Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Дифференцированное лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента больных с артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек

РГб 0« 1 7 ОКТ

На правах рукописи

ТУРЕНКО Елена Викторовна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВОЛГОГРАД • 1996

Работа выполнена в Волгоградской медицинской академии.

Научный руководитель Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

— доктор медицинских наук, профессор В. П. Тихонов.

— доктор медицинских наук, профессор М. А. Осадчук; доктор медицинских наук, профессор Л. Л. Куличенко.

— Ростовский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится « » 1996 г.

в часов на заседании диссертационного совета Д.084.54.01

при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан м?/? » 996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Ю. К. Филимонова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Проблема воздействия антигипертензивных (а/г) препаратов на почки является предметом широкого обсуждения в последние десятилетия. Этот интерес обусловлен центральным положением почек в системе стабилизации АД. Известно, что большинство как положительных, так и отрицательных гемодинамических эффектов а/г препаратов зависит от реакции почек на их применение. С другой стороны, последние способны улучшать или ухудшать функциональное состояние почек. Следовательно, оценка ренальных эффектов а/г препаратов необходима для прогнозирования их эффективности и адекватности влияния на почки.

Работы о воздействии на почки ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАЛФ) немногочисленны и содержат противоречивые сведения. Большинство исследователей отмечают благоприятное влияние ИАПФ на почки: увеличение почечного кровотока, возрастание диуреза и натрийуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), устранение синдрома гиперфильтрации. В то же время другие авторы сообщают о прямо противоположных сдвигах в состоянии почек, наблюдаемых при лечении ИАПФ больных АГ. При этом степень почечных нарушений колеблется от незначительного снижения фильтрационной способности почек и небольшой задержки жидкости до развития острой почечной недостаточности.

Необходимость прогнозирования и выявления отрицательного влияния на почки ИАПФ диктует необходимость поиска высокоинформативных методов исследования. Подход к изучению состояния почек при лечении ИАПФ, на наш взгляд, несовершенен. Отсутствует комплексный принцип исследования почек. Изучаются, как правило, 1—2 парамера, неотражающих функционирования почки в целом. Кроме того, методы, используемые для оценки воздействия а/г препаратов на почки, малоинформативны. Так, изменения почечного сосудистого сопротивления и почечного кровотока, как и других параметров гемодинамики, не всегда отражает адекватность воздействия препарата на почки. Неоправданной является, видимо, и

оценка ренальных нарушений по изменению СКФ — показателю, длительно сохраняющему нормальное значение при АГ.

На наш взгляд, целесообразно оценивать состояние клубоч-кового и канйльцевого аппаратов почек. Для определения состояния канальцев мы использовали изучение органоспецифичес-ких почечных изоферментов карбоновых эстераз (КЭ) и кислой фосфатазы (КФ). Появление в моче больных АГ почечных изоферментов КЭ (ПИКЭ) достоверно свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев. Метод определения почечной ишемии с помощью изучения изоферментного спектра КЭ был предложен и апробирован на кафедре терапии ФУВ Волгоградского мединститута. Он основан на выходе в мочу ферментов КЭ и КФ, содержащихся в проксимальных канальцах почек в условии ишемии последних.

Функциональное состояние клубочков исследовали с помощью определения функционального почечного резерва (ФПР). Исследование ФПР, впервые использованного Bosch в 1988 г. при изучении действия ИАПФ, позволяет выявить субклинические нарушения выделительной функции почек, оценить резервные возможности клубочков и сделать заключение о наличии гиперперфузионного поражения почек, являющегося, по современным представлениям, основным механизмом развития ХПН при АГ.

Таким образом, преимуществом предложенного нами подхода к изучению почек при лечении ИАПФ больных АГ является, во-первых, возможность контролировать два основных механизма поражения почек при АГ — ишемический и гиперперфузи-онный; во-вторых, возможность исследовать нефрон комплексно с учетом состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек. В-третьих, эти методы позволяют выявить почечные нарушения на ранних стадиях, когда рутинные методы еще «молчат», а возможность их коррекции более реальна, чем в стадии выраженной нефропатии.

Цель работы

Разработать критерии назначения ИАПФ в зависимости от поражения канальцевого И клубочкового аппарата почек у больных ГБ и хроническим пиелонефритом.

Задачи исследования

1) Оценить состояние канальцевого аппарата почек у больных ГБ и хроническим пиелонефритом по характеру изофер-ментного спектра карболовых эстераз и кислой фосфатазы, а клубочков — по уровню функционального почечного резерва.

2) Оценить прогностическую значимость острой лекарственной пробы с однократным приемом капотена.

3) Изучить влияние ИАПФ на изоферментный спектр карбо-новых эстераз мочи у больных ГБ и хроническим пиелонефритом.

4) Изучить влияние ИАПФ на состояние функционального почечного резерва у больных ГБ и хроническим пиелонефритом.

