Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности формирования патологического процесса в почках под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности формирования патологического процесса в почках под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом
На правах рукописи
0034ЬВ4Ю
КОНДРАТЕНКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ПОЧКАХ ПОД ВЛИЯНИЕМ МИКРОФЛОРЫ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
14.00.09 - Педиатрия 03.00.07 - Микробиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 / ПСн
Самара, 2009
003458418
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Русакова Наталия Викторовна Жестков Александр Викторович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич доктор медицинских наук,
профессор Потатуркина-Нестерова Наталия Иосифовна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации
Защита диссертации состоится « ¿¿¿¿'б 2009 г. в часов
на заседании диссертационного совета Д.208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б».
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 443001, г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171
Автореферат разослан «//»
Ученый секретарь диссертационного совет)
|совета^
доктор медицинских наук * С.Н. Черкасов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Проблема муковисцидоза (MB) в России является весьма актуальной в связи увеличением числа пациентов, особенно в последнее десятилетие. Заболевание протекает тяжело и прогнозировать его течение крайне непросто. [Иващенко Т. Э., Баранов В.С, 2002].
В настоящее время заметно возрос интерес исследователей к проблеме поражения почек у пациентов с MB. Вследствие увеличения продолжительности жизни больных MB осложнения со стороны почек начинают занимать ведущие место и становятся одними из прогностически неблагоприятных факторов у взрослых пациентов.
В основе развития патологического процесса в почках лежит ряд патофизиологических особенностей, среди которых первичными являются нарушение ионного транспорта через мембрану клеток и обменных процессов [Светлова З.В., Смирнова Н.Н.,1999; Светлова З.В., Смирнова Н.Н. 2000].
Одной из причин развития почечных осложнений является также прием аминогликозидов и других антимикробных химиопрепаратов с потенциальной нефротоксичностью [Al-Aloul М., Miller Н., et al.,2005; Hoffmann I.M., Rubin B.K., et al., 2002].
Однако принципиально важную роль в этом процессе играет наличие длительно персистирующей инфекции нижних дыхательных путей, часто сопровождающей течение муковисцидоза. Известно, что наличие хронических очагов гнойного воспаления в легочной ткани может быть одним из ключевых факторов развития вторичных осложнений в почках [Кириллов М.М., Шашина М.М.1994].
Принимая во внимание большое количество факторов, обусловливающих развитие почечной патологии, на первый план выходит необходимость определения характера поражения почек и влияния
микрофлоры респираторного тракта на формирование патологического процесса в почках при МВ.
Отсутствие данных о возможности формирования патологического процесса в ткани почек под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с МВ обусловливает актуальность выбранной темы.
Цель исследования
Выявление факторов прогрессирования почечной патологии у детей с муковисцидозом путем оценки клинического течения, формы, тяжести заболевания и роли микрофлоры нижних дыхательных путей.
Задачи исследования
1. Провести комплексное обследование больных муковисцидозом, оценку клинического течения заболевания в зависимости от формы и тяжести процесса и выявить структуру поражения почек.
2. Определить функцию почек у детей с муковисцидозом для выявления наиболее информативных критериев хронизации почечной патологии.
3. Изучить бактериальный и грибковый пейзаж мокроты и мочи у пациентов с муковисцидозом.
4. Оценить чувствительность микрофлоры из мокроты и мочи к антимикробным химиопрепаратам.
5. Установить влияние выявленной флоры на формирование патологического процесса в почках при муковисцидозе.
Научная новизна
Впервые в Самарской области проведено комплексное исследование функции почек у пациентов с муковисцидозом, выявлены региональные особенности структуры патологии почек.
Определены региональные особенности микробного спектра мокроты и мочи у пациентов, страдающих муковисцидозом. Выявлены особенности
резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным химиопрепаратам.
Впервые проведена оценка влияния микрофлоры нижних дыхательных путей на развитие почечной патологии при муковисцидозе. Установлено, что у детей с муковисцидозом с увеличением тяжести и длительности заболевания нарастает выраженность функциональных нарушений почек, особенно у больных со смешанной формой заболевания. Впервые показано, что при смешанной форме и тяжелом течении муковисцидоза отмечены как нарушения клубочковой фильтрации, так и канальцевой реабсорбции.
Практическая значимость
Предложена методика регулярного мониторирования функции почек у пациентов с муковисцидозом, способствующая выявлению минимальных нарушений функций почек на доклинической стадии и позволяющая адекватно оценить функциональное состояние почек, назначить профилактическую терапию и, следовательно, минимизировать риск тяжелых почечных осложнений.
Учитывая высокий уровень резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным химиопрепаратам, предложены регулярная постановка тестов на определение чувствительности к ним с учетом перечня препаратов и критериев интерпретации, рекомендованных МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», и коррекция терапии с учетом полученных результатов. При выявлении неферментирующих грамотрицательных бактерий целесообразна постановка тестов на фенотипическое определение продукции (З-лактамаз.
Рекомендовано включать пациентов с муковисцидозом, имеющих случаи выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий из нижних дыхательных путей в анамнезе, в группу высокого риска по формированию почечной патологии независимо от наличия на момент обследования клинико-лабораторных симптомов поражения почек.
Внедрение в практику
Полученные данные могут быть использованы при диспансеризации детей с муковисцидозом на амбулаторном этапе наблюдения.
Методика регулярного комплексного клинико-микробиологического мониторирования функции почек и микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с МВ внедрена в работу Самарского областного центра по лечению МВ расположенного на базе ММУ «Детская городская клиническая больница № 1 г.о. Самара». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Положения, выносимые на защиту:
1. Пациенты с муковисцидозом имеют выраженную тенденцию к формированию патологического процесса в почечной ткани по типу тубулоинтерстициального нефрита, которая зависит от формы и тяжести основного заболевания.
2. Обнаруженные изменения (канальцевые нарушения, гиперфильтрация) являются наиболее информативными критериями хронизации и прогрессирования почечной патологии при муковисцидозе у детей. Больные муковисцидозом нуждаются в регулярном мониторировании функции почек при каждой госпитализации с целью максимально раннего выявления изменений и принятия комплекса мер для их коррекции.
3. Лидирующее место в структуре возбудителей, колонизирующих нижние дыхательные пути пациентов с муковисцидозом, занимают представители неферментирующих грамотрицательных бактерий, характеризующиеся выраженной антибиотикорезистентностью, как генетически опосредованной, так и приобретенной вследствие селективного отбора.
4. Колонизация нижних дыхательных путей пациентов с муковисцидозом представителями неферментирующих грамотрицательных бактерий является фактором риска формирования почечной патологии по типу тубулоинтерстициального нефрита.
Апробация работы
Материалы диссертации изложены на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), X конгрессе педиатров России (Москва, 2006), VII Всероссийской университетской конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2008), V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), XVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008). Первичная апробация диссертации состоялась 3.10.2008 года на совместном научном заседании кафедр госпитальной педиатрии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, детский инфекций и факультетской педиатрии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Публикации
Результаты исследований изложены в 17 печатных работах, из них I в журнале, рекомендованном в перечне ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации («Уральский Медицинский журнал»).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных результатов, обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения. Список литературы включает 159 источников, из них 73 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами 16 рисунками, 8 фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В исследовании проводилась оценка состояния функции почек на основании результатов клинического обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования. У части пациентов было проведено микробиологическое обследование, включающее в себя исследование мокроты и мочи с целью выделения и идентификации микроорганизмов с последующим определением чувствительности к антимикробным химиопрепаратам выделенной клинически значимой флоры.
Работа выполнена на базе кафедры общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор A.B. Жестков), Самарского областного центра по лечению муковисцидоза (заведующий центром - кандидат медицинских наук В.М. Сметанников) на базе ММУ «Детская городская клиническая больница №1 г.о. Самара».
В основу работы были положены результаты обследования 109 пациентов. Основную группу составили 64 больных муковисцидозом, среди них 23 девочки и 41 мальчик. В зависимости от возраста больные были разделены на 5 групп: младше 3 лет, от 3 до 6 лет, от 7 до 11 лет, от 12 до 18 лет и старше 18 лет.
Нами были изучены пациенты с легочной, кишечной и смешанной формами заболевания. Превалирующую долю по распространенности занимала смешанная форма MB, имеющая место у 53 пациентов (82,8%). На втором месте были дети с кишечной формой заболевания - 8 человек (12,5%). И только у 3 (4,7%) обследованных нами больных отмечалась легочная форма MB.
Среди обследованных детей были больные как с легкой, среднетяжелой, так и с тяжелой формой течения MB. В равной степени часто встречались
больные со средней и тяжелой степенью течения МВ: по 30 пациентов (46,9%), соответственно. Больных с легкой формой течения заболевания было 4 (6,2%).
Нами также принималось во внимание наличие у пациентов с МВ дыхательной недостаточности. Так, у 3 (4,8%) пациентов, по данным результатов оценки функции внешнего дыхания, отмечалась ДН1, у 4 (6,2%) - ДНП, у 4 (6,2%) детей - ДНШ. У остальных 53 (82,8%) обследованных больных явлений дыхательной недостаточности отмечено не было.
Оценивалась частота госпитализаций в центр по лечению МВ, связанная с обострением заболевания, в год. Так большинство детей - 56 (87,5%) -госпитализировались не более 2 раз в год, что, в целом, свидетельствует о компенсации заболевания. 5 (7,8%) больных госпитализировались 3-4 раза в год, и лишь 3 (4,7%) - более 4 раз в год, что свидетельствует о тяжести бронхолегочного процесса. Мы также оценивали наличие случаев выявления НФГОБ из мокроты в анамнезе пациентов. Так, 24 (37,5%) ребенка с МВ имели случаи выявления НФГОБ из мокроты в анамнезе.
