05*0,32 0,54

0,024

РИС - агрегация, с 14,53±0,19 14,0210,25 15,86*0,32 0,000018

0,0079

р - достоверность различий показателей до и после лечения больных АГ

р*- достоверность различии показателей больных АГ после лечения с таковыми я группе практически здоровых

Наибольший эффект препарата отмечен в системе фибринолиза, что представлено значимым укорочением времени Хагеман-зависимого лизиса, особенно у лиц, перенесших ранее кардиоваскулярные осложнения. Уровень фибриногена достоверно снизился в группе больных с сердечно-сосудистыми осложнениями в анамнезе. Нормализация указанных показателей гемостаза не зависела от гипотензивного эффекта препарата. Положительное влияние на гемостаз индапамида-ретард может быть связано. с восстановлением баланса в синтезе прокоагулянтов и антикоагулянтов эндотелиальным монослоем, улучшением освобождения - оксида азота, который обладает антиагрегантным свойством, повышением синтеза, антитромбина Ш, тканевого активатора плазминогена, снижением продукции ингибитора тканевого активатора плазминогена.

Таким образом, кроме адекватного гипотензивного эффекта, ретардированная форма индапамида оказывает значимое положительное влияние на структурно-функциональные показатели эндотелия плечевых артерий у больных АГ пожилого возраста, а также на систему гемостаза, оптимизируя преимущественно агрегационные свойства тромбоцитов в реакции с. ристомицином, состояние Х11а-калликреин-зависимого фибринолиза и коагуляционного звена со снижением уровня фибриногена.

ВЫВОДЫ

1. У больных Л Г пожилого возраста имеет место эндотелиальная дисфункция, представленная снижением вазорелаксации плечевых артерий. Достоверно чаще эндотелиальная дисфункция выявляется у лиц с III стадией АГ, осложненной сердечно-сосудистыми катастрофами (инсульт, инфаркт).

2. Одновременно с эндотелиальной дисфункцией выявлена: структурная перестройка периферических артерий у пожилых больных АГ, что представлено значимым увеличением толщины комплекса интима-медиа.

3. Наличие дисфункции эндотелия у больных АГ пожилого возраста коррелирует с частотой сосудистых осложнений, возрастом и общим риском развития сердечно-сосудистых осложнений, что позволяет эндотелиальную дисфункцию рассматривать в качестве предиктора очень высокого сердечно-сосудистого риска.

4. При артериальной гипертензии пожилых изменения в системе гемостаза носят тромбофилический характер, представленные значимым повышением уровня фибриногена, тенденцией к активации ристомицин - индуцированной агрегации тромбоцитов, а также выраженным угнетением Хагеман-зависимого фибринолиза.

5. Применение индапамида-ретард в течение 12 недель наряду с адекватным гипотензивным эффектом приводит к значительному улучшению структурно-функционального состояния эндотелия сосудов, что представлено значимым увеличением прироста диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии, а также уменьшением толщины комплекса интима-медиа. Положительное действие препарата более выражено у больных с исходной эндотелиальной дисфункцией и не зависит от гипотензивного эффекта, стадии болезни, наличия сердечнососудистых осложнений в анамнезе.

6. Применение индапамида-ретард больных артериальной пшертензией пожилого возраста приводит к снижению тромбофилического потенциала крови с восстановлением Хагеман-зависимого фибринолиза, снижением уровня фибриногена и агрегационных свойств тромбоцитов в реакции с ристомицином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу клинического обследования больных АГ пожилого возраста должно быть, включено ультразвуковое допплерографическое исследование сосудов с определением эндотелийзависимой релаксации на фоне реактивной гиперемии и толщины КИМ плечевой артерии, которые имеют высокую прогностическую значимость в развитии кардиоваскулярных осложнений.

2. Обязательным компонентом программы обследования, больных артериальной, гипертензией пожилого возраста должна быть оценка системы гемостаза, в том числе уровня фибриногена, времени Хагеман-зависимого фибринолиза и ристомицин-индуцированной. агрегации тромбоцитов, что позволяет прогнозировать степень тромбогенной опасности.

3. Тиазидоподобный диуретик индапамид-ретард целесообразно включать в лечение артериальной гипертензии пожилых, так как через 12 недель терапии наблюдается положительная динамика сосудодвигательной функции эндотелия, обратное ремоделирование периферических артерий, снижение уровня фибриногена, агрегационных свойств тромбоцитов, восстановление базального (Хагеман-зависимого) фибринолиза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние эндотелиальной функции и липидного спектра у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. // Матер. Рос. нац. конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения». -Москва, 2003. - С.229-230 (соавт. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В.).

2. Дисфункция эндотелия и состояние гемостаза у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. // «Вопросы теоретической и

практической медицины»: Матер. 66-й Респуб. науч. конф. студентов и молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета. - Уфа, 2001. - С.110 (соавт. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В.).

3. Влияние арифона на параметры гемостаза у больных артериальной гипертензией пожилого возраста. // Тез. докл. VII российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2000. - С.46 (соавт. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В.).

4. Влияние арифона на структуру и функцию артерий у пожилых больных артериальной гипертензией. // Матер. Рос. нац. конгресса кардиологов. -Санкт-Петербург, 2002. - С.7 (соавт. Агафонов А.В., Некрутенко ЛЛ.).

5. Дисфункция эндотелия - фактор риска при артериальной гипертензии у пожилых. // Тез. докл. Рос. нац. конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». - Москва, 2001 (соавт. Агафонов А.В., Некрутенко Л.А.).

6. Well-known factor of serious vascular events in hypertensives and added value of endothehum-dependent arterial relaxation. // Abstract of 72nd European Atherosclerosis Society Congress. - Glasgow, 2001 (L. Necroutenko, A. Agafonov).

7. Effect of Indapamide on intima-media thickness and arterial dilatation in elderly hypertensives. // 12th European Meeting on Hypertension. - Prague, 2002 (L. Necroutenko, A. Agafonov).

На правах рукописи

ЛЫКОВА ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских нал*

Лицензия ЛР№ 020370

Подписано в печать29.12.7003г. Набор компьютерный Формат60х901/16. Усл. печ. л. 1 ТЬраж 100 экз. Заказ № 1д94

Редакционно-издательский отдел Пермского государственного технического университета 614600, г. Пермь, Комсомольский пр, 29, а.

Отпечатано отделом электронных издательских систем ОЦНИТПГТУ (тел. 198-033)

i. 148Í

РНБ Русский фонд

2004-4 25378