5) Определить прогностические критерии эффективности терапии ИАПФ по характеру изоферментного спектра карбоно-вых эстераз, кислой фосфатазы и состоянию функционального почечного резерва.

Научная новизна

1. Впервые" состояние почек у больных ГБ и хроническим пиелонефритом изучено посредством параллельного исследования клубочковой функции и состояния канальцевого аппарата с использованием метода определения функционального почечного резерва и анализа изоферментного спектра карбоновых эстераз и кислой фосфатазы.

2. На основании изучения изоферментного спектра карбоновых эстераз, кислой фосфатазы мочи и состояния функционального почечного резерва впервые предложены критерии адекватной и неадекватной терапии ИАПФ больных ГБ и хроническим пиелонефритом.

/

Практическая ценность работы

Использование простых неинвазивных методов определения в моче почечных изоферментов карбоновых эстераз, кислой фосфатазы с одновременным изучением функционального почечного резерва у больных АГ позволяет более полно охаракте-

ризовать состояние почек по сравнению с другими методами исследования. Их использование для контроля за лечением ИАПФ больных АГ позволяет более точно определять показания для назначения, своевременно выявлять отрицательные почечные эффекты и проводить их коррекцию, подбирать эквивалентные дозы пролонгированных препаратов этой группы по отношению к капотену.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ГБ и хроническим пиелонефритом выявляются признаки ишемического и гиперперфузионного поражения почек.

2. Гиперперфузионное поражение почек у больных хроническим пиелонефритом встречается чаще, чем при ГБ, и его частота нарастает по мере снижения максимальной относительной плотности мочи. Для ГБ и хронического пиелонефрита характерно возрастание частоты гиперфильтрации по мере увеличения длительности АГ и повышения уровня креатинина в крови.

3. Эффективность гипотензивной терапии ИАПФ можно прогнозировать по исходному состоянию и изменению изофер-ментного спектра карбоновых эстераз после начала лечения. При отсутствии почечных изоферментов карбоновых эстераз в моче или их быстром исчезновении после начала лечения эффект терапии хороший или удовлетворительный. При сохранении в моче исходно имеющихся почечных изоферментов карбоновых эстераз или их появлении после начала терапии прогноз лечения ухудшается.

4. При наличии почечных изоферментов кислой фосфатазы в моче у больных ГБ резко снижается эффективность лечения ИАПФ. Наличие почечных изоферментов кислой фосфатазы в моче у больных хроническим пиелонефритом не может служить самостоятельным отрицательным прогностическим признаком; вероятность плохого эффекта терапии ИАПФ у больных хроническим пиелонефритом увеличивается при сочетании выявления почечных изоферментов кислой фосфатазы и истощенного почечного резерва.

5. При истощенном функциональном почечном резерве прогноз терапии ИАПФ у больных АГ ухудшается. При сохранном функциональном почечном резерве прогноз терапии хороший.

Материал и методы исследования

В основу работы положены наблюдения за 133 больными АГ. Из них ГБ была диагностирована у 83 человек (IIA ст. у 40, ИБ ст. — у 43 больных по классификации А. JI. Мясникова). Хронический пиелонефрит диагностирован у 50 человек.

Больным назначался капотен в индивидуально подобранной дозе от 25 до 150 мг в сутки в течение 1 — б месяцев. Через 1—2 месяца лечения 28 больным назначался эналаприл в дозе от 5 до 40 мг в сутки длительностью от 2 до 12 месяцев.

Состояние канальцевого аппарата почек контролировали с помощью изучения характера изоферментного спектра КЭ и КФ, состояние клубочков — по уровню ФПР.

Для исследования изоферментов КЭ в моче применялся метод диск-электрофореза в полиакриламидном геле по Орнс-тейн-Девису с модификациями В. П. Тихонова (1972). Для решения вопроса о происхождении почечных изоферментов КЭ проводилось определение изофермента бутирилхолинэстеразы и ингибирование прозерином. Почечные изоферменты КЭ не инги-бировались прозерином и не выявлялись при одновременном использовании в качестве субстрата бутирилхолинйодида.

ФПР определяли с помощью предложенной Bosch в 1988 г. пробы с мясной нагрузкой. При этом оценивали степень возрастания СКФ в процентах после стимуляции ее мясным белком. При возрастании ее на 10% и более ФПР считался сохранным. При возрастании на 5—10% — сниженным. При снижении или возрастании менее чем на 5% — истощенным. Сниженный и истощенный ФПР являлись маркером гиперфильтрации. Параметры центральной гемодинамики определялись методом интегральной реографии по Тищенко. Для оценки кровотока голени использовалась реовазография; головного мозга — реоэнцефа-лография.

Результаты исследования обрабатывали с помощью методов параметрической и непараметрической статистики с применением точного критерия Фишера и критерия Стьюдента (Е. В. Гублер, 1978). .