Группу сравнения составили 45 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 2 лет 11 месяцев до 17 лет 9 месяцев. Из них девочек - 23, мальчиков - 22. Пациенты были разделены на возрастные группы по такому же принципу, как и больные МВ.
Нами была проведена оценка состояния функции почек и ее мониторинг в динамике у всех пациентов в период с 2003 по, 2008 гг. во время их госпитализации в стационар. Всем детям были проведены общие анализы крови и мочи. В биохимическом анализе крови определяли уровни мочевины и креатинина. Детям также были проведены пробы мочи по Зимницкому с целью определения функции почечных канальцев и пробы Реберга для оценки клубочковой фильтрации почек. Кроме того, всем детям проводилось ультразвуковое исследование почек.
У 34 обследованных пациентов с MB и 35 пациентов с БА проводилось микробиологическое обследование образцов мокроты и мочи. В работе использовался классический микробиологический метод.
Мазки окрашивали по Граму и микроскопировапи под 1000-кратным увеличением. При микроскопии оценивались морфологические и тинкториальные свойства микроорганизмов. Для грибов рода Candida определяли морфологические признаки паразитической и сапрофитической фаз развития [Ю. А.Сергеев, В. Ю. Сергеев, 2001].
У выделенных микроорганизмов определяли профили антибиотикорезистентности диско-диффузионным методом на агаре Мюллера-Хинтон в соответствии с методическими указаниями МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». Дополнительно определяли фенотипические признаки продукции микроорганизмами ß-лактамаз, ß-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) и металло-Р-лактамаз (MBL).
Было проанализировано 659 результатов общего анализа мочи и биохимического анализа крови, 387 результатов проб Реберга, 342 результата пробы Зимницкого, 526 результатов ультразвукового исследования почек. Проведено 211 посевов на дифференциально-диагностические среды. Выполнено микроскопическое исследование 104 образцов выделенных культур, биохимическая активность определялась у 93 образцов культур. У 70 выделенных штаммов проводилось определение профилей антибиотикорезистентности. При этом в 29 случаях проводился тест на выявление продукции ESBL и в 27 случаях на выявление MBL.
Все полученные данные подвергали математической обработке -вычисляли относительные величины и их отклонения, определяли коэффициент достоверности Стьюдента [Лакин Г.Ф., 1990, Медведев В.В., 1997, Реброва О.Ю., 2005].
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам проведенного исследования функции почек у 92,2±3,4% обследованных пациентов с МВ были выявлены отклонения. При этом у 65,61:6,2% пациентов характер выявленных изменений указывал на развитие ТИН смешанного генеза. У 12,5И,1% пациентов отмечались изменения по типу дисметаболической нсфропатии. У 1,6±2,1% выявлен хронический пиелонефрит, у 3,1±2,9% - вторичный нсфротичсский амилоидоз почек, у 3,1-1-2,9% - мочекаменная болезнь, а у 1,6±2,1% - фиброз почечной ткани. По данным литературы, у больных с МВ может также встречаться гломсрулонсфрит, но за все время проводимого исследования нами не было зафиксировано случаев развития данного заболевания у пациентов.
У остальных обследованных нами больных отмечались изолированные канальцевые нарушения и изолированные изменения в ультразвуковой картине почек. Только 7,8±3,4% обследованных детей с МВ не имели каких-либо отклонений в функции почек.
У 50Ь6,3% пациентов с МВ отмечались изменения в общем анализе мочи, преимущественно в виде кристаллурии, свидетельствующей о метаболических нарушениях. Наиболее частым вариантом кристаллурии была оксалурия. Более выраженные изменения в виде протсинурии, лейкоцитурии регистрировались у пациентов со смешанной формой и тяжелым течением заболевания, длительной персистирующей инфекцией НДП и, как следствие, более агрессивной терапией.
У 18,8±4,9% пациентов с МВ было зафиксировано повышение уровней мочевины и/или креатинина по результатам биохимического анализа крови. Данные изменения отмечаются, в большинстве случаев, у пациентов со смешанной формой и тяжелым течением МВ, хронической синегнойной инфекцией дыхательных путей и практически всегда характеризуется наличием выраженных изменений функции почек.
При проведении пробы Зимницкого у 65,6±5,9% обследованных пациентов отмечались изменения в виде изостенурии, гипостенурии и
никтурии. У большинства пациентов были выявлены выраженные канальцевые нарушения, указывающие, в совокупности с данными результатов других исследований, на развитие ТИН смешанного генеза.
У 60,9±6,1% обследованных больных с МВ отмечались изменения фильтрационной функции клубочков почек при проведении пробы Реберга. У 7,7±3,3% больных выявлено снижение реабсорбции. У большинства пациентов с изменениями в пробе Реберга отмечались также изменения в общем анализе мочи и/или пробе Зимницкого. Более половины пациентов с нарушениями фильтрационной функции клубочков имели инфекцию НДП, ассоциированную с НФГОБ в анамнезе.
При проведении ультразвукового исследования почек были зафиксированы изменения у 76,5±5,3% пациентов с МВ, в виде повышения эхогенности почечной паренхимы, уплотнения или расширения ЧЛС, нефроптоза. Кроме того, по результатам исследования выявлялись такие изменения, как удвоение ЧЛС, нарушение почечной гемодинамики, киста почки, микролит, фиброз почечной ткани, уплощение ЧЛС и нарушение корково-медуллярной дифференцировки. Последнее изменение, свидетельствующее о тяжелом хроническом характере воспалительного процесса в почках, является прогностически неблагоприятным признаком. Достаточно часто (48,9±7,1%) отмечались сочетанные нарушения.
У 93,9±4,2% пациентов с хронической ассоциированной с НФГОБ инфекцией НДП в анамнезе отмечались изменения при исследовании функции почек. Вероятно, это обстоятельство свидетельствует о том, что пациенты с хронической ассоциированной с НФГОБ инфекцией НДП в анамнезе получают более агрессивную антимикробную химиотерапию и имеют большее число обострений в год. Таким образом, хроническая синегнойная инфекция у пациентов с МВ является одним из факторов риска развития ТИН.
При оценке данных аутопсий пациентов, погибших от МВ, в 3 (75,0±21,6%) случаях из 4 отмечались изменения в ткани почек, из них в 2
(66,7*27,2%) случаях но типу ТИН и в 1 (33,3*27,2%) случае - в виде комбинации амилоидоза почек и ТИН. Все погибшие пациенты имели многолетний стаж инфицирования Pscudomonas aeruginosa. Это совпадает с данными литературы и нашими предположениями о возможности влияния хронической гнойной инфекции ИДИ на формирование патологического процесса в ткани почек.
По данным литературы, ведущей патологией со стороны почек при MB является ДН [Толстова В.Д, 2005]. Однако полученные нами результаты свидетельствуют о более выраженных изменениях со стороны почек в виде ТИН. Возможно, это связано с тем, что пациенты, обследованные в других, центрах, имели на тог момент более сохранную функцию почек и, вероятно, получали лечение, направленное на предотвращение, развития тяжелых почечных осложнений. ТИН при MB является исходом ДН, связанным с вовлечением в патологический процесс интсрстициальной ткани почек и капальцевого аппарата. ДН, являющаяся, по мнению указанных выше авторов, лидирующей патологией со стороны почек при MB, занимала второе место по частоте встречаемости у обследованных нами пациентов.
Итак, полученные нами результаты свидетельствуют о выраженной тенденции у пациентов с MB к развитию ТИН смешанного генеза и ДН. Этот факт указывает на необходимость проведения комплексного обследования ночек у пациентов с MB при каждой госпитализации с целыо максимально раннего выявления изменений на доклиническом этапе и реализации комплекса мер по ранней коррекции выявленных изменений.
В результате проведенного микробиологического исследования образцов мокроты и мочи было выделено и идентифицировано 93 штамма микроорганизмов. Из них 81 штамм от пациентов с MB и 12 штаммов от пациентов с БА. Среди них клинически значимых было 53 штамма, выделенных от пациентов с MB. У 94,1*4,0% пациентов с MB из НДГ1 выделяю тся клинически значимые микроорганизмы.
При обследовании пациентов с MB в подавляющем большинстве случаев - в 20 образцах (58,8±8,4%) выделялись монокультуры и только в 14 образцах (41,2±8,4%) - ассоциации микроорганизмов.
Наиболее распространенными сочетаниями у пациентов с MB были Staphylococcus aureus и грибы рода Candida, S.aureus и НФГОБ, комбинации всех трех указанных микроорганизмов и, кроме того, встречались сочетания НФГОБ с представителями рода Streptococcus. В 1 (2,9±2,8%) случае нами была выделена ассоциация мукоидного и немукоидного штаммов P.aeruginosa со штаммом Stenotrophomonas maltophilia. Обнаружение подобных сочетаний микроорганизмов расценивается как крайне неблагоприятное для больного.
В 9 (26,4±7,5%) случаях отмечалось наличие 2 штаммов в мокроте пациентов с MB, в 5 (14,7±6,0%) случаях - 3 штаммов микроорганизмов.
Доминирующее положение в структуре возбудителей занимали НФГОБ (50,9±6,9%), среди которых лидирующее место принадлежит P.aeruginosa, что совпадает с данными литературы. Реже встречались S.aureus (13,2±4,6%), в равной степени часто Streptococcus pneumoniae и Candida albicans (по 11,3±4,3%), Streptococcus pyogenes выделялся в 7,5±3,6% случаев. Прочие микроорганизмы встречались в единичных случаях.