Результаты исследования и их обсуждение

1. Исследование клубочкового и каналъцевого аппарата

почек у больных ГБ и хроническим пиелонефритом

Состояние канальцевого аппарата почек по наличию или отсутствию их ишемического поражения исследовали у 83 больных ГБ и 50 больных хроническим пиелонефритом. Об ишемии проксимальных канальцев судили по изоферментному спектру КЭ и КФ мочи. Обнаружение в моче почечных изофер-ментов КЭ (ПИКЭ), соответствующих по электрофоретической подвижности (ЭФП) 5 и 5А фракции и содержащихся в плазматической мембране клеток проксимальных канальцев, служило маркером ишемии последних. Обнаружение в моче почечных изоферментов КФ (ПИКФ), являющихся лизосомальными ферментами, говорило о более выраженной ишемии клеток проксимальных канальцев или об их гибели.

ПИКЭ выявлены у 37 больных ГБ (44,9%). При прогресси-ровании ГБ частота обнаружения ПИКЭ возрастала. У больных с лабильной ГБ ПИКЭ обнаружены в 12 случаях (32%). У больных со стабильной ГБ ПИКЭ обнаружены у 25 больных (70%). Следовательно, частота ишемического поражения почек увеличивается по мере прогрессирования ГБ.

При хроническом пиелонефрите ПИКЭ выявлены в 22 случаях (44%). При этом частота выявления ПИКЭ увеличивалась в фазе активного воспаления в 1,5 раза.

ПИКФ были обнаружены в моче у 21 больного ГБ (25%) и у 32 больных хроническим пиелонефритом (64%). Таким образом, частота выявления ПИКФ в моче была выше у больных хроническим пиелонефритом. Другие исследуемые ферменты — ПИКЭ — обнаружены примерно с одинаковой частотой в обоих случаях, за исключением активной фазы при хроническом пиелонефрите, когда частота обнаружения ПИКЭ была выше, чем при ГБ. Вероятно, большая частота обнаружения ПИКФ при хроническом пиелонефрите, как и ПИКЭ— в фазе активного воспаления, является следствием специфического воспалительного поражения канальцев в отличие от ишемического.

О состоянии клубочкового аппарата судили по степени нарушения его фильтрационной функции у 26 больных хроническим пиелонефритом и у 30 больных ГБ. Для этого изучались

2 основных параметра внутриклубочковой гемодинамики — СКФ и ФПР. Исследования СКФ показали, что у больных ГБ она колеблется от 72,2 до 210,5 мл в минуту со средним значением 115,8 мл в минуту.

Результаты исследования ФПР показали, что при ГБ гиперфильтрация выявлена у 47 больных (57%), а при хроническом пиелонефрите — у 32 больных (64%). Большая частота гиперфильтрации при хроническом пиелонефрите является, видимо, следствием действия дополнительного фактора, ведущего к поражению клубочков, помимо АГ, а именно — воспалительного поражения.

Отмечено, что у больных ГБ со СКФ более 150 мл в минуту гиперфильтрация выявлена в 80% случаев, а у больных хроническим пиелонефритом со СКФ более 150 мл в минуту гиперфильтрация обнаружена в 100% случаев. Больные с сохранным и истощенным ФПР различались по базальному уровню СКФ. У больных с сохранным ФПР базальная СКФ равнялась 120,3±8,7 мл в минуту, а с истощенным ФПР — 165,4±4,5 мл в минуту, то есть у больных с гиперфильтрацией базальная СКФ была выше. Таким образом, СКФ более 150 мл в минуту можно рассматривать как фактор риска в развитии гиперфильтрации у больных ГБ и хроническим пиелонефритом. Ранее аналогичные данные были получены в отношении больных сахарным диабетом (Mogensen, 1984 г.).

Анализ показал, что частота гиперфильтрации резко повышалась у больных с длительностью АГ более 6 лет. Отсутствие ФПР отмечено также у всех больных, в крови которых был повышен уровень креатинина даже незначительно — выше 125 мкмоль/л. Частота гиперфильтрации резко возрастала у больных хроническим пиелонефритом при снижении максимальной относительной плотности мочи более чем 1007. Следовательно, гиперфильтрация чаще развивается у больных с большей длительностью АГ; частота ее возрастает по мере увеличения концентрации креатинина в крови; гиперфильтрация чаще развивается у больных хроническим пиелонефритом, чем у больных ГБ, причем при хроническом пиелонефрите ее частота возрастает по мере снижения максимальной относительной плотности мочи. Вышеперечисленные, не требующие трудоемких исследований данные, указывают врачу на возможное развитие гиперфильтрации у__ больных АГ. Более

определенно на наличие гиперфильтрации указывает значение СКФ более 150 мл в минуту. Видимо, контингент больных АГ, обладающих указанными признаками, необходимо подвергать исследованию на наличие возможной гиперфильтрации с тем, чтобы воздействовать с помощью диеты или медикаментов на этот патологический процесс, ведущий к формированию сморщенной почки.

Таким образом, мы выявили признаки ишемического и гиперперфузионного поражения почек у больных ГБ и хроническим пиелонефритом. Обращает на себя внимание неодновременность выявления этих признаков у конкретного больного. Это может означать, что поражение почек у больных АГ развивается на определенном этапе по ишемическому или ги-перперфузионному механизму. Для подтверждения этого предположения мы сопоставили наличие признаков ишемического и гиперперфузионного поражения почек у 26 больных хроническим пиелонефритом и 30 больных ГБ. Обнаружено, что частота выявления ПИКЭ при наличии или отсутствии гиперфилътра-ции примерно одинаковая. Предположение о неодновременности развития ишемического и гиперперфузионного поражения почек, требует раздельного контроля этих патологических процессов.

2. Влияние терапии ИАПФ на параметры гемодинамики

и изоферментный спектр карбоновых эстераз мочи

В целом влияние терапии ИАПФ на параметры гемодинамики у 96 больных АГ было благоприятным. АД среднее (АД ср.) у больных ГБ снизилось на 16%, а у больных хроническим пиелонефритом — на 26% (р<0,05). Снижение АД сопровождалось уменьшением удельного периферического сопротивления сосудов (УПСС) на 14% при ГБ и на 25% при хроническом пиелонефрите (р<0,05). При этом не отмечено существенного возрастания или снижения ударного индекса (УИ) и сердечного индекса (СИ). Особенно благоприятным является отсутствие рефлекторной тахикардии в ответ на вазодилатацию.

Вместе с тем мы отметили и неблагоприятные гемодинами-ческие сдвиги, которые проявились у ряда больных в виде регионарной ишемии. В частности, у больных ГБ выявлено

повышение сопротивления сосудов голени со снижением интенсивности кровотока в этой области, о чем свидетельствуют уменьшение реографического систолического индекса (РСИ) на 35% и увеличение дикротического индекса (ДКИ) на 22% (р<0,05). У больных хроническим пиелонефритом отмечено повышение диастолического индекса (ДСИ) сосудов головного мозга на 17% (р<0,05), что говорит об увеличении сосудистого венозного сопротивления головного мозга. О снижении интенсивности церебрального кровотока свидетельствовало уменьшение РСИ на 9% (р<0,05).

Почечный кровоток в нашем исследовании не изучался, но были получены косвенные данные о появлении ишемии почек на фоне приема ИАПФ. По среднегрупповым данным, выявление ПИКЭ в моче больных АГ при применении ИАПФ увеличивалось на 6%. В проведенных ранее на кафедре терапии ФУВ Волгоградского мединститута исследованиях доказано, что ПИКЭ появляются в моче в условиях ишемии проксимальных канальцев и их выделение в мочу коррелирует со снижением почечного кровотока и повышением почечного сосудистого сопротивления. Являясь отражением неблагоприятных изменений метаболизма проксимальных канальцев, появление в моче ПИКЭ более точно свидетельствует о неадекватности лечения ИАПФ, чем изменения параметров гемодинамики. Мы не смогли выделить две группы гемодинамических изменений, обеспечивающих положительные и отрицательные результаты лечения. В частности, несмотря на то, что снижение УПСС обычно было залогом хорошего гипотензивного эффекта, у ряда больных уменьшение УПСС не приводило к снижению АД. Последнее можно объяснить включением компенсаторных механизмов, способствующих поддержанию АД на высоком уровне, например, задержкой жидкости или увеличением СИ. Еще менее информативным является исследование УИ, СИ, ЧСС и параметров периферической гемодинамики.

Ввиду очевидной трудности интерпретации гемодинамических изменений об адекватности терапии ИАПФ мы судили по метаболизму одного из органов-мишеней, страдающего при АГ, а именно, по содержанию в моче почечных изоферментов КЭ.

Было выявлено три варианта состояния изоферментного спектра КЭ мочи: ПИКЭ отсутствовали или исчезали, ПИКЭ появлялись, ПИКЭ постоянно присутствовали в моче.

В соответствии с этим были сформированы 3 группы больных. Характер гемодинамических изменений и клинический эффект терапии ИАПФ в них оказался различным. В I группе (53 человека) ПИКЭ отсутствовали на протяжении всего лечения или исчезали вскоре после начала терапии. У этих больных отмечено максимальное снижение АД ср. на 23% (р<0,05), УПСС — на 24% (р<0,05) без существенных изменений УИ и СИ. Отмечена тенденция к снижению тонуса периферических сосудов голени и головного мозга. Эффективность лечения в этой группе была наиболее высокой (рис. 1): хорошие результаты лечения составили 68%, удовлетворительные 32%, плохих не было. Во II группе (25 человек) эффективность лечения была плохой. В моче больных этой группы ПИКЭ определялись постоянно, независимо от проводимой терапии. Снижение АД ср. составило всего 14% (р<0,05), УПСС уменьшилось незначительно, УИ и СИ практически не изменились. Хорошие результаты лечения составили лишь 8% , удовлетворительные — 40, плохие ■— 52%. У больных III группы (18 человек) ПИКЭ появлялись в моче после начала терапии ИАПФ. Эффект лечения был различным и зависел от типа почечной реакции:

1) «Ускользание гипотензивного эффекта» — на 7—8-й день лечения АД повышалось, в моче определялись ПИКЭ, продолжение лечения нормализовывало АД и спектр КЭ мочи. Эффект дальнейшего лечения был хорошим.