В структуре выделенных штаммов НФГОБ лидирующее место занимала P.aeruginosa (51,9±9,6%). При этом 10 штаммов (71,4±12,0%) были в немукоидной и 4 (28,6±12,0%) - в мукоидной форме. Мукоидные штаммы P.aeruginosa были выделены у 2 детей. Выделение мукоидных штаммов P.aeruginosa значительно ухудшает прогноз для пациента, т.к. создает большие трудности для антимикробной химиотерапии. На втором месте по частоте выделения среди всех НФГОБ были представители рода Acinetobacter (14,8±6,8%), на третьем месте по частоте встречаемости была S.maltophilia (11,1±6,0%); в равной степени часто встречались Burkholderia cepacia, Pseudomonas alcaligenes и Pseudomonas diminuta - no 2 штамма (7,4±5,0%), соответственно.
Значительный интерес представляют результаты анализа антибиотикорезистентности выделенных штаммов. Большинство штаммов НФГОБ, выделенных от пациентов с MB, характеризуются выраженной антибиотикорезистентностыо. При этом 85,2% штаммов имели резистентность к одному и более антибиотикам. Резистентность к цефтазидиму составила 37,0%, к цефепиму -14,8%. Среди выделенных нами штаммов НФГОБ 44,4% были устойчивы к ципрофлоксацину. Таким образом, следует учитывать высокий уровень локальной резистентности к фторхинолонам при назначении терапии данным пациентам. 22,2% штаммов НФГОБ были устойчивы к имипенему и 18,5% - к меропенему. Был выявлен высокий уровень резистентности штаммов НФГОБ к аминогликозидам. Так, резистентность к гентамицину и амикацину составляла 51,8% и 55,5%, соответственно. Таким образом, можно сделать вывод, что штаммы НФГОБ, выделенные у пациентов в Самарской области являются высокорезистентными. Этот факт, несомненно, необходимо учитывать при выборе препаратов для антимикробной химиотерапии инфекции у данных пациентов.
При оценке резистентности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам был выявлен высокий уровень резистентности к препаратам группы азолов. Резистентность к клотримазолу, флуконазолу, кетоконазолу, итраконазолу составила по 33,3±19,2% соответственно. При этом в 1 (16,6±15,1%) случае наблюдалась изолированная резистентность к клотримазолу, в 1 (16,6±15Д%) случае - ассоциированная резистентность к клотримазолу, флуконазолу, кетоконазолу и итраконазолу и еще в 1 (16,6±15,1%) случае - резистентность к флуконазолу, кетоконазолу и итраконазолу. Все штаммы были чувствительны к нистатину и амфотерицину В. Исходя из того, что лекарственные средства из группы азолов являются препаратами выбора при лечении инфекций, вызванных грибами рода Candida, данный факт может существенно затруднить проведение терапии. Большинство представителей грамположительной
флоры и энтеробактерии были чувствительны к тестируемым препаратам. Нами не было выявлено штаммов MRSA, MRSE,VRSA или VISA. При проведении тестов, направленных на фенотипическое определение продукции бактериями (3-лактамаз, не было выявлено штаммов представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих ESBL, и штаммов НФГОБ, продуцирующих MBL. У 26 (83,9±6,6%) пациентов с выделением НФГОБ характер выявленных изменений у почках указывал на развитие ТИН; у 3 больных (9,6±5,3%) отмечались нарушения по типу ДН, у 2 пациентов (6,5±4,4%) - прочие изолированные изменения. У ¡6 (38,1±7,5%) больных MB развитие ТИН не сопровождалось ассоциированной с НФГОБ инфекцией НДП (рис. 1).
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
■ ТИН с НФГОБ в анамнезе ПТИН без НФГОБ в анамнезе
Рис. 1. Соотношение частоты случаев развития ТИН в зависимости от НФГОБ в анамнезе
Из представленного рисунка следует, что у пациентов, имеющих выделение НФГОБ в анамнезе, частота развития ТИН выше. В результате проведения статистического анализа данных различий было доказано, что они являются статистически достоверными (р<0,05).
Таким образом, на основании результатов проведенных исследований можно сделать утверждение о том, что у пациентов с НФГОБ в анамнезе ТИН развивается чаще, чем у пациентов без НФГОБ. Это позволяет отнести пациентов с MB, имеющих выделение НФГОБ в анамнезе, в группу риска по формированию ТИН.
Ни у одного из обследованных пациентов не было случаев выявления микроорганизмов из мочевыводящего тракта, что еще раз подтверждает полученные данные о развитии ТИН, как лидирующей патологии со стороны почек при MB.
Одной из задач нашего исследования было определение влияния выявленной флоры на формирование патологического процесса в почках при MB. Для этого был проведен анализ развития различной почечной патологии при MB с учетом особенностей микрофлоры НДП у этих пациентов.
В структуре микрофлоры НДП у больных MB, имеющих ТИН, лидирующее место занимают НФГОБ (62,0±7,5%). S. aureus выделен в 11,9±4,9% случаев ТИН, еще реже выделялись стрептококки (9,5±4,5%). В остальных случаях не было выделено клинически значимой микрофлоры из НДП.
В структуре микрофлоры НДП у пациентов с MB, имеющих изменения в почках по типу ДН, лидирующее место занимают стрептококки (50,0±17,7%), реже представители НФГОБ (37,5±15,7%). В остальных случаях не было выделено клинически значимой микрофлоры из НДП.
Говоря о структуре микрофлоры НДП у пациентов с MB, имеющих прочие изменения функции почек (9 пациентов), важно отметить, что в 66,7% случаев не было выделено клинически значимых штаммов микроорганизмов. Только в 22,2% случаев встречались представители НФГОБ, еще реже, в 11,1% случаев, S. aureus (рис. 2).
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
■ НФГОБ Eä S.aureus
И Streptococcus spp. Ш клинически не значимая флора
Рис. 2. Структура микрофлоры НДП у пациентов с MB с различными вариантами поражения почек
Таким образом, чем более агрессивная флора выделяется из НДП у пациентов, тем более выраженный процесс отмечается в почечной ткани. У пациентов с MB, имеющих ТИН, в НДП чаще присутствуют представители НФГОБ и S.aureus.
У больных с тенденцией к ухудшению микробного пейзажа в легких за счет увеличения колонизации НДП представителями НФГОБ характер изменений в почках указывает на развитие ДН. Пациенты с более благоприятной микробиологической картиной в легких имеют изолированные нарушения функции почек.
Нами также было отмечено, что 93,9% больных муковисцидозом с выделением НФГОБ из мокроты в анамнезе имели те или иные изменения функции почек. Таким образом, эти пациенты являются группой риска по формированию почечной патологии с исходом в хронический ТИН и ХПН.
В результате проведенного исследования была обнаружена зависимость между возбудителем инфекции НДП и характером развития почечной патологии при МВ.
Таким образом, анализ результатов проведенных исследований указывает, что у пациентов с МВ отмечаются изменения функции почек, многие из которых могут существенно осложнить течение заболевания и значительно усугубить индивидуальный прогноз пациента. При этом лидирующее место в структуре почечной патологии принадлежит ТИН.
В структуре возбудителей инфекции НДП у этих пациентов главную роль играют представители НФГОБ. Проведенный анализ позволил выявить, что у пациентов с выделением НФГОБ в анамнезе ТИН развивается достоверно чаще. Следовательно, можно сделать утверждение о том, что инфицирование НФГОБ является фактом риска развития ТИН у пациентов с МВ.
Выводы:
1. Для пациентов с муковисцидозом характерно развитие почечной патологии, лидирующее место в структуре которой принадлежит тубулоинтерстициальному нефриту (65,6%). На втором месте по частоте встречаемости была дисметаболическая нефропатия (12,5%). Реже встречались следующие варианты патологии: хронический пиелонефрит (1,6%), вторичный нефротический амилоидоз почек (3,1%), мочекаменная болезнь (3,1%), фиброз почечной ткани (1,6%). У остальных пациентов отмечались изолированные изменения в ультразвуковой картине почек. При этом наиболее выраженная патология со стороны почек отмечалась у пациентов со смешанной формой и тяжелым течением муковисцидоза.
2. В результате проведенного исследования функции почек у 92,2% пациентов были выявлены изменения: преобладали канальцевые нарушения почек (изостенурия - 51,5%), дисметаболические нарушения (48,4%), преимущественно в виде оксалурии; фильтрационные нарушения (60,9%).
3. В структуре микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом доминирующее положение занимают представители неферментирующих грамотрицательных бактерий (51,0%), среди которых ведущую роль играет P.aeruginosa (51,9%), реже встречались Acinetobacter spp., S.maltophilia, B.cepacia, P.alcaligenes, P.diminuta.
4. Большинство выделенных штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий и грибов рода Candida, выделенных от пациентов с муковисцидозом, характеризуются выраженной антибиотикорезистентностыо, как генетически опосредованной, так и приобретенной вследствие селективного отбора, что создает значительные сложности для терапии.
5. Выделение неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты пациентов с муковисцидозом является фактором риска формирования тубулоинтерстициального нефрита. У 62,0% пациентов с муковисцидозом, имеющих изменения в почках по типу тубулоинтерстициального нефрита отмечалось выделение неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты в анамнезе. В то время как у пациентов с изолированными изменениями функции почек этот показатель составил 22,2%.
Практические рекомендации:
1. С целью раннего выявления и предупреждения формирования почечной патологии у пациентов муковисцидозом в программу диагностического обследования, помимо общего анализа мочи и биохимического анализа крови (с обязательным определением уровней мочевины к креатинина), рекомендовано включать проведение проб Реберга и Зимницкого, а также ультразвуковое исследование почек при каждой госпитализации, регулярные консультации нефролога (не реже 1 раза в год) и санаторно-курортное лечение.