2) «Стойкое ускользание гипотензивного эффекта» — в течение 2—3 недель лечения отмечались рост АД и появление в моче ПИКЭ. Нормализация АД достигалась увеличением дозы препарата. Эффект дальнейшего лечения был хорошим или удовлетворительным.

3) «Отсутствие гипотензивного эффекта» — несмотря на большие дозы и длительное лечение, гипотензивный эффект не достигался. Эффект монотерапии был плохой. Эффективность лечения повышалась при комбинировании ИАПФ с другими а/г препаратами.

В целом эффективность лечения в III группе была лучше, чем во II группе, но хуже, чем в I группе: хорошие результаты лечения составили 17%, удовлетворительные — 56, плохие — 17%.

Суммируя полученные данные, можно сделать вывод, что эффективность лечения ИАПФ больных АГ зависела от характера изоферментного спектра КЭ мочи. При отсутствии или

исчезновении ПИКЭ после начала терапии ее эффект был хорошим или удовлетворительным. Хороший или удовлетворительный эффект лечения наблюдался также при транзиторном выявлении ПИКЭ в моче. При постоянном выявлении ПИКЭ эффект терапии значительно ухудшался.

% б-ных

еа%

I группа КЭ5-КЭ0

кэо-кэо (п-53)

II группа КЭ5-КЭ5 (п-251

III группа КЭ0-КЭ5 (п-18)

ПХороший эффект НУдовлетв.эффект ППлохсй эффект

Рис. 1. Зависимость эффекта терапии капотеном от изменения изоферментного спектра карболовых эстераз мочи у больных АГ

Описанный подход к прогнозированию эффективности и определению адекватности лечения ИАПФ оказался удобным при решении ряда клинических задач — подбора дозы препарата, суточного ритма его приема, комбинирования с другими а/г средствами и перехода с ИАПФ короткого действия на ИАПФ пролонгированного действия. Последняя проблема остается нерешенной, и практические врачи постоянно сталкиваются с необходимостью подбора эквивалентных доз препаратов длительного и короткого действия. В литературе на этот счет отсутствуют конкретные рекомендации. Есть сообщения о соответствии 75 мг капотена 5—40 мг эналаприла. Очевидно, что это соотношение индивидуально для каждого больного и определяется многими факторами — суточным профилем активности ренина плазмы, уровнем АД, особенностями метаболизма препарата и другими. В наших исследованиях, как и в большинстве публикаций, соблюдалось следующее соотношение: 75 мг капотена соответствовали 10—20 мг эналаприла. Но при назначении эналаприла в указанных дозах эффект лечения не всегда сохранялся или снижался со временем. Прогнозировать неэффективность проводимой терапии и неадекватность замены препарата в данном случае возможно по ухудшению изоферментного спектра КЭ. При этом появление ПИКЭ в моче после назначения эналаприла указывало на плохой эффект дальнейшей терапии. В соответствии с изменением спектра КЭ мы корректировали дозу эналаприла, добиваясь при этом не только нормализации АД, но и изоферментного спектра КЭ.

3. Исследование эффективности терапии ИАПФ в зависимости от спектра кислой фосфатазы мочи

Анализ показал, что ПИКФ встречались в моче чаще у больных с наиболее тяжелыми формами АГ. Содержание ПИКФ в моче было стабильным показателем и не изменялось' в процессе лечения ИАПФ. Это, видимо, свидетельствует о том, что ПИКФ отражают необратимые изменения проксимальных канальцев. Следовательно, с помощью изучения спектра КФ невозможно определять адекватность проводимой терапии, но весьма вероятной представлялась возможность прогнозирования эффекта лечения. Это было подтверждено нашими наблюдениями.

Анализируя эффективность гипотензивной терапии ИАПФ у 55 больных АГ в зависимости от спектра КФ, мы пришли к выводу, что при наличии ПИКФ в моче эффективность терапии была хуже. При отсутствии ПИКФ в моче хорошие результаты лечения составили 60%, удовлетворительные — 28, плохие — 12%. В случае выявления ПИКФ в моче больных АГ хорошие результаты лечения отмечены у 15% больных, плохие — у 55% больных (рис. 2). Следовательно, в делом среди больных ГБ и хроническим пиелонефритом эффективность ИАПФ была плохой при наличии в моче ПИКФ. При раздельном же анализе двух нозоологических групп выявлены некоторые различия. При ГБ наличие ПИКФ в моче резко снижало эффективность лечения: хорошие результаты отмечены лишь у 8% больных, в то время как при хроническом пиелонефрите у 20% больных с ПИКФ в моче результаты лечения были хорошие. О серьезном прогностическом значении выявления в моче ПИКФ при ГБ свидетельствовала не только неэффективность лечения в этом случае, но и отмеченное у ряда больных ухудшение течения самой болезни после начала терапии ИАПФ: стабилизация АД на высоком уровне или появление суточных размахов АД, приводящие к усилению кардиальной недостаточности, развитию нарушений ритма, кардиалгиям. При хроническом пиелонефрите подобной закономерности не было выявлено. Следовательно, наличие ПИКФ в моче у больных хроническим пиелонефритом не имеет такого серьезного прогностического значения, как при ГБ. Это неудивительно, учитывая, что поражение канальцев при хроническом пиелонефрите является ранним морфологическим признаком, поэтому ПИКФ могут быть обнаружены в моче больного хроническим пиелонефритом без наличия тяжелого почечного поражения. Следовательно, при хроническом пиелонефрите определение ПИКФ не может прогнозировать эффект терапии ИАПФ.

Эффект терапии при хроническом пиелонефрите не определялся содержанием ПИКФ в моче: у больных с хорошим и удовлетворительным эффектом терапии был высок процент выявления ПИКФ. Для повышения достоверности отрицательного прогноза необходим учет другого признака, позволяющего совместно с первым охарактеризовать состояние нефрона. В качестве такого признака мы использовали ФПР. Этот показатель отражает состояние клубочкового аппарата почек, пораже-

ние которого происходит уже на поздних стадиях болезни. Одновременное выявление ПИКФ и гиперфильтрации у больных хроническим пиелонефритом отражает истинную картину тяжелой нефропатии и определяет плохой прогноз терапии ИАПФ (рис. 3). В противоположность этому у больных ГБ выявление ПИКФ в моче отчетливо отражает неэффективность терапии ИАПФ (рис. 3). В равной степени плохой эффект ИАПФ при ГБ прогнозировало и наличие гиперфильтрации.

60%

ист есть

(п-28) (п-27)

И хороший эффект Шудовл.эффект □плохой эффект

Рис. 2. Эффективность лечения больных АГ капотеном в зависимости от наличия в моче почечных изоферментов кислой фосфатазы

% больных

100 80 60 40 20 0

% больных

100 80 €0 40 20 О

% вольных . 100% Плохой эффект 100% 100%

100 90 30 70 50 50 40 30 20 10 О

\-у вольных ГБ Б-у больных

хр.пиелонсф-рИТСЫ

ОГиперфильтраиид ЯЯочечкые юоферменты кислой фоефатази

Рас. 3. Зависимость эффективности терапии капотсном больных ГБ и хроническим пиелонефритом от наличия гиперфильтрации и почечных изоферментов кислой фосфатазы

Хороший эффект

А-у больных Б-у больных

ГБ хр.пиелонеф-

ритом

УДППТГРТПОрИТРЛЬККУГ ярдрут.

33%

29%

КГ70/ . 50%

0 1 /о - ■ ' } ■

А-у вольных

Е-у вольньсх хр.пиелонефритом

4. Влияние терапии ИАПФ на параметры внутриклубочковой гемодинамики.

Изменения параметров внутриклубочковой гемодинамики при лечении ИАПФ изучены у 23 больных АГ. Характер влияния ИАПФ на последние зависел от исходного уровня ФПР. Если гиперфильтрация отсутствовала, то терапия ИАПФ не вызвала существенных изменений СКФ и ФПР (см. табл.).

Влияние терапии капотеном на параметры внутриклубочковой гемодинамики у больных артериальной гипертонией

Показатель 1 группа И групп»

ФПР сохранный п=9 ФПР истощенный п=14

АД ср. до лечения, мм рт. ст. АД ср. после лечения, мм рт. ст. СКФ до лечения, мл в мин. СКФ после лечения, мл в мин. ФПР до лечения, % ФПР после лечения, % 136,7±5,6 . 102,4*1,2* 120,3*8,7 110,5±5,6 48Д±12,6 34,2±15,1 139,1±2,7 110,4±2,8* 165,4±4,5 131,2±8,92* -26,9±4,58 1,71±7,89*

Примечание. * — достоверные различия по сравнению с показателями до лечения при р<0,05.