2. Детям и подросткам с муковисцидозом рекомендовано проведение микробиологического исследования мокроты при каждой госпитализации до начала антимикробной химиотерапии.
3. Учитывая высокий уровень резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным химиопрепаратам, рекомендуется регулярная постановка тестов на определение чувствительности к ним с учетом перечня препаратов и критериев интерпретации, рекомендованных МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», для коррекции терапии с учетом полученных результатов. При выявлении неферменгирующих грамотрицательных бактерий целесообразна постановка тестов на фенотипическое определение продукции р-лактамаз.
4. В группу высокого риска по формированию почечной патологии должны быть включены дети и подростки, имеющие случаи выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий из нижних дыхательных путей в анамнезе, независимо от наличия у них на момент обследования клинико-лабораторных симптомов поражения почек.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Кондратенко О.В. Раннее выявление и предупреждение заболеваний почек у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, Н.В. Русакова // Сборник материалов X Съезда педиатров России/ Под ред. Баранова A.A.- Москва, 2005. - С. 244.
2. Русакова Н.В. Профилактика почечной патологии у детей с муковисцидозом / Н.В. Русакова, О.В. Кондратенко // Управление качеством здравоохранения через новации: Материалы XXV межрегионального съезда врачей. - Самара, 2005. - С. 410.
3. Кондратенко О.В. Ранняя профилактика прогрессирования патологии почек у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, Н.В. Русакова // Региональные особенности развития и охраны здоровья детей и
подростков: сборник научных работ / Под ред. Муталова А.Г.- Уфа, 2005. -С. 132-135.
4. Кондратенко О.В. Оценка состояния функции почек и ранняя профилактика прогрессирования почечной патологии у детей с муковисцидозом // Актуальные проблемы здоровья детей и подростков: сборник научных работ / Под ред. Муталова А.Г. - Уфа, 2006. - С. 134-138.
5. Кондратенко О.В. Оценка функционального состояния почек у детей с муковисцидозом // Современные проблемы медицинской науки и практики: сборник научных трудов. - Челябинск, 2006. - С. 147-150.
6. Жестков A.B. Функциональное состояние почек у детей с муковисцидозом / A.B. Жестков, О.В. Кондратенко, Н.В. Русакова // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- Сборник трудов.-Санкт-Петербург,2006. - С. 100.
7. Кондратенко О.В. Ранняя профилактика прогрессирования почечной патологии у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, Н.В. Русакова // Сборник материалов X конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 2006. - С.729-730.
8. Кондратенко О.В. Оценка состояния функции почек у пациентов с муковисцидозом в Самарской области // Уральский медицинский журнал. -2007.-№9 (37).-С. 79-82.
9. Кондратенко О.В. Функция почек пациентов с муковисцидозом в Самарской области // Международная научно-практическая конференция «Третьи тульские педиатрические чтения»: Сборник научных трудов/Под общ. ред. Сапожникова В .Г. - Тула, 2007. - С.77-80.
10. Кондратенко О.В. Особенности поражения почек у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, Н.В. Русакова, В.М. Сметанников // Сборник материалов XI конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва, 2007. - С. 326-327.
11. Кондратенко O.B. Ранняя диагностика заболеваний почек у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, Н.В.Русакова // Вестник Самарского государственного университета. - 2007. - №2 (52). - С. 180-188.
12. Кондратенко О.В. Формирование патологического процесса в почках под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом // VII Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по медицине: сборник материалов. - Тула, 2008. - С. 97-99.
13. Суровцев E.H. Оценка антибиотикорезистентности микрофлоры нижних дыхательных путей, выделенной у пациентов с муковисцидозом / E.H. Суровцев, О.В. Кондратенко // VII Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых по.медицине: сборник материалов. - Тула, 2008. - С. 170-171.
14. Кондратенко О.В. Особенности формирования патологического процесса в почках под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом в Самарской области // Приложение к журналу «Вестник Российской академии медицинских наук». - 2008. - №6. - С,208-209.
15. Суровцев E.H. Особенности резистентности к антибактериальным препаратам неферментирующих грамотрицательных бактерий у пациентов с муковисцидозом в Самарской области / E.H. Суровцев, О.В. Кондратенко, A.B. Лямин, Е.А. Бойченко, М.Ф. Иванов // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Антибиотикорезистентность и антимикробная химиотерапия»,- Махачкала, 2008. - С. 47-48.
16. Лямин A.B. Особенности микробиологического исследования у пациентов с муковисцидозом / A.B. Лямин, О.В. Кондратенко // Приложение к журналу «Уральский медицинский журнал». - 2008. -С. 77.
17. Кондратенко О.В. Структура нетривиальных возбудителей, выделенных из нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом // Приложение к журналу «Уральский медицинский журнал». - 2008. -С. 79.
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ESBL - р-лактамазы расширенного спектра MBL - металло-р-лактамазы
MRSA - метициллинорезистентный Staphylococcus aureus
VISA - Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к
ванкомицину
VRSA - ванкомицинрезистентный Staphylococcus aureus
БА - бронхиальная астма
ДН - дисметаболическая нефропатия
ДНО - дыхательная недостаточность
ДН1 - дыхательная недостаточность I степени
ДНП - дыхательная недостаточность II степени
ДНП1 - дыхательная недостаточность III степени
MB - муковисцидоз
МВТР - муковисцидозный трансмембранный регулятор НДП - нижние дыхательные пути
НФГОБ - неферментирующие грамотрицательные бактерии
OAK - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит
ХПН - хроническая почечная недостаточность
4JIC - чашечно-лоханочная система
КОНДРАТЕНКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ПОЧКАХ ПОД ВЛИЯНИЕМ МИКРОФЛОРЫ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
14.00.09 - Педиатрия 03.00.07 - Микробиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать: 09.12.2008 г. Формат: 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1 усл.печ.л. Тираж:100 экз. Заказ № 954
Отпечатано в типографии ООО «Издательство СНЦ» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846) 242-37-07
Оглавление диссертации Кондратенко, Ольга Владимировна :: 2009 :: Самара
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
1. ГЛАВА 1. КЛИНИКО-МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ: СОВРЕМЕННОЕ
СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.
1.1. Муковисцидоз как актуальная проблема современной медицины.
1.2. Поражение почек при муковисцидозе.
1.2.1. МВТР и его роль в развитии патологического процесса в почках при муковисцидозе.
1.2.2. Антибиотикотерапия как фактор развития патологического процесса в почках при муковисцидозе.
1.2.3. Особенности оксалатно-кальциевого и электролитного обменов как фактор развития патологического процесса в почках при муковисцидозе.
1.2.4. Клинические варианты поражений почек у пациентов с муковисцидозом.
1.3. Особенности микробного пейзажа в легких у пациентов с муковисцидозом и его роль в развитии патологического процесса в почках.
1.3.1. S.aureus как первый патоген при легочной инфекции у пациентов с муковисцидозом.
1.3.2. P.aeruginosa как важнейший патоген при легочной инфекции у больных муковисцидозом.
1.3.3. Прочие представители семейства неферментирующих грамотрицательных бактерий (НФГОБ) как клинически значимые легочные патогены при муковисцидозе.
1.3.4. Прочие бактериальные патогены, встречающиеся при инфекции в легких при муковисцидозе.
1.3.5. Роль бактериальной флоры нижних дыхательных путей в патологическом процессе в почках при муковисцидозе.
1.3.6. Роль грибов в инфекционном процессе при муковисцидозе.
1.4. Выводы.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Объект исследования.
2.1.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов с муковисцидозом.
2.1.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов с бронхальной астмой.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методы клинического исследования.
2.2.2. Методы микробиологического исследования.
2.2.3. Методы статистического исследования.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ.
3.1. Оценка результатов общего анализа мочи.
3.2. Оценка уровня сывороточного креатинина и мочевины.
3.3. Оценка результатов пробы мочи по Зимницкому.
3.4. Оценка результатов пробы Реберга.
3.5. Оценка данных ультразвукового исследования почек.
3.6. Оценка данных протоколов аутопсий.
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Кондратенко, Ольга Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы. Муковисцидоз (MB) - частое моногенное заболевание, возникающее из-за мутации гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее, как правило, тяжелое течение и прогноз [18].
В настоящее время заметно возрос интерес исследователей к проблеме поражения почек у пациентов с MB. Вследствие увеличения продолжительности жизни больных MB осложнения со стороны почек начинают занимать одно из ведущих мест и становятся одними из прогностически неблагоприятных факторов у взрослых пациентов.
В основе развития патологического процесса в почках лежит ряд патофизиологических особенностей, среди которых первичными являются нарушение ионного транспорта через мембрану клеток и обменных процессов [53, 54].
Одной из причин развития почечных осложнений является также прием аминогликозидов и других антибактериальных препаратов с потенциальной нефротоксичностью [74, 114].
Однако принципиально важную роль в этом процессе играет наличие длительно персистирующей инфекции нижних дыхательных путей, часто сопровождающая течение муковисцидоза. Известно, что наличие хронических очагов гнойного воспаления легочной ткани может быть одним из ключевых факторов развития вторичных осложнений в почках [27].
Принимая во внимание большое количество факторов, обусловливающих развитие почечной патологии, на первый план выходит необходимость определения характера поражения почек и влияния микрофлоры респираторного тракта на формирование патологического процесса в почках при MB.
Отсутствие данных о возможности формирования патологического процесса в ткани почек под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с MB обусловливает актуальность выбранной темы.
Цель исследования: выявление факторов прогрессирования почечной патологии у детей с муковисцидозом путем оценки клинического течения, формы и тяжести заболевания и роли микрофлоры НДП.
Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Провести комплексное обследование больных муковисцидозом, оценку клинического течения заболевания в зависимости от формы и тяжести процесса и выявить структуру поражения почек.
2. Определить функцию почек у детей с муковисцидозом для выявления наиболее информативных критериев хронизации почечной патологии.
3. Определить бактериальный и грибковый пейзаж мокроты и мочи у пациентов с муковисцидозом.
4. Оценить, чувствительность микрофлоры из мокроты и мочи к антимикробным химиопрепаратам.
5. Определить влияние выявленной флоры на формирование патологического процесса в почках при муковисцидозом.
Научная новизна.
Впервые в Самарской области проведено комплексное исследование функции почек у пациентов с муковисцидозом, выявлены региональные особенности структуры патологии почек.
Определены региональные особенности микробного спектра мокроты и мочи у пациентов, страдающих муковисцидозом. Выявлены особенности резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным химиопрепаратам.
Впервые проведена оценка влияния микрофлоры нижних дыхательных путей на развитие почечной патологии при муковисцидозе. Установлено, что у детей с муковисцидозом с увеличением тяжести и длительности заболевания нарастает выраженность функциональных нарушений почек, особенно у больных со смешанной формой заболевания. Впервые показано, что при смешанной форме и тяжелом течении муковисцидоза отмечены как нарушения клубочковой фильтрации, так и канальцевой реабсорбции.
Практическая значимость.
Полученные данные могут быть использованы при диспансеризации детей с муковисцидозом на амбулаторном этапе наблюдения.
Предложена методика регулярного мониторирования функции почек у пациентов с муковисцидозом, способствующая выявлению у пациентов минимальных нарушений функций почек на доклинической стадии и позволяющая адекватно оценить функциональное состояние почек, назначить профилактическую терапию и, следовательно, минимизировать риск тяжелых почечных осложнений.
Учитывая высокий уровень резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным препаратам, предложена регулярная постановка тестов на определение чувствительности к ним с учетом перечня препаратов и критериев интерпретации, рекомендованных МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», и коррекция терапии с учетом полученных результатов. При выявлении неферментирующих грамотрицательных бактерий целесообразна постановка тестов на фенотипическое определение продукции Р-лактамаз.
Рекомендовано включать пациентов с муковисцидозом, имеющих случаи выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий из нижних дыхательных путей в анамнезе, в группу высокого риска по формированию почечной патологии независимо от наличия на момент обследования клинико-лабораторных симптомов поражения почек.
Положения, выносимые на защиту:
1. Пациенты с муковисцидозом имеют выраженную тенденцию к формированию патологического процесса в почечной ткани по типу тубулоинтерстициального нефрита, которая зависит от формы и тяжести основного заболевания.
2. Обнаруженные изменения (канальцевые нарушения, гиперфильтрация) являются наиболее информативными критериями хронизации и прогрессирования почечной патологии при муковисцидозе у детей. Больные муковисцидозом нуждаются в регулярном мониторировании функции почек при каждой госпитализации с целью максимально раннего выявления изменений и принятия комплекса мер для их коррекции.
3. Лидирующее место в структуре возбудителей, колонизирующих нижние дыхательные . пути пациентов с муковисцидозом, занимают представители неферментирующих грамотрицательных бактерий, характеризующиеся выраженной антибиотикорезистентностью, как генетически опосредованной, так и приобретенной вследствие селективного отбора.
4. Колонизация нижних дыхательных путей пациентов с муковисцидозом представителями неферментирующих грамотрицательных бактерий является фактором риска формирования почечной патологии по типу тубулоинтерстициального нефрита.
Внедрение в практику. Методика регулярного комплексного клинико-микробиологического мониторирования функции почек и микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с MB внедрены в работу Самарского областного центра по лечению MB на базе ММУ «Детская городская клиническя больница № 1 г.о. Самара». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Публикации. Результаты исследований, рассмотренных в диссертации, изложены в 17 печатных работах, из них 1 в журнале, рекомендованном в перечне ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации («Уральский медицинский журнал»).
Апробация работы. Материалы диссертации изложены на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), X конгрессе педиатров России (Москва, 2006) VII Всероссийской университетской конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2008), V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), XVIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008). Первичная апробация диссертации состоялась 3.10.2008г. на совместном научном заседании кафедр госпитальной педиатрии, общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, детский инфекций и факультетской педиатрии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных результатов, обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения. Список литературы включает 159 источников, из них 73 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами 16 рисунками, 8 фотографиями.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности формирования патологического процесса в почках под влиянием микрофлоры нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом"
ВЫВОДЫ
1. Для пациентов с муковисцидозом характерно развитие почечной патологии, лидирующее место в структуре которой принадлежит тубулоинтерстициальному нефриту (65,6%). На втором месте по частоте встречаемости была дисметаболическая нефропатия (12,5%). Реже встречались следующие варианты патологии: хронический пиелонефрит (1,6%), вторичный нефротический амилоидоз почек (3,1%), мочекаменная болезнь (3,1%), фиброз почечной ткани (1,6%). У остальных пациентов отмечались изолизованные изменения в ультразвуковой картине почек. При этом наиболее выраженная патология со стороны почек отмечалась у пациентов со смешанной формой и тяжелым течением муковисцидоза.
2. В результате проведенного исследования функции почек у 92,2% пациентов были выявлены изменения. Преобладали канальцевые нарушения почек (изостенурия - 51,5%), дисметаболические нарушения (48,4%), преимущественно в виде оксалурии, фильтрационные нарушения (60,9%).
3. В структуре микрофлоры нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом доминирующее положение занимают представители неферментирующих грамотрицательных бактерий (51,0%), среди которых ведущую роль играет P.aeruginosa (51,9%). Реже встречались Acinetobacter, S.maltophilia, B.cepacia, P.alcaligenes, P.diminuta.
4. Большинство выделенных штаммов неферментирующих грамотрицательных бактерий и грибов рода Candida, выделенных от пациентов с муковисцидозом, характеризуются выраженной антибиотикорезистентностью, как генетически опосредованной, так и приобретенной вследствие селективного отбора, что создает значительные сложности для терапии.
5. Выделение неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты пациентов с муковисцидозом является фактором риска формирования тубудоинтерстициального нефрита. У 62,0% пациентов с муковисцидозом, имеющих изменения в почках по типу тубулоинтерстициального нефрита отмечался высев неферментирующих грамотрицательных бактерий из мокроты в анамнезе. В то время как у пациентов с изолированными изменениями функции почек этот показатель составил 22,2%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью раннего выявления и предупреждения формирования почечной патологии у пациентов муковисцидозом в программу диагностического обследования, помимо общего анализа мочи и биохимического анализа крови (с обязательным определением уровней мочевины к креатинина), рекомендовано включать проведение проб Реберга и Зимницкого, а также ультразвуковое исследование почек при каждой госпитализации, регулярные консультации нефролога, не реже 1 раза в год и санаторно-курортное лечение.
2. Детям и подросткам с муковисцидозом рекомендовано проведение микробиологического исследования мокроты при каждой госпитализации до начала антимикробной химиотерапии.
3. Учитывая высокий уровень резистентности возбудителей инфекции нижних дыхательных путей к антимикробным препаратам, рекомендуется регулярная постановка тестов на определение чувствительности к ним с учетом перечня препаратов и критериев интерпретации, рекомендованных МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», для коррекции терапии с учетом полученных результатов. При выявлении неферментирующих грамотрицательных бактерий целесообразна постановка тестов на фенотипическое определение продукции Р-лактамаз.
4. В группу высокого риска по формированию почечной патологии должны быть включены дети и подростки, имеющие случаи выделения неферментирующих грамотрицательных бактерий из нижних дыхательных путей в анамнезе, независимо от того имеют ли они на момент обследования клинико-лабораторные симптомы поражения почек.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кондратенко, Ольга Владимировна
1. Амелина, Е.Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни /Е.Л. Амелина, А.В. Черняк, А.Л. Черняев // Пульмонология.-2001.-3.-С.61-64.
2. Бабич, Е.М. Микробные ценозы носоглотки / Е.М. Бабич, И.В. Елисеева, В.И. Белозерский // Микробиологический журнал. — 1999. Т. 61. -№3. — С.63-69.
3. Беляков В.Д. Эпидемиология / В.Д. Беляков, Р.Х. Яфаев. М.: Медицина, 1989. - 416 с.
4. Беляков, В.Д. Псевдомонады и псевдомонозы / В.Д. Беляков, Л.А. Ряпис, В.И. Илюхин. М.: Медицина, 1990. - 223 с.
5. Бондаренко, В.М. Общий анализ представлений о патогенных и условно патогенных бактериях / В.М. Бондаренко // Микробиология. — 1997. -№4. С.20-25.
6. Бухарин, О.В. Бактерионосительство (медико-экологические аспекты) / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов Екатеринбург: УрО РАН, 1996. - 203 с.
7. Бухарин, О.В. Биология патогенных кокков / О.В. Бухарин, Б.Я. Усвяцов, О. Л. Карташова. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 282 с.
8. Бухарин, О.В. Экология микроорганизмов человека / О.В. Бухарин, А.В. Валышев, Ф.Г. Гильмутдинова и др. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. - 480 с.
9. Васильева, Л.И. Микробные биоценозы новорожденных в условиях нормы и септических заболеваний: дис. . д-ра мед. наук. / Л.И. Васильева. Ростов-на-Дону, 1990. —238 с.
10. Воробьев, А.А. Микрофлора человека и иммунитет: единство и противоположность / А.А. Воробьев, Ю.В. Несвижский // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. -М., 1997.-С. 147-141.