У больных с гиперфильтрацией лечение ИАПФ в целом оказало благоприятное воздействие на параметры внутриклу-бочковой гемодинамики: достоверно снизилась базальная СКФ с 165,4±4,5 мл в минуту до 131,2±8,92 мл в минуту (р<0,05); ФПР достоверно увеличился с -26, 9±4,58% до 1,71±7,89% (р<0,05) (см. табл.). Из 14 больных АГ с отсутствующим ФПР его увеличение или восстановление отмечено у 8 человек. У 4 больных ФПР не изменился. В двух случаях применение ИАПФ привело к усугублению гиперфильтрации. Благоприятное влияние ИАПФ на гиперфильтрацию связывают с устранением влияния ангиотензина II на эфферентную артериолу клубочка. Дилатация эфферентной артериолы приводит к снижению внутриклубочковой гипертензии и устранению гиперфильтрации (В. Brenner, 1988). Необходимо отметить, что неспособность ИАПФ устранить гиперфильтрацию или усугубление

% б-ных

•60

60%

50

40

30-

20

10

5Э1% 31%- ^Г*7

1" "-Йй"-

»■н «у

«"■к » ^ X {

—Г" "■

«к- - к

I гр. ФПР истощенный (п=2 9)

II гр. ФПР сохранный (п=15)

Охоропий эффект аудовл.эффект Оплохой эффект

Рис. 4. Эффективность лечения больных АГ капотеном в зависимости от состояния функционального почечного резерва

отрицательного значения ФПР под влиянием терапии ИАПФ мы наблюдали у больных с наиболее тяжелыми формами АГ. Можно предположить, что дилатация эфферентной, артериолы клубочка в этих случаях была ограниченной или невозможной из-за выраженного артериолосклероза почечных сосудов.

Случаи снижения ФПР под влиянием терапии ИАПФ требуют особого внимания врача, так как гиперфильтрация рассматривается в настоящее время как пусковой механизм развития склеротических изменений в почке при АГ наряду с ишемией. Однако необходимо иметь в виду, что снижение ФПР под влиянием ИАПФ может быть временным. Временное снижение ФПР у больных АГ мы наблюдали на 2—3-й неделе лечения, независимо от его исходного уровня. Продолжение лечения приводило к спонтанному восстановлению ФПР.

Анализ показал, что эффективность терапии ИАПФ зависела не от характера изменения ФПР под влиянием препарата, а от его исходного уровня. Для этого мы исследовали 56 больных АГ, получавших лечение капотеном. Оказалось, что при сохранном ФПР эффективность была выше: хорошие результаты лечения составили 60%, удовлетворительные 40%. У больных с гиперфильтрацией эффективность лечения была хуже: хорошие результаты лечения составили 38%, удовлетворительные — 31, плохие — 31% (рис. 4).

В противоположность этому, при лечении коринфаром эффект терапии не зависел от исходного уровня ФПР и был хорошим у 100% больных, получавших этот препарат, вне зависимости от величины ФПР. Поэтому при неэффективности монотерапии капотеном больных АГ при наличии у них синдрома гиперфильтрации рекомендована комбинированная терапия капотеном и коринфаром. При этом коринфар, как более мощный вазодилататор обеспечит необходимый уровень снижения АД, а капотен необходим для воздействия на внутриклубочковую гипертензию.

5. Критерии, эффективности терапии ИАПФ у больных АГ в зависимости от состояния изоферментного спектра карбоновых эстераз, кислой фосфатазы, функционального почечного резерва

Исходя из вышеизложенных данных, мы сформулировали критерии эффективности терапии ИАПФ у больных АГ:

1) Если ФПР сохранный, ПИКФ отсутствуют, ПИКЭ отсутствуют или исчезают после начала терапии — эффект хороший.

2) Если исходно истощенный ФПР увеличивается через 2— 4 недели лечения, ПИКФ отсутствуют, ПИКЭ отсутствуют или исчезают после начала терапии — эффект хороший.

3) Если исходно истощенный ФПР увеличивается через 4— 6 недель после начала терапии, ПИКФ не обнаружены, ПИКЭ отсутствуют или исчезают после начала терапии, то эффект лечения хороший или удовлетворительный.

4) Если истощенный ФПР не увеличивается или уменьшается при лечении ИАПФ, ПИКФ присутствуют в моче, ПИКЭ определяются в моче постоянно, то эффект терапии плохой.

ВЫВОДЫ

1. У больных ГБ и хроническим пиелонефритом выяляются признаки ишемического и гиперперфузионного поражения почек. Отсутствие функционального почечного резерва является маркером гиперфильтрации. О начальной стадии ишемии проксимальных канальцев свидетельствует появление в моче почечных изоферментов карбоновых эстераз. О более выраженной ишемии говорит постоянное выявление в моче почечных изоферментов кислой фосфатазы.

2. Показанием к назначению ИАПФ у больных ГБ и хроническим пиелонефритом является наличие сохранного функционального почечного резерва, отсутствие в моче почечных изоферментов кислой фосфатазы и карбоновых эстераз или исчезновение последних после начала терапии.

3. Постоянное выявление почечных изоферментов карбоновых эстераз и наличие гиперфильтрации прогнозируют при АГ плохой эффект терапии ИАПФ. Дополнительным критерием неэффективности терапии ИАПФ при ГБ является обнаружение в моче почечных изоферментов кислой фосфатазы.

4. При хорошем эффекте терапии ИАПФ выявление почечных изоферментов карбоновых эстераз уменьшается, при плохом эффекте — сохраняется или увеличивается.