11. Гембицкая, Т.Е. Муковисцидоз. Состояние проблемы. Достижения на современном этапе Текст. /Т.Е. Гембицкая, А.Г. Черменский, Л.Ф. Ковалева/Яюлезни органов дыхания.-2007.-№1 .-С. 46-53.
12. Денисов, И.Н. Инфекционные болезни и задачи медицинской науки и здравоохранения по их профилактике / И.Н. Денисов // ЖЭМИ. -1991. №11. -С.7-11.
13. Длин, В.В. Дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь и нефрокальциноз у детей/ В.В. Длин, И.М. Османов, П.В. Новиков, Э.А. Юрьева.- М.: Оверлей. 2005. - 232 с.
14. Жуковицкий, В.Г. Обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии с позиции бактериолога / В.Г. Жуковицкий // Consilium medicum. 2001. - №8. - С. 362-371.
15. Зубков, М.Н. Сравнительная оценка коммерческих систем для идентификации грамотрицательных бактерий /М.Н. Зубков, Т.М. Сутормина// Антибиотики и химиотерапия. 1988. - № 33. - С. 346-351.
16. Иващенко, Т.Э. Биохимическое и молекулярно-генетичские аспекты патогенеза муковисцидоза Текст./ Т. Э. Иващенко, B.C. Баранов.-СПб: «Интермедика», 2002.- 256с.
17. Игнатова, М.С. Диагностика и лечение нефропатий у детей/ М.С. Игнатова, Н.А. Коровина.- М.: ГЭОТАР-Медиа.-2007.-336 с.
18. Инфекционные болезни и эпидемиология / В.И. Покровский, С.Г. Пак, Н.И. Брико и др.; под ред. В.И. Покровского. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.-816 с.
19. Исхакова, Х.И. Неферментирующие грамотрицательные бактерии и их дифференциация от Pseudomonas aeruginosa Текст./ Х.И. Исхакова, Л.Г. Баженов, Н.Г. Шабанова//Журнал гигиена, эпидемиология, микробиология и иммунология.-1982.-№4.-С.403-413.
20. Исхакова, Х.И. Чувствительность к антибиотикам неферментирующих грамотрицательных бактерий Текст./Х.И. Исхакова// Антибиотики и химиотерапия.-1988.-№33.-С.-823-827.
21. Капранов, Н.И. Актуальные проблемы муковисцидоза Текст./ Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская//Педиатрия.-1998.-№1.-С.61-66.
22. Капранов, Н.Н. Муковисцидоз современное состояние проблемы/ Н.Н. Капранов//Пульмонология. Приложение по муковисцидозу.-2006.-С.5-11.
23. Картамышева, Н.Н. Тубулоинтерстициальные изменения при хронических заболеваниях почек у детей/ Н.Н. Картамышева, Чумакова, А.Г. Кучеренко. М.: ОАО «Издательство «Медицина».- 2005.- 96с.
24. Кириллов, М.М. Функциональное состояние почек у больных гнойным заболеваниями легких Текст./М.М. Кириллов, М.М. Шашина//Пульмонология.-1994.-т4.-№2.-С.71 -75.
25. Киселев, П.Н. Токсикология инфекционных процессов / П.Н. Киселев. Л.: Медицина, 1971. — 359 с.
26. Козлов, Р.С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее/Р.С. Козлов. Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия, 2005.-128с.
27. Колотилова, JI.B. Нормальная микрофлора слизистой глотки / JI.B. Колотилова, Т.М. Акишина, О.П. Заргарян // Антибиотики и химиотерапия, 1989. - №10. - С.751-755.
28. Контроль внутрибольничных инфекций / под ред. Н.И. Брико. — М.: Изд. Дом «Русский врач», 2002. — 96 с.
29. Кулешов, А.В. Аллергический бронхолегочный аспергиллез Электронная версия./ А.В. Кулешов, А.Г. Чучалин// Русский медицинский журнал.-1997.-т.5.-№17.
30. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии)/А.Н. Маянский. — Нижний Новгород: изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1999.- 400с.
31. Медведев, В.В. Клиническая лабораторная диагностика / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек. — СПб.: Гиппократ, 1997. — 208 с.
32. Муковисцидоз (информационный бюллетень)/ И.А. Осипова, А.Ю. Воронкова, Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, JI.A. Шабалова, Т.В. Лубская, Н.И. Агеева.- М.: Медпрактика.-2000.-32с.
33. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). Методические рекомендации/ Н.И. Капранов, Л.А. Шабалова, Н.Ю. Каширская, А.Ю. Воронкова, З.А. Блистнова, Т.В. Лубская, И.А. Осипова, А.Н. Капранов. М.: Медпрактика-М.- 2001.-76с.
34. Нейчев, С.К. Клиническая микробиология / С.К. Нейчев — София, 1977.-317 с.
35. Нефрология: руководство для врачей. В 2х томах. Т. 1/Под ред. И.Е. Тареевой/РАМН.-М.Медицина, 1995.-496с.: ил.
36. Нефрология: руководство для врачей. В 2х томах. Т. 2/Под ред. И.Е. Тареевой/РАМН.-М.Медицина, 1995.-416с.: ил.
37. Определитель бактерий Берджи. В 2х томах. Т.1. Пер. с английского/ Под ред. Дж. Хоулта, Н.Крига, П. Снита, Дж. Стейли, С. Уильямса. М.: Мир, 1997.- 432с.-ил.
38. Определитель бактерий Берджи. В 2х томах. Т.2. Пер. с английского/ Под ред. Дж. Хоулта, Н.Крига, П. Снита, Дж. Стейли, С. Уильямса. М.: Мир, 1997.- 368с.-ил.
39. Определитель нетривиальных патогенных грамотрицательных бактерий (аэробных и факультативно анаэробных)/ Пер. с английского/ Р. Вейант, У. Мосс, Р. Уивер, Д. Холмс, Дж. Джордан, Э. Кук, М. Дейншвар. — М.: Мир, 1990.-79lc.-ил.
40. Петровская, В.Г. Микрофлора человека в норме и патологии / В.Г. Петровская, О.В. Марко. М.: Медицина, 1976. - 232 с.
41. Поздеев, O.K. Медицинская микробиология / под ред. В.И. Покровского. -М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. 768 с.
42. Покровский, В.И. Эволюция инфекционных болезней В России в XX веке / В.И. Покровский, Г.Г. Онищенко, Б.Л. Черкасский. М.: Медицина, 2003. - 664 с.
43. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М.:МАКМАХ, 2002.-382 с.
44. Практическое руководство по антимикробной химиотерапии/ Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. — Смоленск: МАКМАХ, 2007.-464с.
45. Пухальский, А.Л. Использование нимесулида в лечение больных муковисцидозом/ А.Л. Пухальский, Л.А. Шабалова, Г.В. Шмарина, Н.И. Капранов, С.Н. Кокаровцева//Пульмонология.-2001.-т.11.-№!3.- С. 46-50.
46. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.
47. Руководство по инфекционному контролю в стационаре. Пер. с английского/ Под ред. Венцеля, Т. Вревера, Ж-П. Бутцлера. — Смоленск: МАКМАХ.-2003.-272с.
48. Светлова, З.В. Особенности функции почек при муковисцидозе у детей/ Зоя Викторовна Светлова// Автореф. Дис. . канд.мед.наук.-Санкт-Петербург.-2002.-21.
49. Светлова, З.В. Функция почек при муковисцидозе Текст./ З.В. Светлова, Н.Н. Смирнова//Нефрология.-1999.-т.З.-№3.-С.28-31.
50. Светлова, З.В. Функция почек при смешанной форме муковисцидоза Текст./ З.В. Светлова, Н.Н. Смирнова//Ученые записки СПбГМУ им. Академика И.П. Павлова.-2000.-т.7.-№4.-С.82-83.
51. Сергеев, А.Ю. Грибковые инфекции. Руководство для врачей / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. М.: ООО Бином-пресс, 2004. - 440 с.
52. Сергеев, А.Ю. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. М.: Триада-Х, 2001. - 472 с.
53. Сидоренко, С.В. Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Распространение и клиническое значение антибиотикорезистентности Текст./ С.В. Сидоренко, С.П. Резван, Г.А. Стерхова, С.А. Грудинина//Антибиотики и химиотерапия.-1999.-№3.-С.25-34.
54. Синегнойная инфекция/ А.Ф. Мороз, Н.Г. Анциферова, Н.В. Баскакова.-М.: Медицина, 1988.-256с.-ил.
55. Синопальников, А.Н. Внебольничная инфекция дыхательных путей: руководство для врачей/ А.Н. Синапальников, Р.С. Козлов. М.: Премьер МТ.- Наш Город.-2007.-608с.
56. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 1. / Под ред. J1.C. Страчунского, А.В. Дехнича. Смоленск: МАКМАХ, 2004. - 384 с.
57. Современные клинические рекомендации по антимикробной терапии. Выпуск 2. Смоленск: МАКМАХ, 2007.-608с.
58. Справочник по антимикробной терапии. / Под ред. JLC. Страчунского. Смоленск: МАКМАХ, 2006. - 384 с.
59. Страчунский, JI.C. Клиническая фармакология антибиотиков / JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов, А.В. Дехнич. Смоленск: СГМА.-2004.-128с.
60. Тарасова, Г.Д. Особенности микрофлоры носоглотки и функциональное состояние среднего уха у детей / Г.Д. Тарасова, JI.C. Страчунский // Вестник оториноларингологии. 2000. - №4. - С.30-32.
61. Тец, В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Заболевания дыхательной системы / В.В. Тец. СПб.: Эскулап, 2002. — 172 с.
62. Толстова, В.Д. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом/ Виктория Давидовна Толстова// Автореф. Дис. . .канд.мед.наук.-Москва.-2005.-22.