5. Влияние терапии ИАПФ на гиперперфузионное поражение почек зависит от исходного состояния функционального

почечного резерва. При исходно истощенном функциональном почечном резерве терапия ИАПФ устраняет гиперфильтрацию, а при исходно сохранном не вызывает его существенных изменений.

6. Лечение ИАПФ больных ГБ и хроническим пиелонефритом может вызывать временное снижение функционального почечного резерва на 2—4-й неделе приема, что не требует прекращения лечения. При появлении в моче почечных изофер-ментов карбоновых эстераз следует увеличить дозу ИАПФ или дополнить лечение антагонистами кальция.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для исследования поражения почек при АГ рекомендуется определять наличие в моче почечных изоферментов карбоновых эстераз, кислой фосфатазы и состояние функционального почечного резерва.

2. При назначении ИАПФ больным с сохранным функциональным почечным резервом рекомендуется контролировать состояние последнего ввиду возможного его снижения под влиянием ИАПФ.

3. Больным АГ с истощенным функциональным почечным резервом рекомендуется назначать ИАПФ, так как эти препараты способны устранить гиперфильтрацию.

4. При стойком выявлении почечных изоферментов карбоновых эстераз у больных АГ, сочетающимся с недостаточным или избыточным гипотензивным эффектом ИАПФ, рекомендуется провести коррекцию лечения, изменив дозу препарата, режим его приема или назначив дополнительно другое гипотензивное средство.

При транзиторном выявлении почечных изоферментов карбоновых эстераз на 5—10-й день лечения ИАПФ больных АГ не рекомендуется менять терапию, так как это временное ухудшение состояния почек, закономерное для данной группы.препаратов, не отражающееся на эффективности дальнейшей терапии.

5. Изучение изоферментного спектра карбоновых эстераз рекомендуется использовать при назначении эналаприла или других пролонгированных ИАПФ после длительной терапии капотеном. Эквивалентные дозы эналаприла и капотена инди-

видуальны для каждого больного. О несоответствии «переходных» доз может свидетельствовать появление в моче почечных изоферментов карбоновых эстераз.

6. Больным АГ с истощенным функциональным почечным резервом рекомендуется назначать комбинацию ИАПФ и корин-фара, так как эффект терапии одними ИАПФ при истощенном функциональном почечном резерве часто бывает недостаточным, а эффективность коринфара не зависит от уровня последнего.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Значение острой лекарственной пробы с капотеном и празозином для прогнозирования эффективности гипотензивной терапии // Актуальные проблемы медицинской науки и практики: Тез. докл. XII конф. молодых ученых. Волгоград, 1992. С. 66 (соавт. М. Е. Стаценко).

2. Влияние терапии каптоприлом на состояние почек у больных артериальной гипертонией // Актуальные вопросы теоретической,' экспериментальной и клинической медицины: Тез. докл. XIII конф. молодых ученых. Волгоград, 1993. С. 103 (соавт. М. Е. Стаценко).

3. Содержание изоферментов карбоновых эстераз, лейцин-аминопептидазы, кислой фосфатазы и синдром гиперфильтрации у больных с артериальной гипертонией // Актуальные вопросы медицины: Тез. докл. на 49-й науч. сессии. Волгоград, 21—22 апр. 1994 г. Волгоград, 1994. С. 15 (соавт. М. Е. Стаценко).

4. Исследование изоферментов мочи как критерий адекватности или неадекватности гипотензивной терапии // Вестник Волгоградской медицинской академии. № 1. Т. 51. Вып. 1. Волгоград, 1995. С. 109 (соавт. В. П. Тихонов, Р. X. Большакова, Д. И. Зенченко, М. Е. Стаценко).

5. Типы почечных реакций при лечении гипертонической болезни ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Всерос. науч. конф. «Современные аспекты артериальных ги-пертензий»: Материалы конф. 19—21 дек. 1995 г. С.-Пб., 1995. С. 264 (соавт. В. П. Тихонов, М. Е. Стаценко).

6. Классификация и лечение гипертонической болезни в зависимости от состояния почек // Тез. докл. V Всерос. съезда кардиологов. Челябинск, 1996. С. 170 (соавт. В. П. Тихонов, М. Е. Стаценко, Д. И. Зенченко, Р. X. Большакова).

7. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек // III Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство»: Материалы. Москва, 16— 20 апр. 1996 г. М-, 1996. С. 220 (соавт. В. П. Тихонов).

Научное издание ТУРЕНКО Елена Викторовна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНГИБИТОРАМИ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК

Автореферат

ЛР № 020048 от 20.09.91 г. Подписано к печати 16.09.96 г. Формат 60x84/16. Печать офс. Бумага офс. Усл. печ. л. 0,93. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 2.80 .

Издательство «Перемена» Типография издательства «Перемена» 400013, Волгоград, пр. им. В. И. Ленина, 27