63. Толстова, В.Д. Характер поражения почек у детей, больных муковисцидозом Текст./ В.Д. Толстова,Е.В. Неудахин, Н.В. Алексеева, Н.И. Капранов// 7-й национальный конгресс по муковисцидозу. 5-6 апреля 2005 года. Сборник статей и тезисов.- 2005.-С.79-82.
64. Частная медицинская микробиология с техникой микробиологических исследований: учебное пособие / Под ред. А.С. Лабинской, Л.П. Блинковой, А.С. Ещиной. — М.: ОАО «Издательство «Медицина». -2005.-600с.
65. Шабалова, JT.A. Роль бактериальной и грибковой инфекции у детей с муковисцидозом Электронная версия./Л.А. Шабалова, С.Ю. Власенко, Н.И. Капранов, Ю.С. Лебедин, О.И. Симонова, Н.Ю. Каширская// Материалы конгресса пульмонологов.-1996.
66. Шендеров, Б.А. Чувствительность неферментирующих грамотрицательных бактерий клинического происхождения к антибактериальным препаратам Текст./Б.А. Шендеров, Г.П. Серкова, М.В. Тюрин// Антибиотики.-1984.-т.29.-№3 .-С. 191 -195.
67. Яфаев, Р.Х. Эпидемиология внутрибольничных инфекций / Р.Х. Яфаев, Л.П. Зуева. Л.: Медицина, 1989. - 168 с.
68. Al-Aloul, М. Renal impairment in cystic fibrosis patients due to repeated intravenous aminoglycoside use Text./ M. Al-Aloul, H. Miller, S. Alapati, P.A. Stockton, M.J. Ledson, M.J. Walshaw/ZPediatr. Pulmol. -2005 Jan.-39(l).-15-20.
69. Allal, M. Fragmentatoin of fibronectin in cystic fibrosis Text./ M. Allal, L. Robert, J. Labat-Robert// C.R.Acad. III.-1992.-314(13).-587-92.
70. Andersen, D.H. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease Text./D.H.Andersen//Am J Dis Children.-1938.-56.-344-99.
71. Anonymous. Cystic fibrosis foundation patient registry 1997 annual data report. Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation 1998.
72. Assael, B.M. Renal function in cystic fibrosis Text./B.M. AssaeV/Int. J.Pediatr.Nehrol.-1986.-Vol. 7 .-№2. -13-16.
73. Barclay, M.L. Adaptive resistance to tobramycin in Pseudomonas aeruginosa lung infection in cyctic fibrosis Text./ M.L. Barclay, E.J. Begg, S.T.
74. Chambers, P.E. Thornley, P.K. Pattemore, K. Grimwood//J Antimicrob Chemother.-1996.-3 7.-1155-1164.
75. Bentur, L. Renal calcium handling in cystic fibrosis: lack of evidence for a primary renal defect Text./ L. Bentur, E. Kerem, R. Couper, R. Baumal, G. Canny, P. Durie, H. Levison//J. Pediatr.-1990 Apr.-l 16(4).-556-60.
76. Bohles, H. Antibiotic treatment-induced tubular dysfunction as a risk factor for renal stone formation in cystic fibrosis Text./ H. Bohles, B. Gebhardt, T. Beeg, A.C. Sewell, E. Solem, G. Posselt//J.Pediatr.-2002 Jan.-140(1).-103-9.
77. Botzenhart, K., Epidemiology and ecology of Pseudomonas aeruginosa. In M. Campa, M. Bendinelli, H. Friedman, eds. Pseudomonas aeruginosa as an oppurtonistic pathogen Text./K. Botzenhart, G. Doring// New York, Plenum Press.-1993.-1-18.
78. Breger, N.P. Reduced renal fractional excretion of lithium in cystic fibrosis Text./ N.P. Breger, N.R. Campbell, H. Reisch et al.//Brit.J.Clin.Pharmacol.-1996.-Vol.41.-№2.-157-159.
79. Brown, K. Fatal invasive aspergillosis in an adolescent with cystic fibrosis Text./ K.Brown, M. Rosenthal, A. Buch//Pediatr Pulmonol.-1999.-27.-130-3.
80. Cabral, D.A. Mucoid Pseudomonas aeruginosa resists nonopsonic phagocytosis by human neutrophillus and macrophages. Text./D.A. Cabral, B.A. Loh, D.P. Speert// Pediatr Res.-1987.-22.-429-431.
81. Ceri, H. The Calgery Biofilm Device: new technology forrapid determination of antibiotic suspectibilities of bacterial biofilm Text./ H. Ceri, M.E. Olson, C. Stremick, R.R. Read, D. Morck, A Buret//J Clin Microbiol 1999.-37.-1771-1776.
82. Chidekel, A.S. Cystic fibrosis and calcium oxalate nephrplitiasis Text./A.S. Chidekel, T.F. Jr. Dolan//Yale.J.Biol.Med.-1996 Jul-Aug.-69(4).-317-21.
83. Coenye, Т. Taxonomy and identification of the Burkholderia cepacia complex Text./ T. Coenye, P. Vandamme, J.R.W. Govan, J.J. LiPuma// J Clin Microbiol.-2001 .-39.-3427-36.
84. Couper, R. Immunoreactive calmodulin in cystic fibrosis kidneys Text./R. Couper, L. Bentur, J.P. Kilbourn, P. Wolf//Aust.NJ.Med.-1993 Oct.-23(5).-484-8.
85. Cullen, A.R. Mycobacterium absceccus infection in cystic fibrosis. Colonization or infection? Text./ A.R. Cullen, C.L. Cannon, E.J. Mark, A.A. Colin// Am Respir Crit Care Med.-2000.-161.-641-5.
86. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2001 Annual Data Report, Bethesda, MD,USA. Cystic Fibrosis Foundation 2002.
87. Davis, C.A. Circulating immune complexes and the nephropathy of cystic fibrosis Text./ C.A. Davis, C.R. Abramowsky, G. Swinehart// Hum.Patol.-1984 Mar.-15(3).-244-7.
88. De Boeck, K. Improving standard of clinical care in cystic fibrosis Text./ K. de Boeck//Eur.Respir.J.-2000.-l6.-585-7.
89. Demko, C.A. Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis: incidence and prevalence Text./C.A. Demko, R.C. Stern, C.F. Doershuk// Pediatr Pulmonol.-1998.-25 .-304-8.
90. Denton, M. Microbiological and clinical aspects of infection associated with Stenotrophomonas maltophilia Text./ M. Denton, K.G. Kerr// Clin Microbiol Rev.-1998.-11.-57-80.
91. Doering, G. Early intervention and prevention of lungs disease in cystic fibrosis: a European Consensus Text./ G. Doering, N. Hoiby//Journal of Cystic Fibrosis.-2004 Jan.3(2).-67-91.
92. Doring, G. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European Consensus Text./ G. Doring, S.P. Conway, HJ. Haijerman//Eur.Respir.J.-2000.-l 6.-749-67.
93. Egan, M. Defective regulator of outwardly rectifying Cl-channels by proteinkinase A corrected by insertion of CFTR Text./ M. Egan, T. Flotte, S. Aflone//Nature.-1992.-vol.408.-581-584.
94. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. EFCR Annual Report 1998. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis, 2000.
95. Fauroux, B. Mycobacterial lung disease in cystic fibrosis: a prospective study Text./ B. Fauroux, B. Delaisi, A. Clement, C. Saizon, D. Moissenet, C. Truffot-Pernot, G. Tournier, H. Vu Thien//Pediatr Infectdis J.-1997.-16.-354.-8.
96. Frideriksen, B. Improved survial in the Danish center-treated cystic fibrosis patients: results of aggressive treatment Text./B. Frideriksen, S. Lanng, C. Koch, N. Hoiby//Pediatr Pulmol.-1996.-21.-153-8.
97. Gafney, K. Amyloidosis complicating cystic fibrosis Text./ K. Gafney, D. Gibbson, B. Keogh, M.X. FitzGerald// Thorax.-1993 Sep.-48(9).-949-50.
98. Gibney, E.M. The assotiation of nephrolitiasis with cystic fibrosis Text./ E.M. Gibney, D.S. Goldfarb//Am.J. Kidney Dis.-2003 Jul.-42(1).-1-11.
99. Gilligan, P.H. Pseudomonas and Burkholderia. In: Murray P. R., Baron E. J., Pfaller M.A., Tenover F.C., Yolken R.H., edc.Text./ P.H. Gilligan// Manual of Clinical Microbiology. 6th ed. Washington, DC, ASM Press.-1995.-509-519.
100. Gladman G. Controlled study of Pseudomonas cepacia and Pseudomonas maltophilia in cystic fibrosis Text./ G.Gladman, PJ. Connor, R.F.Williams, T.J.David//Arch Dis Child.-1992.-67.-192-5.
101. Goss, C.H. Acquiring Stenotrophomonas maltophilia does not reduce survial in patients with cystic fibrosis Text./C.H. Goss, M.L. Aitken, K. Otto, G.D. Rubenfeld//Am J Respir Crit Care Med.-2002.-166.-356-61.
102. Govan, J.R.W. The microbiology therapy of cystic fibrosis lung infections Text./J.R.W. Govan, S. Class//Rev Med Microbiol.-1990.-l.-19-28.
103. Guillot, M. Secondary kidney amyloidosis and mucoviscidosis Text./ M. Guillot, B. Drut-Desombre, M. Amiour, Z. Aljasayri, P. Eckart, S. Dominique, G. Grateau//Arch. Pediatr.-1998 Aug.-5(8).-884-6.
104. Haubler, S. Small-colony variants of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis Text./ S. Haubler, B. Tummler, H. WeiBdrodt, M. Rohde, I. Steinmetz//Clin Infect Dis.-1999.-29.-621-625.
105. Hbiby, N. Microbiology of cystic fibrosis. In: Hodson ME, Geddes DM, editors Text./ N. Hbiby, B. Frederiksen//Cystic Fibrosis. London7 Arnold/2000. P.83-107.
106. Hodson, M.E. Cystic fibrosis Text./M.E. Hodson, M.G. Duncan//London: Arnold, a member of the Hodder HeadlineGroup.-2000.
107. Hoffmann, I.M. Acute renal failure in cystic fibrosis: association with inhaled tobramycin therapy Text./ I.M. Hoffmann, B.K. Rubin, S.S. Iscandar, M.S. Schechter, S.K. Nagaraj, M.M. Bitzan//Pediatr.Pulmon.-2002 Nov.-34(5).-375-7.
108. Hoiby, N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients Text./N. Hoiby//Acta Paediatr Scand Suppl.-1982.-301.-33-54.
109. Hoiby, N. Microbiology. In: Cystic Fibrosis Text./N. Hoiby, B. Frederiksen, M.E. Hodson, D.Geddes//Arnold, London.-2000.-83-108.
110. Kahl, B. Persistent infection with small colony variant strains of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis Text./ B. Kahl, M.
111. Hermann, A.S. Everding, H.G. Koch, K. Becker, E. Harms, R.A. Proctor, G. Peters//J Infect Dis.-1998.-177:1023-9.
112. Karpati, F. Bacterial colonization with Xantomonas maltophilia a retrospective study in a cystic fibrosis patients population Text./ F. Karpati, A.S. Malmborg, H. Alfredsson, L. Hjelte, B. Strandvik//Infection.-l994.-22.-258-63.
113. Katz, S.M. Microscopic nephrocalcinosis in cystic fibrosis Text./ S.M. Katz, L.J. Krueger, B. Falkner//N.Engl.J.Med.-1988 Aug 4.-319(5).-263-6.
114. Kearns, J.L. Renal handling of beta-2-microglobulin in patients in cystic fibrosis Text./ J.L. Kearns, P.L. Berry, J.A. Bocchini Jr, B.C. Hilman, J.T. Wilson// DICP.-1989 Dec.-23(12).-1013-7.
115. Kerem, B. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis/ B.Kerem, E.Kerem//Eur J Hum Genet.-1996.-4.-65-73.
116. Kerem, E. Standarts of care for patients with cystic fibrosis: a European Consensus Text./ E. Kerem, S. Conway, S. Elborn, H. Heijerman//Journal of Cystic Fibrosis.-2005 Apr.-7-26.
117. Maguire, C.P. Three cases of pulmonary Aspergilloma in adult patients with cystic fibrosis Text./ C.P. Maguire, J.P. Hayes, M. Hayes, J. Masterson, M.X. FitzGerald//Thorax.-1995.-50.-805-6.
118. May, J.R. Bacterial infection in cystic fibrosis Text./ J.R. May, N.C. Herrick, D. Thompson//Arch Dis Child.-1972.-47.-908-I3.
119. Melzi, M.L. Severe nephropathy in three adolescents with cystic fibrosis Text./ M.L. Melzi, D. Costantini, M. Giani, A.C. Appiani, A.M. Giunta//Arch.Dis.Child.-1991 Dec.-66(12).-1444-7.
120. Miall, L.S. Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in cystic fibrosis Text./L.S. Miall, N.T. McGilney, K.G. Brownlee, S.P. Conway//Arch Dis Child.-2001.-84.-160-2.
121. Moller, L.V. Haemophillus influenzae in lung explants of patients with end-stage pulmonary disease Text./ L.V. Moller, W. Timens, W. Van der BijK. Kooi, B. De Wever, J. Dankert, L. Van Alphen// Am J Respir Crit Care Med.-1998.-157.-950-6.
122. Nathanson, S. Urolitiasis in cystic fibrosis Text./ S. Nathanson, F. Frere, P. Foucaud//Arch. Pediatr.-2003 Sep.-10(9).-794-6.
123. Oermann, C.M. Pulmonary disease caused by Mycobacterium kansasii in a patient with cystic fibrosis Text./ C.M. Oermann, J.R. Starke, D.K. Sieheimer/ZPediatr Infect Dis J.-1997.-16.-257-9.
124. Oliver, A. Nontuberculosis bacteria in patients with cystic fibrosis Text./ A. Oliver, L. Maiz, R.Canton, H. Escobar, F. Vaquero, E.Gomes-Mampaso//Clin Infect Dis.-2001.-32.-1298-303.
125. Olivier, K.N. Nontubercilous mycobacteria Text./ K.N. Olivier, D.J. Weber, J.H. Lee, A. Handker, G. Tudor, P.L. Molina, J. Tomashefsky, M.R. Knowles//Amer J Respir Crit Care Med.-2003.-167.-835-40.
126. Ozcelic, U. Hypercalciuria and nephrocalcinosis in cystic fibrosis patients Text./ U. Ozcelic, N. Besbas, A. Gocmen, D. Akata, O. Akhan, N. Ozguc, N. Kiper//Turc. J. Pediatr.-2004 Jan-Mar.-46(1).
127. Perez- Brayfield, M.R. Metabolic risk factors for stone formation in patients with cystic fibrosis Text./ M.R. Perez- Brayfield, D. Caplan, J.M. Gatti, E.A. Smith, A J. Kirsch//J.Urol.-2002 Feb.-167(2 pt l).-480-4.
128. Persu, A. CF gene and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator expression in autosomal dominant polycystic kidney disease Text./
129. A.Persu, O. Devuyst, N.Lannoy, R. Materne, G. Brosnahan, P.A. Gabow, Y. Pirson, C. Verellen-Dumoulin//J.Am.Soc.Nephrol.-2000 Dec.-ll(12).-2285-96.
130. Riordan J.R. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterizatoin of complementary Text./ J.R. Riordan, J.M.Rommens,
131. B.S.Kerem at al.//Science.-1989.-Vol. 245.-P. 1066-1073.
132. Shwar, P.M. Activities of tobramycin and six other antibiotics against Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis Text./P.M. Shwar, D.L. MacLeod, R.L.Garber et al.//Antimicrob Agents Chemother.-1999.-43.-2877-2880.
133. Sidhu, H. Absence of Oxalobacter formigenes in cystic fibrosis patients: a risk factors for hyperoxaluria Text./ H. Sidhu, B. Hoppe, A. Hesse, K. Tenbrock, S. Bromme, E. Rietschel, A.B. Peck//Lancet.-1998 Sep 26.-352(9133).-1026-9.
134. Sinaasappel, M. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus Text./ M. Sinaasappel, M. Stern, J. Littlewood//Journal of Cystic Fibrosis.-2002 Jan.-51-75.
135. Stanislawski, L. Modification of plasma fibronectin in cystic fibrosis patients Text./ L. Stanislawski, M. Sorin// Infect.Immin.-1991 Mar.-59(3).-949-54.
136. Stanton, B.A. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and renal function Text./ B.A. Stanton//Wien. Clin. Wochenschr.-1997 Jun.-109(12-13).-457-64.
137. Stephens, S.E. Cystic fibrosis and renal disease Text./ S.E. Stephens, S.P. Rigden//Paediatr.Respir.Rev.-2002 Jun.-3(2).-135-8.
138. Stern, M. Qualitatssicherung Mukoviszidose/M.Stern, G. Doring//Zentrum fur Qualitatsmanagement im Gesundheitswesen. Artzekammer Niedersachsen, Post-fach 4749, 30047 Hanover, 1997.
139. Stirati, J. IgA nephropathy in cystic fibrosis Text./ J. Stirati, M. Antonelly, C. Fofi, S. Fierimonte, G. Pecci//J. Nephrol.-1999 Jan-Feb.-12(l).-30-l.
140. Talmaciu, I. Risk factors for emergence of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis Text./ I. Talmaciu, L.Varlotta, J. Mortensen, D.V. Schidlow/ZPediatr Pulmonol.-2000.-30.-10-5.
141. Thomas, S.R. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: impact at a national cystic fibrosis centre Text./S.R. Thomas, K.M.Gyi, H.Gaya, M.E.Hodson//J Hosp Infect.-1998.-40.-203-9.
142. Thomassen, M.J. Cystic fibrosis: a review of pulmonary infections and interventions Text./ MJ. Thomassen, C.A. Demko, C.F. Doershik//Pediatr Pulmonol.-1987.-3 .-334-351.
143. Tomashefsky, J.F. Nontubercilous mycobacteria in cystic fibrosis Text./ J.F. Tomashefsky, R.C. Stern Jr., Demko, C.A., Doershuk C.F .//Am Respir Crit Care Med.-1996.-154.-523-8.
144. U. Berg. Renal function in CF with special reference to the renal sodium handling Text./ U. Berg, E. Kusgffsky, K.V. Strandvi//Acta.Pediatr.Stand.- 1982.-Vol. 71.-№5.- 833-838.
145. Vandamme, P. Burkholderia cenocepacia sp. nov. — a new twist to an old story Text./ P. Vandamme, B. Holmes, T. Conye, J. Goris, E. Mahenthiralingam, JJ. LiPuma, J.R.W. Govan//Res Microbiol.-2003.-154.-91-6.
146. Von der Heiden, R. Which factors account for renal stone formation in cystic fibosis? Text./ R. Von der Heiden, A.P. Balestra, M.G. Bianchetti, C. Casaulta Aebischer, P.E. Mullis, K. Luppuner, P. Jaeger//Clin.Nephrol.-2003 Mar.-59(3).-160-3.